專利名稱：：作為抗精神病劑的苯并異噁唑和吲唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗精神病活性的雜芳基哌嗪和涉及它們作為治精神病藥物的用途。通過(guò)施用精神安定藥物如氯丙嗪、氟哌啶醇、硫苯酰胺、和其化學(xué)(結(jié)構(gòu))密切相關(guān)的化合物對(duì)精神分裂癥患者進(jìn)行治療是廣泛采用的方法。雖然這種方法控制精神分裂的癥狀是成功的，但是采用這些藥物治療并不能治愈精神病患者，如果不繼續(xù)治療病人幾乎肯定會(huì)有反復(fù)。因此在該領(lǐng)域中存在著對(duì)抗精神病藥物的不斷的需求。但是，一些已知的精神安定藥物產(chǎn)生不需要的副作用，例如，許多抗精神病藥物的副作用包括稱之為錐體束外癥狀如強(qiáng)直和顫抖，連續(xù)不斷的行走和延遲性運(yùn)動(dòng)障礙，它可引起做鬼臉的動(dòng)作，以及臉部和肢體的非自主運(yùn)動(dòng)。起立性低血壓也是常見(jiàn)的。因此在這個(gè)領(lǐng)域中也存在著對(duì)這些常見(jiàn)副作用較少或沒(méi)有那么嚴(yán)重的抗精神病藥物的需求。而且，由于長(zhǎng)期不時(shí)地服用精神安定藥物和病人依賴性的問(wèn)題，本領(lǐng)域也需要長(zhǎng)效精神安定藥物，它們可被制成長(zhǎng)效(depot)緩釋制劑，而不存在前面提及的副作用。本發(fā)明涉及下式化合物及其可藥用酸加成鹽，含有這些化合物的組合物以及它們作為抗精神病劑特別是治療精神分裂癥的用途其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；Z表示O或NR1；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲?；?，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2本發(fā)明化合物是非典型的抗精神病劑。本發(fā)明也提供了適合用(C1-C18)羧酸或其活性官能化衍生物酰化的化合物，形成高親脂性酯、酰胺和氨基甲酸酯，這些化合物也即本發(fā)明化合物。這些選擇的化合物具有羥基，該羥基與可生成本發(fā)明高親脂性酯的芳香碳原子相連，或與可生成本發(fā)明高親脂性酰胺的仲氮原子(包括吲唑環(huán)系1-位氮原子)相連?；蛘卟捎?C1-C18)烷氧基-酰氯酰化仲氮原子得到高度親脂性的本發(fā)明氨基甲酸酯衍生物。本發(fā)明也提供了當(dāng)以長(zhǎng)效制劑形式施用時(shí)，可獲得長(zhǎng)效藥物作用的高度親脂性的化合物。本發(fā)明也提供了藥物組合物，它含有本發(fā)明化合物及可藥用載體。本發(fā)明一方面提供了抗精神病的藥物組合物，該組合物含有抗精神病作用有效量的本發(fā)明化合物。此外，本發(fā)明也提供了治療精神病的方法，該方法包括給病人施用藥用有效量的本發(fā)明化合物。進(jìn)一步的，本發(fā)明提供了以長(zhǎng)效制劑形式施用的、藥用有效量的本發(fā)明親脂化合物的緩釋方法。除非另外說(shuō)明或定義，下面的簡(jiǎn)寫(xiě)適用于整個(gè)說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求書(shū)。術(shù)語(yǔ)(C1-C18)烷基表示直鏈或支鏈烷基，例如甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基，正丁基，異丁基，仲丁基和直鏈或支鏈的戊基，己基，庚基，癸烷基，十一烷基，十二烷基等，不超過(guò)18個(gè)碳原子的長(zhǎng)度。術(shù)語(yǔ)鹵或鹵素是指氟，氯，溴或碘。術(shù)語(yǔ)(C3-C12)環(huán)烷基是指單環(huán)或多環(huán)系如環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，環(huán)庚基，金剛烷基，降冰片基(norbornyl)等。術(shù)語(yǔ)(C6-C10)芳基是指芳香碳環(huán)系如苯和萘。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)和附加的權(quán)利要求中，給出的通式或命名包括所有的立體，光學(xué)，對(duì)映異構(gòu)體和互變異構(gòu)體，只要這樣的異構(gòu)體存在。本發(fā)明一方面涉及下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；Z表示O或NR1；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲?；?，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2。優(yōu)選的實(shí)施方案涉及下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫或鹵素；m表示1，2，3或4；和p表示1。更優(yōu)選的，m是3和Y表示4-氟。最優(yōu)選地是其中X表示6-羥基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金剛烷基的化合物及其可藥用酸加成鹽。本發(fā)明另一優(yōu)選的實(shí)施方案是下式化合物其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫或鹵素；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲?；?，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和p表示1。更優(yōu)選的，m是3和Y表示4-氟。最優(yōu)選地是其中X表示6-羥基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金剛烷基；和R1表示氫或-C(＝O)壬基的化合物及其可藥用酸加成鹽。本發(fā)明另一類化合物涉及下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；Z表示O或NR1；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲?；?C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和p表示1或2。該類優(yōu)選的實(shí)施方案是下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C2-C18烷基)，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫或鹵素；m表示1，2，3或4；和p表示1。更優(yōu)選的，m是3和Y表示4-氟。最優(yōu)選地是其中X表示6-羥基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金剛烷基的化合物及其可藥用酸加成鹽。該類另一優(yōu)選實(shí)施方案是下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫或鹵素；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；n表示1；和p表示1或2。更優(yōu)選的，m是3和Y表示4-氟。最優(yōu)選地是其中X表示6-羥基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金剛烷基；和R1表示氫或-C(＝O)壬基的化合物及其可藥用酸加成鹽。非限制性的本發(fā)明實(shí)施例包括3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-5-羥基-1，2-苯并異噁唑3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-4-羥基-1，2-苯并異噁唑3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-7-羥基-1，2-苯并異噁唑3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑鹽酸鹽3-[1-(4’-氟苯甲?；?丁基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑3-[1-(4’-氟苯甲?；?乙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑3-[1-(4’-氟苯甲?；?甲基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯己基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯十二烷基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異口惡唑-6-基酯十八烷基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異口惡唑-6-基酯癸酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯十二碳酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯十六碳酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯十八碳酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯金剛烷-1-羧酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯環(huán)己基己酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯環(huán)己基羧酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基)酯己基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基)酯十二烷基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基)酯十八烷基酯3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-高哌嗪基(homopiperazinyl)]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-高哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯癸酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-高哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]高哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基)酯己基酯3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1H-吲唑3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1H-吲唑鹽酸鹽丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基酯十八碳酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基酯碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1H-吲唑-6-基)酯十八烷基酯采用一種或多種下述的一般方法可以合成本發(fā)明化合物。在對(duì)合成步驟的整個(gè)敘述中，除非另外說(shuō)明，符號(hào)X，Y，m，n和p的定義分別如上所述，R表示(C1-C18)烷基，(C6-C10)芳基，(C1-C12)烷芳基，(C1-C12)烷基(C3-C8)環(huán)烷基或(C3-C12)環(huán)烷基，和其它符號(hào)的定義分別如其第一次出現(xiàn)時(shí)所定義。更具體的，如反應(yīng)路線A所示，苯并噁噁唑可通過(guò)式III氯代化合物(其中X是烷氧基)與式IV環(huán)胺反應(yīng)，得到式V化合物(其中X是烷氧基)制備。典型的，該反應(yīng)在密封試管或在氮?dú)鈿夥障略诩s100℃-約200℃，優(yōu)選約120℃-約180℃，最優(yōu)選約130℃-約150℃下，反應(yīng)約0.5小時(shí)-約100小時(shí)，優(yōu)選約0.5小時(shí)-約8小時(shí)，最優(yōu)選約0.45小時(shí)-約6小時(shí)。然后使式V化合物與式VI鹵代烷基苯基酮反應(yīng)，得到式VII化合物，其中X是烷氧基。該反應(yīng)可在極性非質(zhì)子溶劑如乙腈中，在約0℃-約120℃，優(yōu)選約60℃-約100℃，最優(yōu)選約80℃下，反應(yīng)約0.5-約24小時(shí)，優(yōu)選約1-約12小時(shí)，最優(yōu)選約4-6小時(shí)。該反應(yīng)通常在堿如碳酸鉀或碳酸鈉和催化劑如碘化鉀的存在下進(jìn)行。吲唑的制備如反應(yīng)路線B所示，在已知條件下如在氫氧化鈉和溴的存在下，以合適的式IX乙酰苯(其中X是烷氧基)作為起始原料，將其氧化得到相應(yīng)的式X羧酸，其中X是烷氧基。反應(yīng)路線A在已知條件下用磺酰氯和對(duì)甲苯磺?；ｋ绿幚硎絏酸(其中X是烷氧基)得到式XI酰肼，再在已知條件下用磺酰氯進(jìn)一步處理得到式XII的氯甲苯磺酰基腙，其中X是烷氧基。使式XII氯甲苯磺?；?其中X是烷氧基)與合適的式XIII苯基哌嗪基酮(已知條件下由合適的鹵代烷基苯基酮與哌嗪反應(yīng)制得)反應(yīng)得到式XIV的腙化合物，其中X是烷氧基。典型的，反應(yīng)在有機(jī)溶劑中在約0℃-約50℃，優(yōu)選約10℃-約35℃，最優(yōu)選在室溫下進(jìn)行。然后在極性非質(zhì)子溶劑如二甲基甲酰胺中，在約35℃-約125℃，更優(yōu)選約50℃-約100℃，最優(yōu)選約90℃下加熱式XIV化合物約1小時(shí)-約24小時(shí)，更優(yōu)選加熱約2小時(shí)-約12小時(shí)，最優(yōu)選約3小時(shí)-約6小時(shí)，得到式XV化合物。在鹽酸存在下加熱式XV化合物，形成其中X是烷氧基的式XVI化合物。在已知條件下，如在堿如碳酸鉀存在下在非質(zhì)子有機(jī)溶劑中，用硫酸二甲酯將式XVI化合物烷基化得到式XVII化合物。當(dāng)X是烷氧基時(shí)，可用酸如48％氫溴酸處理式VII和式XVII化合物，產(chǎn)生相應(yīng)的式VIII和XVIII羥基化合物。典型的，反應(yīng)回流下進(jìn)行約1小時(shí)-約12小時(shí)，優(yōu)選進(jìn)行約2小時(shí)-約4小時(shí)。反應(yīng)路線B用合適的異氰酸酯、氨基甲酰氯或羰基二咪唑和胺處理式VIII和XVIII羥基化合物，得到相應(yīng)式XIX和XX化合物，其中R表示(C1-C18)烷基或芳基(C1-C10)烷基。反應(yīng)在惰性有機(jī)溶劑如乙酸乙酯中進(jìn)行約0.5小時(shí)-約24小時(shí)，該反應(yīng)可任選在催化劑如碘化銅(I)的存在下進(jìn)行。此外，在本領(lǐng)域已知的堿性條件下，用烷基鹵化物，芳基鹵化物或芳烷基酰鹵如金剛烷基酰氯或癸酰氯處理式VIII和XVIII羥基化合物，得到相應(yīng)的式XXI和XXII烷氧基，芳氧基和芳烷氧基化合物。也可在本領(lǐng)域已知的堿性條件下，用合適的氯甲酸酯處理式VIII和XVIII羥基化合物，得到相應(yīng)的式XXIII和XXIV碳酸酯化合物。在吲唑的情況下，吲唑1-位的氮原子也可通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法被取代。起始原料的制備在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。例如式III化合物的制備在WO9412495A1中公開(kāi)。某些選定的本發(fā)明化合物具有與脂族或芳香碳原子相連的羥基或胺基，它們可形成本發(fā)明高親脂性的酯或酰胺?？捎?C1-C18)烷氧基酰氯將羥基酰化得到高度親脂性的碳酸酯衍生物或用(C1-C18)氨基甲酰鹵將其?；玫礁叨扔H脂性的氨基甲酸酯衍生物。這些醇和胺及它們高度親脂性衍生物的代表例可見(jiàn)本發(fā)明的實(shí)施例。通過(guò)這樣的轉(zhuǎn)化獲得長(zhǎng)效的藥物衍生物在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。歐洲專利260,070公開(kāi)了氟哌啶醇癸酸酯的長(zhǎng)效作用，國(guó)際專利WO92/06089公開(kāi)了sertindole的緩釋酰胺衍生物。由于本發(fā)明化合物引發(fā)哺乳動(dòng)物抗精神病反應(yīng)的能力因而可用于治療精神病。具體的，本發(fā)明化合物是潛在的非典型的抗精神病劑，即D2/5-HT2親和性比值大于1的化合物。如在爬行小鼠試驗(yàn)(ClimbingMouseAssay)(CMA)和大鼠阿樸嗎啡誘導(dǎo)的刻板癥(ApomorphineInducedStereotypy)(APO-S)試驗(yàn)中差異極大的ED50所表明的那樣，本發(fā)明化合物進(jìn)一步顯示可減少可能的錐體外副作用(EPS)。通過(guò)分別觀察藥物對(duì)大鼠大腦中邊緣(A10)和黑紋狀體(A9)區(qū)域多巴胺(DA)神經(jīng)元的整體電生理作用，可以預(yù)測(cè)抗精神病作用和潛在副作用的傾向是已知的。這樣，通過(guò)利用細(xì)胞外單-單位記錄技術(shù)表明，在典型和非典型的兩方面而言，所有的化合物均是有效的抗精神病藥，在重復(fù)給藥時(shí)，它們可產(chǎn)生A10DA神經(jīng)元的張力去極化失活。這樣的結(jié)果也支持精神分裂癥狀主要由大腦中邊緣區(qū)域DA的過(guò)度活性引起這一假設(shè)。但是，傳統(tǒng)的抗精神病藥，即那些已知具有EPS傾向的抗精神病藥如氟哌啶醇，還可在大腦A9區(qū)域的DA神經(jīng)元產(chǎn)生去極化失活。由于大腦這一區(qū)域是運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)的，對(duì)這些神經(jīng)元的抑制提供了(解釋)典型抗精神病藥EPS傾向的原理。本發(fā)明化合物顯示可明顯降低大腦A10區(qū)域自發(fā)活性的DA神經(jīng)元的數(shù)目。但是與氯氮平類似，不同于氟哌啶醇，本發(fā)明化合物并不降低A9區(qū)域DA神經(jīng)元的數(shù)目。這一結(jié)果明顯表明本發(fā)明化合物對(duì)幾乎不產(chǎn)生EPS傾向的精神病是有效的抗精神病藥物。爬行小鼠試驗(yàn)利用爬行小鼠試驗(yàn)通過(guò)與下文所述類似的方法測(cè)定抗精神病活性P.Protais等，精神藥理.，501(1976)和B.Costall，歐洲藥理雜志，5039(1978)。在標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下，將CK-1雄性小鼠(23-27g)分組籠養(yǎng)。將小鼠分別置于鐵絲網(wǎng)籠(4”×10”)中并留1小時(shí)讓其適應(yīng)和探索新的環(huán)境。然后按1.5mg/kg劑量皮下注射阿樸嗎啡，該劑量可引起在所有物體內(nèi)的小鼠爬30分鐘。在用10-60mg/kg篩選劑量的阿樸嗎啡處理前，將預(yù)測(cè)抗精神病活性的化合物在各種時(shí)間間隔腹膜內(nèi)注射或口服給藥，例如30分鐘，60分鐘等。為了評(píng)估爬行，施用阿樸嗎啡后按下述程度在10、20和30分鐘讀取數(shù)據(jù)</tables>在阿樸嗎啡的注射被放棄之前小鼠持續(xù)的爬行在完全發(fā)展的阿樸嗎啡爬行時(shí)，動(dòng)物長(zhǎng)時(shí)間地吊在籠子壁上，毫無(wú)動(dòng)作。作為對(duì)比，純粹由于運(yùn)動(dòng)刺激引起爬行通常只持續(xù)幾秒鐘。爬行水平分別總和(最大水平6只小鼠各自的3個(gè)讀數(shù)的總和)并將對(duì)照組(載體腹膜內(nèi)施用，阿樸嗎啡皮下施用)的總水平定為100％。本發(fā)明一些化合物及作為參考的標(biāo)準(zhǔn)抗精神病劑的ED50(具有95％可信限)通過(guò)線性回歸進(jìn)行分析并列于表1中。大鼠阿樸嗎啡刻板(stereotype)抑制試驗(yàn)?zāi)康臑榱撕Y選精神安定化合物，所述化合物通過(guò)阻斷阿樸嗎啡對(duì)突觸后多巴胺受體的作用直接作用于多巴胺生成系統(tǒng)(Anden等，1967；Ernst，1967)。方法試驗(yàn)動(dòng)物是置于標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室條件下的雄性Wistar大鼠(125-250g)。在初級(jí)篩選中采用6只一組的大鼠。在評(píng)述水平前1小時(shí)給藥并將動(dòng)物置于獨(dú)立的清潔的塑料籠中(24×14×13厘米)。對(duì)照組給予載體。阿樸嗎啡是按15mg/10ml的0.003％抗壞血酸儲(chǔ)備液的濃度制備的(其中的0.003％抗壞血酸儲(chǔ)備液是將30mg抗壞血酸溶于100ml1％鹽水中制備的)，從而增加阿樸嗎啡在溶液中的穩(wěn)定性。阿樸嗎啡的施用劑量為1.5mg/kg皮下(s.c)，體積劑量為1ml/kg，在試驗(yàn)化合物或載體施用50分鐘后施用。10分鐘后記錄刻板行為。在白色噪聲存在下刻板行為重復(fù)出現(xiàn)并持續(xù)10秒?？贪逍袨楸欢x為吸氣、舔或咀嚼行為，這些行為在白色噪聲存在下刻板行為重復(fù)出現(xiàn)并持續(xù)10秒。如果這些行為被打斷則認(rèn)為動(dòng)物得到了保護(hù)。藥物有效的百分比通過(guò)各組中得到保護(hù)的動(dòng)物的數(shù)目測(cè)定。除了采用10只一組的大鼠和按任意方式給動(dòng)物用藥，按與初級(jí)篩選類似的方式測(cè)定劑量-反應(yīng)曲線。其中一組服用載體。通過(guò)Litchfield和Wilcoxon分析測(cè)定刻板行為抑制的ED50值。響應(yīng)阿樸嗎啡抑制刻板行為的化合物被證實(shí)具有突觸后多巴胺受體拮抗劑作用。參考文獻(xiàn)Anden，N.E.，Rubenson，A.，F(xiàn)uxe，K.和Kokfelt，T.通過(guò)阿樸嗎啡刺激多巴胺受體的證據(jù)(evidencefordopaminereceptorstimulationbyapomorphine).J.Pharm.Pharmacol，19627-629，1967。Ernst，A.M.阿樸嗎啡和右旋苯丙胺對(duì)大鼠咀嚼強(qiáng)制的作用方式(Modeofactionofapomorphineanddexamphetamineongnawingcompulsioninrats).Psychopharmacologia(Berl.，)10316-323，1967。ED50值列于表2中D2/5-HT2結(jié)合試驗(yàn)3H-螺環(huán)哌啶酮與大鼠紋狀體膜(D2-多巴胺生成區(qū)域)的結(jié)合根據(jù)Leysen等人所述的方法進(jìn)行試驗(yàn)。在含有120mMNaCl，5mMKCl，2mMCaCl2和1mMMgCl2的1ml的PH7.7的0.05MTrisHCl緩沖液中，在37℃用3H-螺環(huán)哌啶酮(0.4nM)和各種濃度的試驗(yàn)藥物培養(yǎng)紋狀體膜10分鐘，在2μM(+)-丁克嗎存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。通過(guò)WhatmanGF/B漏斗快速過(guò)濾分離結(jié)合配體。3H-螺環(huán)哌啶酮與大鼠大腦皮質(zhì)膜(5HT2區(qū)域)的結(jié)合利用改進(jìn)的Peroutka和Snyder方法進(jìn)行試驗(yàn)。在含有120mMNaCl，5mMKCl，2mMCaCl2和1mMMgCl2的1ml的PH7.7的0.05MTris-HCl緩沖液中，在37℃用3H-螺環(huán)哌啶酮(1.5nM)和各種濃度的試驗(yàn)藥物培養(yǎng)皮質(zhì)膜10分鐘，在0.5uM羥甲基丙基甲基麥角酰胺存在下測(cè)定非特異性結(jié)合。通過(guò)WhatmanGF/B漏斗快速過(guò)濾終止培養(yǎng)。結(jié)果列于表3中多巴胺神經(jīng)元取樣多巴胺神經(jīng)元取樣。在試驗(yàn)中采用雄性Wistar大鼠(280-360g)。將它們?cè)谌藶轭愃谱匀缓涂刂茪夂虻臈l件下至少籠養(yǎng)48小時(shí)并連續(xù)提供食物和水。首先用氯醛水合物(400mg/kgip)將各只動(dòng)物麻醉并且在試驗(yàn)過(guò)程中，如果需要，可以再進(jìn)行注射。將動(dòng)物封藏在stereotaxic裝置(Kopf，model900)中。暴露出顱骨，清除結(jié)締組織并干燥。除去覆蓋了黑質(zhì)區(qū)域[A9前端(A)3000-3400微米，側(cè)面(L)1800-2400微米，均相對(duì)人字縫尖而言]和前側(cè)蓋區(qū)域(A10A3000-3400微米，L400-1000微米，均相對(duì)人字縫尖而言)47的顱骨。采用硬腦膜作為參考點(diǎn)，通過(guò)顱開(kāi)口將水微動(dòng)力驅(qū)動(dòng)的微量吸管降至其中垂直6000-8500微米。通過(guò)向各區(qū)域(向顱內(nèi))12條分離的路徑(各路徑彼此離開(kāi)200微米)降下電極，對(duì)黑質(zhì)區(qū)域和前側(cè)蓋區(qū)域自發(fā)激發(fā)的多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行計(jì)數(shù)。各路徑的順序保持一致，形成可由動(dòng)物到動(dòng)物重復(fù)的一組組織。采用單管微量吸管(其頂端約1微米)對(duì)細(xì)胞外神經(jīng)元信號(hào)取樣，并采用以1％滂胺天藍(lán)色染料飽和的2MNaCl填充。該吸管在體內(nèi)的阻抗(用WinstonElectronicsCo.，BL-1000MicroElectrodeTester測(cè)量)在5-10兆歐姆。使電勢(shì)通過(guò)高-阻抗前置放大器并且將信號(hào)傳送到窗口鑒別器(WPI型號(hào)121)上，該鑒別器可將在噪聲電平上的電勢(shì)轉(zhuǎn)化為分離的具有確定幅度和時(shí)長(zhǎng)的脈沖。只對(duì)那些其電生理特征與前述中腦多巴胺神經(jīng)元特征相對(duì)應(yīng)的細(xì)胞進(jìn)行計(jì)數(shù)。在麻醉大鼠中，如果神經(jīng)元顯示出三相的正-負(fù)-正峰形(0.4-1.5微伏幅度和2.5微秒時(shí)長(zhǎng)，以3-9Hz不規(guī)律的方式激發(fā)，具有以繼續(xù)下降的峰高和增長(zhǎng)的時(shí)長(zhǎng)為特征的偶然變化)，則認(rèn)為神經(jīng)元是生成多巴胺的。在各個(gè)試驗(yàn)?zāi)?，?biāo)記上次記錄的路徑端的位置，這是通過(guò)使25微安的陰極電流通過(guò)記錄微量吸管15分鐘以沉積染料進(jìn)行的。殺死大鼠；將大腦除下，解剖并在干冰床上冷凍。將冷凍系列部分(寬20微米)切割，封藏并用cresyl紫染色和采用光顯微鏡進(jìn)行檢查。在神經(jīng)元取樣前用作為對(duì)照的載體對(duì)動(dòng)物進(jìn)行預(yù)處理。將化合物制成百分基體。將各化合物懸浮于蒸餾水和1滴Tween80中，并且在制劑過(guò)程中保持持續(xù)攪拌。所有的化合物均通過(guò)腹膜內(nèi)途徑以1mg/kg的劑量體積施用。對(duì)按長(zhǎng)期單一-單位給藥的多巴胺神經(jīng)元取樣試驗(yàn)中的動(dòng)物，施用化合物1天1次共21天，在第21天最后劑量施用后2小時(shí)開(kāi)始多巴胺神經(jīng)元取樣。將服藥組與對(duì)照組進(jìn)行比較，采用單-向ANOVA，posthocNcuman-Keuls分析(差別)顯著性。結(jié)果列于表4。</tables>當(dāng)向需要這種治療的患者口服、非腸道或靜脈施用有效劑量為0.01-50mg/kg體重/每天的本發(fā)明化合物時(shí)，可獲得抗精神病反應(yīng)。但是應(yīng)當(dāng)清楚，對(duì)具體的患者，根據(jù)個(gè)體的需要和從施用或管理施用前述化合物的人的職業(yè)觀點(diǎn)來(lái)看可以對(duì)具體劑量方案進(jìn)行調(diào)整。也應(yīng)當(dāng)清楚，這里提出的劑量范圍只是舉例性的，它們并不在任何程度上限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵺`?？梢酝ㄟ^(guò)幾種方法中任何一種向患者施用有效量的本發(fā)明化合物，例如以膠囊或片劑形式口服、以無(wú)菌溶液或懸浮液形式非腸道施用，和在某些情況下以無(wú)菌溶液形式靜脈注射。盡管本發(fā)明化合物本身是有效的，但為了穩(wěn)定性、結(jié)晶便利性、增加溶解度等目的也可以可藥用酸加成鹽的形式施用。優(yōu)選的可藥用酸加成鹽包括與無(wú)機(jī)酸如鹽酸、硫酸、硝酸等的加成鹽；與一元羧酸如乙酸、丙酸等的加成鹽；與二元羧酸如馬來(lái)酸、富馬酸等的加成鹽；以及與三元羧酸如羥基琥珀酸，檸檬酸等的加成鹽。有效量的本發(fā)明化合物可與例如惰性稀釋劑或可食用載體一起口服施用。它們可封裝在明膠膠囊中或壓制成片劑?？诜委煏r(shí)，本發(fā)明化合物可與賦形劑結(jié)合并以片劑、大丸劑、膠囊、酏劑、懸浮液、糖漿、糯米紙劑、口香糖等形式使用。這些制劑含有至少0.5％的本發(fā)明活性化合物，但是根據(jù)具體的劑型含量通常可在4％-約70％重量單位的范圍內(nèi)變化。在上述組合物中，活性化合物的含量應(yīng)使得可得到一合適的劑量。本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑的制備應(yīng)使得口服劑量單位含有1.0-300毫克本發(fā)明活性化合物。在片劑、丸劑、膠囊、大丸劑等中也含有下述成分結(jié)合劑如微晶纖維素、黃著膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖；崩解劑如藻酸、Primogel、玉米淀粉等；潤(rùn)滑劑如硬脂酸鎂或Sterores；Glidant如膠體二氧化硅；和甜味劑如蔗糖或糖精，或者調(diào)味劑如薄荷、水楊酸甲酯或橙味調(diào)味劑。當(dāng)劑量單位形式是膠囊時(shí)，除了上述類型的物質(zhì)外，還可含有液體載體如脂肪油。其它單位劑量形式可以含有多種可改善劑量單位物理形態(tài)(如涂層)的物質(zhì)。因此，片劑或丸劑可用糖、紫膠片或其它腸衣劑涂布。除了活性化合物外，糖漿還可含有蔗糖作為調(diào)味劑以及含有防腐劑、染料、著色劑和調(diào)味劑。用來(lái)制備各種組合物的物質(zhì)在其用量來(lái)說(shuō)應(yīng)當(dāng)是藥物純和無(wú)毒的。非腸道施用時(shí)，可將本發(fā)明活性化合物加到溶液或懸浮液中。這些制劑應(yīng)當(dāng)含有至少0.1％的活性化合物，但是通常可在其重量的0.5％-約50％范圍內(nèi)變化。在上述組合物中活性化合物的含量應(yīng)使得可得到一合適的劑量。本發(fā)明優(yōu)選的組合物和制劑的制備應(yīng)使得非腸道劑量單位含有0.5-100毫克本發(fā)明活性化合物。溶液或懸浮液中也可含有下述組分無(wú)菌稀釋劑如注射用水、生理鹽水溶液、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇，或其它合成溶劑；抗菌劑如芐基醇或尼泊金甲酯；抗氧化劑如維生素C或亞硫酸鈉；螯合劑如亞乙二胺四乙酸；緩沖液如乙酸鹽、檸檬酸鹽或磷酸鹽溶液，以及張力調(diào)節(jié)劑如氯化鈉或右旋糖。非腸道制劑可封裝在安瓿，任意用注射器，或玻璃或塑料制的混合劑量管瓶中。當(dāng)制成長(zhǎng)效制劑和進(jìn)行給藥時(shí)，例如當(dāng)溶于適當(dāng)選擇的可藥用油中進(jìn)行給藥時(shí)，本發(fā)明高度親油性酯、酰胺、碳酸酯(鹽)和氨基甲酸酯(鹽)在哺乳動(dòng)物體內(nèi)可保持緩釋幾天或1-4周。優(yōu)選的油來(lái)源于植物如芝麻油、棉籽油、玉米油、椰子油、大豆油、橄欖油等，或它們是脂肪酸和多官能醇如甘油或丙二醇的合成酯。本發(fā)明的長(zhǎng)效組合物可在無(wú)菌條件下通過(guò)將本發(fā)明高度親油性的酯、酰胺、碳酸酯(鹽)和氨基甲酸酯(鹽)溶解或懸浮于可藥用油中制備。油的選擇應(yīng)當(dāng)使得活性成分在需要的時(shí)間段進(jìn)行釋放。根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，或不根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)而根據(jù)本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，很容易確定合適的油。根據(jù)本
發(fā)明內(nèi)容每次注射化合物的合適劑量在約0.01-10mg/kg體重范圍內(nèi)。優(yōu)選的，本發(fā)明長(zhǎng)效制劑以單位劑量形式施用，該單位劑量含有約0.5-5.0ml的0.1％-20％重量/重量的化合物的油溶液。應(yīng)當(dāng)清楚，這里提出的劑量范圍只是舉例性的，它們并不在任何程度上限制本發(fā)明的范圍或?qū)嵺`。本發(fā)明化合物的代表實(shí)施例和在合成中采用的中間體在表5中列出。實(shí)施例只是說(shuō)明發(fā)明的目的而非限制發(fā)明的范圍。除非另外說(shuō)明，所有的溫度均是攝氏度(℃)。表5表5(續(xù))實(shí)施例實(shí)施例13-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑a.6-甲氧基-3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噁唑半水合物在密閉試管中140℃加熱3-氯-6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(3.0g)和哌嗪(6.0g)的混合物4小時(shí)，然后冷卻到室溫。將試管內(nèi)容物溶于甲醇中并用乙酸乙酯(1L)進(jìn)一步稀釋。過(guò)濾沉淀并用硫酸鎂干燥濾液和真空濃縮?？焖偕V(硅膠)純化，用30％甲醇/乙酸乙酯洗脫，蒸發(fā)后得到殘留物(3.6g，熔點(diǎn)79-80℃)。分析C12H15N3O20.5H2O計(jì)算值59.49％C6.65％H17.34％N實(shí)測(cè)值59.25％C6.28％H17.30％Nb.3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑氮?dú)鈿夥罩邢驍嚢柘碌?-甲氧基-3-(1-哌嗪基)-1，2-苯并異噁唑(5.0g，21.4mmol)的乙腈(25ml)溶液中加入碳酸鉀(3.6g，25.7mmol)，碘化鉀(0.4g，2.1mmol)和4-氯-4’-氟丙基苯基(甲)酮(5.2g，25.7mmol)，加熱回流反應(yīng)5小時(shí)并使之冷卻到室溫。用乙酸乙酯稀釋所得的物質(zhì)，用水和鹽水洗滌，硫酸鎂干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜(硅膠)純化得到的物質(zhì)，以3∶2乙酸乙酯/已烷洗脫得到產(chǎn)物的純的游離堿。分析C22H24N3O3F計(jì)算值66.48％C6.09％H10.57％N實(shí)測(cè)值66.32％C6.00％H10.45％N實(shí)施例23-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑在120℃加熱3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(3.5g，8.8mmol)和48％氫溴酸的溶液4小時(shí)，用飽和碳酸鈉溶液中和反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯提取，并干燥有機(jī)相(硫酸鎂)和真空濃縮。通過(guò)快速色譜(硅膠)純化，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫，濃縮得到的餾份并用乙酸乙酯重結(jié)晶得到產(chǎn)物，為灰色固體(0.5g，15％，熔點(diǎn)181-182℃)。分析C21H22N3O3F計(jì)算值65.78％C5.78％H10.96％N實(shí)測(cè)值65.52％C5.89％H10.76％N實(shí)施例33-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽將氫溴酸醚溶液加到3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑(0.31g，0.8mmol)的50％CH3CN/EtOAc溶液中并冷卻到0℃1小時(shí)。在氮?dú)鈿夥罩羞^(guò)濾沉淀并真空干燥得到氫溴酸鹽，為白色固體(0.3g，81％，熔點(diǎn)260-261℃)。分析C21H22N3O3FHBr計(jì)算值54.32％C4.99％H9.05％N實(shí)測(cè)值54.75％C5.05％H9.04％N實(shí)施例4碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基)酯己基酯室溫下向?qū)嵤├?化合物(7.6g，16.4mmol)的乙酸乙酯(200ml)懸浮液中加入碳酸氫鈉(飽和，100ml)。攪拌過(guò)夜后，通過(guò)過(guò)濾除去固體并將兩相濾液轉(zhuǎn)移到分液漏斗中。分離各層并用硫酸鈉干燥有機(jī)相，過(guò)濾并濃縮濾液得到2.9g(47％)實(shí)施例2化合物。在氮?dú)鈿夥障聦⒂坞x胺(0.50g，1.31mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(25ml)中，并用氯甲酸己酯(97％，0.27ml，1.57mmol)處理。然后加入研磨后的碳酸鉀(0.22g，1.57mmol)并攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去固體并用DCM洗滌，濃縮合并的濾液得到粗產(chǎn)物，通過(guò)快速色譜(硅膠，乙酸乙酯)將其純化。濃縮所需的餾份得到0.51g(76％)產(chǎn)物，為淺棕色固體，熔點(diǎn)77-80℃。分析C28H34FN3O5計(jì)算值65.74％C6.70％H8.21％N實(shí)測(cè)值65.80％C6.74％H8.04％N實(shí)施例5金剛烷-1-羧酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯在氮?dú)鈿夥障聦?shí)施例2化合物(0.50g，1.31mmol)懸浮于乙腈(15ml)中，并用碳酸鉀(0.20g，1.44mmol)處理。然后加入1-金剛烷酰氯(0.30g，1.44mmol)并攪拌反應(yīng)混合物60小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去固體并用DCM洗滌，濃縮合并的濾液得到粗產(chǎn)物，通過(guò)快速色譜(硅膠，乙酸乙酯)將其純化。濃縮所需的餾份得到0.52g(73％)產(chǎn)物，為白色固體，熔點(diǎn)157-158℃。分析C32H36FN3O4計(jì)算值70.44％C6.65％H7.70％N實(shí)測(cè)值70.29％C6.62％H7.54％N實(shí)施例6癸酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯在氮?dú)鈿夥障聦?shí)施例2化合物(0.60g，1.57mmol)懸浮于乙腈(15ml)中，并用碳酸鉀(0.24g，1.73mmol)處理。然后加入癸酰氯(0.36ml，1.73mmol)并攪拌反應(yīng)混合物60小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去固體并用DCM洗滌。濃縮合并的濾液得到0.80g(95％)所需的產(chǎn)物，為棕色固體，熔點(diǎn)69-71℃。分析C31H40FN3O4計(jì)算值69.25％C7.50％H7.82％N實(shí)測(cè)值69.28％C7.71％H7.76％N實(shí)施例7丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯在氮?dú)鈿夥障聦?shí)施例2化合物(0.50g，1.31mmol)懸浮于無(wú)水四氫呋喃(25ml)中，并用異氰酸丁酯(0.18ml，1.57mmol)處理。然后加入研磨后的碳酸鉀(0.22g，1.57mmol)并攪拌反應(yīng)混合物18小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾除去固體并用DCM洗滌，濃縮合并的濾液得到粗產(chǎn)物，通過(guò)快速色譜(硅膠，乙酸乙酯)將其純化。濃縮所需的餾份得到0.40g(63％)產(chǎn)物，為淺棕色固體，熔點(diǎn)137-141℃。C26H31FN4O4計(jì)算值64.72％C6.48％H11.61％N實(shí)測(cè)值64.29％C6.83％H11.77％N實(shí)施例83-(1-高(homo)哌嗪基)-6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑?qū)?-氯-6-甲氧基-1，2-苯并異噁唑(5.0g，27.2mmol)和高哌嗪(homopiperazine)(8.2g，81.6mmol)混合并在氮?dú)鈿夥障?40℃機(jī)械攪拌45分鐘，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，溶于乙酸乙酯(500ml)中并用水，鹽水洗滌溶液，用硫酸鎂干燥和真空濃縮。通過(guò)快速色譜(硅膠，20％甲醇/二氯甲烷)純化得到產(chǎn)物(2.0g，熔點(diǎn)74-75℃)。分析C13H17N3O2計(jì)算值63.14％C6.93％H16.99％N實(shí)測(cè)值62.88％C6.85％H16.81％N實(shí)施例91-(4-氟苯基)-4-[4-[6-羥基-1-甲基-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]丁-1-酮鹽酸鹽水合物a.4-[4-[N-(對(duì)甲苯磺?；?-2-氟-4-甲氧基苯基甲基]哌嗪-1-基]-1-(4-氟苯基)丁-1-酮向攪拌下的α-氯-2-氟-4-甲氧基苯甲醛，1-對(duì)甲苯磺酰基腙(4.6g，12.8mmol)的氯仿(20ml)溶液中加入1-(4-氟苯基)-4-哌嗪-1-基-丁-1-酮(3.2g，12.8mmol)的氯仿(20ml)溶液，并在氮?dú)鈿夥障率覝財(cái)嚢?小時(shí)。用二氯甲烷稀釋反應(yīng)物，用水洗滌，硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜純化殘留物，以3∶2二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫得到產(chǎn)物2.5g，熔點(diǎn)＝66-67℃。分析C29H32N4O4F2S計(jì)算值61.04％C5.65％H9.82％N實(shí)測(cè)值60.74％C5.53％H9.69％Nb.1-(4-氟苯基)-4-[4-[6-甲氧基-1-甲苯-4-磺?；?-1H-吲唑-3-基]哌嗪-1-基]-丁-1-酮在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢柚械膶?shí)施例9a化合物(2.5g，4.4mmol)的N，N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸鉀(1.2g，8.8mmol)，在90℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)，然后冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用鹽水洗滌(6次)，硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜純化殘留物，以3∶2二氯甲烷/乙酸乙酯洗脫得到產(chǎn)物2.3g，熔點(diǎn)＝120-121℃。分析C29H31N4O4FS計(jì)算值63.26％C5.67％H10.17％N實(shí)測(cè)值62.99％C5.71％H9.86％Nc.1-(4-氟苯基)-4-[4-[6-甲氧基)-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]-丁-1-酮在氮?dú)鈿夥罩?0℃下加熱實(shí)施例9b化合物(1g，1.8mmol)和30ml12M鹽酸的混合物1小時(shí)，冷卻反應(yīng)混合物，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸鈉中和。分離有機(jī)層并再次用乙酸乙酯提取水層。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)得到0.65g所需產(chǎn)物，mp157-162℃。d.1-(4-氟苯基)-4-[4-[6-甲氧基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]-丁-1-酮向?qū)嵤├?c化合物(0.45g，1.13mmol)和氫氧化鉀(0.19g，3.4mmol)于40ml丙酮中的混合物中，加入硫酸二甲酯(0.14g，0.11ml，1.13mnol)并回流混合物3小時(shí)。冷卻反應(yīng)混合物，用二氯甲烷稀釋并用鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥有機(jī)層并真空濃縮，通過(guò)快速色譜純化殘留物，以5％甲醇/二氯甲烷洗脫得到0.4g產(chǎn)物，熔點(diǎn)103-104℃。e.1-(4-氟苯基)-4-[4-[6-羥基-1-甲基-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]丁-1-酮鹽酸鹽水合物向48％氫溴酸(20ml)中加入實(shí)施例9d化合物(0.40g，1.0mmol)并在氮?dú)鈿夥罩?10℃下加熱混合物4小時(shí)。然后冷卻混合物，用乙酸乙酯稀釋并用飽和碳酸鈉溶液中和，和再用乙酸乙酯提取。合并有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并真空濃縮。通過(guò)快速色譜純化殘留物(硅膠)，以3％甲醇/二氯甲烷洗脫得到白色固體，將其溶于乙酸乙酯中并用鹽酸的醚溶液酸化得到鹽，0.30g，熔點(diǎn)243-244℃。分析C22H25N4O2F·HCl·H2O計(jì)算值58.60％C6.26％H12.40％N實(shí)測(cè)值58.60％C6.06％H12.36％N應(yīng)當(dāng)清楚提出的說(shuō)明書(shū)和實(shí)施例只是為了說(shuō)明而非為了限制，而且可以作各種改進(jìn)和變化而不脫離本發(fā)明權(quán)利要求定義的精神和范圍。權(quán)利要求1.下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；Z表示O或NR1；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲?；?，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2。2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；和p表示1或2。3.根據(jù)權(quán)利要求2的化合物，其中所述化合物為下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫或鹵素；m表示1，2，3或4；和p表示1。4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中m是3和Y表示4-氟。5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中所述的化合物是X表示6-羥基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金剛烷基的化合物及其可藥用酸加成鹽。6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物是3-[1-(4’-氟苯甲?；?丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑。7.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述化合物是3-[1-(4’-氟苯甲酰基)丙基-4-哌嗪基]-6-羥基-1，2-苯并異噁唑氫溴酸鹽。8.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述的化合物是碳酸(3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基)酯己基酯。9.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述的化合物是金剛烷-1-羧酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基-酯。10.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述的化合物是癸酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯。11.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中所述的化合物是丁基氨基甲酸3-[4-[4-(4-氟苯基)-4-氧代-丁基]-哌嗪-1-基]-1，2-苯并異噁唑-6-基酯。12.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物為下式化合物及其可藥用酸加成鹽X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；和p表示1或2。13-根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中所述化合物為下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫或鹵素；m表示1，2，3或4；和p表示1。14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中m是3和Y表示4-氟。15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中所述的化合物是X表示6-羥基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金剛烷基的化合物及其可藥用酸加成鹽。16.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物為下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲?；?，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和p表示1或2。17.根據(jù)權(quán)利要求16的化合物，其中所述化合物為下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫或鹵素；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和p表示1。18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中m是3和Y表示4-氟。19.根據(jù)權(quán)利要求18的化合物，其中所述的化合物是其中X表示6-羥基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金剛烷基；和R1表示氫或-C(＝O)壬基的化合物及其可藥用酸加成鹽。20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中所述的化合物是1-(4-氟苯基)-4-[4-(6-羥基)-1-甲基-1H-吲唑-3-基]-哌嗪-1-基]丁-1-酮。21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述的化合物為下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲?；?，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和n表示1或2；和p表示1或2。22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中所述化合物為下式化合物及其可藥用酸加成鹽其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫或鹵素；R1表示氫，(C1-C6)烷基，甲酰基，-C(＝O)(C1-C18)烷基，或-C(＝O)O(C1-C18)烷基；m表示1，2，3或4；和n表示1；和p表示1或2。23.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中m是3和Y表示4-氟。24.根據(jù)權(quán)利要求23的化合物，其中所述的化合物是其中X表示6-羥基，6-OC(＝O)NH丁基，6-OC(＝O)O己基，6-OC(＝O)壬基或6-OC(＝O)金剛烷基；和R1表示氫或-C(＝O)壬基的化合物及其可藥用酸加成鹽。25.含有權(quán)利要求1所述化合物和可藥用載體的藥物組合物。26.抗精神病的藥物組合物，該組合物含有產(chǎn)生抗精神病作用有效量的權(quán)利要求1化合物以及可藥用載體。27.治療精神病的方法，該方法包括向哺乳動(dòng)物施用抗精神病有效量的權(quán)利要求1化合物。28.長(zhǎng)效藥物組合物，該組合物包括可藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求1化合物，其中的化合物含有可被?；牧u基或氨基。29.權(quán)利要求28的組合物，其中羥基或氨基用(C4-C18)烷?；?C4-C18)烷氧羰基進(jìn)行?；?。30.權(quán)利要求28的組合物，其中還含有可藥用油。31.權(quán)利要求30的組合物，其中的油選自椰子油、花生油、蓖麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、橄欖油和脂肪酸和多官能基醇的酯。32.長(zhǎng)效組合物，該組合物含有可藥用載體和治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。33.提供長(zhǎng)效抗精神病作用的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物注射足以提供長(zhǎng)效抗精神病作用的有效量的權(quán)利要求32組合物。34.提供長(zhǎng)效抗精神病作用的方法，該方法包括給哺乳動(dòng)物注射足以提供長(zhǎng)效抗精神病作用的有效量的權(quán)利要求28組合物。35.權(quán)利要求1-24任意一項(xiàng)所述的化合物在制備治療精神病的藥物中的應(yīng)用。36.權(quán)利要求1-24任意一項(xiàng)所述的化合物在制備可提供長(zhǎng)效抗精神病作用的藥物中的應(yīng)用。37.下式化合物及其可藥用酸加成鹽的制備方法其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2；該方法包括在極性非質(zhì)子有機(jī)溶劑中在堿和催化劑存在下使下式化合物其中X和n的定義如上所述與下式化合物反應(yīng)其中halo表示Br或Cl，和Y，m和p的定義如上所述。38.下式化合物及其可藥用酸加成鹽的制備方法其中X表示-OH，-OC(＝O)(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基；Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2；該方法包括用濃鹽酸處理下式化合物其中Ts表示甲苯磺酸酯基和X，Y，m，n和p的定義如上所述。39.下式化合物及其可藥用酸加成鹽的制備方法其中Y表示氫，鹵素，三氟甲基，(C1-C6)烷氧基，氰基，或硝基；m表示1，2，3或4；n表示1或2；和p表示1或2；該方法包括將下式化合物與48％HBr一起加熱其中X表示-OC(＝O)(C1-C18烷基)，-OC(＝O)(C6-C10)芳基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C6-C10)芳基，-OC(＝O)NH(C1-C18)烷基，-OC(＝O)(C1-C12)烷基(C3-C8)環(huán)烷基，-OC(＝O)O(C1-C18)烷基或-OC(＝O)-(C3-C12)環(huán)烷基，和Y，m，n和p的定義如上所述。全文摘要本發(fā)明涉及式(Ⅰ)化合物及其可藥用酸加成鹽,含有這些化合物的組合物以及它們作為抗精神病劑特別是治療精神分裂癥的用途,其中X,Y,Z,m,和p的定義如說(shuō)明書(shū)所述?；衔锏拈L(zhǎng)效衍生物可用于提供化合物的長(zhǎng)效作用。文檔編號(hào)A61K31/50GK1187192SQ96194469公開(kāi)日1998年7月8日申請(qǐng)日期1996年5月14日優(yōu)先權(quán)日1996年5月14日發(fā)明者M(jìn)·G·帕勒莫,L·L·馬丁,P·A·尼莫多申請(qǐng)人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司