專利名稱：預(yù)防由抗精神病藥物引起的體重增加的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及對(duì)藥劑的發(fā)現(xiàn)，該藥劑可抑制糖皮質(zhì)激素受體的生物作用，并可用于預(yù)防由抗精神病藥物引起的體重增加的方法中。
背景技術(shù)：
抗精神病(AP)藥物是用于治療各種精神病癥的最重要的治療手段。為使這些藥物發(fā)揮最大的效用，它們的不利副作用尤其是和長(zhǎng)期給藥相關(guān)的副作用必須最小化。然而，以廣泛的臨床研究為基礎(chǔ)的許多報(bào)告已經(jīng)表明，經(jīng)長(zhǎng)期AP給藥的患者中有40-80％的患者表現(xiàn)出實(shí)質(zhì)上的體重增加，最終超過他們理想體重的20％或更多(例如參見Umbricht et al.，J.Clin.Psychiatry 55(Suppl.B)157-160，1994；Baptista，Acta Psychiatr.Scand.1003-16，1999)。這種所不希望的體重增加會(huì)顯著損害對(duì)精神病的治療效果。首先，體重明顯超過健康范圍的人在與肥胖癥相關(guān)的多種嚴(yán)重健康問題方面表現(xiàn)出顯著提高的可能性，如心血管病、中風(fēng)、高血壓、II型糖尿病和某些類型的癌癥。其次，不希望的體重增加是使患者不適應(yīng)AP給藥方案的最常見原因之一，從而必然導(dǎo)致對(duì)精神病治療的失敗。
由不同AP藥物引起的體重增加程度是變化的。較新的或非典型的AP藥物，如氯氮平(clozapine)及奧氮平(olanzapine)對(duì)于引起體重增加表現(xiàn)出較高的能力(Allison et al.，Am.J.Psychiatry 1561686-1696，1999)。盡管研究表明胰島素、肥胖蛋白和某些再生性激素在此過程中起主要作用，但是AP引起體重增加的準(zhǔn)確機(jī)理仍應(yīng)被全面理解為此機(jī)理被認(rèn)為涉及它們之間的多重因素和復(fù)雜的相互作用。
胰島素是由胰腺β-細(xì)胞響應(yīng)血糖濃度，特別是升高的血糖濃度，而合成和分泌的。通過細(xì)胞表面受體的作用，胰島素通過對(duì)脂肪組織的直接作用和通過低血糖而影響食欲來促進(jìn)細(xì)胞葡萄糖攝取并可以引起體重波動(dòng)(Melkersson & Hulting，Psychopharmacology 154205-212，2001)。在體重調(diào)節(jié)中脂肪蛋白是另一種重要的激素。由肥胖基因(obgene)編碼的肥胖蛋白基本上是由脂肪組織生產(chǎn)的，它的循環(huán)值肯定與體脂肪百分比和胰島素的基底值相關(guān)。另外，肥胖蛋白和胰島素將體脂肪存儲(chǔ)的長(zhǎng)期體內(nèi)平衡與脂質(zhì)和碳水化合物的新陳代謝結(jié)合起來(Baptista et al.，Pharmacopsychiatry 3381-88，2000)。
糖皮質(zhì)激素是在由下丘腦-垂體-腎上腺軸控制的腎上腺皮質(zhì)中合成的。在響應(yīng)多種身體和心理壓力中它們是重要成分，也是調(diào)節(jié)鹽和水的新陳代謝、血壓、免疫功能和新陳代謝的關(guān)鍵。皮質(zhì)醇是人類中主要的糖皮質(zhì)激素。它的缺乏(Addison’s病或垂體機(jī)能減退)與姿勢(shì)性低血壓、體重減輕和低血糖相關(guān)，而它的過量(柯興氏(Cushing’s)癥狀)與高血壓、肥胖癥和葡萄糖耐受不良相關(guān)。皮質(zhì)醇的作用至少部分地取決于它對(duì)胰島素作用的對(duì)抗性，即引起胰島素抵抗的狀態(tài)(Andrews & Walker，Clin.Sci.96513-523，1999)。
研究者已經(jīng)報(bào)導(dǎo)了經(jīng)長(zhǎng)期AP給藥患者中的激素異常，其包括升高的胰島素和肥胖蛋白水平及在兩種性別中可變化的再生性激素水平(例如參見Baptista et al.，Pharmacopsychiatry 3381-88，2000；Melkersson & Hulting，Psychopharmacology 154205-212，2001)。然而，這些研究仍然必須建立AP引起的體重增加和特定激素如胰島素和皮質(zhì)醇之間的清晰和相容的關(guān)系。因此，在本發(fā)明之前沒有證據(jù)表明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)由AP藥物引起的體重增加的有效藥劑，尤其是對(duì)于皮質(zhì)醇水平在正常范圍內(nèi)的患者而言。皮質(zhì)醇的許多作用是通過在生理皮質(zhì)醇水平上，結(jié)合I型(鹽皮質(zhì)激素)受體而介導(dǎo)的，I型(鹽皮質(zhì)激素)受體相對(duì)于II型(糖皮質(zhì)激素)受體而言優(yōu)先被占據(jù)。隨著皮質(zhì)醇水平的提高，更多的糖皮質(zhì)激素受體被占據(jù)和激活。然而，由于在新陳代謝中皮質(zhì)醇起關(guān)鍵作用，所以全部皮質(zhì)醇介導(dǎo)活動(dòng)的抑制是至關(guān)重要的。因此，可特別阻止II型糖皮質(zhì)激素受體功能但不對(duì)抗I型鹽皮質(zhì)激素受體功能的拮抗劑在本發(fā)明中尤其有用。RU486和相似的拮抗劑是這類受體拮抗劑的例子。
本發(fā)明人已測(cè)得糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，如RU486，對(duì)于具有正常、升高或下降皮質(zhì)醇水平的患者是預(yù)防或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加的有效藥劑。因此，本發(fā)明通過將糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑給藥至經(jīng)長(zhǎng)期AP治療的患者的方法滿足了對(duì)于由AP藥物引起的所不希望的體重增加進(jìn)行有效的預(yù)防性措施的需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種抑制或逆轉(zhuǎn)患者由AP藥物引起的體重增加的方法。本方法包括將治療有效量的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑給藥至該患者，條件是該患者尚未患有其它需要用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑進(jìn)行治療的疾病并且該患者沒有患精神重郁癥。
在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加的方法用于向經(jīng)非典型抗精神病藥物治療的患者實(shí)施。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加的方法用于向經(jīng)選自氯氮平、奧氮平、利培酮(risperidone)、奎太平(quetiapine)及舍吲哚(sertindole)的抗精神病藥物治療的患者實(shí)施。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑給藥至在用抗精神病藥物治療的十周后體重增加至少2kg的患者。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑給藥至體重至少超出健康體重范圍20％的患者。
在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑含有甾體化合物骨架，在甾體化合物骨架的11β位置處至少含有一個(gè)苯基部分。在甾體化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分可以是二甲基氨基苯基部分。在可選擇的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括米非司酮，或者糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
在其它的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑按每日每千克體重約0.5～20mg、每日每千克體重約1～10mg、或每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥?？梢悦刻煲淮谓o藥。在可選擇的實(shí)施方案中，糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的給藥方式是口服給藥，或透皮敷用、噴霧懸浮給藥、或氣霧式給藥。
本發(fā)明也提供一種抑制或逆轉(zhuǎn)人類由AP引起的體重增加的藥盒，該藥盒包括糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，及一種用于說明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、給藥劑量和給藥時(shí)間的指導(dǎo)性材料。在可選擇的實(shí)施方案中，該指導(dǎo)性材料表明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約0.5～20mg、每日每千克體重約1～10mg、或每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥。該指導(dǎo)性材料表明皮質(zhì)醇有助于經(jīng)AP給藥的患者的體重增加，及糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可用于預(yù)防或逆轉(zhuǎn)這種體重增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，在藥盒中的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是米非司酮。米非司酮可以是片劑型的。
通過參照說明書余下部分和權(quán)利要求書可進(jìn)一步理解本發(fā)明的特性和優(yōu)點(diǎn)。
此處引用的所有出版物、專利和專利申請(qǐng)?jiān)诖嗣鞔_地為全部目的引為參考。
定義術(shù)語“抑制”指對(duì)于預(yù)防或降低由AP藥物引起的患者體重增加的任何成功現(xiàn)象。預(yù)防或降低由AP引起的體重增加可以以客觀參數(shù)為依據(jù)進(jìn)行測(cè)量，如身體檢查的結(jié)果。例如，本方明的方法通過限制在用AP藥物治療的十周內(nèi)體重增加不超過1kg，成功地抑制了患者由AP引起的體重增加。
術(shù)語“逆轉(zhuǎn)”指對(duì)于引起在糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑給藥前已確定的由AP引起的體重增加降低的任何成功現(xiàn)象。降低已增加的體重可以以客觀參數(shù)為依據(jù)進(jìn)行測(cè)量，如身體檢查的結(jié)果。例如，本方明的方法通過引起在AP藥物開始后但是在糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑給藥前增加的體重降低不少于50％，成功地逆轉(zhuǎn)了患者由AP引起的體重增加。
術(shù)語“抗精神病藥物”指廣義上可改善精神病癥并具有可接受的安全性和實(shí)用性的藥劑。癥狀的改善可以通過客觀和主觀參數(shù)進(jìn)行測(cè)量。抗精神病藥物可以是來自于三環(huán)吩噻嗪類、硫雜蒽類、二苯并環(huán)庚烯類(dibenzepines)、丁酰苯類及同類藥物、其它雜環(huán)類及實(shí)驗(yàn)性的苯甲酰胺類中的任何一種藥劑或其衍生物、或超過一種藥劑或其衍生物的組合物。其作用取決于與D1或D2多巴胺、5-HT2血清素受體、α-腎上腺受體或任何其它待識(shí)別的多巴胺受體的相互作用。例如，氯普噻噸(chlorprothixene)、氯氮平、氟哌啶醇(haloperidol)、洛沙平(loxapine)、美索達(dá)嗪(mesoridazine)/硫利達(dá)嗪(thioridazine)、嗎啉酮(molindone)、奧氮平、奮乃靜(perphenazine)、匹莫齊特(pimozide)、丙氯拉嗪(prochlorperazine)、奎太平、利培酮、舍吲哚、替沃噻噸(thiothixene)、三氟拉嗪(trifluoperazine)、齊拉西酮(ziprasidone)及珠氯噻醇(zuclopenthixol)是抗精神病藥物。
術(shù)語“精神重郁癥”也被稱為“精神病性憂郁癥”(Schatzberg，Am.J.Psychiatry 149733-745，1992)、“精神病性(妄想)憂郁癥”(Ibid.)、“妄想憂郁癥”(Glassman，Arch.Gen.Psychiatry 38424-427，1981)及“帶有精神病特征的重郁病”(參見美國(guó)精神醫(yī)學(xué)協(xié)會(huì)出版的精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(Diagnostic and Statistical manual of Mental Disorders(DSM))，第三版)，是指包括憂郁和精神病特征的明顯精神病。表現(xiàn)出憂郁和精神病特征的個(gè)體，即精神病性憂郁癥在本文中也被稱為“精神病性憂郁者”。例如在前面引用的Schatzberg，1992所述，本領(lǐng)域長(zhǎng)期將其認(rèn)作是明顯的綜合病癥。闡明這種獨(dú)特性的研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)在糖皮質(zhì)激素的活性、多巴胺-羥化酶活性、多巴胺和血清素代謝物的水平、睡眠測(cè)量、心室對(duì)大腦比中患有精神病性憂郁癥和非精神病性憂郁癥的患者之間有明顯的不同。與患有其它形式的憂郁癥如“非精神重郁癥”的個(gè)體相比，精神病性憂郁者對(duì)于治療的響應(yīng)表現(xiàn)出相當(dāng)大的不同。精神病性憂郁者對(duì)于三環(huán)(抗憂郁)藥物治療明顯不響應(yīng)(Glassmanet al.，Am.J.Psychiatry 1332716-719，1975)。雖然精神病性憂郁者響應(yīng)電休克治療(ECT)，但是他們的響應(yīng)時(shí)間相對(duì)緩慢，并且ECT具有較高水平的相關(guān)發(fā)病率。在DSM(第四版，1995)中對(duì)于“精神重郁癥”的臨床現(xiàn)象和診斷參數(shù)有詳細(xì)的說明。
術(shù)語“非典型”指較新類的抗精神藥劑的特性，其沒有與傳統(tǒng)抗精神病藥物相關(guān)的錐體外徑副作用。例如，氯氮平和奧氮平是非典型抗精神病藥物。
術(shù)語“健康體重范圍”指身體質(zhì)量指數(shù)(BMI)處于19和25之間，該指數(shù)是由關(guān)于識(shí)別、評(píng)估及治療過重和肥胖的第一聯(lián)邦指南(the firstFederal guidelines)所定義的，該指南是由美國(guó)國(guó)家心肺血液研究所(theNational Heart，Lung，and Blood Institute)與美國(guó)國(guó)家糖尿病消化器腎病研究所(the National Institute of Diabetes and Digestive and KidneyDiseases)合作開發(fā)的(關(guān)于識(shí)別、評(píng)估及治療成人過重和肥胖的臨床指南證據(jù)報(bào)告，1998)。
術(shù)語“皮質(zhì)醇”指也被稱為氫化可的松、及其任何合成或天然的類似物的一族成分。
術(shù)語“糖皮質(zhì)激素受體”(“GR”)指也被稱為皮質(zhì)醇受體的一族細(xì)胞內(nèi)受體，特別地其可與皮質(zhì)醇和/或皮質(zhì)醇類似物結(jié)合。此術(shù)語包括GR、重組GR和變異GR的變體。
術(shù)語“米非司酮”指一族成分，其也被稱為RU486、或RU38.486、或17β-羥基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羥基-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、或其類似物，其通?？膳cGR以較高親和力結(jié)合并可抑制由任何皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物與GR受體的結(jié)合引起的/介導(dǎo)的生物作用。RU486的化學(xué)名稱可以變化，例如RU486也可以是11β-[p-(二甲氨基)苯基]-17β-羥基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17β-羥基-17α-(丙基-1-炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17β-羥基-11β-(4-二甲基氨基苯基-1)-17α-(丙炔基1-)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、17β-羥基-11β-(4-二甲基氨基苯基-1)-17α-(丙炔基1-)-E、(11β，17β)-11-[4-(二甲氨基)苯基]-17-羥基-17-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮、及11β-[4-(N，N-二甲氨基)苯基]-17α-(丙基-1-炔基)-D-4，9-雌甾二烯-17β-醇-3-酮。
術(shù)語“特效糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑”指任何可部分或完全抑制(對(duì)抗)糖皮質(zhì)激素受體(GR)激動(dòng)劑(如合成或天然的皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物)與GR結(jié)合的組合物或化合物?！疤匦瞧べ|(zhì)激素受體拮抗劑”也指任何可抑制與GR和激動(dòng)劑的結(jié)合相關(guān)的任何生物反應(yīng)的組合物或化合物。至于“特效”，我們指藥物優(yōu)選以至少100倍通常是1000倍的親和力與GR結(jié)合而不是與鹽皮質(zhì)激素受體(MR)結(jié)合。
“尚未患有其它需要用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑進(jìn)行治療的疾病”的患者是指沒有患本領(lǐng)域公知的可用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑有效治療的疾病的患者。本領(lǐng)域公知的可用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑有效治療的疾病包括柯興氏病(Cushing’s disease)、停藥癥、精神病、癡呆、壓力癥及精神重郁癥。


圖1所示為米非司酮對(duì)奧氮平誘導(dǎo)的體重增加的治療作用。其中OLN為奧氮平，MIF為米非司酮。
圖2所示為米非司酮在研究的結(jié)束時(shí)，對(duì)大鼠腹部脂肪量在影響。其中OLN為奧氮平，MIF為米非司酮，數(shù)值以平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，單位為克。四組綜合比較其它各組與奧氮平+200mg/kg的米非司酮組比較，分別為p＝0.006；P＝0.001；P＝0.013；具有顯著性差異。
圖3所示為接受米非司酮的各組動(dòng)物的體重變化，其中OLN為奧氮平，mif為米非司酮。圖中顯示接受米非司酮的各組動(dòng)物從基線的體重變化平均值(24.9±13.5)小于未接受米非司酮組(43.7±2.30)的動(dòng)物體重的變化，t＝4.0，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P＝0.0002)。同時(shí)對(duì)從基線改變的作用大小進(jìn)行了分析，Cohen’s D＝1.3。多因素方差分析(MANOVA)時(shí)間×組間作用，Wilk’s lambda值＝0.47，F(xiàn)＝4.63，P＝0.0003；重復(fù)測(cè)量方差分析(Repeated Measures ANOVA)時(shí)間×組間作用，F(xiàn)＝5.45，P＜0.0001；每個(gè)時(shí)間點(diǎn)的平均值比較除基線外，OLN與OLN+mif在所有比較時(shí)間，p＜0.01。
圖4所示為米非司酮對(duì)奧氮平誘導(dǎo)的體重增加的預(yù)防作用，其中OLN為奧氮平，MIF為米非司酮。圖中顯示接受米非司酮的每組大鼠的平均體重與對(duì)照組比較，可以非常清晰地看出米非司酮接受組中體重增加的降低趨勢(shì)。從基線的體重變化平均值綜合F＝7.4，P＝0.0004；最小顯著性差別事后比較(LSD post hoc comparations)1)OLN與OLN+20mg/kg的MIF比較，P＝0.002；2)OLN與OLN+60mg/kg的MIF比較，P＝0.026；3)OLN與OLN+200mg/kg的MIF比較，P＜0.001；4)OLN+60mg/kg的MIF與OLN+200mg/kg的MIF比較，P＝0.031。多因素方差分析時(shí)間×組間作用，Wilk’s lambda值＝0.26，F(xiàn)＝2.3，P＝0.002；重復(fù)測(cè)量方差分析時(shí)間×組間作用，F(xiàn)＝3.8，P＜0.001。
圖5所示為在研究結(jié)束時(shí)動(dòng)物腹部脂肪量的變化。單獨(dú)給予奧氮平的大鼠比同時(shí)給予奧氮平和米非司酮的大鼠，其腹部積累了更多的脂肪，單因素方差分析綜合F＝14.2，df＝3.46，P＜0.0001，此差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。最小顯著性差別事后比較，1)OLN與OLN+20mg/kg的MIF比較，P＝0.0003；2)OLN與OLN+60mg/kg的MIF比較，P＝0.0001；3)OLN與OLN+200mg/kg的MIF比較，P＜0.00001；4)OLN+200mg/kg的MIF與OLN+20mg/kg的MIF比較，P＝0.012；5)OLN+200mg/kg的MIF與OLN+60mg/kg的MIF比較，P＝0.024。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，可以抑制由糖皮質(zhì)激素受體引起的生物反應(yīng)的藥劑對(duì)于預(yù)防由AP引起的體重增加是有效的。在欲長(zhǎng)期用AP給藥的患者中或已經(jīng)經(jīng)長(zhǎng)期AP給藥并由此體重有實(shí)質(zhì)上增加的患者中，本發(fā)明方法能夠優(yōu)選地抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的方法使用作為GR拮抗劑的藥劑以預(yù)防或逆轉(zhuǎn)由AP藥物引起的體重增加。本發(fā)明的方法對(duì)于預(yù)防患者由AP引起的體重增加是有效的，此患者是指受正常的、提高的或降低的天然或合成的皮質(zhì)醇或其它糖皮質(zhì)激素折磨的患者。
皮質(zhì)醇通過與細(xì)胞內(nèi)的糖皮質(zhì)激受體(GR)結(jié)合起作用。在人體中，糖皮質(zhì)激素受體以兩種形式存在777個(gè)氨基酸長(zhǎng)度的配體結(jié)合的GR-α，及僅最后15個(gè)氨基酸不同的GR-β變體。這兩種類型的GR對(duì)于特定的配體具有較高的親和力，并被認(rèn)為是通過相同的轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑起作用。
皮質(zhì)醇的生物作用，包括由皮質(zhì)醇增多癥引起的失常和障礙，可使用受體拮抗劑在GR水平上調(diào)節(jié)和控制。幾種不同類的藥劑可用作GR拮抗劑，即阻斷GR-激動(dòng)劑(天然的激動(dòng)劑是皮質(zhì)醇)結(jié)合的生理作用。這些拮抗劑包括一種成分，通過該成分與GR的結(jié)合可有效地阻斷激動(dòng)劑與GR結(jié)合的能力、和/或激動(dòng)劑活化GR的能力。公知的一族GR拮抗劑、米非司酮和相關(guān)的化合物對(duì)人類是有效和強(qiáng)力的抗糖皮質(zhì)激素藥劑(Bertagna，J.Clin.Endocrinol.Metab.5925，1984)。米非司酮和GR以較高親和力結(jié)合，其解離常數(shù)K＜10-9M(Cadepond，Annu.Rev.Med.48129，1997)。這樣在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，可使用米非司酮和相關(guān)的化合物預(yù)防由AP藥物引起的體重增加。
AP引起的體重增加可通過常規(guī)的身體檢查容易地檢測(cè)到。這樣本發(fā)明的方法可使用各種檢測(cè)體重變化和評(píng)估體重處理成功的方法，即抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加的成功和擴(kuò)展，這里提出幾個(gè)示例性的方法。這些方法可以包括如下所述的簡(jiǎn)單體重測(cè)量方法和測(cè)定體脂肪百分比的精細(xì)方法。
本發(fā)明的方法包括使用任何方式抑制與激動(dòng)劑結(jié)合的GR的生物作用，也提出可用于治療譫妄癥的示例性化合物和組合物。也說明了在本發(fā)明的方法實(shí)施中，可用于進(jìn)一步識(shí)別能夠阻斷由GR-激動(dòng)劑的相互作用引起的生物反應(yīng)的化合物和組合物的常規(guī)程序。本發(fā)明將這些化合物和組合物作為藥物給藥，同時(shí)在下面給出在本發(fā)明的方法實(shí)施中檢測(cè)GR拮抗劑藥物方案和制劑的常規(guī)方式。
1. AP引起的體重增加的測(cè)定作為長(zhǎng)期AP治療結(jié)果的體重增加基本上可基于對(duì)比患者在給藥之前和之后的體重而測(cè)定。增加的體重也可通過體脂肪百分比的增加而反射出?？紤]到增加的體重是AP治療的結(jié)果，在經(jīng)AP治療十周后，患者應(yīng)該至少增加2kg。在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，患者的體重增加較大，例如在AP治療十周后至少增加3、4、5、10、15或20kg。體重增加也可通過在AP給藥期間的體重百分比增加而進(jìn)行測(cè)量，例如在AP治療的十周后體重至少增加5％、10％、15％或20％。體脂肪百分比的增加也可用于測(cè)量體重，例如在AP治療的十周后體脂肪百分比至少增加2％、5％、10％或15％。
可以用本領(lǐng)域公知的幾種客觀標(biāo)準(zhǔn)化檢測(cè)手段的任何一種測(cè)定和評(píng)估AP引起的體重增加，包括測(cè)量體脂肪百分比的量表和儀器。量表是所有的專業(yè)衛(wèi)生保健醫(yī)生經(jīng)常使用的簡(jiǎn)單檢測(cè)手段。測(cè)量體脂肪百分比的更精細(xì)檢測(cè)手段是基于皮膚腫脹(skin-fold)法和測(cè)量體密度或電阻而進(jìn)行的。
2.一般的實(shí)驗(yàn)室程序當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，許多普通的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)可用于輔助經(jīng)AP給藥的患者的發(fā)展，包括參數(shù)的監(jiān)測(cè)，如血液皮質(zhì)醇、藥物的新陳代謝等。由于所有的患者產(chǎn)生代謝變化和獨(dú)特的藥物反應(yīng)，所以這些程序是有幫助的。此外，由于每一種GR拮抗劑有不同的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，所以此類監(jiān)測(cè)是重要的。不同的患者和AP藥物需要不同的劑量方案和制劑。此種測(cè)定劑量方案和制劑的過程和方法在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已被充分公開。下面舉出幾個(gè)示例性的例子。
a.測(cè)定血液皮質(zhì)醇水平雖然本發(fā)明是對(duì)帶有明顯正常血液皮質(zhì)醇水平的患者實(shí)施，但是血液皮質(zhì)醇水平的變化也和由AP引起的體重增加有關(guān)。由此，監(jiān)測(cè)血液皮質(zhì)醇和測(cè)定基線皮質(zhì)醇水平是有助于預(yù)防由AP引起的體重增加的實(shí)用實(shí)驗(yàn)室測(cè)試。多種實(shí)驗(yàn)室測(cè)試可被用于測(cè)定個(gè)體是皮質(zhì)醇正常、皮質(zhì)醇不足還是皮質(zhì)醇增多。將要接受或已經(jīng)接受長(zhǎng)期AP治療的患者通常具有經(jīng)常在早晨小于25μg/dl、常常在下午為約15μg/dl或更少的正常皮質(zhì)醇水平，盡管這個(gè)值經(jīng)常處于正常范圍的高端處，即通常在下午是5～15μg/dl。
免疫化驗(yàn)如放射性免疫化驗(yàn)因其精確、容易操作和相對(duì)較便宜所以普遍被使用。由于循環(huán)皮質(zhì)醇水平是腎上腺皮質(zhì)的功能指示器，所以多種刺激和抑制測(cè)試，如ACTH刺激、ACTH儲(chǔ)備或地塞米松抑制測(cè)試(例如參見Greenwald，Am.J.Psychiatry 143442-446，1986)，也能在本發(fā)明方法中輔助性地用于提供診斷、預(yù)后或其它信息。
一種以藥盒形式利用的此類化驗(yàn)是利用“雙抗體皮質(zhì)醇藥盒”(Diagnostic Products Corporation，Los Angeles，CA)，(Acta Psychiatr.Scand.70239-247，1984)作放射性免疫化驗(yàn)。這種化驗(yàn)是競(jìng)爭(zhēng)性的放射性免疫化驗(yàn)，其中125I示蹤的皮質(zhì)醇和從抗體位置而來的臨床樣品中的皮質(zhì)醇競(jìng)爭(zhēng)。在這種化驗(yàn)中，由于抗體的特異性和缺少任何明顯的蛋白作用，所以血清和血漿樣品既不需要預(yù)提取也不需要預(yù)稀釋。在下面的實(shí)施例2中更詳細(xì)地描述了這種化驗(yàn)。
b.血液/尿液中米非司酮水平的測(cè)定由于病人的新陳代謝、清除速率、毒性水平等隨主要或續(xù)發(fā)性疾病、藥物史、年齡、普通醫(yī)學(xué)疾病等的不同而變化，所以測(cè)定血液和尿液中的GR拮抗劑的水平是必要的。此種監(jiān)測(cè)方式在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已被充分公開。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，使用米非司酮預(yù)防由AP引起的體重增加，在下面的實(shí)施例中舉出測(cè)定血液和尿液中米非司酮水平的示例性例子。
c.其它實(shí)驗(yàn)室程序由于由AP引起的體重增加的機(jī)理是復(fù)雜的，所以許多附加的實(shí)驗(yàn)室測(cè)定可在本發(fā)明的方法中輔助使用以有助于診斷、治療功效、預(yù)后、毒性等。例如，診斷和治療評(píng)估可由監(jiān)測(cè)和測(cè)量糖皮質(zhì)激素敏感變量而變化，包括但限于空腹時(shí)血糖、口服葡萄糖后的血糖、血漿濃度甲狀腺刺激激素(TSH)、與皮質(zhì)類固醇結(jié)合的球蛋白、刺激黃體分離激素(LH)、與睪丸激素雌二醇結(jié)合的球蛋白、肥胖蛋白、胰島素、和/或全部或無睪丸激素。
監(jiān)測(cè)和測(cè)量GR拮抗劑代謝物的產(chǎn)生、血漿濃度和清理速率(包括拮抗劑和代謝物的尿濃度)的實(shí)驗(yàn)室測(cè)試在本發(fā)明方法的實(shí)施中也是有用的。例如，米非司酮有兩個(gè)親水性的N-單甲基化的和N-二甲基化的代謝物。這些代謝物(除RU486外)的血漿和尿濃度可使用例如由Kawai在Pharmacol.and Experimental Therapeutics 241401-406，1987中公開的薄層層析法測(cè)定。
3.抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑本發(fā)明提供使用任何可阻斷生物反應(yīng)的組合物或化合物來抑制或逆轉(zhuǎn)由AP藥物引起的體重增加的方法，該生物反應(yīng)與皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物和GR的結(jié)合有關(guān)。用在本發(fā)明方法中的GR拮抗劑的活性在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已被充分公開。下面舉出幾個(gè)示例性實(shí)施例。
a.作為GR拮抗劑的甾體抗糖皮質(zhì)激素在本發(fā)明的不同實(shí)施方案中，為抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加用甾體糖皮質(zhì)激素拮抗劑給藥。甾體抗糖皮質(zhì)激素可通過對(duì)糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑的基本結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾而得到，即改變甾體化合物的骨架形式。皮質(zhì)醇的結(jié)構(gòu)可用多種方式改變。皮質(zhì)醇甾體化合物骨架的結(jié)構(gòu)修飾可產(chǎn)生糖皮質(zhì)激素拮抗劑，其中兩種最通用的公知分類法包括對(duì)11β羥基的修飾和對(duì)17β側(cè)鏈的修飾(例如參見Lefebvre，J.SteroidBiochem.33557-563，1989)。
甾體GR拮抗劑的例子包括如美國(guó)專利第5,929,058號(hào)所述的雄性激素型甾體化合物，及美國(guó)專利第4,296,206、4,386,085、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913、5,616,458及5,696,127號(hào)公開的化合物。這些甾體GR拮抗劑包括皮質(zhì)酮、地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、19-去甲基脫氧腎上腺酮、19-去甲基孕酮、皮質(zhì)醇-21-甲磺酸鹽、地塞米松-21-甲磺酸鹽、11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-丙炔基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮(RU009)及17β-羥基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(RU044)。
i)11β羥基的移除或取代在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中使用帶有經(jīng)修飾的甾體化合物骨架的糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑，包括11β羥基的移除或取代。這種類別包括天然的抗糖皮質(zhì)激素，包括皮質(zhì)酮、孕酮及睪丸激素衍生物、及合成的組合物，如米非司酮(參見上述引用的Lefebvre等)。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案包括所有的11β芳基甾體化合物骨架衍生物，是由于這些化合物沒有孕酮受體(PR)結(jié)合能力的原因(Agarwal，F(xiàn)EBS 217221-226，1987)。另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案包括11β-苯基-氨基二甲基甾體化合物骨架的衍生物，即米非司酮，其是有效的抗糖皮質(zhì)激素和抗孕酮藥劑。這些組合物作為與甾體受體可逆結(jié)合的拮抗劑。例如，當(dāng)與11β-苯基-氨基二甲基甾體化合物結(jié)合時(shí)，甾體受體保持在不能與其天然配體結(jié)合的構(gòu)象，如在GR情形下的皮質(zhì)醇(參見上述引用的Cadepond，1997)。
合成的11β-苯基-氨基二甲基甾體化合物包括米非司酮，也被稱為RU486，或17β-羥基-11β-(4-二甲基-氨基苯基)-17α-(1-丙炔基)-雌甾-4，9-二烯-3-酮。已表明米非司酮對(duì)于孕酮和糖皮質(zhì)激素(GR)受體是一種強(qiáng)力的拮抗劑。另一種表現(xiàn)出有GR拮抗劑作用的11β-苯基-氨基二甲基甾體化合物包括RU009(RU39.009)，11β-(4-二甲氨基乙氧苯基)-17α-(丙炔基-17β-羥基-4，9-雌甾二烯-3-酮)(參見Bocquel，J.SteroidBiochem.Molec.Biol.45205-215，1993)。另一種與RU486有關(guān)的GR拮抗劑是RU044(RU43.044)，即17β-羥基-17α-19-(4-甲基苯基)-雄甾-4，9(11)-二烯-3-酮(參見上述引用的Bocquel，1993)。也參見Teutsch，Steroids 38651-665，1981；美國(guó)專利第4,386,085和4,912,097號(hào)。
一個(gè)實(shí)施方案中包括含有糖皮質(zhì)激素甾體化合物基本結(jié)構(gòu)的組合物，其是不可逆的抗糖皮質(zhì)激素。這種化合物包括皮質(zhì)醇的α-氧代甲磺酸鹽衍生物，包括皮質(zhì)醇-21-甲磺酸鹽(4-孕烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸鹽)、及地塞米松-21-甲磺酸鹽(16-甲基-9α-氟代-1，4-孕二烯-11β，17α，21-三醇-3，20-二酮-21-甲磺酸鹽)。參見Simons，J.Steroid Biochem.2425-32 1986；Mercier，J Steroid Biochem.2511-20，1986；美國(guó)專利第4,296,206號(hào)。
ii)17β側(cè)鏈基團(tuán)的修飾甾體抗糖皮質(zhì)激素可由對(duì)17β側(cè)鏈進(jìn)行的各種結(jié)構(gòu)修飾而得到，并也可用在本發(fā)明的方法中。這類包括合成的抗糖皮質(zhì)激素如地塞米松-丙醇酸丙酯(oxetanone)、各種17，21-丙酮衍生物和地塞米松的17β-羧酰胺衍生物(參見上述引用的Lefebvre，1989；Rousseau，Nature279158-160，1979)。
iii)其它甾體化合物骨架的修飾物用在本發(fā)明各種實(shí)施方案中的GR拮抗劑包括可影響起因于GR-激動(dòng)劑相互作用的生物反應(yīng)的任何甾體化合物骨架的修飾物。甾體化合物骨架拮抗劑可以是任何天然的或合成的皮質(zhì)醇變體，如缺少C-19甲基的腎上腺類固醇，如19-去甲基脫氧腎上腺酮及19-去甲基孕酮(Wynne，Endocrinology 1071278-1280，1980)。
一般而言，11β側(cè)鏈取代基，尤其是取代基的大小，在測(cè)定甾體化合物的抗糖皮質(zhì)激素的活性程度中起關(guān)鍵作用。在甾體化合物骨架的環(huán)A中的取代也是重要的。17-羥基-丙烯基側(cè)鏈與含有17-丙炔基側(cè)鏈的化合物相比通?？山档涂固瞧べ|(zhì)激素的活性。
其它本領(lǐng)域公知的并適于本發(fā)明實(shí)施的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括21-羥基-6，19-氧化孕酮(參見Vicent，Mol.Pharm.52749-753，1997)、(6β，11β，17β)-11-(4-二甲基-氨基苯基)-6-甲基-4’，5’-二氫[雌甾-4，9-二烯-17，2’(3H’)-呋喃]-3-酮(“Org31710”，參見Mizutani，J steroidBiochem Mol Biol 42(7)695-704，1992)、Org31806、Org34517、RU43044、(17β-羥基-11β-4-[甲基]-[1-甲基乙基]氨基苯基-17α-(1-丙炔基)雌甾-4，9-二烯-3-酮(“RU40555”，參見Kim，J steroid Biochem MolBiol.67(3)213-22，1998)、RU28362及ZK98299。
b.作為拮抗劑的非甾體化合物抗糖皮質(zhì)激素非甾體化合物的糖皮質(zhì)激素拮抗劑也能用在本發(fā)明的方法中抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加。這些包括合成的蛋白擬態(tài)物和類似物，包括部分肽類、擬肽類和非肽類的分子實(shí)體。例如，用在本發(fā)明中的低聚肽類擬態(tài)物包括(α-β-不飽和)的肽類磺胺、N-取代的氨基乙酸衍生物、低聚氨基甲酸酯、低聚脲肽類擬態(tài)物、肼肽、低聚砜等(例如參見，Amour，Int.J.Pept.Protein Res.43297-304，1994；de Bont，Bioorganic& Medicinal Chem.4667-672，1996)。合成分子大庫(kù)的建立和同時(shí)篩選可按在組合化學(xué)中公知的技術(shù)進(jìn)行，例如參見van Breemen，Anal Chem692159-2164，1997；Lam，Anticancer Drug Des 12145-167，1997。特別針對(duì)GR的肽類擬態(tài)物可結(jié)合組合化學(xué)(組合庫(kù))篩選技術(shù)使用計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)(Murray，J.of Computer-Aided Molec.Design 9381-395，1995；Bohm，J.of Computer-Aided Molec.Design 10265-272，1996)。這種“合理的藥物設(shè)計(jì)”有助于形成肽類的異構(gòu)體和構(gòu)象，包括環(huán)異構(gòu)體、逆-反異構(gòu)體、逆異構(gòu)體等(如由Chorev在TibTech 13438-445，1995中所討論的)。
非甾體GR拮抗劑的例子包括酮康唑、克霉唑；N-(三苯甲基)咪唑；N-([2-氟-9-苯基]芴基)咪唑；N-([2-吡啶基]二苯甲基)咪唑；N-(2-[4，4’，4”-三氯三苯甲基]氧乙基)嗎啉；1-(2[4，4’，4”-三氯三苯甲基]氧乙基)-4-(2-羥乙基)哌嗪馬來酸氫酯；N-([4，4’，4”]-三氯三苯甲基)咪唑；9-(3-巰基-1，2，4-三唑基)-9-苯基-2，7-二氟芴酮；1-(2-氯三苯甲基)-3，5-二甲基吡唑；4-(嗎啉基甲基)-A-(2-吡啶基)二苯基甲醇；5-(5-甲氧基-2-(N-氨基甲酸甲酯基)-苯基)二苯并環(huán)庚醇；N-(2-氯三苯甲基)-L-脯氨醇乙酸酯；1-(2-氯三苯甲基)-2-甲基咪唑；1-(2-氯三苯甲基)-1，2，4-三唑；1，S-二(4，4’，4”-三氯三苯甲基)-1，2，4-三唑-3-硫醇；N-((2，6-二氯-3-甲基苯基)二苯基)甲基咪唑(參見美國(guó)專利第6,051,573號(hào))；美國(guó)專利第5,696,127號(hào)中公開的GR拮抗劑化合物；Bradley et al.，J.Med.Chem.45，2417-2424(2002)中公開的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，例如4a(S)-芐基-2(R)-氯乙炔基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氫-菲-2，7-二醇(CP394531)和4a(S)-芐基-2(R)-丙炔-1-基-1，2，3，4，4a，9，10，10a(R)-八氫-菲-2，7-二醇(CP409069)；Hoyberg et al.，Int’l J.ofNeuro-psychopharmacology，5Supp.1，S148(2002)中公開的化合物ORG34517；在PCT國(guó)際申請(qǐng)第WO 96/19458號(hào)中公開的化合物，其公開了對(duì)于甾體受體具有高親和力、高選擇拮抗劑的非甾體化合物，如6-取代的-1，2-二羥基-N-受保護(hù)的-喹啉；一些κ阿片配體，如κ阿片化合物強(qiáng)啡肽-1，13-二酰胺，U50,488(反式-(1R，2R)-3，4-二氯-N-甲基-N-[2-(1-吡咯烷基)環(huán)己基]苯乙酰胺)，布馬佐辛(bremazocine)和ethylketocyclazocine；在Evans et al.，Endocrin.，1412294-2300(2000)中公開的非特效阿片受體配體，納洛酮。
c.特效糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的識(shí)別由于除了上述的化合物和組合物之外，任何特效GR拮抗劑都能在本發(fā)明的方法中用于抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加，其它有用的GR拮抗劑可被熟練的技術(shù)人員測(cè)定。科學(xué)和專利文獻(xiàn)公開有可使用的各種此類方案和公知方法，包括用于識(shí)別其它GR拮抗劑的體外和體內(nèi)的化驗(yàn)。下面舉出幾個(gè)示例性的例子。
一種用來識(shí)別本發(fā)明的GR拮抗劑的化驗(yàn)是按照Granner在Meth.Enzymol.15633，1970中的方法測(cè)量推測(cè)的GR拮抗劑對(duì)酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶活性的影響。此分析是基于在鼠肝癌細(xì)胞(RHC)培養(yǎng)基中的肝酶酪氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(TAT)的活性而測(cè)量的。TAT在酪氨酶的新陳代謝中催化第一步，并由在肝和肝癌細(xì)胞中的糖皮質(zhì)激素(皮質(zhì)醇)引起。在細(xì)胞抽提物中這種活性容易測(cè)量。TAT將酪氨酸的氨基轉(zhuǎn)為2-氧代戊二酸，也形成p-羥基苯基丙酮酸酯，其能在堿性溶液中被轉(zhuǎn)化為更穩(wěn)定的p-羥基苯甲醛，并在331nm處定量吸收。推測(cè)的GR拮抗劑和皮質(zhì)醇在體內(nèi)或體外共同給藥至整個(gè)肝、肝癌細(xì)胞或細(xì)胞提取物中。當(dāng)化合物的給藥與對(duì)照組(即只加入皮質(zhì)醇或GR激動(dòng)劑)相比降低了引起的TAT活性量時(shí)，此化合物被識(shí)別為GR拮抗劑的化合物(也參見Shirwany，Biochem.Biophys.Acta 886162-168，1986)。
除了TAT化驗(yàn)之外，可用在本發(fā)明的方法中用于識(shí)別成分的許多進(jìn)一步的示例性化驗(yàn)也是基于體內(nèi)的糖皮質(zhì)激素活性化驗(yàn)。例如，也可使用評(píng)估推測(cè)的GR拮抗劑受糖皮質(zhì)激素刺激而抑制吸收3H-胸苷進(jìn)入細(xì)胞中的DNA的能力的化驗(yàn)?？蛇x擇地，推測(cè)的GR拮抗劑包括與肝癌組織培養(yǎng)GR結(jié)合的3H-地塞米松(例如參見，Choi等，Steroids57313-318，1992)。作為另一個(gè)實(shí)施例，可使用推測(cè)的GR拮抗劑抑制與3H-地塞米松-GR配合物的核結(jié)合的能力(Alexandrova等，J.SteroidBiochem.Mol.Biol.41723-725，1992)。為進(jìn)一步識(shí)別推測(cè)的GR拮抗劑，可使用通過受體結(jié)合動(dòng)力學(xué)來區(qū)分糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑和拮抗劑的動(dòng)力學(xué)化驗(yàn)(如由Jones在Biochem J.204721-729，1982中所公開的)。
在另一個(gè)說明性的實(shí)施例中，可使用由Daune在Molec.Pharm.13948-955，1977公開的及美國(guó)專利第4,386,085號(hào)中公開的化驗(yàn)來識(shí)別抗糖皮質(zhì)激素活性。簡(jiǎn)而言之，將腎上腺切除的大鼠胸腺細(xì)胞在含有地塞米松和測(cè)試化合物(推測(cè)的GR拮抗劑)的不同濃度的營(yíng)養(yǎng)培養(yǎng)基中培養(yǎng)。在細(xì)胞培養(yǎng)基中加入3H-尿苷進(jìn)一步培養(yǎng)，測(cè)量放射性同位素進(jìn)入多核苷酸的程度。糖皮質(zhì)激素激動(dòng)劑可減小3H-尿苷的加入量。這樣，GR拮抗劑與這種作用相反。
至于其它可在本發(fā)明的方法中使用的化合物及識(shí)別和制造此類化合物的方法，參見美國(guó)專利第4,296,206(參見上面的)、4,386,085(參見上面的)、4,447,424、4,477,445、4,519,946、4,540,686、4,547,493、4,634,695、4,634,696、4,753,932、4,774,236、4,808,710、4,814,327、4,829,060、4,861,763、4,912,097、4,921,638、4,943,566、4,954,490、4,978,657、5,006,518、5,043,332、5,064,822、5,073,548、5,089,488、5,089,635、5,093,507、5,095,010、5,095,129、5,132,299、5,166,146、5,166,199、5,173,405、5,276,023、5,380,839、5,348,729、5,426,102、5,439,913和5,616,458號(hào)，及WO 96/19458，其公開了對(duì)于甾體受體具有高親和力、高選擇調(diào)節(jié)劑(拮抗劑)的非甾體化合物，如6-取代的-1，2-二羥基-N-1受保護(hù)的喹啉。
可以使用本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的各種化驗(yàn)測(cè)量拮抗劑相對(duì)于MR而言對(duì)GR的選擇性。例如，可通過測(cè)量與MR相比拮抗劑與GR結(jié)合的能力識(shí)別出特效拮抗劑(例如參見，美國(guó)專利第5,606,021、5,696,127、5,215,916、5,071,773號(hào))。此分析可通過直接結(jié)合化驗(yàn)進(jìn)行或者在公知拮抗劑的存在下通過評(píng)估與純GR或MR的競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合進(jìn)行。在示例性的化驗(yàn)中，可穩(wěn)定表達(dá)較高水平糖皮質(zhì)激素受體或鹽皮質(zhì)激素受體的細(xì)胞(例如參見，美國(guó)專利第5,606,021號(hào))用作純化的受體源。然后直接測(cè)量受體拮抗劑的親和力。然后選擇那些在本發(fā)明的方法中相對(duì)于MR來講對(duì)GR表現(xiàn)出至少高100倍的親和力，通常是1000倍的拮抗劑。
GR特效拮抗劑也可被定義為具有抑制GR介導(dǎo)活性的能力而沒有抑制MR介導(dǎo)活性能力的化合物。識(shí)別此類GR特效拮抗劑的一種方法是使用轉(zhuǎn)染化驗(yàn)評(píng)估拮抗劑阻止報(bào)道組成的活化能力(例如參見，Bocquel等J.Steroid Biochem Molec.Biol.45205-215，1993；美國(guó)專利第5,606,021、5,929,058號(hào))。在示例性的轉(zhuǎn)染化驗(yàn)中，編碼受體的表達(dá)質(zhì)粒和含有與受體特效調(diào)節(jié)元件相連的報(bào)道基因的報(bào)道質(zhì)粒被一起轉(zhuǎn)染進(jìn)入適合的受體負(fù)性宿主細(xì)胞。然后轉(zhuǎn)染的宿主細(xì)胞在有激素的存在下和沒有激素(如皮質(zhì)醇或其類似物)的存在下培養(yǎng)，其可活化報(bào)道質(zhì)粒的激素反應(yīng)促進(jìn)劑/增強(qiáng)劑元件。接下來，為引入(即存在)報(bào)道基因序列的產(chǎn)物而監(jiān)測(cè)轉(zhuǎn)染和培養(yǎng)的宿主細(xì)胞。最后，通過測(cè)定受體基因在有無拮抗劑的存在下的活性，測(cè)量激素受體蛋白質(zhì)(由受體DNA序列在表達(dá)質(zhì)粒上編碼及在轉(zhuǎn)染和培養(yǎng)的宿主細(xì)胞中產(chǎn)生)的表達(dá)和/或與甾體化合物的結(jié)合容量?；衔锏霓卓箘┗钚钥赏ㄟ^與公知的GR和MR受體拮抗劑的對(duì)比而測(cè)定(例如參見美國(guó)專利第5,696,127號(hào))。然后對(duì)每一個(gè)化合物相對(duì)于參照的拮抗劑化合物以觀察到的最大響應(yīng)度來報(bào)告效力。相對(duì)于MR來講，對(duì)GR表現(xiàn)出至少高100倍的活性、經(jīng)常是1000倍或更大的活性的拮抗劑被認(rèn)為是GR特效拮抗劑。
4.使用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加在本發(fā)明的方法中使用抗糖皮質(zhì)激素如米非司酮作為藥物來抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加任何可抑制和皮質(zhì)醇或皮質(zhì)醇類似物與GR的結(jié)合相關(guān)的生物反應(yīng)的組合物或化合物都能用作本發(fā)明的藥物。測(cè)定實(shí)施本發(fā)明方法的GR拮抗劑的劑量方案和制劑的常規(guī)方法在專利文獻(xiàn)和科學(xué)文獻(xiàn)中已被充分公開。下面舉出一些示例性例子。
a.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑作為藥物組合物在本發(fā)明的方法中使用的GR拮抗劑可通過本領(lǐng)域公知的任何方式給藥，例如，腸胃外給藥、表皮給藥、口服給藥，或局部性的給藥，如氣霧式或經(jīng)皮給藥。本發(fā)明的方法提供預(yù)防性和/或治療性治療。取決于健康狀況或疾病、及精神病程度、每個(gè)患者的普通醫(yī)學(xué)疾病、給藥的優(yōu)選方法等，作為藥物制劑的GR拮抗劑可以按各種單位劑量的形式給藥。關(guān)于制劑和給藥的細(xì)節(jié)在科學(xué)和專利文獻(xiàn)中已充分公開，例如參見最新版的Remington′s藥學(xué)(Remington’s PharmaceuticalSciences)，Maack Publishing Co，Easton PA(“Remington’s”)。適于用在本發(fā)明方法中的糖皮質(zhì)激素阻斷劑的治療有效量的范圍為約0.5～25毫克/千克(mg/kg)。本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員結(jié)合本領(lǐng)域的技術(shù)和本發(fā)明的揭示不需要通過過多的實(shí)驗(yàn)就能確定用在本發(fā)明中的特定糖皮質(zhì)激素阻斷劑化合物的治療有效量。
一般地，糖皮質(zhì)激素阻斷劑化合物可以用本領(lǐng)域公知的任何給藥治療藥物的方法作為藥物組合物給藥。組合物可以是片劑、藥丸、膠囊、半固體、粉末、持續(xù)釋放制劑、溶液、懸浮液、藥酒、氣溶膠或任何其它適宜的組合物形式，并且包括至少一種本發(fā)明的化合物，該化合物與至少一種藥物可接受的賦形劑組合在一起。適合的賦形劑對(duì)于本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員是公知的，它們和形成組合物的方法可以在諸如Alfonso ARRemington′s藥學(xué)(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，17th ed.，Mack Publishing Company，Easton PA，1985的標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)中查到。適合的液體載體，特別是注射溶液中使用的液體載體，包括水、水性鹽溶液、水性葡萄糖溶液及二元醇。
本發(fā)明的水性懸浮液含有與適于制備水性懸浮液的賦形劑相混合的GR拮抗劑。此類賦形劑包括懸浮試劑及分散或潤(rùn)濕劑，懸浮試劑如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素、褐藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠及阿拉伯樹膠、及蛋白，如凝膠和膠原質(zhì)；分散或潤(rùn)濕劑如天然磷脂(例如卵磷脂)、含有脂肪酸的環(huán)氧烷烴的濃縮產(chǎn)物(例如聚氧乙烯硬脂酸酯)、含有長(zhǎng)鏈脂肪醇的環(huán)氧乙烷的濃縮產(chǎn)物(例如heptadecaethylene oxycetanol)、含有從脂肪酸和己糖醇衍生而來的偏酯的環(huán)氧乙烷的濃縮產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)、或含有從脂肪酸和己糖醇酐衍生而來的偏酯的環(huán)氧乙烷的濃縮產(chǎn)物(例如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯)。此水性懸浮液也可含有一種或多種防腐劑，如乙基或正丙基-p-羥基苯甲酸酯、一種或多種著色劑、一種或多種調(diào)味劑、及一種或多種甜味劑，如蔗糖、天冬甜素或糖精?？梢园粗亓靠朔肿訚B透濃度調(diào)節(jié)制劑。
通過在植物油、礦物油或這些油的混合物中懸浮GR拮抗劑可形成油懸浮液，植物油如落花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，礦物油如液體石蠟。油懸浮液可以含有增厚劑，如蜂蠟、固體石蠟或十六烷醇。加入甜味劑如甘油、山梨糖醇或蔗糖可提供美味的口服制劑。這些制劑可通過加入抗氧化劑如抗壞血酸而保存。注射用的油賦形劑的例子可參見Minto，J.Pharmacol.Exp Ter.28193-102，1997。本發(fā)明的藥物制劑也可是水包油乳狀液的形式。油相可是如上所述的植物油、或礦物油、或其混合物。適合的乳化劑包括天然的橡膠，如阿拉伯橡膠和黃芪膠、天然的磷脂，如大豆卵磷脂、酯或從脂肪酸和己糖醇酐衍生而來的偏酯，如山梨聚糖單油酸酯、及含有環(huán)氧乙烷的偏酯濃縮產(chǎn)物，如聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯。乳狀液也可含有甜味劑和調(diào)味劑，如糖漿和甘香酒劑。這些制劑也可含有緩和劑、防腐劑或著色劑。
可按照藥物制造領(lǐng)域公知的任何方法制備糖皮質(zhì)激素阻斷劑藥物制劑。這些藥物可以含有甜味劑、調(diào)味劑、著色劑和保存劑。任何糖皮質(zhì)激素阻斷劑藥物制劑可和無毒藥物可接受的、適于制造的賦形劑混合。
通常適于用在本發(fā)明中的糖皮質(zhì)激素阻斷劑化合物采用口服給藥。組合物中本發(fā)明化合物的量取決于組合物的類型、單位劑量的大小、賦形劑的種類及本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員公知的其它因素而能夠在大范圍內(nèi)變化。一般地，最終組合物可以包括重量百分?jǐn)?shù)為0.000001(％w)到10％w的糖皮質(zhì)激素阻斷劑化合物，優(yōu)選為0.00001％w到1％w，其余的是賦形劑或多種賦形劑。例如，GR拮抗劑米非司酮可以以片劑形式口服給藥，劑量范圍約為0.5～25mg/kg，更優(yōu)選約為0.75mg/kg～15mg/kg，最優(yōu)選約為10mg/kg。
用于口服給藥的藥物制劑可以使用本領(lǐng)域公知的藥物學(xué)上可接受的載體以適于口服的劑量形成。這些載體可使藥物制劑以單位劑量的形式形成，如片劑、藥丸、粉末、糖衣丸、膠囊、液體、止咳糖、溶膠、糖漿、漿料、懸浮體等適于患者攝取的方式。在需要時(shí)加入適當(dāng)?shù)钠渌衔镆垣@得片劑或糖衣芯后，可通過混合糖皮質(zhì)激素阻斷劑化合物和固體賦形劑、選擇性地研磨得到的混合物、及加工顆?；旌衔锒玫娇诜玫乃幬镏苿?。適合的固體賦形劑是碳水化合物或蛋白質(zhì)填充劑，包括但不限于糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇、或山梨糖醇；從玉米、小麥、稻子、馬鈴薯或其它植物而來的淀粉；纖維素，如甲基纖維素、羥基丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉；及橡膠，包括阿拉伯橡膠和黃芪膠；及蛋白，如凝膠和膠原質(zhì)。如果需要，可以加入分解或增溶試劑，如交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、褐藻酸或其鹽，如褐藻酸鈉。
為從直腸給藥，本發(fā)明的GR拮抗劑也可以以栓劑的形式給藥。這些制劑可通過混合藥物與適合的非刺激性賦形劑而制備，此賦形劑在普通溫度下是固體，但在直腸溫度下是液體，由此可在直腸中融化而釋放出藥物。這些材料是可可油和聚乙二醇。
本發(fā)明的GR拮抗劑也可以以鼻內(nèi)、眼內(nèi)、陰道內(nèi)和直腸內(nèi)的方案給藥，包括栓劑、吹入劑、粉末和煙霧劑的制劑(例如類固醇吸入劑，參見Rohatagi，J.Clin.Pharmacol.351187-1193，1995；Tjwa，Ann.Allergy Asthma Immunol.75107-111，1995)。
本發(fā)明的GR拮抗劑可以通過透皮、局部線路配送，并制成涂藥棒、溶液、懸浮液、乳狀液、溶膠、膏狀物、油膏、糊狀物、凝膠劑、油漆、粉末及氣溶膠等形式。
為在體內(nèi)緩慢釋放，本發(fā)明的GR拮抗劑也可以以微球的形式配送。例如，微球可通過皮層注射含有可在皮下緩慢釋放的微球藥物(例如米非司酮)給藥(參見Rao，J.Biomater Sci.Polym.Ed.7623-645，1995)、作為可生物降解或可注射的溶膠制劑給藥(例如參見Gao Pharm.Res.12857-863，1995)、或作為微球口服給藥(例如參見Eyles，J.Pharm.Pharmacol.49669-674，1997)。透皮和皮層內(nèi)的路線都可提供按周和月的定量配送。
本發(fā)明的GR拮抗劑藥物制劑可以以鹽提供，并可用許多種酸來形成，包括但不限于鹽酸、硫酸、乙酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。鹽更易在水性或其它相應(yīng)的游離堿形式的質(zhì)子溶劑中溶解。在其它情況下，優(yōu)選的制劑可是在使用前和緩沖液混合的凍干粉末，此緩沖液的pH是4.5至5.5并含有1mM-50mM的組氨酸、0.1％-2％的蔗糖、2％-7％的甘露醇。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的GR拮抗劑制劑適于腸胃外給藥，如靜脈內(nèi)(IV)給藥。這種給藥制劑通常包括溶解在藥物可接受的載體中的GR拮抗劑(例如米非司酮)的溶液。這些可接受及可使用的賦形劑和溶劑是水和灌流溶液(Ringer’s solution)、等滲氯化鈉溶液。此外，無菌固定油通常也能被用作溶劑或懸浮介質(zhì)。為達(dá)到此目的，可使用任何刺激性少的固定油，包括合成的單甘油酯或甘油二酯。此外，脂肪酸如油酸同樣地可在注射制劑中使用。這些溶液是無菌的，而且通常也沒有不需要的物質(zhì)。這些制劑可由常規(guī)的公知?dú)⒕夹g(shù)殺菌。此制劑可含有在近生理?xiàng)l件下所需要的藥物可接受輔助物質(zhì)，如pH調(diào)節(jié)劑、緩沖劑、毒性調(diào)節(jié)劑，例如乙酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣、乳酸鈉等。根據(jù)給藥的特定方式和患者的需要，在這些制劑中的GR拮抗劑的濃度可以在大范圍內(nèi)變化，主要是基于流體體積、粘度、體重等來選擇。對(duì)于IV給藥，此制劑可是無菌注射制劑，如無菌注射水性或油性懸浮液?？砂凑帐褂眠m合的分散劑或潤(rùn)濕劑及懸浮劑的公知技術(shù)形成此懸浮液。無菌注射制劑也可以是存在于無毒的、腸胃外可接受的稀釋液或溶劑中的無菌注射溶液或懸浮液，如1，3-丁二醇溶液。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的GR拮抗劑制劑可以通過使用可以和細(xì)胞膜融合的脂質(zhì)體或內(nèi)吞而傳遞，即利用與脂質(zhì)體粘連或直接粘連到低聚核苷酸的配體，低聚核苷酸通過與細(xì)胞的表面膜蛋白受體結(jié)合而引起內(nèi)吞作用。通過使用脂質(zhì)體，特別是利用脂質(zhì)體表面運(yùn)載對(duì)于目標(biāo)細(xì)胞有特效的配體，或相反優(yōu)選直接指向特定的器官，這樣人們可以在體內(nèi)將GR拮抗劑的配送集中到目標(biāo)細(xì)胞。(例如參見AL-Muhammed，J.Microencapsul.13293-306，1996；Chonn，Curr.Opin.Biotechnol.6698-708，1995；Ostro，Am.J Hosp.Pharm.461576-1587，1989)。
b.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的劑量給藥方案的測(cè)定本發(fā)明的方法可抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加?？沙浞謱?shí)現(xiàn)此目的GR拮抗劑的量被定義為“治療有效劑量”。對(duì)于此應(yīng)用有效的劑量方案和量，即“劑量給藥方案”，取決于各種因素，包括患者使用的AP藥物種類、已經(jīng)發(fā)生的由AP引起的體重增加的量、患者的身體狀態(tài)、年齡等。在計(jì)算患者的劑量方案時(shí)，也應(yīng)考慮給藥方式。
劑量方案也應(yīng)考慮本領(lǐng)域公知的藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)，即GR拮抗劑的吸收速率、生物藥效率、新陳代謝、清除等(例如參見Hidalgo-Aragones，J.Steroid Biochem.Mol.Biol.58611-617，1996；Groning，Pharmazie 51337-341，1996；Fotherby，Contraception 5459-69，1996；Johnson，J.Pharm.Sci.841144-1146，1995；Rohatagi，Pharmazie50610-613，1995；Brophy，Eur.J.Clin.Pharmacol.24103-108，1983；如上所引用的最新版Remington)。例如，在某一研究中，小于0.5％的米非司酮日劑量在尿中排泄掉，此藥物可非常廣泛地與循環(huán)白蛋白結(jié)合(參見上面引用的Kawai，1989)。此技術(shù)狀態(tài)可允許臨床醫(yī)生測(cè)定每一個(gè)單個(gè)患者的劑量方案、GR拮抗劑和欲治療的疾病或病癥。在說明性的實(shí)施例中，下面提供可被用作指導(dǎo)測(cè)定劑量方案的米非司酮使用指南，即當(dāng)實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)使用的任何GR拮抗劑的劑量給藥方案和劑量水平。
取決于患者所需要的和可忍受的劑量和頻度，可用一種或多種GR拮抗劑制劑給藥。此制劑應(yīng)能提供足量的活性藥劑，如米非司酮，以有效地抑制或逆轉(zhuǎn)由AP藥物引起的體重增加。例如，盡管用于米非司酮口服給藥的普通藥物制劑可以按每日約0.5～25mg/kg體重的劑量用在本發(fā)明中，但優(yōu)選是按每日每一患者約5～15mg/kg體重的量給藥，更優(yōu)選是按每日每一患者約8～12mg/kg體重的量給藥，最優(yōu)選是按每日每一患者10mg/kg體重的量給藥。特別是在解剖學(xué)隱蔽位置給藥時(shí)，如腦脊髓液(CSF)位置，與口服給藥相比，可用較低的劑量進(jìn)入血流、體腔或器官的內(nèi)腔。在局部給藥時(shí)基本上可使用較高的劑量。用于制備腸胃外給藥的GR拮抗劑制劑的實(shí)際方法對(duì)于本領(lǐng)域所屬技術(shù)人員是公知的或是顯然的，并在諸如上述引用的Remington出版物中有更詳細(xì)的公開。也參見Nieman，“受體介導(dǎo)的抗甾體化合物活性(Receptor Mediated Antisteroid Action)，”Agarwal等，eds.，De Gruyter，New York，1987。
在可接受的載體中形成含有本發(fā)明的GR拮抗劑的藥物后，可將其置于合適的容器內(nèi)并標(biāo)明治療適應(yīng)癥的標(biāo)簽。對(duì)于GR拮抗劑的給藥，此標(biāo)明可以包括，例如，關(guān)于給藥用量、頻度和方法的用法說明。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供一種用于抑制或逆轉(zhuǎn)人類由AP引起的體重增加的藥盒，其包括GR拮抗劑和用于教導(dǎo)GR拮抗劑給藥的適應(yīng)癥、劑量和給藥時(shí)間的指導(dǎo)性材料。
實(shí)施例提供下面的實(shí)施例說明但不限制所要保護(hù)的發(fā)明。
實(shí)施例1用米非司酮抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加下面的實(shí)施例說明怎樣實(shí)施本發(fā)明的方法。
患者選擇欲長(zhǎng)期用AP給藥或已經(jīng)經(jīng)長(zhǎng)期AP給藥并由此體重有實(shí)質(zhì)上增加的個(gè)體?；颊邔?duì)于他的或她的年齡而言通常具有正常的皮質(zhì)醇水平。米非司酮的劑量方案和給藥在此研究中使用糖皮質(zhì)激素受體(GR)拮抗劑，即米非司酮。以每天200mg的劑量給藥。持續(xù)六個(gè)月每天向個(gè)體給藥200mg的米非司酮，并按如下所述的進(jìn)行評(píng)估。如果需要可調(diào)節(jié)劑量，并在全部治療過程中定期地進(jìn)一步評(píng)估。
米非司酮片劑可從商業(yè)上購(gòu)得，例如從中國(guó)上海的上海華聯(lián)藥物有限公司購(gòu)得。
體重增加的預(yù)防評(píng)估為描繪和評(píng)估米非司酮抑制或逆轉(zhuǎn)由AP引起的體重增加的效力，通過身體檢查測(cè)定患者的體重，并且每?jī)芍苓M(jìn)行記錄。
實(shí)施例2測(cè)量皮質(zhì)醇水平為測(cè)量實(shí)施例1中患者的皮質(zhì)醇水平，采用并作為基線皮質(zhì)醇測(cè)量的午后皮質(zhì)醇測(cè)試測(cè)量法。測(cè)量在第0天、接受藥物治療后的兩周(第14天)、及直到六個(gè)月內(nèi)的每次觀察、和其后定期觀察的皮質(zhì)醇水平。
使用“雙抗體皮質(zhì)醇藥盒”(Diagnostic Products Corporation，LosAngeles，CA)測(cè)量血液皮質(zhì)醇水平。這種測(cè)試是一種競(jìng)爭(zhēng)性的放射性免疫化驗(yàn)，其中用125I示蹤的皮質(zhì)醇和從抗體位置而來的臨床樣品的皮質(zhì)醇競(jìng)爭(zhēng)，并基本上使用制造商提供的試劑及按照制造商的指示進(jìn)行。簡(jiǎn)而言之，通過靜脈穿刺和從細(xì)胞分離出的血清收集血液。樣品在2～8℃下保存直到7天、或在-20℃下冷凍2個(gè)月。在化驗(yàn)前，通過溫和的渦旋或顛倒(gentle swirling or inversion)可使樣品升到室溫(15-28℃)。準(zhǔn)備16只完全相似的試管，每只試管中裝有25微升的血清。從準(zhǔn)備的校準(zhǔn)試管計(jì)算皮質(zhì)醇濃度。凈含量等于平均CPM減去平均非特定的CPM。通過對(duì)核準(zhǔn)曲線進(jìn)行插值以估計(jì)未知的皮質(zhì)醇濃度(Dudley等，Clin.Chem.311264-1271，1985)。
實(shí)施例3 米非司酮逆轉(zhuǎn)奧氮平誘導(dǎo)的體重增加在此研究中，利用大鼠來建立檢測(cè)米非司酮是否能夠降低或逆轉(zhuǎn)由抗精神病藥物奧氮平誘導(dǎo)的體重增加的可靠的動(dòng)物模型。實(shí)驗(yàn)中，采用四組大鼠，每組12只。從第1天至整個(gè)實(shí)驗(yàn)，以1.2mg/kg體重的劑量對(duì)第1-3組大鼠進(jìn)行奧氮平的給藥，而第4組為對(duì)照組，以安慰劑代替奧氮平。從第35天開始，第1-3組接受不同劑量的米非司酮第一組，10mg/kg體重，一天兩次(即日劑量為20mg/kg)；第2組，30mg/kg，一天兩次(即日劑量為60mg/kg)；第3組，100mg/kg，一天兩次(即日劑量為200mg/kg)。每隔2-3天稱量每只動(dòng)物的體重，直到第55天實(shí)驗(yàn)結(jié)束。
在此研究中，第1天所有大鼠的平均體重為249.5±13.3g。在第35天，接受奧氮平的所有組的大鼠的平均體重為289.0±18.7，而對(duì)照組大鼠的平均體重為272.3±15.4(P＝0.007；作用因子＝1.0)。在第35天開始接受米非司酮的第1-3組中，觀察到了具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性的體重降低從第35天至第42天，動(dòng)物的平均體重降低為14.4±5.4g(P＜0.0001)；到第42天，在這些組中的動(dòng)物平均體重與對(duì)照組動(dòng)物(第4組)的體重比較不再有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。在第42天至第55天，第1-3組動(dòng)物的平均體重保持與對(duì)照組基本一致。米非司酮逆轉(zhuǎn)體重增加的作用如圖1所示。
在此研究中，同時(shí)也密切監(jiān)測(cè)了食物的消耗。在第1天至第35天期間，第1-3組大鼠平均每天消耗19.50±2.57g的食物，而對(duì)照組平均每天攝取17.45±2.10g(P＜0.0001)的食物。雖然在米非司酮給藥期間(第35天至第55天)，第1-3組的食物消耗降低，其中平均日攝取為17.16±3.36g，但在此期間，與對(duì)照組的17.51±1.59g的日攝取量比較，第1-3組的動(dòng)物消耗沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。
米非司酮的逆轉(zhuǎn)體重增加的作用還如圖2所示，該圖顯示了在研究的結(jié)束時(shí)，接受奧氮平+日劑量為20mg/kg的米非司酮組大鼠、以及接受奧氮平+日劑量為60mg/kg的米非司酮組大鼠的腹部脂肪量，與對(duì)照組比較沒有顯著性差異，而接受奧氮平+日劑量為200mg/kg的米非司酮組大鼠腹部脂肪量與對(duì)照組比較有顯著降低。
實(shí)施例4 奧氮平誘導(dǎo)的體重增加的預(yù)防在此研究中采用4組大鼠(每組12只)在開始的第1天，所述各組大鼠以1.2mg/kg體重的劑量進(jìn)行奧氮平的給藥，第1組給予安慰劑(對(duì)照組)，在開始的第1天分別以10mg/kg、30mg/kg、100mg/kg體重，均為一天兩次(即日劑量分別為20mg/kg、60mg/kg、200mg/kg)，對(duì)第2-4組進(jìn)行米非司酮的給藥。在第22天結(jié)束研究。
每隔2-3天對(duì)所有四組大鼠進(jìn)行稱重。圖3顯示了研究中接受米非司酮的各組動(dòng)物(24.9±13.5g)小于未接受米非司酮組(43.7±2.30g)的動(dòng)物體重的變化，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異(P＝0.0002)。圖4顯示了此研究過程中每組大鼠的平均體重，與對(duì)照組比較，非常清晰地看出在米非司酮接受組中體重增加的降低趨勢(shì)。
同時(shí)也監(jiān)測(cè)了大鼠每日食物的攝取量。以平均計(jì)算，不接受米非司酮的對(duì)照組大鼠每天消耗食物22.36±1.66g，而接受米非司酮組大鼠每組每天消耗19.42±2.30g，此差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
在研究的結(jié)束，還檢測(cè)了動(dòng)物腹部脂肪量。結(jié)果如圖5所示，單獨(dú)給予奧氮平的大鼠比同時(shí)給予奧氮平和米非司酮的大鼠，其腹部積累了更多的脂肪，此差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.0001)。
應(yīng)該理解，此處描述的實(shí)施例和實(shí)施方案只是說明性的，本領(lǐng)域所屬的技術(shù)人員可以容易建議由此而產(chǎn)生的各種修飾和變化，它們屬于本申請(qǐng)的精神和范圍，并且也在權(quán)利要求書的范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑在制備用于抑制或逆轉(zhuǎn)用抗精神病藥物治療的患者體重增加的藥物中的用途，條件是所述患者尚未患有其它需要用糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑進(jìn)行治療的疾病并且所述患者沒有患精神重郁癥。
2.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑含有甾體化合物骨架，在甾體化合物骨架的11β位置處至少含有一個(gè)苯基部分。
3.如權(quán)利要求2所述的用途，其中所述的在甾體化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。
4.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括米非司酮。
5.如權(quán)利要求3所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
6.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述的藥物包括有效量的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑和藥物可接受的載體。
7.如權(quán)利要求6所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑含有甾體化合物骨架，在甾體化合物骨架的11β位置處至少含有一個(gè)苯基部分。
8.如權(quán)利要求7所述的用途，其中所述的在甾體化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。
9.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括米非司酮。
10.如權(quán)利要求8所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
11.如權(quán)利要求6所述的用途，包括將有效量的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑和藥物可接受的載體混合。
12.如權(quán)利要求11所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑含有甾體化合物骨架，在甾體化合物骨架的11β位置處至少含有一個(gè)苯基部分。
13.如權(quán)利要求12所述的用途，其中所述的在甾體化合物骨架的11β位置處含有的苯基部分是二甲基氨基苯基部分。
14.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑包括米非司酮。
15.如權(quán)利要求13所述的用途，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
16.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述患者經(jīng)非典型抗精神病藥物治療。
17.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述患者經(jīng)選自氯氮平、奧氮平、利培酮、奎太平及舍吲哚的抗精神病藥物治療。
18.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述患者經(jīng)抗精神病藥物治療十周后體重增加至少2kg。
19.如權(quán)利要求1所述的用途，其中所述患者體重至少超出健康體重范圍20％。
20.一種抑制或逆轉(zhuǎn)用抗精神病藥物治療的患者體重增加的藥盒，所述藥盒包括特效糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑；及指導(dǎo)性材料，用于向用抗精神病藥物治療的患者說明所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、給藥劑量和給藥時(shí)間。
21.如權(quán)利要求20所述的藥盒，還包括抗精神病藥物。
22.如權(quán)利要求20所述的藥盒，其中所述的指導(dǎo)性材料表明所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約0.5～20mg的日劑量給藥。
23.如權(quán)利要求22所述的藥盒，其中所述的指導(dǎo)性材料表明所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約1～10mg的日劑量給藥。
24.如權(quán)利要求23所述的藥盒，其中所述的指導(dǎo)性材料表明所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑可以按每日每千克體重約1～4mg的日劑量給藥。
25.如權(quán)利要求20～24中任一項(xiàng)所述的藥盒，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是米非司酮。
26.如權(quán)利要求20～24中任一項(xiàng)所述的藥盒，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑是片劑型的。
27.如權(quán)利要求20～24中任一項(xiàng)所述的藥盒，其中所述的糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑選自RU009和RU044。
全文摘要
本發(fā)明一般涉及精神病學(xué)領(lǐng)域。特別地，本發(fā)明涉及對(duì)藥劑的發(fā)現(xiàn)，該藥劑可抑制皮質(zhì)醇與其受體的結(jié)合并可用在預(yù)防由抗精神病藥物引起的體重增加的方法中。在這些方法中可使用有效的特效糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑米非司酮。本發(fā)明也提供一種預(yù)防由AP引起的人類體重增加的藥盒，該藥盒包括糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑，及用于說明糖皮質(zhì)激素受體拮抗劑的適應(yīng)癥、給藥劑量和給藥時(shí)間的指導(dǎo)性材料。
文檔編號(hào)A61K45/00GK1965840SQ20051012364
公開日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2005年11月18日 優(yōu)先權(quán)日2005年11月18日
發(fā)明者約琵夫·K·貝拉諾夫, 艾倫·F·斯徹特貝格 申請(qǐng)人:科塞普特治療公司