專利名稱：用作抗精神病和抗肥胖藥物的[1,4]二氮雜庚因并[6,7,1－ij]喹啉衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作抗精神病和抗肥胖藥物的[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉衍生物、其制備方法、包含它們的藥用組合物以及它們的使用方法。
大約5百萬(wàn)人患有精神分裂癥。目前，精神分裂癥的最普遍治療是使用“非典型”抗精神病藥，這類藥物拮抗多巴胺(D2)受體和5-羥色胺(5-HT2A)受體。盡管有報(bào)道非典型抗精神病藥物在效能以及副作用方面都優(yōu)于典型抗精神藥物，但是這些化合物并不能夠治療精神分裂癥的所有癥狀，而且伴有難以處理的副作用，包括體重增加(Allison，D.B.等，Am.J.Psychiatry，1561686-1696，1999；Masand，P.S.，Exp.Opin.Pharmacother.1377-389，2000；Whitaker，R.，Spectrum Life Sciences.Decision Resources。21-9，2000)?？捎行е委熅穹至寻Y的情緒障礙或認(rèn)知障礙并且不會(huì)增加體重的新型抗精神病藥物將是精神分裂癥治療的重大進(jìn)步。
5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑是治療精神分裂癥的新方法。幾個(gè)方面的證據(jù)表明激動(dòng)5-HT2C受體是一種治療精神分裂癥的方法。對(duì)5-HT2C拮抗劑的研究表明這些化合物提高突觸多巴胺水平，可以對(duì)帕金森氏病動(dòng)物模型有效(Di Matteo，V.等，Neuropharmacology37265-272，1998；Fox，S.H.等，Experimental Neurology15135-49，1998)。由于精神分裂癥的正向癥狀與多巴胺水平升高有關(guān)，具有與5-HT2C拮抗劑相反作用的化合物(例如5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑)應(yīng)該降低突觸多巴胺水平。最新的研究證實(shí)5-HT2C激動(dòng)劑降低額葉前部皮質(zhì)和伏隔核中多巴胺水平(Millan，M.J.等，Neuropharmacology37953-955，1998；Di Matteo，V.等，Neuropharmacology381195-1205，1999；Di Giovanni，G.等，Synapse3553-61，2000)，人們認(rèn)為氯氮平等藥物通過(guò)前額皮質(zhì)和伏隔核腦區(qū)發(fā)揮關(guān)鍵性抗精神病作用的大腦區(qū)域。相反的是5-HT2C激動(dòng)劑不會(huì)降低紋狀體多巴胺水平，紋狀體是與錐體束外副作用密切相關(guān)的大腦區(qū)。此外，最近的研究證實(shí)5-HT2C激動(dòng)劑會(huì)降低腹側(cè)被蓋區(qū)(VTA)的點(diǎn)燃作用，而不會(huì)降低黑質(zhì)的的點(diǎn)燃作用。相對(duì)于黑質(zhì)紋狀體通路，5-HT2C激動(dòng)劑于中腦邊緣通路的不同作用表明5-HT2C激動(dòng)劑將具有邊緣選擇性并且較少難以處理典型抗精神病藥物伴有的錐體外副作用。
非典型抗精神病藥物對(duì)5-HT2C受體具有高親和力，用作5-HT2C受體拮抗劑或反向激動(dòng)劑。體重增加是非典型抗精神病藥物(例如氯氮平和奧氮平)難以處理的副作用，5-HT2C拮抗作用被認(rèn)為是體重增加的原因。相反，認(rèn)為5-HT2C受體的興奮作用導(dǎo)致進(jìn)食減少和體重下降(Walsh等，Psychopharmacology12457-73，1996；Cowen，P.J.等，Human Psychopharmacology10385-391，1995；Rosenzweig-Lipson，S.等，ASPET abstract，2000)。因此，5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑較少難以處理與目前非典型抗精神病藥物有關(guān)的體重增加。事實(shí)上，5-HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑對(duì)于肥胖治療非常有用，肥胖是一種機(jī)體脂肪或脂肪組織過(guò)多的醫(yī)學(xué)疾病，并且同時(shí)伴有II型糖尿病、心血管病、高血壓、血脂過(guò)多、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、某些癌癥、某些不育癥以及早死。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供下式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基或7-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基；R2和R3各自獨(dú)立為氫、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨甲?；?、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、氰基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基為1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；趸?-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?、6-8個(gè)碳原子的芳酰基、5-7個(gè)碳原子的芳基、芳基具有5-7個(gè)碳原子的C6-C13烷基芳基、5-7元雜芳基或雜芳基具有5-7元的6-13元烷基雜芳基，其中具有芳基或雜芳基的R2或R3取代基在芳基或雜芳基上可任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4和R5獨(dú)立為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳一起構(gòu)成選自以下的環(huán)狀部分4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷、4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯、5-10個(gè)碳原子的二環(huán)橋烷、5-10個(gè)碳原子的二環(huán)橋烯、吡喃或噻喃(其硫原子任選被氧化為亞砜或砜)，其中由R4和R5形成的環(huán)狀部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨(dú)立為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n為1或2；且虛線表示任選雙鍵。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，一種治療患有以下哺乳動(dòng)物疾病的方法精神分裂癥、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)性精神病、L-DOPA-誘發(fā)性精神病、阿爾茨海默氏癡呆性精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy體病性精神病、癡呆、記憶缺陷、阿爾茨海默氏病性智力缺陷、雙相性精神障礙、抑郁癥、情緒發(fā)作、焦慮癥、適應(yīng)性障礙、進(jìn)食障礙、癲癇、睡眠紊亂、偏頭痛、性功能障礙、胃腸疾病、肥胖、或創(chuàng)傷、中風(fēng)或脊髓損傷伴有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷，該方法包括對(duì)所述哺乳動(dòng)物給予至少一種式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。在這個(gè)實(shí)施方案中，式I的R1優(yōu)選為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選氫。
在本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中，提供一種藥用組合物，其包含至少一種式I化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，其中優(yōu)選式I的R1為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基，更優(yōu)選氫。
發(fā)明詳述本發(fā)明提供下式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基，優(yōu)選氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；R2和R3各自獨(dú)立為氫、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨甲?；?、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、氰基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?、1-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基為1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基、6-8個(gè)碳原子的芳?；?、5-7個(gè)碳原子的芳基、芳基具有5-7個(gè)碳原子的C6-C13烷基芳基、5-7元雜芳基、雜芳基具有5-7元的6-13元烷基雜芳基，其中具有芳基或雜芳基的R2或R3取代基在芳基或雜芳基上可任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4和R5獨(dú)立為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳一起構(gòu)成選自以下的環(huán)狀部分4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷、4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯、5-10個(gè)碳原子的二環(huán)橋烷、5-10個(gè)碳原子的二環(huán)橋烯、吡喃或噻喃(其硫原子任選被氧化為亞砜或砜)，其中由R4和R5形成的環(huán)狀部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨(dú)立為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n為1或2；虛線表示任選雙鍵。
在本發(fā)明的一些優(yōu)選實(shí)施方案中，R2為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?-7個(gè)碳原子的芳基。更優(yōu)選R2為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。
在本發(fā)明的其它優(yōu)選實(shí)施方案中，R3為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的全氟烷基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?-7個(gè)碳原子的芳基。更優(yōu)選R3為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的烷氧基、苯基或三氟甲基。
R4和R5優(yōu)選與它們連接的碳原子一起構(gòu)成5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷或環(huán)烯，其中一個(gè)或多個(gè)碳原子任選被1-4個(gè)碳原子的烷基取代，并且更優(yōu)選5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷。
R1、R6和R7優(yōu)選為氫。
n優(yōu)選為1。
在本發(fā)明另外的優(yōu)選實(shí)施方案中，R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵基、三氟甲基、苯基或1-3個(gè)碳原子的烷氧基，R1、R6和R7各自為氫，n為1，并且R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
本發(fā)明化合物含有不對(duì)稱碳原子，由此產(chǎn)生光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體。盡管式I沒(méi)有顯示立體化學(xué)，本發(fā)明包括這樣的光學(xué)異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體；以及外消旋和拆分的對(duì)映異構(gòu)體純R和S立體異構(gòu)體；以及R和S立體異構(gòu)體的其它混合物及其藥學(xué)上可接受的鹽。
當(dāng)優(yōu)選一種對(duì)映異構(gòu)體時(shí)，在某些實(shí)施方案中其可以基本沒(méi)有相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體。由此，基本沒(méi)有其相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的對(duì)映異構(gòu)體是指通過(guò)分離技術(shù)分離的一種化合物或者制備出的沒(méi)有相應(yīng)對(duì)映異構(gòu)體的一種化合物。本文使用的“基本沒(méi)有”是指該化合物主要為一種對(duì)映異構(gòu)體。在優(yōu)選實(shí)施方案中，化合物的組成中優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體至少占約90％(重量)。本發(fā)明其它實(shí)施方案中，化合物組成中優(yōu)選對(duì)映異構(gòu)體至少占約99％(重量)?？梢杂帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何方法(包括高效液相層析法(HPLC)以及生成并結(jié)晶手性鹽)從外消旋混合物中分離出優(yōu)選的對(duì)映異構(gòu)體，或者通過(guò)本文介紹的方法制備。參見(jiàn)例如Jacques等，Enantiomers，Racemates and Resolutions(WileyInterscience，New York，1981)Wilen，S.H.等，Tetrahedron332725(1977)；Eliel，E.L.Stereochemistry of CarbonCompounds(McGraw-Hill，NY，1962)；Wilen，S.H.Tables of ResolvingAgents and Optical Resolutionsp.268(E.L.Eliel，Ed.，Univ.of NotreDame Press，Notre Dame，IN 1972)。
本文使用的烷基是指脂肪族烴鏈，包括(但不限于)直鏈和支鏈，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基和異己基。低級(jí)烷基指1-3個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷酰氨基是指基團(tuán)R-C(＝O)-NH-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷?；侵富鶊F(tuán)R-C(＝O)-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷酰氧基是指基團(tuán)R-C(＝O)-O-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的鏈烷磺酰氨基是指基團(tuán)R-S(O)2-NH-，其中R為1-6個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的是鏈烷磺?；富鶊F(tuán)R-S(O)2-，其中R為1-6個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的烷氧基是指基團(tuán)R-O-，其中R為1-6個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的芳基是指5-7元芳族單碳環(huán)例如苯基。雜芳基指5-7元芳族單碳環(huán)，其含有1-2個(gè)可獨(dú)立為氮、氧或硫的雜原子。包含芳基和雜芳基的基團(tuán)可任選被取代(如本文定義)或非取代。
本文使用的芳酰基是指基團(tuán)Ar-C(＝O)-，其中Ar為如上所述的芳基。例如，C6-C8芳?；窤r-C(＝O)-，其中Ar為芳族5-7元碳環(huán)。
本文使用的烷基芳基是指基團(tuán)-R-Ar，其中Ar為如上所述的芳基并且R為具有1-6個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的烷基。烷基芳基的實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基和4-苯基丁基。本文使用的烷基雜芳基是指基團(tuán)-R-hetAr，其中hetAr為如上所述的雜芳基并且R為具有1-6個(gè)、優(yōu)選1-4個(gè)、更優(yōu)選1-3個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的氨甲?；侵富鶊F(tuán)NH2-C(＝O)-。
本文使用的烷氧羰基是指基團(tuán)R-O-C(＝O)-，其中R為1-5個(gè)碳原子的烷基。
本文使用的芳烷氧羰基是指基團(tuán)Ar-Ra-O-C(＝O)-，其中Ar為如上所述的芳基，Ra為1-3個(gè)碳原子的低級(jí)烷基。優(yōu)選Ar為苯基并且Ra為亞甲基以形成芐基。
本文使用的鹵素(或鹵基)是指氯、溴、氟和碘。
藥物學(xué)上可接受的鹽，包括單-和雙-鹽，為與以下酸形成的鹽有機(jī)和無(wú)機(jī)酸例如(但不限于)乙酸、乳酸、檸檬酸、肉桂酸、酒石酸、琥珀酸、富馬酸、馬來(lái)酸、丙二酸、杏仁酸、蘋(píng)果酸、草酸、丙酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、乙醇酸、丙酮酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、水楊酸、苯酸和類似的已知的可接受的酸。
式I化合物的具體實(shí)例包括4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；4，5，6，7，9a，10，11，12，13，13a-十氫-9H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]菲啶鹽酸鹽；4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；2-苯基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-(三氟甲基)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；以及它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。
式I化合物的其它具體實(shí)例包括5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；6，7，9a，10，11，12，13，13a-八氫-9H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]菲啶-5(4H)-羧酸芐酯；5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；2-溴-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；2-溴-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；2-氯-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；2-氯-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；2-苯基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；1-氟-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；1-氟-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；1-(三氟甲基)-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；1-氟-2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；1-氟-2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；以及它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。
具體實(shí)例還包括基本對(duì)映異構(gòu)體純的前述化合物(-)-5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉，(+)-5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；(9aR，14aS)-5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；(9aS，14aR)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；(9aR，14aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；以及它們的藥物學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還提供一種制備本文定義的式I化合物的方法，該方法包括下列步驟之一(a)使下式IIA化合物
其中n、R2、R3、R6和R7見(jiàn)本文定義并且R代表1-5個(gè)碳原子的烷基或6-10個(gè)碳原子的芳基烷氧基，與式IIIA或IIIB化合物反應(yīng) 或 其中R4和R5見(jiàn)本文定義，獲得式I相應(yīng)化合物，其中虛線表示任選鍵，R1為2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基；或者(b)用甲醛使下式IVA化合物環(huán)化 其中R2-R7見(jiàn)本文定義，獲得本文定義的式I化合物，其中n為1且R1為氫；或者(c)使本文定義的式I化合物烷化，其中R1為氫，獲得式I化合物，其中R1為1-6個(gè)碳原子的烷基；或者(d)使本文定義的式I化合物酰化，其中R1為氫，獲得式I化合物，其中R1為2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基；
或者(e)使本文定義的式I化合物水解，其中R1為2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰基或7-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基，獲得式I相應(yīng)化合物，其中R1為氫；或者(f)使式I的堿性化合物轉(zhuǎn)化為其藥學(xué)上可接受的鹽，反之亦然；或者(g)由式I化合物的混合物分離為其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式。
本發(fā)明化合物可按照下列流程由商品原料或文獻(xiàn)介紹方法制備的原料制備。除非另有說(shuō)明，否則所使用的變量同式I定義變量。
流程I 流程I中，首先用還原劑(例如氫化鋁鋰或硼烷-四氫呋喃復(fù)合物)還原取代或未取代的苯并二氮雜二酮，獲得取代或未取代的苯并二氮雜。然后在有機(jī)溶劑(例如乙醚或二氯甲烷)中、存在堿(例如三乙胺或hunig氏堿)條件下，用?；瘎?例如酸酐或氯甲酸酯)酰化苯并二氮雜的堿性氮，獲得中間體I。存在Lewis酸(例如三氟化硼)、親雙烯體(例如環(huán)戊烯或炔)的條件下，中間體I與甲醛等同物(例如甲醛或二甲氧基甲烷水溶液)反應(yīng)，獲得環(huán)加合物II。然后在堿性條件下(例如溶于極性溶劑如水和醇的KOH)處理環(huán)加合物II獲得III。此外，通過(guò)催化性水解(例如炭載鈀)II可獲得III。不存在雙鍵時(shí)，化合物II為外消旋混合物，其可通過(guò)手性HPLC拆分獲得分離的對(duì)映異構(gòu)體，然后于高溫下(例如50-100℃)，用無(wú)機(jī)堿(例如溶于極性溶劑如水或甲醇的KOH)處理分離的對(duì)映異構(gòu)體從而除去酰基，獲得本發(fā)明產(chǎn)物對(duì)映異構(gòu)體IV和V。在有機(jī)溶劑(例如乙醇)中，用拆分劑(例如苯甲酰酒石酸)拆分外消旋III的手性鹽也可獲得對(duì)映異構(gòu)體IV和V。
本發(fā)明化合物(其中n為2)可根據(jù)上述流程I制備，只是流程I中起始化合物用下式化合物XXI代替而且進(jìn)行相同的化學(xué)處理。
式I中n為2的起始化合物可根據(jù)下列反應(yīng)流程1a制備 流程1a流程1a中，在溶劑(例如DMSO-乙醇)中，存在適當(dāng)堿(例如氫氧化鉀)條件下，用低聚甲醛處理適當(dāng)取代的硝基甲苯XIV，獲得苯乙醇XV，然后采用標(biāo)準(zhǔn)方法(例如在二氯甲烷中用四溴化碳和三苯基膦處理)使XV轉(zhuǎn)化為溴化物XVI。在高溫高壓容器中，用氨處理溴化物XVI使其轉(zhuǎn)化為苯乙胺XVII(R6為氫)，然后在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙腈或二甲基甲酰胺)中，存在堿(例如碳酸鉀)條件下，用溴代乙酸乙酯使所述苯乙胺烷基化。用氫溴酸處理所得氨基酯XVIII使其水解為酸，得到氨基酸XIX。然后存在合適催化劑(例如硫化碳載鉑或碳載鈀)條件下，用氫還原芳族硝基，最后在溶劑(例如吡啶)中用偶合劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺)環(huán)化為3，4，5，6-四氫-1H-苯并[e][1，4]二氮芳辛-2-酮XXI。
此外，本發(fā)明化合物也可通過(guò)流程II的合成路徑制備。
流程II 存在Lewis酸(例如三氟化硼)和親雙烯體(例如環(huán)戊烯)條件下，苯胺或適當(dāng)N-取代的苯胺(例如N-芐基苯胺)與甲醛等同物(例如甲醛或二甲氧基甲烷水溶液)反應(yīng)獲得環(huán)加合物。然后只要合適，使氮上的R基團(tuán)去保護(hù)獲得中間體VI。然后在相轉(zhuǎn)移條件下，中間體VI用例如2-氯乙胺烷化獲得VII。此外，也可通過(guò)兩個(gè)步驟安置側(cè)鏈，其方法是首先用2-氯乙酰氨烷化，然后還原。用甲醛和質(zhì)子酸(例如三氟醋酸)使VII進(jìn)行pictet-spengler環(huán)化獲得VIII。
然后通過(guò)手性拆分VIII成為它的純對(duì)映體，從而獲得化合物IX和X。此外，可適當(dāng)衍化VIII獲得XI，通過(guò)手性層析法分離XI，然后經(jīng)過(guò)裂解獲得IX和X。最后使這些化合物衍化(例如通過(guò)烷化)獲得化合物XII和XIII(其中R1為C1-C6烷基)。
本發(fā)明化合物是大腦5-羥色胺受體2c亞型的激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑，因此可用于治療精神疾病，包括精神病，例如精神分裂癥(包括類偏狂型、錯(cuò)亂型、緊張型以及混合型)、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)性精神病以及其它未分類的精神??；L-DOPA-誘發(fā)性精神??；阿爾茨海默氏癡呆性精神??；帕金森氏病性精神病；Lewy體病性精神病；雙相性精神障礙例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙以及循環(huán)型雙相性精神障礙；抑郁癥例如嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性障礙、物質(zhì)誘發(fā)性情緒障礙以及其它未分類的抑郁癥；情緒發(fā)作例如嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合型發(fā)作和輕度躁狂發(fā)作；焦慮癥例如驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、分離性焦慮癥、物質(zhì)誘發(fā)性焦慮癥以及其它未分類的焦慮癥；適應(yīng)障礙例如伴有焦慮和/或抑郁性情緒的適應(yīng)障礙；智力缺陷疾病例如癡呆、阿爾茨海默氏病和記憶缺陷；進(jìn)食障礙(例如過(guò)食癥、神經(jīng)性暴食癥或神經(jīng)性食欲缺乏)以及哺乳動(dòng)物可能出現(xiàn)的上述精神疾病的混合型。例如，情緒紊亂(例如抑郁癥或雙相性精神障礙)常伴有精神病(例如精神分裂癥)。上述精神病的更詳細(xì)說(shuō)明可以參見(jiàn)Diagnostic and Statistical Manual of MentalDisorders，第4版，Washington，DC，American PsychiatricAssociation(1994)。
本發(fā)明化合物也可用于治療癲癇；偏頭痛；性功能障礙；睡眠紊亂；胃腸疾病，例如胃腸運(yùn)動(dòng)障礙；肥胖以及肥胖伴隨性疾病(包括II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂過(guò)多、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、某些癌癥、某些不育癥以及早死)。本發(fā)明化合物還可用于治療例如創(chuàng)傷、中風(fēng)和脊髓損傷伴有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。因此在所述疾病或創(chuàng)傷期間或之后，本發(fā)明化合物可用于改善或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性的進(jìn)一步退化。上述改善包括維持或改善運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)性技能、控制、協(xié)調(diào)和力量。
用幾種標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測(cè)試方法確定本發(fā)明化合物作為5HT2C激動(dòng)劑和部分激動(dòng)劑的效能；下文提供所使用的方法和所得結(jié)果。在各測(cè)試方法中，5-HT代表5-羥色胺，mCPP代表間氯苯基哌嗪，DOI代表1-(2，5-二甲氧基-4-碘苯基)-異丙胺。
5HT2C受體結(jié)合測(cè)試方法為了評(píng)價(jià)5HT2C受體的高親和力，用表達(dá)人5-羥色胺2C(h5HT2C)受體的cDNA轉(zhuǎn)染的CHO(中國(guó)倉(cāng)鼠卵巢)細(xì)胞系，將其維持在補(bǔ)充胎牛血清、谷氨酰胺和標(biāo)記物(鳥(niǎo)嘌呤磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶(GTP)和次黃嘌呤胸腺嘧啶核苷(HT))的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle Media)中。讓細(xì)胞在大培養(yǎng)皿中生長(zhǎng)至融合，中間更換培養(yǎng)基并且分瓶。一旦達(dá)到融合，刮擦收獲細(xì)胞。將收獲的細(xì)胞懸浮于一半容積的新鮮生理磷酸鹽緩沖鹽水(PBS)溶液，低速離心(900xg)。將此操作重復(fù)一次。用Polytron以#7設(shè)置將所收集的細(xì)胞在10容積50mMTris.HCl、pH7.4和0.5mM EDTA中均漿15sec。以900xg離心上述均漿15min，除去細(xì)胞核粒和其它細(xì)胞碎屑。丟棄沉淀，將上清液以40,000xg再次離心30min。所得沉淀重新懸浮于少量Tris.HCl緩沖液，以10-25微升(μl)等分試樣檢測(cè)組織蛋白含量。在Lowry等(J.Biol.Chem.，193265，1951)的蛋白檢測(cè)方法中，用Bovine SerumAlbumin(BSA)作為標(biāo)準(zhǔn)。用50mM Tris.HCl緩沖液(其中包含0.1％抗壞血酸、10mM優(yōu)降寧和4mM CaCl2)調(diào)節(jié)懸浮細(xì)胞膜容積，使其組織蛋白濃度為1-2mg/ml的懸浮液。制備的膜懸浮液(多次濃縮)等分為1ml試樣，于-70℃貯藏用于下一步結(jié)合實(shí)驗(yàn)。
結(jié)合測(cè)試在96孔微量滴定板上進(jìn)行，總?cè)莘e200μl。向各個(gè)孔中加入60μl培養(yǎng)緩沖液(用pH7.4并且含有4mM CaCl2的50mMTris.HCl緩沖液制成)；20μl的[125I]DOI(S.A.，2200Ci/mmol，NENLife Science)。
通過(guò)遞增濃度[125I]DOI飽和結(jié)合，人5-羥色胺5HT2C受體的[125I]DOI的離解常數(shù)KD為0.4nM。最后加入100.0μl含50μg受體蛋白的組織懸浮液?jiǎn)?dòng)反應(yīng)。加入20.0μl 1μM未標(biāo)記的DOI測(cè)量非特異性結(jié)合。加入20.0ml受試化合物。于室溫孵育混合物60min?？焖龠^(guò)濾停止孵育。用Packard  Filtermate 196 Harvester將結(jié)合的配體-受體復(fù)合物濾取在96孔過(guò)濾膜上。將濾盤(pán)上獲得的結(jié)合的復(fù)合物用真空烘箱加熱至60℃干燥，用40μl Microscint-20閃爍液在配置六(6)光電倍增管檢測(cè)器的Packard TopCount上通過(guò)液體閃爍計(jì)數(shù)檢測(cè)放射性。
特異性結(jié)合定義為總的放射性結(jié)合減去存在1μM未標(biāo)記DOI的結(jié)合量。存在不同濃度受試藥物的結(jié)合表達(dá)為沒(méi)有藥物時(shí)特異性結(jié)合的百分?jǐn)?shù)。然后將這些結(jié)果以結(jié)合的對(duì)數(shù)百分?jǐn)?shù)與受試藥物的對(duì)數(shù)濃度繪制成圖。對(duì)各數(shù)據(jù)點(diǎn)的非線性回歸分析得到受試化合物的IC50值以及Ki值(95％置信界限)?；蛘撸L制各數(shù)據(jù)點(diǎn)下降的線性回歸線，從該曲線可以讀出IC50值，然后通過(guò)以下方程式求出Ki值Ki=IC501+L/KD]]>其中L為使用的放射性配體的濃度，KD為所述配體對(duì)受體的離解常數(shù)，都表達(dá)為nM。
以下為多種對(duì)照化合物的Ki值(95％置信區(qū)間)利坦色林 2.0(1.3-3.1)nM
酮色林 94.8(70.7-127.0)nM米安色林 2.7(1.9-3.8)nM氯氮平 23.2(16.0-34.0)nM美賽西平 4.6(4.0-6.0)nM美西麥角 6.3(4.6-8.6)nM洛沙平 33.0(24.0-47.0)nMmCPP 6.5(4.8-9.0)nMDOI 6.2(4.9-8.0)nM5-HT2C受體激動(dòng)劑影響下的鈣動(dòng)用在補(bǔ)充10％胎牛血清和非必須氨基酸的Dulbecco改良型Eagle培養(yǎng)基(DMEM)中培養(yǎng)穩(wěn)定表達(dá)人5-HT2C受體的CHO細(xì)胞。將細(xì)胞以40K細(xì)胞/孔的密度接種到底部透明、孔壁為黑色的96孔板中，24h后評(píng)價(jià)5-HT2C受體刺激的鈣動(dòng)用。對(duì)于鈣研究，于37℃向細(xì)胞中加入含鈣指示染料Fluo-3-AM的Hank氏緩沖鹽水(HBS)60min。于室溫用HBS洗滌細(xì)胞，轉(zhuǎn)移到熒光成像板閱讀器(FLIPR，MolecularDevices，Sunnyvale，CA)以獲得鈣圖像。用氬離子激光在488nm激發(fā)，使用510-560nm發(fā)射濾光片。以1秒間隔捕獲熒光圖像和相對(duì)強(qiáng)度，在用FLIPR的內(nèi)部射流模塊檢測(cè)10個(gè)基礎(chǔ)值后加入激動(dòng)劑刺激細(xì)胞。熒光計(jì)數(shù)的增加與內(nèi)部鈣的增加相一致。
對(duì)于激動(dòng)劑的藥理學(xué)評(píng)價(jià)，對(duì)不同濃度激動(dòng)劑的鈣變化反應(yīng)用熒光計(jì)數(shù)原始數(shù)據(jù)的最大值減去最小值確定。然后將鈣變化表達(dá)為5-HT的最大有效濃度時(shí)所觀測(cè)到的反應(yīng)百分?jǐn)?shù)，用4參數(shù)邏輯函數(shù)通過(guò)對(duì)數(shù)-濃度％最大的5-HT反應(yīng)曲線的非線性回歸分析估計(jì)EC50值。
以下提供不同化合物的EC50和IC505-HT EC500.5nMDOI EC500.5nMmCPP EC505.4nM
以上各段介紹的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)測(cè)試方法的結(jié)果如下
所以，本發(fā)明化合物對(duì)大腦5-羥色胺受體具有親和力并且對(duì)其有激動(dòng)或部分激動(dòng)活性。因此，它們可用于治療這類CNS疾病，包括精神病，例如精神分裂癥(包括類偏狂型、錯(cuò)亂型、緊張型以及混合型)、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)性精神病以及其它未分類的精神??；L-DOPA-誘發(fā)性精神??；阿爾茨海默氏癡呆性精神??；帕金森氏病性精神??；Lewy體病性精神??；雙相性精神障礙，例如I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙以及循環(huán)型雙相性精神障礙；抑郁癥，例如嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性障礙、物質(zhì)誘發(fā)性情緒障礙以及其它未分類的抑郁癥；情緒發(fā)作，例如嚴(yán)重抑郁發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合型發(fā)作以及輕度躁狂發(fā)作；焦慮癥，例如驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、分離性焦慮癥、物質(zhì)誘發(fā)性焦慮癥以及其它未分類的焦慮癥；適應(yīng)障礙例如伴隨焦慮和/或抑郁情緒的適應(yīng)障礙；智力缺陷疾病例如癡呆、阿爾茨海默氏病以及記憶缺陷；進(jìn)食障礙(例如過(guò)食癥、神經(jīng)性暴食癥或神經(jīng)性食欲缺乏)；以及哺乳動(dòng)物可能出現(xiàn)的上述精神疾病的混合型。例如，情緒障礙或發(fā)作(例如抑郁癥或抑郁發(fā)作)常常伴隨精神病(例如精神分裂癥)。上述精神疾病的更詳細(xì)說(shuō)明可以參見(jiàn)Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第4版，Washington，DC，American Psychiatric Association(1994)。
本發(fā)明化合物也用于治療癲癇；偏頭痛；性功能障礙；睡眠紊亂；胃腸疾病，例如胃腸運(yùn)動(dòng)障礙；肥胖以及肥胖伴隨性疾病(II型糖尿病、心血管疾病、高血壓、血脂過(guò)多、中風(fēng)、骨關(guān)節(jié)炎、睡眠呼吸暫停、膽囊疾病、痛風(fēng)、某些癌癥、某些不育癥和早死)。本發(fā)明化合物還可用于治療例如創(chuàng)傷、中風(fēng)和脊髓損傷伴有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷。因此在所述疾病或創(chuàng)傷發(fā)作期間或之后，本發(fā)明化合物可用于改善或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能的進(jìn)一步退化。上述改善包括維持或改善運(yùn)動(dòng)和運(yùn)動(dòng)性技能、控制、協(xié)調(diào)和力量。
因此，本發(fā)明提供治療哺乳動(dòng)物(優(yōu)選人)的上述各種疾病的方法，該方法包括對(duì)需要這種治療的哺乳動(dòng)物給予治療有效量本發(fā)明化合物。本文使用的“治療”是指部分或完全減緩、抑制、預(yù)防、改善和/或減輕疾病。例如本文使用的“治療”包括部分或完全減緩、抑制或減輕所述病癥。本文使用的“哺乳動(dòng)物”是指溫血脊椎動(dòng)物，例如人。本文使用的“提供”是指直接給予本發(fā)明化合物或組合物，或者給予前藥衍生物或類似物(其將在體內(nèi)形成等量的活性化合物或物質(zhì))。
本發(fā)明還包括治療或控制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的疾病或病癥的藥用組合物，該組合物包含至少一種式I化合物、其混合物和/或其藥用鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。這樣的組合物根據(jù)可接受的藥學(xué)方法制備，例如Remingtons Pharmaceutical Sciences，第17版，ed.Alfonso R.gennaro，Mack Publishing Company，Easton，PA(1985)中介紹的方法。藥學(xué)上可接受的載體是那些與制劑中其它成分相容以及生物學(xué)上可接受的載體。
本發(fā)明化合物可以單獨(dú)或結(jié)合常規(guī)藥用載體口服或胃腸外給藥，根據(jù)化合物的溶解度和化學(xué)特性、選擇的給藥路徑和標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)實(shí)踐來(lái)確定藥用載體的比例。藥物學(xué)上的載體可為固體或液體。
合適的固體載體可以包括一種或多種物質(zhì)，它們也可作為調(diào)味劑、潤(rùn)滑劑、增溶劑、懸浮劑、充填劑、助流劑、助壓縮劑、粘合劑、片劑崩解劑或包囊材料發(fā)揮作用。粉劑時(shí)，載體是與微細(xì)活性成分混合的微細(xì)固體。片劑時(shí)，活性成分以適當(dāng)比例與具有必要壓縮特性的載體混合，然后壓縮為所需的形狀和大小。粉劑和片劑優(yōu)選包含至多99％的活性成分。合適的固體載體包括例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷、低熔點(diǎn)蠟以及離子交換樹(shù)脂。
液體載體可用于制備溶液劑、混懸劑、乳劑、糖漿劑和酏劑。本發(fā)明活性成分可溶于或懸浮于藥學(xué)上可接受的液體載體，例如水、有機(jī)溶劑、兩者的混合物或者藥學(xué)上可接受的油或脂肪。液體載體可以包含其它合適的藥用添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。口服或胃腸外給藥的合適液體載體實(shí)例包括水(尤其包含上述添加劑，例如纖維素衍生物，優(yōu)選羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括一元醇和多元醇，例如乙二醇)及其衍生物以及油(例如分餾的椰子油和花生油)。對(duì)于胃腸外給藥，載體還可以為油性酯，例如油酸乙酯和豆蔻酸異丙酯。無(wú)菌液體載體用于胃腸外給藥的無(wú)菌液體形式組合物。增壓組合物的液體載體可以為鹵化烴或其它藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
無(wú)菌溶液劑或混懸劑的液體藥用組合物可以通過(guò)例如肌內(nèi)、腹膜內(nèi)或皮下注射給藥。無(wú)菌溶液劑也可靜脈內(nèi)給藥?？诜o藥可以為液體或固體組合物形式。
本發(fā)明化合物可以為常規(guī)栓劑形式通過(guò)直腸或陰道給藥。對(duì)于鼻內(nèi)或支氣管的吸入或吹入給藥，本發(fā)明化合物可以配制為水性或部分水性溶液，然后可將其以氣溶膠形式使用。本發(fā)明化合物還可以通過(guò)使用包含活性化合物和載體的透皮貼劑透皮給藥，所述載體對(duì)活性化合物是惰性的、對(duì)皮膚無(wú)毒并且可使藥物經(jīng)由皮膚系統(tǒng)吸收到血液而給藥。載體可以采用許多形式，例如乳膏和軟膏、糊劑、凝膠和封閉裝置。乳膏和軟膏可以為粘性液體或者水包油或油包水的半固體乳劑。包含活性成分的可吸收粉末(分散于石油或親水性石油)構(gòu)成的糊劑也是合適的載體。各種封閉裝置也可用于釋放活性成分到血液中，例如半透膜覆蓋的貯庫(kù)，其中包括含有活性成分和(或沒(méi)有)載體，或者包括含有活性成分的基質(zhì)。其它封閉裝置是文獻(xiàn)中已知的。
優(yōu)選藥用組合物為單位劑型，例如片劑、膠囊劑、粉劑、溶液劑、混懸劑、乳劑、粒劑或栓劑。在這樣的劑型中，組合物細(xì)分為包含適當(dāng)量活性成分的單位劑量；單位劑型可以為包裝的組合物，例如包裝的粉末、小瓶、安瓿、預(yù)灌裝的注射器或含液體的小藥囊。單位劑型可以為例如膠囊劑或片劑本身，或者可以為包裝的適當(dāng)數(shù)量的任何這樣的組合物。
提供給某個(gè)患者的用量將根據(jù)給予的具體組合物、給藥路徑、病癥的嚴(yán)重程度和受治療患者的具體情況等變化。基于標(biāo)準(zhǔn)藥理學(xué)測(cè)試所得的結(jié)果，活性化合物的預(yù)計(jì)日劑量應(yīng)為0.02μg/kg-750μg/kg。治療的初始劑量通常為小于化合物最優(yōu)劑量的小劑量。然后增加劑量直至達(dá)到這種情況下的最佳效果；經(jīng)口、腸胃外、鼻或支氣管內(nèi)給藥的精確劑量由主治醫(yī)師根據(jù)經(jīng)驗(yàn)與受治療個(gè)體的情況而確定。
本發(fā)明包括式I化合物的前體藥物。本文使用的前體藥物是指通過(guò)代謝方式(例如水解)在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為式I化合物的化合物。各種形式的前體藥物在本領(lǐng)域是已知的，例如，參見(jiàn)Bundgaard，(ed.)，Designof Prodrugs，Elsevier(1985)；Widder等(ed.)，Methods in Enzymology，vol.4，Academic Press(1985)；Krogsgaard-Larsen等，(ed)?！癉esign andApplication of Prodrugs，Textbook of Drug Design and Development，第5章，113-191(1991)，Bundgaard等，Journal of Drug DeliveryReviews，81-38(1992)，Bundgaard，J.of Pharmaceutical Sciences，77285 et seq.(1988)；Higuchi和Stella(eds.)Prodrugs as Novel DrugDelivery Systems，American Chemical Society(1975)。
實(shí)施例以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明代表性化合物的制備方法。
實(shí)施例15-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉將二甲氧基甲烷(34.9mL，394mmol)溶于二氯甲烷(800mL)后冰浴冷卻至0℃。向該溶液加入三氟化硼醚合物(18.3mL，144mmol)，攪拌反應(yīng)物30分鐘。然后，將4-乙?；?2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜(25g，131mmol)溶于二氯甲烷(500mL)的溶液用另外的漏斗在幾小時(shí)內(nèi)加入反應(yīng)。在該添加過(guò)程中，加入環(huán)戊烯(23.1mL，263mmol)到該反應(yīng)。將反應(yīng)物升溫到室溫過(guò)夜。根據(jù)需要依次再加入二甲氧基甲烷、三氟化硼醚合物和環(huán)戊烯以促使反應(yīng)較大限度轉(zhuǎn)化。用NaOH中和反應(yīng)，用二氯甲烷萃取，有機(jī)層用飽和鹽水溶液洗滌。用MgSO4干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物通過(guò)快速層析法提純(硅膠，乙酸乙酯∶己烷55∶45，含1％三乙胺)，獲得標(biāo)題化合物7.4克。
MS(ESI)m/z 271([M+H]+)。
實(shí)施例2(-)-5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉用Chiralcel OD或Chiralpak AS柱經(jīng)HPLC用9∶1己烷∶異丙醇以0.8mL/min分離實(shí)施例1化合物。18.9min時(shí)洗脫出第一對(duì)映異構(gòu)體(實(shí)施例2)并且20.9min時(shí)洗脫出第二對(duì)映異構(gòu)體。
獲得的峰1為無(wú)色半固體，經(jīng)鑒定為5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉的對(duì)映異構(gòu)體。25D＝-191.2(CHCl3)；MS(ESI)m/z 271([M+H]+)。
實(shí)施例3(+)-5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉用Chiralcel OD或Chiralpak AS柱經(jīng)HPLC用9∶1己烷∶異丙醇以0.8mL/min分離實(shí)施例1化合物。18.9min時(shí)洗脫出第一對(duì)映異構(gòu)體(實(shí)施例2)，20.9min時(shí)洗脫出第二對(duì)映異構(gòu)體。
獲得的峰2為無(wú)色半固體，經(jīng)鑒定為5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉的對(duì)映異構(gòu)體。25D＝+165.1(CHCl3)；MS(ESI)m/z 271([M+H]+)。
實(shí)施例4(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉將實(shí)施例2化合物(440mgs，1.6mmol)溶于甲醇(4mL)和水(2mL)后，加入KOH(900mgs，16mmol)。加熱反應(yīng)物至回流15小時(shí)，真空除去甲醇。用乙酸乙酯和水稀釋反應(yīng)物并萃取。用MgSO4干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)物經(jīng)快速層析法提純(硅膠，乙酸乙酯∶含2.0M氨的甲醇，98∶2)?；衔锉浑x析獲得鹽酸鹽。25D＝-274.63(CHCl3)；MS(ESI)m/z 229(([M+H]+)。
元素分析C15H20N2.HCl；理論值C，68.04；H，7.99；N，10.58；實(shí)測(cè)值C，67.92；H，8.16；N，10.53。
中間體11，2，3，5-四氫-4H-1，4-苯并二氮雜-4-羧酸芐酯將2，3，4，5-四氫-1H苯并[e][1，4]二氮雜(5g，33.7mmol)溶于THF(168.5mL)后冰浴冷卻至0℃。滴加入Hunig氏堿(8.81mL，50.6mmol)和氯甲酸芐酯(5.30mL，37.1mmol)并攪拌。攪拌7小時(shí)后，除去THF，向燒瓶加入水和乙醚。用二乙醚(4x)萃取反應(yīng)混合物，合并的有機(jī)萃取物用碳酸氫鈉(1x)水溶液和鹽水(1x)洗滌。有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色油。進(jìn)一步提純(首先25∶75乙酸乙酯/己烷，然后30∶70乙酸乙酯/己烷)獲得需要產(chǎn)物7.9g(83％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.34-7.26(d，6H)；7.13(t，1H)；6.87(m，2H)；5.09(s，2H)；4.47(d，2H)；3.74(s，2H)；3.17(d，2H)；1.58(bs，1H-NH)質(zhì)譜理論值282.34；實(shí)測(cè)值283.46[M+H]+實(shí)施例56，7，9a，10，11，12，13，13a-八氫-9H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]菲啶-5(4H)-羧酸芐酯將中間體1(5g，17.7mmol)溶于二氯甲烷(90mL)。于室溫下向該溶液加入二甲氧基甲烷(4.7mL，53.1mmol)和環(huán)己烯(3.6mL，35.4mmol)。然后冷卻反應(yīng)燒瓶至0℃。5分鐘內(nèi)滴加入三氟化硼二乙醚合物(2.5mL，19.5mmol)。將反應(yīng)物逐漸升溫至室溫過(guò)夜。20小時(shí)后，加熱反應(yīng)物至40℃。于36小時(shí)，依次再加入三氟化硼二乙醚合物、二甲氧基甲烷和環(huán)己烯(分別為9.74mmol，20.6mmol和17.7mmol)。反應(yīng)總時(shí)間62小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物至室溫。向燒瓶加入1N NaOH后攪拌30分鐘。檢測(cè)pH值確定為堿性后，將燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得金色油。進(jìn)一步提純(10％乙酸乙酯/己烷+0.1％TEA-15％乙酸乙酯/己烷+0.1％TEA)獲得需要產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.38-7.28(m，5H)；7.02-6.96(3d，2H)；6.82-6.78(m，1H)；5.13-5.09(m，1H)；4.52(d，1H)；4.39(2d，1H)；3.48(t，1H)；3.17(d，2H)；2.99(d，1H)；2.75(m，1H)；2.18(bm，1H)；1.82(2d，1H)；1.73-1.50(m，6H)；1.43-1.36(m，2H)質(zhì)譜理論值376.50；實(shí)測(cè)值377.13[M+H]+。
實(shí)施例64，5，6，7，9a，10，11，12，13，13a-十氫-9H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]菲啶鹽酸鹽將實(shí)施例5化合物(0.200g，0.53mmol)溶于二氯甲烷(0.5mL)。于0℃加入三氟甲磺酸(0.0.329mL，3.72mmol)和茴香醚(0.115mL，1.06mmol)。2小時(shí)后，再加入三氟甲磺酸(2eq.)。反應(yīng)總時(shí)間4小時(shí)后完成反應(yīng)。加入1N NaOH猝滅反應(yīng)(pH＝9-10)。將燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入含二氯甲烷和水的分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得需要的粗產(chǎn)物棕色油。進(jìn)一步提純(含10％氨的2M甲醇溶液/乙酸乙酯)獲得需要產(chǎn)物0.067g(52％)。然后將游離胺產(chǎn)物(0.0605g，0.249mmol)溶于二乙醚，加入2M鹽酸溶液(0.137mL，0.274mmol)。40分鐘后，濾出黃色沉淀物獲得需要產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-D6，400MHz)δ9.64(bs)；9.24(bs)；7.06(2d，2H)；6.76(t，1H)；4.67(s，)；4.05(q，2H)；3.35-3.12(m，5H)；3.01(2d，1H)；2.67(m，1H)；2.03(m，1H)；1.73-1.18(m，8H)。
質(zhì)譜理論值242.36；實(shí)測(cè)值243.15[M+H]+。
實(shí)施例75-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉向圓底燒瓶加入二甲氧基甲烷(0.700mL，7.89mmol)后冷卻至0℃。加入三氟化硼二乙醚合物(0.366mL，2.89mmol)，攪拌30分鐘。10分鐘內(nèi)加入苯并二氮雜(benzodiazpene)(0.5g，2.63mmol)和二氯甲烷(26.2mL)的溶液。然后加入環(huán)庚烯(0.613mL，5.25mmol)。20小時(shí)后，再次加入三氟化硼二乙醚合物和二甲氧基甲烷(分別為0.33mL和0.232mL)。反應(yīng)總時(shí)間約60小時(shí)后，加入1N NaOH后攪拌15分鐘。確定水相為堿性后，將反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入含二氯甲烷的分液漏斗。用二氯甲烷(1x)萃取反應(yīng)混合物，有機(jī)層用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得棕色油。進(jìn)一步提純(65∶35乙酸乙酯/己烷+1％TEA)獲得需要產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.2-6.67(ar m，3H)；4.38(q，1H)；4.06-3.98(m，1H)；3.2-3.16(m，2H)；2.91-2.88(app d，2H)；2.81-2.74(m，2H)；1.97-1.94(2s，2H)；1.9(s，2H)；1.86-1.81(m，4H)；1.66-1.63(m，2H)；1.52-1.47(m，2H)；1.12(t，2H)。
質(zhì)譜理論值298.42；實(shí)測(cè)值299.21[M+H]+。
實(shí)施例84，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉將實(shí)施例7化合物(0.5g，1.67mmol)溶于甲醇(5mL)。向該混合物加入KOH(0.99g，16.7mmol)和水(5mL)。加熱反應(yīng)混合物至100℃并保持4小時(shí)。加入甲醇(10mL)后再放置混合物20小時(shí)(16mL)。于24小時(shí)，加入KOH(0.47g，8.3mmol)和甲醇(16mL)。48小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫。除去甲醇，將反應(yīng)混合物移入含二氯甲烷和水的分液漏斗。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮至干獲得黃色油430mg。進(jìn)一步提純(20％氨水(2M乙醇溶液)/乙酸乙酯)獲得需要產(chǎn)物0.273g(63％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.09(d，1H)；6.97(d分裂峰，1H)；6.83(t，1H)；3.98-3.83(2d，2H)；2.97(m，6H)；2.45-2.12(m，3H)；1.92(m，3H)；1.73(m，2H)；1.51(m，3H)；1.22(m，1H)；1.05(q，1H)。
質(zhì)譜理論值256.39；實(shí)測(cè)值257.26[M+H]+。
實(shí)施例9(9aR，14aS)-5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1,4]二氮雜庚因 并[6，7，1-ij]喹啉手性分離實(shí)施例7化合物獲得需要的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.14-6.79(ar，3H)；4.40(q，1H)；4.17(m，1H)；3.40-2.81(m，7H)；2.01-1.40(m，14H)；1.23-1.00(q，3H)。
質(zhì)譜理論值298.43；實(shí)測(cè)值299.2[M+H]+。
實(shí)施例10(9aR，14aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽將實(shí)施例9化合物(0.695g，2.33mmol)溶于甲醇(11mL)。加入KOH(0.784g，14mmol)和水(11mL)。加熱混合物至125℃7.5小時(shí)，然后于室溫?cái)嚢柽^(guò)夜。反應(yīng)進(jìn)行29小時(shí)后，再加入KOH(3.7eq.)，將反應(yīng)混合物再次加熱。48小時(shí)后，再加入KOH(3.2eq)，將反應(yīng)混合物再加熱5天。然后冷卻反應(yīng)混合物至室溫，除去甲醇。將燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色油0.705g(濕重)。進(jìn)一步提純(10-20％氨水(2M乙醇溶液)/乙酸乙酯)獲得橙色油0.423g(71％)。將游離胺產(chǎn)物(0.423g，1.65mmol)溶于二乙醚。加入HCl的1M二乙醚溶液(1.66mL)。攪拌30分鐘后，過(guò)濾固體并干燥。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.43(bs)；8.85(bs)；7.17(d，1H)；7.14(d，1H)；6.88(t，1H)；4.08(m，2H)；3.30(d，1H)；3.12(t，3H)；2.97(d，1H)；2.83(d & s，2H)；2.08(m，1H)；1.89(m，3H)；1.67(m，2H)；1.55(m，2H)；1.43(q，1H)；1.18(m，1H)；1.00(q，1H)。
質(zhì)譜理論值256.39；實(shí)測(cè)值257.2[M+H]+。
旋光度[α]25D＝-148.94。
實(shí)施例11(9aS，14aR)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉手性分離實(shí)施例7化合物獲得需要的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.16-6.83(ar，3H)；4.47(app q，2H)；4.20(m，1H)；3.39(t，1H)；3.13(m，1H)；3.05(m，1H)；2.91(t，3H)；2.84(t，3H)；2.02(s，1H)；1.93-1.86(m，3H)；1.75-1.61(m，2H)；1.58-1.4(m，4H)；1.20(q，1H)；1.03(q，1H)。
質(zhì)譜理論值298.43；實(shí)測(cè)值299.2[M+H]+。
實(shí)施例12(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽將實(shí)施例11化合物(0.702g，2.35mmol)溶于甲醇(11mL)。向燒瓶加入KOH(0.792g，14.1mmol)和水(11mL)后加熱至125℃。8小時(shí)后，冷卻反應(yīng)物至室溫。14小時(shí)后，加熱反應(yīng)混合物。7小時(shí)后，再加入甲醇(7mL)和KOH(0.5g，8.8mmol)。24小時(shí)后，再加入KOH(0.5g，8.8mmol)。48小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫。除去甲醇，將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入含二氯甲烷和水的分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮至干獲得黃色油0.430g。進(jìn)一步提純(20％氨水(2M乙醇溶液)/乙酸乙酯)獲得需要產(chǎn)物0.4625g(77％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.25(bs)；7.14(d，1H)；7.10(d，1H)；6.83(t，1H)；4.03(q，2H)；3.36-3.15(s(隱藏于水峰下)，2H)；3.06(s，3H)；2.95(d，1H)；2.80(t & s，2H)；2.05(m，1H)；1.85(m，3H)；1.63(t，2H)；1.52(m，2H)；1.39(q，1H)；1.17(bt，1H)；0.99(q，1H)。
質(zhì)譜理論值256.39；實(shí)測(cè)值257.2[M+H]+。
旋光度[α]25D＝+123.54(CDCl3)。
中間體27-溴-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜將7-溴-3，4-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-2，5-二酮(11.8g，46.2mmol)加入圓底燒瓶。加入THF(0.57M)到燒瓶制成淤漿。滴加入氫化鋁鋰溶于1M THF(138.8mmol)的溶液。然后加熱反應(yīng)混合物至63℃。19小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，然后至0℃。向冷卻的反應(yīng)混合物加入水(3mL)，攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。然后加入9mL 15％的NaOH并攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)。加入水后過(guò)濾獲得沉淀物。用乙酸乙酯洗滌沉淀物多次。除去濾液中的溶劑，將濾液移入含乙酸乙酯的分液漏斗。用乙酸乙酯(3x)萃取濾液。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色固體。進(jìn)一步提純(首先1％TEA/乙酸乙酯，然后20％氨水(2M甲醇溶液)/乙酸乙酯，最后100％的二氯甲烷)獲得需要產(chǎn)物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.2(s，1H)；7.1(dd，J＝4，8Hz，1H)；6.6(d，J＝8Hz，1H)；3.8(s，2H)；3.0(dt，J＝8Hz，4H)。
質(zhì)譜理論值227.10；實(shí)測(cè)值226.96[M+H]+中間體37-溴-1，2，3，5-四氫-4H-1，4-苯并二氮雜-4-羧酸芐酯將中間體2(4.5g，19.8mmol)溶于THF(0.2M)后冷卻至0℃。向中間體2的溶液加入Hunig氏堿(30.0mmol)。10分鐘內(nèi)滴加入氯甲酸芐酯(21.8mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并保持21小時(shí)。21小時(shí)后除去THF，將反應(yīng)混合物溶于二乙醚和水后移入分液漏斗。反應(yīng)混合物用二乙醚萃取(3x)。合并的有機(jī)萃取物用碳酸氫鈉水溶液(1x)和鹽水(1x)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色固體。進(jìn)一步提純(2-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)獲得需要產(chǎn)物白色固體5.4g(75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.40-7.16(m，7H)；6.6(app t，1H)；5.0(s，2H)；4.39(次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體s，2H)；4.33(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體s，2H)；3.7(dt，2H)；3.1(dt，2H)質(zhì)譜理論值361.24；實(shí)測(cè)值362.98[M+H]+實(shí)施例132-溴-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯將中間體3(1g，2.77mmol)溶于二氯甲烷(15mL)。向中間體3的溶液加入二甲氧基甲烷(0.735mL，8.3mmol)和環(huán)戊烯(0.487mL，5.53mmol)，冷卻反應(yīng)混合物至0℃。然后滴加入三氟化硼二乙醚合物(0.386mL，3.05mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫，于室溫放置18小時(shí)。18小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至0℃。再加入二甲氧基甲烷(4.15mmol)、環(huán)戊烯(2.77mmol)和三氟化硼二乙醚合物(1.52mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫過(guò)夜?？倳r(shí)間48小時(shí)(從開(kāi)始至完成)后，向反應(yīng)混合物加入1N NaOH(25mL)直至混合物pH值呈堿性。把混合物移入含二氯甲烷的分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得油。進(jìn)一步提純(二氯甲烷+1％TEA)獲得最終化合物0.228g(20％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ5.08-4.97(m，2H)；4.59-4.54(t，1H)；4.21-4.14(t，1H)；3.88-3.85(d，1H)；3.04-2.89(m，2H)；2.64-2.59(t，1H)；2.23-2.18(t或q，1H)；1.99-1.96(d，1H)；1.64-1.24(d/q或t/t，4H)。
質(zhì)譜理論值441.37；實(shí)測(cè)值441.1[M+H]+。
實(shí)施例142-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽將實(shí)施例13化合物(228mg，0.517mmol)溶于二氯甲烷(0.800mL)。于室溫向?qū)嵤├?3的溶液加入三氟甲磺酸(0.320mL，3.62mmol)，接著加入苯甲醚(0.168mL，1.55mmol)。1小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至0℃。1小時(shí)后，加入1N NaOH直至混合物pH值呈堿性(混合物變黃色)。加入二氯甲烷溶解沉淀后將混合物移入分液漏斗。反應(yīng)混合物用二氯甲烷(3x)萃取，合并的萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得棕色油狀固體(230mg，＞100％產(chǎn)率)。進(jìn)一步提純(首先1％氨水(2M MeOH溶液)/乙酸乙酯，然后3％氨水(2M MeOH溶液)/乙酸乙酯，最后5％氨水(2M MeOH溶液)/乙酸乙酯)獲得游離胺產(chǎn)物0.130g(82％)。將游離胺產(chǎn)物(0.423mol)溶于二乙醚和異丙醇。向該溶液加入HCl(2M的二乙醚溶液)(0.423mol)。攪拌該溶液30分鐘，過(guò)濾獲得暗黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.36(2H，s)；4.19-4.15(1H，2d)；4.02-3.96(1H，t和d)；3.78-3.68，(4H，bs)；3.38-3.34(1H，2d)；3.15-2.99(4H，m)；2.92-2.88(1H，q)；2.62-2.55(t，1H)；2.23-2.14(2H，m)；1.96-1.92(1H，m)；1.61-1.57(2H，m)；1.51-1.2(4H，m)。
質(zhì)譜理論值307.23；實(shí)測(cè)值309.01[M+H]+實(shí)施例152-溴-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯將中間體3(1g，2.77mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，于室溫，向該溶液加入二甲氧基甲烷(0.735mL，8.30mmol)和環(huán)庚烯(0.646mL，5.54mmol)。然后冷卻反應(yīng)燒瓶至0℃，5分鐘內(nèi)緩慢加入三氟化硼二乙醚合物(0.386mL，3.05mmol)。42小時(shí)后，再加入二甲氧基甲烷(4.15mmol，1.5eq)、環(huán)庚烯(2.77mmol，1eq)和三氟化硼二乙醚合物(1.52mmol，0.55eq)?？倳r(shí)間48小時(shí)后，向反應(yīng)混合物加入1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH值約9-10。將燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得綠色物質(zhì)。進(jìn)一步提純(10％乙酸乙酯/己烷)獲得需要產(chǎn)物0.806g(62％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.37-7.29(m，5H)；7.17(s，1H)；7.03(s，1H)；5.06(m，2H)；4.56 & 4.45(2d，1H)；4.20(d，1H)；3.89(2d，1H)；3.39-3.27(m，1H)；3.03(m，2H)；2.87(d，1H)；2.78(t，1H)；2.06(m，2H)；1.89(m，3H)；1.73(d，2H)；1.59-1.35(m，3H)；1.18(d，1H)；1.00(q，1H)。
實(shí)施例162-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽將實(shí)施例15化合物(1g，2.13mmol)溶于二氯甲烷(2.3mL)后冷卻至0℃。向該溶液緩慢加入三氟甲磺酸(1.32mL，14.9mmol)，接著加入苯甲醚(0.695mL，6.39mmol)。然后于0℃攪拌反應(yīng)混合物10分鐘，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)完成反應(yīng)。向該反應(yīng)混合物加入1N NaOH直至pH值呈堿性。然后將反應(yīng)混合物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色油。進(jìn)一步提純(2-4％氨水(2M甲醇溶液)/乙酸乙酯)獲得需要的游離胺產(chǎn)物0.630g(88％)。將游離胺產(chǎn)物(1.85mmol)溶于二乙醚和異丙醇。加入HCl的2M二乙醚溶液(1.85mmol)。攪拌該溶液30分鐘后過(guò)濾獲得黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.58(bs，1H)；9.38(bs，1H)；7.26(d，2H)；4.10-4.07(d，1H)；4.01-3.98(d，1H)；3.2-3.08(m，3H)；2.96-2.92(d，1H)；2.84-2.75(d/t，1H)；2.06-1.97(t，1H)；1.91-1.77(m，3H)；1.71-1.46(m，4H)；1.43-1.32(q，1H)；1.18-0.94(m，2H)。
質(zhì)譜理論值335.29；實(shí)測(cè)值335.1[M+H]+中間體47-氯-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜攪拌7-氯-3，4-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-2，5-二酮(15.05g，71.4mmol)溶于THF(120mL)的混合物。逐漸加入氫化鋁鋰(1M的THF溶液，214.5mL，214.4mmol)。然后加熱反應(yīng)混合物至63℃并保持19小時(shí)。19小時(shí)后冷卻反應(yīng)物至室溫，然后至0℃。用水、15％NaOH和另一份水猝滅反應(yīng)混合物。然后攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，過(guò)濾出沉淀物，用乙酸乙酯洗滌。除去THF，將反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入含乙酸乙酯和水的分液漏斗。用乙酸乙酯(3x)萃取分液漏斗內(nèi)的反應(yīng)物。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(2x)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得需要的粗產(chǎn)物。通過(guò)重結(jié)晶(二氯甲烷)進(jìn)一步提純獲得橙色晶體。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.05(s，1H)；6.99(dd，J＝8Hz，1H)；6.66(d，J＝4Hz，4Hz，1H)；3.89(bs，1H)；3.82(s，2H)；3.03(dt，4H)。
中間體5
7-氯-1，2，3，5-四氫-4H-1，4-苯并二氮雜-4-羧酸芐酯將中間體4(5g，27.4mmol)溶于THF后冷卻至0℃。然后加入Hunig氏堿(41.1mmol)，于10分鐘內(nèi)滴加入氯甲酸芐酯(30.1mmol)。反應(yīng)持續(xù)24小時(shí)后除去THF，向燒瓶加入水和乙醚。將反應(yīng)混合物移入分液漏斗，用乙醚(3x)萃取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液(1x)和鹽水(1x)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色固體。進(jìn)一步提純(1-5％乙酸乙酯/二氯甲烷)獲得需要產(chǎn)物7.7g(88％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.36-7.28(m，5H)；7.06(d，J＝20，1H)；7.02(d，1H)；6.67(t，J＝8，8，1H)；5.07(s，2H)；4.36(d，J＝20，2H)；3.67(t，J＝4，8，2H)；3.12(t，2H)。
質(zhì)譜理論值316.79；實(shí)測(cè)值317.03[M+H]+實(shí)施例172-氯-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯將中間體5(1g，3.15mmol)溶于二氯甲烷(16mL)。加入二甲氧基甲烷(0.840mL，9.47mmol)和環(huán)戊烯(0.555mL，6.31mmol)后冷卻反應(yīng)混合物至0℃。緩慢加入三氟化硼二乙醚合物(0.440mL，3.47mmol)，然后將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并保持28小時(shí)。28小時(shí)后，依次再加入二甲氧基甲烷、環(huán)戊烯和三氟化硼二乙醚合物(分別為2eq、1.3eq和0.73eq)。18小時(shí)后，加入1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH值為9-10，然后攪拌20分鐘。將反應(yīng)混合物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得需要的粗產(chǎn)物棕色油1.46g。進(jìn)一步提純(首先10％乙酸乙酯/己烷，然后15％乙酸乙酯/己烷)獲得需要產(chǎn)物0.807g，其含有一些基礎(chǔ)原料雜質(zhì)。二次提純(二氯甲烷+1％TEA)后獲得需要產(chǎn)物0.750g(60％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.35(m，5H)；7.15-7.03(2d，s，2H)；5.02(m，2H)；4.57(t，1H)；4.17(q，1H)；3.86(d，1H)；3.31(m，4H)；2.95(m，3H)；2.63(t，1H)；2.21(t，1H)；1.98(t，1H)；1.64-1.24(m，3H)質(zhì)譜理論值396.91；實(shí)測(cè)值397.1[M+H]+。
實(shí)施例182-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽將實(shí)施例17化合物(0.527g，1.33mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)。向該溶液加入三氟甲磺酸(0.822mL，9.29mmol)和苯甲醚(0.433mL，3.98mmol)。在室溫下放置反應(yīng)混合物1小時(shí)后冷卻至0℃。加入1NNaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH值為堿性，然后攪拌20分鐘。加入二氯甲烷后將反應(yīng)混合物移入分液漏斗。用二氯甲烷(3x)萃取反應(yīng)混合物，合并的有機(jī)萃取物硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得棕色油(0.438g)。然后提純(首先100％乙酸乙酯，然后含5％氨的2M甲醇溶液/乙酸乙酯，最后含10％氨的2M甲醇溶液/乙酸乙酯)獲得游離胺產(chǎn)物0.329g(68％)。將游離胺(0.310g，1.18mmol)溶于二乙醚和異丙醇。向該溶液加入HCl的2M二乙醚溶液(0.590mL，1.18mmol)。攪拌該溶液30分鐘，然后過(guò)濾出黃色固體并干燥，獲得最終產(chǎn)物0.300g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.24(s，2H)；4.18(d，1H)；4.00(d，1H)；3.36(m，1H)；3.18-3.00(m，5H)；2.9(q，1H)；2.59(t，1H)；2.17(q，2H)；1.93(m，1H)；1.61-1.48(m，2H)；1.32-1.19(m，2H)質(zhì)譜理論值262.78；實(shí)測(cè)值263.08[M+H]+實(shí)施例192-氯-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯將中間體5(1g，3.15mmol)溶于二氯甲烷(16mL)。向該溶液加入二甲氧基甲烷(0.840mL，9.47mmol)和環(huán)庚烯(0.740mL，6.31mmol)后，冷卻反應(yīng)混合物至0℃。緩慢加入三氟化硼二乙醚合物后，將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并保持30小時(shí)。30小時(shí)后，再加入三氟化硼二乙醚合物、二甲氧基甲烷和環(huán)庚烯(分別為0.292mL、0.560mL和0.480mL)。48小時(shí)后，加入1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH值為堿性并攪拌20分鐘。將反應(yīng)燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得棕色油。進(jìn)一步提純(10％乙酸乙酯/己烷)獲得需要產(chǎn)物0.998g(75％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.33(m，5H)；7.10-6.89(3s，2H)；5.05(q，2H)；4.58-4.55(2d，1H)；4.20(d，1H)；3.89(2d，1H)；3.46(bapp d，1H)；3.01(t，2H)；3.89(d，1H)；2.82(t，1H)；2.07(q，1H)；1.91(q，3H)；1.72(d，2H)；1.60-1.46(m，4H)；1.25-1.14(m，1H)；1.03(q，1H)質(zhì)譜理論值424.97；實(shí)測(cè)值425.08[M+H]+。
實(shí)施例202-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽將實(shí)施例19化合物(0.585mg，1.38mmol)溶于二氯甲烷(2mL)后冷卻至0℃。然后加入三氟甲磺酸(0.853mL，9.63mmol)和苯甲醚(0.449mL，4.13mmol)。于0℃攪拌反應(yīng)混合物5分鐘，然后于室溫放置1小時(shí)。再冷卻反應(yīng)混合物至0℃，用1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物直至pH值為堿性。將反應(yīng)混合物移入含二氯甲烷和水的分液漏斗，用二氯甲烷(4x)萃取。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色油(0.584g粗產(chǎn)物)。進(jìn)一步提純(含5％氨的2M甲醇溶液/乙酸乙酯)獲得游離胺產(chǎn)物0.336g(84％)。將游離胺(0.392g，1.35mmol)溶于二乙醚后加入HCl的2M二乙醚溶液(0.740mL，1.48mmol)。攪拌30分鐘后，過(guò)濾獲得固體并空氣干燥。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.2(d，2H)；4.03(2d，2H)；3.57(bs，2H)；3.27(q，1H)；3.1(隱藏于水下，～2H)；2.96(d，1H)；2.88(t，2H)；2.01(bs，1H)；1.91-1.71(bd，3H)；1.63-1.46(m，4H)；1.36(q，1H)；1.2(s，1H)；1.01(q，1H)。
質(zhì)譜理論值290.83；實(shí)測(cè)值291.10[M+H]+中間體67-苯基-1，2，3，5-四氫-4H-1，4-苯并二氮雜-4-羧酸芐酯將中間體3(1g，2.77mmol)、苯硼酸(0.506g，4.15mmol)和1，4二噁烷(16.3mL)加熱至80℃。依次加入Pd[p(鄰-甲苯基)3]2Cl2(0.0653g，0.08mmol)、碳酸鉀(0.956g，6.92mmol)和水(3.26mL)，攪拌反應(yīng)混合物2小時(shí)。2小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至室溫，將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物經(jīng)賽力特硅藻土床過(guò)濾，然后用乙酸乙酯和水洗滌賽力特硅藻土。將濾液移入分液漏斗，用乙酸乙酯(2x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮。進(jìn)一步提純(首先8∶2的二氯甲烷/己烷，當(dāng)需要產(chǎn)物出現(xiàn)時(shí)用100％的二氯甲烷)獲得需要產(chǎn)物黃色油0.754g(76％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.55(d，1H)；7.40-7.23(m，11H)；6.82(d，1H)；5.07(s，2H)；4.48(d，2H)；42.73(d，2H)；3.20(d，2H)質(zhì)譜理論值358.44；實(shí)測(cè)值359.1[M+H]+實(shí)施例212-苯基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯將中間體6(0.5g，1.34mmol)溶于二氯甲烷(7mL)。于室溫，向中間體6的溶液加入二甲氧基甲烷(0.370mL，4.2mmol)和環(huán)戊烯(0.246mL，2.79mmol)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃后，滴加入三氟化硼二乙醚合物(0.194mL，1.53mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并保持24小時(shí)。24小時(shí)后，用1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物直至pH值為10。將燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮。進(jìn)一步提純(首先1∶1己烷/二氯甲烷，然后9∶1己烷/乙酸乙酯)獲得產(chǎn)物金色硬油0.343g(56％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.59-7.53(d，1H)；742(m，5H)；7.33(m，5H)；7.25-7.17(d，s，1H)；7.12-7.04(d，1H)；4.99(m，2H)；4.67(d，1H)；4.27(d，1H)；3.90(t，1H)；3.02(m，3H)；43.70(t，1H)；2.28(m，1H)；2.00(m，1H)；1.66(m，1H)；1.55(m，1H)；1.41(t，1H)；1.28(m，1H)。
質(zhì)譜理論值438.57；實(shí)測(cè)值439.2[M+H]+實(shí)施例222-苯基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽將實(shí)施例21化合物(0.255g，0.581mmol)溶于二氯甲烷(0.89mL)。于室溫，向?qū)嵤├?1的溶液加入三氟甲磺酸(0.360mL，11.3mmol)和苯甲醚(0.190mL，1.74mmol)。45分鐘后，用1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物直至pH值為9-10，然后向反應(yīng)燒瓶加入二氯甲烷和水。將燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(4x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮。進(jìn)一步提純(10％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得游離胺產(chǎn)物0.157g(80％)，其含一些基礎(chǔ)雜質(zhì)。為了進(jìn)一步純化，將游離胺溶于二乙醚/異丙醇，然后加入HCl的2M二乙醚溶液(1eq)。30分鐘后，濾出沉淀物獲得需要產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.64-7.28(3d，2t，m，7H)；4.31(2d，1H)；4.17(m，1H)；3.46(app t，1H)；3.22(m，3H)；3.10-3.04(d，t，2H)；2.74(t，1H)；2.30(m，2H)；2.02(m，1H)；1.68(d，1H)；1.59(m，1H)；1.41(m，1H)；1.30(m，1H)質(zhì)譜理論值304.43；實(shí)測(cè)值305.1[M+H]+
中間體77-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜20分鐘內(nèi)，向7-甲氧基-3，4-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-2，5-二酮(3.1g，15mmol)的THF(26mL)溶液滴加入氫化鋁鋰(1M的THF溶液，68mL，68mmol)。將反應(yīng)物加熱至74℃并保持24小時(shí)。24小時(shí)后，用水、15％NaOH和另一份水猝滅反應(yīng)。用乙酸乙酯稀釋反應(yīng)混合物后加入硫酸鈉。攪拌反應(yīng)混合物1小時(shí)，然后經(jīng)賽力特硅藻土床過(guò)濾，用乙酸乙酯沖洗賽力特硅藻土床。除去濾出液中的溶劑獲得需要的粗產(chǎn)物。進(jìn)一步提純(首先1％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯，然后3％，最后5％)獲得需要產(chǎn)物橙色晶體1.9g(71％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.77(d，J＝8Hz，1H)；6.65(ds，1H)；6.58(dt，J＝4Hz，4Hz，1H)；5.04(bs，1H)；3.65(s，3H)；3.62(s，2H)；2.81(d，4H)。
質(zhì)譜理論值178.23；實(shí)測(cè)值179.1[M+H]+中間體87-甲氧基-1，2，3，5-四氫-4H-1，4-苯并二氮雜-4-羧酸芐酯將中間體7(1.5g，8.4mmol)溶于二氯甲烷(42mL)后冷卻至0℃。加入Hunig氏堿(2.20mL，12.6mmol)和氯甲酸芐酯(1.32mL，9.26mmol)，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。4小時(shí)后，將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮。進(jìn)一步提純(首先8∶2己烷/乙酸乙酯，然后1∶1己烷/乙酸乙酯)獲得需要產(chǎn)物1.25g(50％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.33(m，5H)；6.80(d，J＝4Hz，1H)；6.71-6.64(d，s 1H)；5.27(bs，1H)；5.04(s，2H)；4.31(d，J＝8Hz，2H)；3.67(s，1H)；3.59(s，2H)；3.54(s，1H)；2.95(s，2H)。
質(zhì)譜理論值312.37；實(shí)測(cè)值313.1[M+H]+
實(shí)施例232-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯于室溫，向中間體8(0.5g，1.67mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液加入二甲氧基甲烷(0.330mL，3.35mmol)和環(huán)戊烯(0.40mL，5.0mmol)。在反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，緩慢加入三氟化硼二乙醚合物(0.234mL，1.84mmol)。將反應(yīng)混合物逐漸升溫至室溫并保持120小時(shí)。然后用1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物直至pH值達(dá)12，然后加入水和二氯甲烷。用二氯甲烷(3x)萃取反應(yīng)混合物。合并的有機(jī)層用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮。進(jìn)一步提純(首先9∶1己烷/乙酸乙酯，然后75∶25己烷/乙酸乙酯，最后1∶1己烷/乙酸乙酯)獲得需要產(chǎn)物0.371g(56％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.33(m，5H)；6.69(s，1H)；6.63-6.54(s，1H)；5.07-4.94(m，2H)；4.53(m，1H)；4.15(主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，d，1H)；4.09(次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體，d，)；3.89(t，1H)；3.69(s，1H)；3.60(s，2H)；3.12(d，1H)；2.95(dd，1H)；2.88(q，1H)；2.83(t，1H)；2.61(t，1H)；2.22(45，2H)；1.99(m，1H)；1.64(m，1H)；1.53(m，1H)；1.33(m，1H)；1.22(m，1H)。
質(zhì)譜理論值392.50；實(shí)測(cè)值393.1[M+H]+實(shí)施例242-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽于室溫，向?qū)嵤├?3化合物(0.315g，0.803mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液加入三氟甲磺酸(0.497mL，5.61mmol)和苯甲醚(0.262mL，2.41mmol)。90分鐘后反應(yīng)完成。用1N NaOH堿化反應(yīng)混合物(pH＝12)，用水和二氯甲烷稀釋。將燒瓶?jī)?nèi)的反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(4x)萃取。然后合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得需要的粗產(chǎn)物。進(jìn)一步提純(10％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得黃色固體0.150g(73％)。然后將游離胺溶于二乙醚，加入含2M鹽酸的二乙醚(1eq)溶液。攪拌30分鐘后，濾出沉淀物獲得淺黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.72(bs)；8.70(bs)；6.87(d，1H)；6.83(d，J＝4Hz，1H)；4.17-4.15(d，1H)；4.07(t，J＝8Hz，8Hz，1H)；3.72(s，3H)；3.33(d，1H)；3.16(m，2H)；3.03(m，2H)；2.94(q，1H)；2.63(t，1H)；2.24(m，2H)；2.00(m，1H)；1.66(m，1H)；1.56(m，1H)；1.35(m，1H)；1.25(m，1H)。
質(zhì)譜理論值258.36；實(shí)測(cè)值259.1[M+H]+中間體98-氟-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜向含8-氟-3，4-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-2，5-二酮(2.11g，10.9mmol)的燒瓶加入THF(19.1mL)。10分鐘內(nèi)滴加入含氫化鋁鋰的1M THF(48.9mL，48.9mmol)。加熱反應(yīng)混合物至回流5.5小時(shí)，然后冷卻至室溫過(guò)夜。18小時(shí)后反應(yīng)完成。用水、15％氫氧化鈉和另一份水猝滅反應(yīng)。白色沉淀物濾出后除去濾液中的THF。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入含乙酸乙酯和水的分液漏斗，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水(1x)洗滌，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色油。進(jìn)一步提純(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得需要的標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.02(t，J＝4，8Hz，1H)；6.54-6.41(m，2H)；3.82(s，2H)；3.09(t，2H)；3.02(t，2H)；1.72(bs，1H)質(zhì)譜理論值＝166.1982；實(shí)測(cè)值＝167.1[M+H]+中間體108-氟-1，2，3，5-四氫-4H-1，4-苯并二氮雜-4-羧酸芐酯將中間體9(0.450g，2.7mmol)溶于二氯甲烷(13.5mL)后冷卻至0℃。加入Hunig氏堿(0.707mL，4.06mmol)和氯甲酸芐酯(0.386mL，2.7mmol)，然后將反應(yīng)混合物升溫至室溫。于室溫3.5天后，將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用水(1x)洗滌，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉和鹽水(各1x)洗滌后用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得粗產(chǎn)物黃色油。進(jìn)一步提純(20％乙酸乙酯/己烷+1％TEA)獲得需要產(chǎn)物綠色油0.460g(56％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35-7.24(m，5H)；6.99(t，1H)；6.50(d，2H)；5.07(s，2H)；4.40(d，2H)；3.70(d，2H)；3.17(d，2H)。
質(zhì)譜理論值300.33；實(shí)測(cè)值301.1[M+H]+實(shí)施例251-氟-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯向中間體10(0.75g，2.5mmol)和二氯甲烷(12.5mL)的溶液加入二甲氧基甲烷(0.663mL，74.9mmol)和環(huán)戊烯(0.439mL，49.9mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，滴加入三氟化硼二乙醚合物(0.348mL，2.75mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫。24小時(shí)后，再加入三氟化硼(0.73eq)、二甲氧基甲烷(2eq)和環(huán)戊烯(1.3eq)。48小時(shí)后，用1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH值為8-9。然后將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色油。進(jìn)一步提純(5％TEA/己烷)獲得需要產(chǎn)物0.664g(70％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.39-7.26(m，5H)；6.97(dt，1H)；6.60(t，1H)；5.03(q，2H)；4.60(m，1H)；3.86(d，1H)；3.32(d，1H(水峰下))；3.00(d，2H)；2.94(q，2H)；2.69(t，1H)；2.23(m，1H)；2.18(m，1H)；1.96(，1H)；1.64(m，1H)；1.57(m，1H)；1.28(t，2H)。
質(zhì)譜理論值380.4622；實(shí)測(cè)值381.1[M+H]+
實(shí)施例261-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽將實(shí)施例25化合物(0.350g，0.92mmol)溶于二氯甲烷(1.41mL)。于室溫，向該溶液加入三氟甲磺酸(0.570mL，6.4mmol)和苯甲醚(0.300mL，2.7mmol)。4.5小時(shí)后，用1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH值為8-9，攪拌溶液20分鐘。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮。進(jìn)一步提純(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得需要的黃色油游離胺產(chǎn)物0.1514g(67％)。將游離胺產(chǎn)物(0.1514g，0.61mmol)溶于二乙醚后，加入HCl的2M二乙醚溶液。攪拌混合物30分鐘后過(guò)濾獲得淺黃色固體。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ10.09(bs)；9.21(bs)；7.12(t，1H)；6.62(t，1H)；4.26(d，1H)；4.14(t，1H)；3.42(s，3H)；3.27(d，H)；3.03-2.91(m，2H)；2.8(t，1H)；2.35(m，1H)；2.15(d，1H)；2.01(m，1H)；1.75-1.56(m，2H)；1.28(t，2H)質(zhì)譜理論值246.33；實(shí)測(cè)值247.1[M+H]+實(shí)施例271-氟-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯向中間體10(0.75g，2.5mmol)的二氯甲烷(12.5mL)溶液加入二甲氧基甲烷(0.663mL，74.9mmol)和環(huán)庚烯(0.583mL，49.9mmol)。將反應(yīng)混合物冷卻至0℃，滴加入三氟化硼二乙醚合物(0.348mL，2.75mmol)。將反應(yīng)混合物升溫至室溫24小時(shí)后，再加入三氟化硼(0.73eq)、二甲氧基甲烷(2eq)和環(huán)戊烯(1.3eq)。48小時(shí)后，加入1N氫氧化鈉調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH值達(dá)8-9。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色油。進(jìn)一步提純(5％TEA/己烷)獲得需要產(chǎn)物0.620g(61％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.39-7.22(m，5H)；6.95(dt，J＝8，16，1H)；6.55(t，J＝4，6，1H)；5.03(q，2H)；4.52(2d，1H)；4.26(t，1H)；3.85(bm，1H)；3.42(t，2H(水峰下))；3.02(q，1H)；2.94(d，2H)；2.85(t，1H)；1.97(t，2H)；1.85(d，2H)；1.70(t，1H)；1.54-1.4(m，4H)；1.17(t，1H)；0.97(q，1H)。
質(zhì)譜理論值408.51；實(shí)測(cè)值409.2[M+H]+實(shí)施例281-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽于室溫，向含實(shí)施例27化合物(0.310g，0.75mmol)的二氯甲烷(1.15mL)溶液加入三氟甲磺酸(0.470mL，5.3mmol)和苯甲醚(0.247mL，2.27mmol)。4.5小時(shí)后，加入1N NaOH調(diào)節(jié)反應(yīng)混合物pH值為堿性。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得粗產(chǎn)物。進(jìn)一步提純(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得產(chǎn)物游離胺0.1335g(64％)。將游離胺(0.1335g，0.49mmol)溶于二乙醚，然后加入HCl的2M二乙醚溶液(0.245mL，0.49mmol)。攪拌混合物30分鐘后過(guò)濾獲得黃色固體。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.22(bs)；7.18(t，1H)；6.67(t，1H)；4.10(d，1H)；4.01(d，1H)；3.34(m，2H)；3.14(m，3H)；2.95(d，2H)；2.80(t，1H)；1.93(m，2H)；1.82(t，1H)；1.78(m，2H)；1.43(m，4H)；1.16(m，1H)；0.95(q，1H)質(zhì)譜理論值274.38；實(shí)測(cè)值275.1[M+H]+。
中間體118-(三氟甲基)-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜于室溫，10分鐘內(nèi)向8-(三氟甲基)-3，4-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-2，5-二酮(1.5g，6.1mmol)的THF(11mL)溶液加入含氫化鋁鋰的THF(28mL，28mmol)。然后加熱反應(yīng)物至68℃。24小時(shí)后，5分鐘內(nèi)再加入含氫化鋁鋰的THF溶液(12.3mmol)。3小時(shí)后，冷卻反應(yīng)混合物至0℃，然后用水、15％NaOH和另外一份水猝滅反應(yīng)。在灰色沉淀物濾出后用乙酸乙酯沖洗，除去濾出液中的溶劑。將所得固體溶于乙酸乙酯然后移入分液漏斗，用水(3x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色固體。進(jìn)一步提純(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得需要產(chǎn)物0.918g(69％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.16(d，J＝8Hz，1H)；7.03(d，J＝8Hz，1H)；6.97(s，1H)；4.04(bs，1H)；3.90(s，2H)；3.10(d，J＝4Hz，2H)；3.04(m，J＝4Hz，8Hz，2H)；1.56(bs，1H)質(zhì)譜理論值216.20；實(shí)測(cè)值217.0[M+H]+中間體128-(三氟甲基)-1，2，3，5-四氫-4H-1，4-苯并二氮雜-4-羧酸芐酯將中間體11(0.818g，3.78mmol)溶于二氯甲烷(19mL)后冷卻至0℃。加入Hunig氏堿(0.989mL，5.68mmol)和氯甲酸芐酯(0.594mL，4.16mmol)，將反應(yīng)混合物升溫至室溫。90分鐘后反應(yīng)完成。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗后加入水。用二氯甲烷(3x)萃取水層，合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(1x)和鹽水(1x)洗滌。有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得棕色油。進(jìn)一步提純(二氯甲烷)獲得需要產(chǎn)物0.697g(53％)。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ7.35(m，5H)；7.23，7.13，6.98(d，d，s，3H(總計(jì)))；5.06(s，主要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，5.04(s，次要旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體)，2H(總計(jì))；4.45(d，2H)；3.70(sd，2H)；3.20(dt，2H)。
質(zhì)譜理論值350.34；實(shí)測(cè)值351.0[M+H]+實(shí)施例291-(三氟甲基)-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯于室溫，向含中間體12(0.5g，1.4mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液加入二甲氧基甲烷(0.38mL，4.3mmol)和環(huán)戊烯(0.251mL，2.85mmol)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，滴加入三氟化硼二乙醚合物(0.199mL，1.57mmol)。24小時(shí)后反應(yīng)完成，用1N NaOH堿化直至pH值達(dá)10。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的萃取物用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得粗產(chǎn)物。進(jìn)一步提純(1∶1己烷/二氯甲烷)獲得需要產(chǎn)物0.366g(60％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.33-7.07(tsdt，8H)；5.04(d分裂峰，2H)；4.61(2d，1H)；4.52-4.44(sds，1H)；3.87(b2d，1H)；3.55(m，1H)；3.36(m，1H)；3.18(s，2H)；3.01(m，1H)；2.83(q，1H)；2.22(bt，1H)；2.12(m，1H)；1.90(m，1H)；1.70(m，1H)；1.60(m，1H)；1.47(m，1H)；1.36(m，1H)；1.24(s，1H)。
質(zhì)譜理論值430.47；實(shí)測(cè)值431.1[M+H]+實(shí)施例301-(三氟甲基)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽于室溫，向含實(shí)施例29化合物(0.345g，80mmol)的二氯甲烷(1.2mL)溶液加入三氟甲磺酸(0.496mL，5.6mmol)和苯甲醚(0.261mL，2.4mmol)。1小時(shí)后反應(yīng)完成，用1N NaOH堿化反應(yīng)混合物pH值至12。加入水和二氯甲烷后攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(4x)萃取水層。合并的有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得黃色油。進(jìn)一步提純(含10％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得游離胺產(chǎn)物0.190g(80％)。處理游離胺使其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽。將化合物溶于二乙醚后，加入HCl的2M二乙醚溶液(0.32mL，0.64mmol)。攪拌混合物30分鐘后，過(guò)濾獲得黃色沉淀物獲得需要產(chǎn)物0.1932g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.38(d，J＝4Hz，1H)；7.23(d，J＝8Hz，1H)；4.24(q，2H)；3.52(dt，1H)；3.31-3.20(m，4H)；3.12(2d，1H)；2.85(t，1H)；2.21(m，2H)；1.92(m，1H)；1.67(m，2H)；1.45(m，2H)。
質(zhì)譜理論值296.33；實(shí)測(cè)值297.1[M+H]+中間體138-氟-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-1，4-苯并二氮雜向8-氟-7-甲氧基-3，4-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜-2，5-二酮(5.1g，227mmol)溶于THF(39.8mL)的溶液滴加入氫化鋁鋰(1M的THF溶液，102.4mL，102.4mmol)。加熱反應(yīng)混合物至回流。26小時(shí)后，再加入等量氫化鋁鋰的THF(22.7mmol)溶液。于30小時(shí)，用水、15％的NaOH和另外一份水猝滅反應(yīng)。過(guò)濾沉淀物后用乙酸乙酯洗滌。除去濾出液的THF，然后向燒瓶加入乙酸乙酯和水。將燒瓶?jī)?nèi)所有反應(yīng)物移入分液漏斗，用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得棕色油。進(jìn)一步提純(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得需要產(chǎn)物。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ6.82(d，J＝8Hz，1H)；6.65(d，1H，J＝12Hz，1H)；5.2(bs，1H)；3.68(s，3H)；3.58(s，2H)；2.80(dt，J＝4Hz，2H)；2.74(dt，J＝4Hz，2H)中間體148-氟-7-甲氧基-2，3，4，5-四氫-1H-1-苯并氮雜-4-羧酸芐酯將中間體13(1.4g，7.13mmol)溶于二氯甲烷(35.6mL)后冰浴冷卻至0℃。加入Hunig氏堿(1.86mL，10.7mmol)和氯甲酸芐酯(1.02mL，7.13mmol)，添加完成后將反應(yīng)混合物升溫至室溫。1小時(shí)后完成反應(yīng)。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用水(1x)洗滌。水層用二氯甲烷(2x)萃取。合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉水溶液(1x)和鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得需要的粗產(chǎn)物黃色油。進(jìn)一步提純(65∶35己烷/乙酸乙酯)獲得黃色固體1.8g(78％)。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.27(m，5H)；6.88-6.73(2d，1H)；6.66(d，1H)；5.42(d，1H)；4.99(s，2H)；4.28(s，2H)；3.70(s，1H)；3.53(t，4H)；2.96(bs，2H)。
質(zhì)譜理論值330.36；實(shí)測(cè)值331.1[M+H]+實(shí)施例311-氟-2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯于室溫，向含中間體14(0.600g，1.81mmol)的二氯甲烷(9mL)溶液加入二甲氧基甲烷(0.482mL，5.45mmol)和環(huán)戊烯(0.319mL，3.63mmol)。冷卻反應(yīng)混合物至0℃，加入三氟化硼二乙醚合物(0.253mL，1.99mmol)。于24小時(shí)，加入第二批二甲氧基甲烷(2eq)、環(huán)戊烯(1.3eq)和三氟化硼二乙醚合物(0.73eq)。于48小時(shí)，加入第三批二甲氧基甲烷(2.25eq)、環(huán)戊烯(1.5eq)和三氟化硼二乙醚合物(0.825eq)。72小時(shí)后，用1N NaOH堿化反應(yīng)混合物。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得需要產(chǎn)物0.830g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.29(s，5H)；6.85 & 6.67(d，1H)；5.71(s，1H)；4.97(m，2H)；4.50(d，1H)；4.09(d，1H)；3.85-3.72(t，s，1H)；3.19-3.09(m，2H)；2.91(m，2H)；2.59(t，1H)；2.21-2.12(m，2H)；1.89(m，1H)；1.61-1.47(m，2H)；1.20(q，2H)
實(shí)施例321-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽于室溫，向含實(shí)施例31化合物(0.4g，0.98mmol)的二氯甲烷(1.5mL)溶液加入三氟甲磺酸(0.603mL，6.82mmol)和苯甲醚(0.318mL，2.92mmol)。5小時(shí)后，再加入三氟甲磺酸(3.5eq)。8小時(shí)后，用1NNaOH堿化反應(yīng)物。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得粗產(chǎn)物。進(jìn)一步提純(5％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得游離胺產(chǎn)物0.191g(產(chǎn)率71％)，其含有少量雜質(zhì)。將游離胺產(chǎn)物(0.191g)溶于乙酸乙酯后沉淀出白色固體。干燥后獲得游離胺產(chǎn)物0.142g(53％)。將游離胺(0.142g，0.514mmol)溶于二乙醚后加入HCl的2M二乙醚溶液(0.257mL，0.514mmol)。攪拌混合物30分鐘，過(guò)濾獲得固體。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.18(d，1H)；4.22(d，1H)；4.03(d，1H)；3.79(s，3H)；3.19(d，1H)；3.15-3.07(m，1H)；3.01(m，3H)；2.66(t，1H)；2.25(m，2H)；2.21-1.95(m，1H)；1.69-1.58(m，3H)；1.28(m，2H)。
質(zhì)譜理論值276.35；實(shí)測(cè)值277.1[M+H]+。
實(shí)施例331-氟-2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯于室溫，向中間體14(0.600g，1.81mmol)溶于二氯甲烷(9mL)的溶液加入二甲氧基甲烷(0.482mL，5.45mmol)和環(huán)庚烯(0.424mL，3.63mmol)。冷卻反應(yīng)物至0℃，加入三氟化硼二乙醚合物(0.253mL，1.99mmol)。于24小時(shí)，加入第二批二甲氧基甲烷(2eq)、環(huán)戊烯(1.3eq)和三氟化硼二乙醚合物(0.73eq)。48小時(shí)后，用1N NaOH堿化反應(yīng)物。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)層用鹽水(1x)洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得需要產(chǎn)物0.861g。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.38(s，4H)；6.80(d，1H)；6.67(d，1H)；5.71(t，1H)；4.99(q，2H)；4.46(d，1H)；4.12(d，1H)；3.78 & 3，71(d，s，2H)；3.53(s，2H)；3.20-3.09(m，1H)；2.82(m，3H)；2.03(m，1H)；1.89(m，1H)；1.80(d，2H)；1.64(t，2H)；1.43(m，4H)；1.12(d，1H)；0.90(q，1H)。
實(shí)施例341-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽于室溫，向?qū)嵤├?3化合物(0.4g，0.9mmol)溶于二氯甲烷(1.35)的溶液加入三氟甲磺酸(0.545mL，6.16mmol)和苯甲醚(0.287mL，2.64mmol)。5小時(shí)后，再次加入三氟甲磺酸(3.5eq)。8小時(shí)后，用1NNaOH堿化反應(yīng)物。將燒瓶?jī)?nèi)反應(yīng)物移入分液漏斗，用二氯甲烷(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用硫酸鎂干燥，過(guò)濾后濃縮獲得粗產(chǎn)物。進(jìn)一步提純(15％氨的2M乙醇溶液/乙酸乙酯)獲得需要的游離胺產(chǎn)物0.172g(65％)。將游離胺(0.172g，0.565mmol)溶于二乙醚后加入HCl的2M二乙醚溶液(0.282mL，0.565mmol)。攪拌混合物30分鐘后過(guò)濾出固體并空氣干燥。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.75(bs)；8.88(bs)；7.17(d，1H)；4.15(2d，1H)；4.03(t，1H)；3.32(d，1H)；3.15(q，2H)；3.05-2.91(m，3H)；2.81(t，1H)；2.02-1.93(m，2H)；1.86(s.，2H)；1.73(bs，1H)；1.52-1.42(m，4H)；1.24-1.13(m，1H)；0.95(q，1H)質(zhì)譜理論值304.41；實(shí)測(cè)值305.2[M+H]+
權(quán)利要求
1.一種式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽 其中R1為氫、1-6個(gè)碳原子的烷基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基；R2和R3各自獨(dú)立為氫、羥基、1-6個(gè)碳原子的烷基、1-6個(gè)碳原子的烷氧基、鹵素、氨甲?；?、2-6個(gè)碳原子的烷氧羰基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷基、氰基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺酰氨基、1-6個(gè)碳原子的鏈烷磺?；?-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氨基、氨基、1-6個(gè)碳原子的烷基氨基、每個(gè)烷基為1-6個(gè)碳原子的二烷基氨基、1-6個(gè)碳原子的全氟烷氧基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷酰氧基、2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?、6-8個(gè)碳原子的芳?；?、5-7個(gè)碳原子的芳基、芳基為5-7個(gè)碳原子的C6-C13烷基芳基、5-7元雜芳基或雜芳基部分為5-7元的6-13元烷基雜芳基，其中具有芳基或雜芳基的R2或R3取代基可在芳基或雜芳基上任選被1-3個(gè)取代基取代，所述取代基獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基；R4和R5獨(dú)立為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基，或者R4和R5與它們所連接的碳一起構(gòu)成選自以下的環(huán)狀部分4-8個(gè)碳原子的環(huán)烷、4-8個(gè)碳原子的環(huán)烯、5-10個(gè)碳原子的二環(huán)橋烷、5-10個(gè)碳原子的二環(huán)橋烯、吡喃或噻喃，噻喃中硫原子任選被氧化為亞砜或砜，其中由R4和R5形成的環(huán)狀部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立選自鹵素原子、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基的取代基取代；R6和R7各自獨(dú)立為氫或1-6個(gè)碳原子的烷基；n為1或2；并且虛線表示任選雙鍵。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3獨(dú)立為氫、鹵素、氰基、1-3個(gè)碳原子的全氟烷基、苯基或1-3個(gè)碳原子的烷氧基。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成5-8個(gè)碳原子的環(huán)烷或環(huán)烯，其一個(gè)或多個(gè)碳原子任選被1-4個(gè)碳原子的烷基取代。
4.權(quán)利要求1或2的化合物，其中R4和R5與它們連接的碳原子一起構(gòu)成5-7個(gè)碳原子的環(huán)烷。
5.權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)的化合物，其中至少R1、R6和R7其中之一為氫。
6.權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)的化合物，其中R1、R6和R7都為氫。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)的化合物，其中n為1。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵基、三氟甲基、苯基或1-3個(gè)碳原子的烷氧基；R1、R6和R7各自為氫；n為1；且R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
9.權(quán)利要求1的化合物，其為一種下述化合物4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；2-苯基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-(三氟甲基)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
10.權(quán)利要求1的化合物，其為4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
11.權(quán)利要求1的化合物，其為(-)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求1的化合物，其為4，5，6，7，9a，10，11，12，13，13a-十氫-9H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]菲啶鹽酸鹽或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
13.權(quán)利要求1的化合物，其為一種以下化合物4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；2-溴-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；2-氯-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-氟-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；1-氟-2-甲氧基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求1的化合物，其為4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
15.權(quán)利要求1的化合物，其為一種以下化合物(9aR，14aS)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；(9aS，14aR)-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉鹽酸鹽；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
16.權(quán)利要求1的化合物，其為一種以下化合物5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；2-溴-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；2-氯-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；2-苯基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；1-氟-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；1-(三氟甲基)-6，7，9，9a，10，11，12，12a-八氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
17.權(quán)利要求1的化合物，其為一種以下化合物(-)-5-乙酰基-4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；(+)-5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，12a-十氫環(huán)戊二烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
18.權(quán)利要求1的化合物，其為6，7，9a，10，11，12，13，13a-八氫-9H-[1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-de]菲啶-5(4H)-羧酸芐酯或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求1的化合物，其為一種以下化合物5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；2-溴-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；2-氯-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；1-氟-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；1-氟-2-甲氧基-6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉-5(4H)-羧酸芐酯；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
20.權(quán)利要求1的化合物，其為一種以下化合物(9aR，14aS)-5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，11，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；(9aS，14aR)-5-乙?；?4，5，6，7，9，9a，10，1 1，12，13，14，14a-十二氫環(huán)庚三烯并[c][1，4]二氮雜庚因并[6，7，1-ij]喹啉；或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
21.一種治療患有以下疾病的哺乳動(dòng)物的方法精神分裂癥、精神分裂樣障礙、分裂性情感障礙、妄想癥、物質(zhì)誘發(fā)性精神病、L-DOPA-誘發(fā)性精神病、阿爾茨海默氏癡呆性精神病、帕金森氏病性精神病、Lewy體病性精神病、癡呆、記憶缺陷或阿爾茨海默氏病性智力缺陷，該方法包括對(duì)患有所述疾病的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
22.權(quán)利要求21的方法，其中所述疾病為精神分裂癥。
23.權(quán)利要求21或22的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。
24.一種治療患有以下疾病的哺乳動(dòng)物的方法雙相性精神障礙、抑郁癥、情緒發(fā)作、焦慮癥、適應(yīng)障礙或進(jìn)食障礙，該方法包括對(duì)患有所述疾病的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
25.權(quán)利要求24的方法，其中所述雙相性精神障礙為I型雙相性精神障礙、II型雙相性精神障礙或循環(huán)型雙相性精神障礙；抑郁癥為嚴(yán)重抑郁癥、情緒惡劣性障礙或物質(zhì)誘發(fā)性情緒障礙；情緒發(fā)作為嚴(yán)重抑郁癥發(fā)作、躁狂發(fā)作、混合型發(fā)作或輕度躁狂發(fā)作；焦慮癥為驚恐發(fā)作、廣場(chǎng)恐怖癥、恐慌癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、急性精神緊張性障礙、泛化性焦慮癥、分離性焦慮癥或物質(zhì)誘發(fā)性焦慮癥。
26.權(quán)利要求24的方法，其中所述疾病為抑郁癥、雙相性精神障礙或情緒發(fā)作。
27.權(quán)利要求24-26任一項(xiàng)的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。
28.一種治療患有以下疾病的哺乳動(dòng)物的方法癲癇、睡眠紊亂、偏頭痛、性功能障礙、胃腸疾病或肥胖，該方法包括對(duì)患有所述疾病的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
29.權(quán)利要求28的方法，其中所述疾病為肥胖。
30.權(quán)利要求28或29的方法，其中所述哺乳動(dòng)物為人。
31.一種治療患有創(chuàng)傷、中風(fēng)或脊髓損傷伴有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)缺陷的哺乳動(dòng)物的方法，該方法包括對(duì)患有所述疾病的哺乳動(dòng)物給予治療有效量的至少一種權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽。
32.一種藥用組合物，該組合物包含至少一種權(quán)利要求1-20任一項(xiàng)要求保護(hù)的式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥物學(xué)上可接受的載體或賦形劑。
33.權(quán)利要求32的組合物，其中R2和R3獨(dú)立選自氫、鹵基、三氟甲基、苯基或1-3個(gè)碳原子的烷氧基；R1、R6和R7各自為氫；n為1；且R4和R5與它們所連接的碳原子一起構(gòu)成環(huán)戊烷、環(huán)己烷或環(huán)庚烷。
34.一種制備權(quán)利要求1要求保護(hù)的式I化合物的方法，其包括以下步驟之一(a)使下式IIA化合物 其中n、R2、R3、R6和R7同權(quán)利要求1定義且R代表1-5個(gè)碳原子的烷基或6-10個(gè)碳原子的芳基烷氧基，與式IIIA或IIIB化合物反應(yīng) 其中R4和R5同權(quán)利要求1定義，獲得式I相應(yīng)化合物，其中虛線為任選雙鍵，R1為2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基；或者(b)用甲醛使式IVA化合物環(huán)化 其中R2-R7同權(quán)利要求1定義，獲得權(quán)利要求1定義的式I化合物，其中n為1且R1為氫；(c)烷化權(quán)利要求1定義的式I化合物，其中R1為氫，獲得這樣的式I化合物其中R1為1-6個(gè)碳原子的烷基；或者(d)?；瘷?quán)利要求1定義的式I化合物，其中R1為氫，獲得這樣的式I化合物其中R1為2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基；或者(e)水解權(quán)利要求1定義的式I化合物，其中R1為2-6個(gè)碳原子的鏈烷?；?-11個(gè)碳原子的芳烷氧羰基，獲得其中R1為氫的式I相應(yīng)化合物；或者(f)使堿性的式I化合物轉(zhuǎn)化為其藥物學(xué)上可接受的鹽，反之亦然；或者(g)從式I化合物混合物中分離出其對(duì)映異構(gòu)體或非對(duì)映異構(gòu)體形式。
全文摘要
本發(fā)明提供式I化合物或其藥物學(xué)上可接受的鹽其中R
文檔編號(hào)A61P15/10GK1662533SQ03814338
公開(kāi)日2005年8月31日 申請(qǐng)日期2003年4月24日 優(yōu)先權(quán)日2002年4月25日
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