專利名稱：用作jak和其它蛋白激酶抑制劑的氮雜吲哚的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及蛋白激酶抑制劑。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物以及使用該組合物治療各種病癥的方法。
背景技術(shù)：
近年來，通過更好地了解與疾病有關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu)，已經(jīng)大大幫助了新治療劑的研究。已成為廣泛研究目標(biāo)的其中一類重要的酶是蛋白激酶。
蛋白激酶由一大家族結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶組成，它們負(fù)責(zé)細(xì)胞內(nèi)各種信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程的控制。(見，Hardie，G.和Hanks，S.The Protein Kinase Facts Book，I和II，Academic Press，San Diego，CA1995)。由于蛋白激酶結(jié)構(gòu)和催化功能的保守性，它們被認(rèn)為是從共同的先祖基因進化的。幾乎所有激酶都包含一個相似的250-300氨基酸催化結(jié)構(gòu)域。通過激酶使其磷酸化的底物不同可將它們分成幾個家族(例如，蛋白-酪氨酸、蛋白-絲氨酸/蘇氨酸，脂類等)。已經(jīng)鑒定出了通常與這些激酶家族中的每一個相對應(yīng)的序列基序(見，例如，Hanks，S.K.，Hunter，T.，F(xiàn)ASEB J.1995，9，576-596；Knighton等人，Science1991，253，407-414；Hiles等人，Gell1992，70，419-429；Kunz等人，Gell1993，73，585-596；Garcia-Bustos等人，EMBO J.1994，13，2352-2361)。
通常，蛋白激酶通過影響從核苷三磷酸向參與信號傳導(dǎo)途徑的蛋白受體的磷酰基轉(zhuǎn)移而介導(dǎo)胞內(nèi)信號。這些磷酸化事件可起調(diào)制或調(diào)節(jié)目標(biāo)蛋白生物功能的分子開關(guān)的作用。這些磷酸化事件最終在應(yīng)答各種胞外和其它刺激物時被引發(fā)。這種刺激物的例子包括環(huán)境和化學(xué)應(yīng)激信號(例如，滲壓震擾、熱激、紫外線輻射、細(xì)菌內(nèi)毒素、和H2O2)、細(xì)胞因子(例如，白介素-1(IL-1)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))、和生長因子(例如，粒細(xì)胞巨嗜細(xì)胞-集落刺激因子(GM-CSF)和成纖維細(xì)胞生長因子(FGF))。胞外刺激物可影響與細(xì)胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子激活、肌肉收縮，葡萄糖代謝，蛋白合成控制，以及細(xì)胞周期調(diào)節(jié)有關(guān)的一種或多種細(xì)胞反應(yīng)。
很多疾病都與通過上述蛋白激酶-介導(dǎo)的事件所引發(fā)的異常細(xì)胞反應(yīng)有關(guān)。這些疾病包括，但不限于，自身免疫病、炎性病、骨病、代謝病、神經(jīng)和神經(jīng)變性病、癌癥、心血管病、變態(tài)反應(yīng)和哮喘、阿爾茨海默氏病、和與激素有關(guān)的病。因此，藥用化學(xué)方面的巨大努力已經(jīng)找到了可有效作為治療劑的蛋白激酶抑制劑。
Janus激酶(JAK)屬于酪氨酸激酶家族，由JAK1、JAK2、JAK3和TYK2組成。JAK在細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)中起著重要的作用。激酶JAK家族的下游底物包括轉(zhuǎn)錄蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和激活劑(STAT)。JAK/STAT信號傳導(dǎo)涉及很多異常免疫反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)、哮喘、自身免疫病如移植排斥、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化以及實體和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤的介導(dǎo)。JAK/STAT途徑的藥物干預(yù)已被評論過[FrankMol.Med.5，432-456(1999)和Seidel等人，Oncogene，19，2645-2656(2000)]。
JAK1、JK2、和TYK2為遍在表達，而JAK3則主要在造血細(xì)胞中表達。JAK3只與共同的細(xì)胞因子受體γ鏈(γc)結(jié)合并被IL-2、IL-4、IL-7、IL-9和IL-15激活。事實上，由IL-4和IL-9誘導(dǎo)的鼠肥大細(xì)胞的增殖和存活已經(jīng)顯示出依賴于JAK3-和γc-信號傳導(dǎo)[Suzuki等人，Blood，96，2172-2180(2000)]。
敏化肥大細(xì)胞的高親和性免疫球蛋白(Ig)E受體的交聯(lián)導(dǎo)致促炎介質(zhì)，包括許多血管活性細(xì)胞因子的釋放，從而導(dǎo)致急性變態(tài)反應(yīng)，或介導(dǎo)(I型)過敏反應(yīng)[Gordon等人，Nature，346，274-276(1990)和Galli，N.Engl.J.Med.，328，257-265(1993)]。JAK3在IgE受體-介導(dǎo)的肥大細(xì)胞反應(yīng)中的重要作用已經(jīng)在體外和體內(nèi)建立[Malaviya等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.，257，807-813(1999)]。此外，還報道了通過抑制JAK3而預(yù)防由肥大細(xì)胞-激活介導(dǎo)的I型過敏反應(yīng)，包括過敏癥[Malaviya等人，J.Biol.Chem.274，27028-27038(1999)]。用JAK3抑制劑針對肥大細(xì)胞可調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞體外脫粒并預(yù)防體內(nèi)IgE受體/抗原-介導(dǎo)的過敏反應(yīng)。
近來的研究描述了用于免疫抑制和同種異體移植接受的JAK3的成功尋靶。研究證實了給予JAK3抑制劑后，水牛心臟同種異體移植在Wistar Furth受體中的劑量-依賴性存活，表明在移植物抗宿主疾病中調(diào)節(jié)有害免疫反應(yīng)的可能性[Kirken，Transpl.Proc.，33，3268-3270(2001)]。
IL-4-介導(dǎo)的STAT-磷酸化被暗示涉及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)的早期和晚期階段。RA滑膜和滑膜液中的促炎細(xì)胞因子的上調(diào)是疾病的特征。已經(jīng)證實了IL-4介導(dǎo)的IL-4/STAT途徑的激活是通過Janus激酶(JAK1&3)介導(dǎo)的，而IL-4相關(guān)的JAK激酶在RA滑膜中表達[Muller-Ladner等人，J.Immunol.，164，3894-3901(2000)]。
家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)是一種可影響約10％ALS患者的致命性神經(jīng)變性疾病。FALS小鼠的存活率在用JAK3特異性抑制劑處理后增加。這表明JAK3在FALS中起作用[Trieu等人，Biochem. Biophys.Res.Commun.，267，22-25(2000)]。
轉(zhuǎn)錄蛋白的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)劑和激活劑(STAT)尤其是由JAK家族激酶激活的。近來的研究結(jié)果暗示了通過用特異性抑制劑針對JAK家族激酶而干預(yù)JAK/STAT信號傳導(dǎo)途徑來治療白血病的可能性[Sudbeck等人，Clin.Cancer Res.，5，1569-1582(1999)]。JAK3特異性化合物已顯示出可抑制JAK3-表達細(xì)胞系DAUDI、RAMOS、LC1-19、NALM-6、MOLT-3和HL-60的克隆發(fā)生性生長。
在動物模型中，TEL/JAK2融合蛋白已經(jīng)誘導(dǎo)了髓增殖疾病，且在造血細(xì)胞系中，TEL/JAK2的引入導(dǎo)致了STAT1、STAT3、STAT5的激活，以及細(xì)胞因子-依賴性生長[Schwaller等人，EMBO J.17，5321-5333(1998)]。
JAK3和TYK2的抑制消除了STAT3的酪氨酸磷酸化，并抑制了蕈樣肉芽腫，一種皮膚T-細(xì)胞淋巴瘤形式的細(xì)胞生長。這些結(jié)果暗示了組成型激活的JAK/STAT途徑中的JAK家族激酶存在于蕈樣肉芽腫中[Nielsen等人，Proc.Nat.Acad.Sci. U.S.A.，94，6764-6769(1997)]。同樣，STAT3、STAT5、JAK1和JAK2被證實了在最初特征為LCK過量表達的小鼠T-細(xì)胞淋巴瘤中被組成型激活，從而進一步暗示了異常細(xì)胞生長中的JAK/STAT途徑[Yu等人，J.Immunol.159，5206-5210(1997)]。此外，IL-6介導(dǎo)的STAT3激活可被JAK抑制劑阻斷，導(dǎo)致骨髓瘤細(xì)胞對編程性細(xì)胞死亡敏感[Catlett-Falcone等人，Immunity10，105-115(1999)]。
使人感興趣的一個激酶家族是Rho-相關(guān)的螺旋形-螺旋形成蛋白絲氨酸/蘇氨酸激酶(ROCK)，它被認(rèn)為是與Ras相關(guān)的小的GTP酶Rho的效應(yīng)物。ROCK家族包括p160ROCK(ROCK-1)(Ishizaki等人，EMBO J.1996，15，1885-1893)和ROKα/Rho-激酶/ROCK-II(Leung等人，J.Biol.Chem.1995，270，29051-29054；Matsui等人，EMBO J.1996，15，2208-2216；Nakagawa等人，F(xiàn)EBS Lett.1996，392，189-193)、蛋白激酶PKN(Amano等人，Science1996，271，648-650；Watanabe等人，Science1996，271，645-648)和檸檬及檸檬激酶(Madaule等人，Nature，1998，394，491-494；Madaule等人，F(xiàn)EBS Lett.1995，377，243-248)。ROCK家族激酶已被證明涉及許多功能，包括Rho-誘導(dǎo)的激動蛋白應(yīng)力纖維和粘著斑的形成(Leung等人，Mol.Cell Biol.1996，16，5313-5327；Amano等人，Science，1997，275，1308-1311；Ishizaki等人，F(xiàn)EBS Lett.1997，404，118-124)和肌球蛋白磷酸酶的下調(diào)(Kimura等人，Science，1996，273，245-248)、血小板活化(Klages等人，J.Cell.Biol.，1999，144，745-754)、由各種刺激物引起的主動脈平滑肌收縮(Fu等人，F(xiàn)EBS Lett.，1998，440，183-187)、凝血酶-誘導(dǎo)的主動脈平滑肌細(xì)胞的應(yīng)答(Seasholtz等人，Cir.Rez.，1999，84，1186-1193)、心肌細(xì)胞肥大(Kuwahara等人，F(xiàn)EBS Lett.，1999，452，314-318)、支氣管平滑肌收縮(Yoshii等人，Am.J.Respir.Cell Mol.Biol.，1999，20，1190-1200)、非肌細(xì)胞的平滑肌收縮和細(xì)胞骨架重構(gòu)(Fukata等人，Trends in Pharm.Sci2001，22，32-39)、容量調(diào)節(jié)的陰離子通道的活化(Nilius等人，J.Physiol.，1999，516，67-74)、軸突縮進(Hirose等人，J.Cell.Biol.，1998，141，1625-1636)、嗜中性白細(xì)胞趨化性(Niggli，F(xiàn)EBS Lett.，1999，445，69-72)、傷口愈合(Nobes and Hall，J.Cell. Biol.，1999，144，1235-1244)、腫瘤發(fā)病(Itoh等人，Nat.Med.，1999，5，221-225)以及細(xì)胞轉(zhuǎn)化(Sahai等人，Curr.Biol.，1999，9，136-145)。
更具體而言，ROCK以及涉及各種疾病和病癥，包括高血壓(Satoh等人，J.Clin.Invest.1994，94，1397-1403；Mukai等人，F(xiàn)ASEB J.2001，15，1062-1064；Uehata等人，Nature1997，389，990-994；Masumoto等人，Hypertension，2001，38，1307-1310)、腦血管痙攣(Sato等人，Circ.Res.2000，87，195-200；Miyagi等人，J.Neurosurg.2000，93，471-476；Tachibana等人，Acta Neurochir (Wien)1999，141，13-19)、冠狀動脈痙攣(Shimokawa等人，Jpn.Cir. J.2000，64，1-12；Kandabashi等人，Circulation2000，101，1319-1323；Katsumata等人，Cirulation1997，96，4357-4363；Shimokawa等人，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Utsunomiya等人，J.Pharmacol.2001，134，1724-1730；Masumoto等人，Circulation2002，105，1545-1547)、支氣管哮喘(Chiba等人，Comp.Biochem.Physiol.C Pharmacol.Toxicol.Endocrinol.1995，11，351-357；Chiba等人，Br.J.Pharmacol.1999，127，597-600；Chiba等人，Br.J.Pharmacol.2001，133，886-890；Iizuka等人，Eur.J. Pharmacol.2000，406，273-279)、提前分娩(Niro等人，Biochem. Biophys.Res.Commun.1997，230，356-359；Tahara等人，Endocrinology 2002，143，920-929；Kupittayanant等人，Pflugers Arch.2001，443，112-114)、勃起機能障礙(Chitaley等人，Nat.Med.2001，7，119-122；Mills等人，J.Appl.Physiol.2001，91，1269-1273)、青光眼(Honjo等人，Arch.Ophthalmol.2001，1171-1178；Rao等人，Invest.Ophthalmol.Vis.Sci.2001，42，1029-1037)、血管平滑肌細(xì)胞增殖(Shimokawa等人，Cardiovasc.Res.2001，51，169-177；Morishige等人，Arterioscler.Thromb.Vasc.Viol.2001，21，548-554；Eto等人，Am.J.Physiol.Heart Circ.Physiol.2000，278，H1744-H1750；Sawada等人，Circulation2000，101，2030-2023；Shibata等人，Circulation2001，103，284-289)、心肌肥大(H0shijima等人，J.Biol.Chem.1998，273，7725-77230；Sah等人，J.Biol.Chem.1996，271，31185-31190；Kuwahara等人，F(xiàn)EBS Lett.1999，452，314-318；Yanazume等人，J.Biol.Chem.2002，277，8618-8625)、malignoma(Itoh等人，Nat.Med.1999，5，221-225；Genda等人，Hepatology1999，30，1027-1036；Somlyo等人，Biochem.Biophys.Res.Commun.2000，269，652-659)、局部缺血/再灌注誘導(dǎo)的損傷(Ikeda等人，J.of Surgical Res.2003，109，155-160；Miznuma等人，Transplantation2003，75，579-586)、內(nèi)皮機能障礙(Hernandez-Perera等人，Circ.Res.2000，87，616-622；Laufs等人，J.Biol.Chem.1998，273，24266-24271；Eto等人，Circ.Res.2001，89，583-590)、克羅恩氏病和結(jié)腸炎(Segain等人，Gastroenterology2003，124(5)，1180-1187)、軸突突起(Fournier等人，J.Neurosci.2003，23，1416-1423)、雷諾氏病(Shimokawa等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.2002，39，319-327)、絞痛(Utsunomiya等人，Br.J.Pharmacol.2001，134，1724-1730；Masumoto等人，Circulation 2002，105，1545-1547；Shimokawa等人，J.Cardiovasc.Pharmacol.，2002，40，751-761；Satoh等人，Jpn.J.Pharmacol.，2001，87，34-40)、阿耳茨海默氏病(Zhou等人，Science2003，302，1215-1218)、良性前列腺增生(Rees等人，J.Urology，2003，170，2517-2522)、和動脈粥樣硬化(Retzer等人，F(xiàn)EBS Lett.2000，466，70-74；Ishibashi等人，Biochim.Biophys.Acta2002，1590，123-130)。因此，ROCK激酶抑制劑的開發(fā)可用作治療涉及ROCK激酶途徑的病癥的治療劑。
Aurora蛋白是一個家族的三種十分相關(guān)的絲氨酸/蘇氨酸激酶(稱作Aurora-A、-B和-C)，它們對細(xì)胞周期的有絲分裂期而言很重要。具體而言，Aurora-A在中心體的成熟和分離、有絲分裂的紡錘體的形成和染色體的確實分離中發(fā)揮重要作用。Aurora-B是一種染色體信使蛋白，它在調(diào)節(jié)染色體于中期板上的排列、紡錘體裝配檢查點和細(xì)胞運動的正確完成方面發(fā)揮重要作用。
已經(jīng)在許多人類癌癥，包括結(jié)腸直腸、卵巢、胃和侵入性導(dǎo)管腺癌中觀察到Aurora-A、-B或-C的過量表達。除了AURKA的擴增之外，編碼Aurora-A的基因座與結(jié)節(jié)-陰性的乳腺癌患者的不良預(yù)后有關(guān)。此外，Aurora-A的過量表達已經(jīng)顯示出可轉(zhuǎn)化哺乳動物成纖維細(xì)胞，產(chǎn)生含多極紡錘體的非整倍體細(xì)胞。
現(xiàn)在，許多研究已經(jīng)證實在siRNA所致的人類癌細(xì)胞系中Aurora-A或-B的缺失或抑制，顯性陰性或中和抗體破壞隨著具有4NDNA的細(xì)胞累積的有絲分裂的發(fā)展，且在某些情況下，接著出現(xiàn)核內(nèi)再復(fù)制和細(xì)胞死亡。
蛋白激酶是吸引人且經(jīng)證實的新治療劑的靶，用于治療人類疾病，包括Gleevec和Tarceva。Aurora激酶特別吸引人是由于它們與許多人類癌癥有關(guān)以及它們在促進這些癌細(xì)胞增殖方面所起的作用(Harrington等人，Nature Med.，2004，10262-267)。
因此，非常需要研制出用于治療與JAK、ROCK和Aurora激活有關(guān)的各種疾病或病癥的JAK、ROCK和Aurora，優(yōu)選JAK-3、ROCK和AuroraA蛋白激酶的抑制劑，特別是對于絕大多數(shù)這些疾病而言，目前采用了不太適宜的治療。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的化合物，及其藥學(xué)可接受的組合物，作為JAK、ROCK和Aurora蛋白激酶的抑制劑是有效的。在特定實施方案中，這些化合物作為JAK-3、ROCK和Aurora蛋白激酶的抑制劑是有效的。這些化合物或其藥學(xué)可接受的鹽具有通式I
其中R1、R2、R3、R4、X1、X2、X3、R5和x是如下面和此處小節(jié)所定義的。
這些化合物及其藥物組合物用于治療或預(yù)防各種病癥，包括，但不限于，心臟病、糖尿病、阿耳茨海默氏病、免疫缺損病癥、炎性疾病、高血壓、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨病癥如骨質(zhì)疏松癥、增殖病癥、感染疾病、免疫-介導(dǎo)的疾病、和病毒疾病。該組合物還用于預(yù)防細(xì)胞死亡和增生的方法中且因此可用于治療或預(yù)防中風(fēng)中的再灌注/局部缺血、心臟病發(fā)作、和器官低氧癥。該組合物還用于預(yù)防凝血酶-誘導(dǎo)的血小板聚集的方法。該組合物特別用于下列病癥，如慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、局部缺血、癌癥(包括，但不限于，卵巢癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌)、肝病包括肝臟局部缺血、心臟病，如心肌梗塞和充血性心力衰竭、涉及T細(xì)胞活化的病理性免疫病癥、和神經(jīng)變性病癥。
發(fā)明詳述1.本發(fā)明化合物的一般性描述本發(fā)明涉及式I的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是T-R′或是-Si(R′)3；R2、R3、和R4各自獨立是鹵素、CN、NO2、或V-R′；X1、X2和X3各自獨立是N、或CH，其中CH的氫原子任選被R5取代；x是1、2、3、或4；
R5的每次出現(xiàn)獨立是鹵素、CN、NO2、或U-R′；T、V、和U各自獨立是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR′、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-取代；且R′的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的基團，選自C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。在特定實施方案中，形成環(huán)的R′的兩次出現(xiàn)是在單一取代基上(例如，R1、R2、R3、R4或在單一的R5取代基上)并形成單環(huán)或雙環(huán)。在其它實施方案中，R′的兩次出現(xiàn)是在兩個取代基上(例如，在兩個R5取代基上)且可與和R5取代基相連的環(huán)形成雙環(huán)稠合環(huán)。
在特定實施方案中，對于上面直接描述的化合物而言a)如果R1是取代環(huán)戊基，x是1，X1和X3是CH，那么X2不是C-R5，其中R5是氟或OMe；b)如果R2和R3同時是H且R1和R4獨立選自H或Me，x是1，X1和X3是CH，那么X2不是C-R5，其中R5是OMe、NO2、或氟；c)如果R1、R2、R3和R4同時是H，x是1，R5是-SMe，NH2或任選取代的NH-哌啶，且X1和X2是N，那么X3不是CH；d)如果R2、R3和R4同時是H，X1、X2和X3是CH，且兩個R5與和它們相連的環(huán)形成稠合的任選取代的雙環(huán)，那么R1不是CH2CH2N(Me)2；e)如果R2和R3同時是H，R4是NH2，且X1、X2和X3是CH，那么R1不是取代苯基；f)如果R2、R3和R4同時是H，那么R1不是Si(R′)3；g)如果R1、R2和R4同時是H且(i)X2和X3是CH或CR5或(ii)X1、X2或X3中任何一個是N，那么R3不是苯基或被O-苯基或N(Me)2取代的苯基。
2.化合物和定義本發(fā)明的化合物包括上面一般性描述的那些，且它們由此處公開的類、子類、和種進一步舉例說明。除非另有說明，否則應(yīng)用此處所用的下列定義。就本發(fā)明的目的而言，化學(xué)元素是根據(jù)元素周期表，CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版鑒定的。此外，有機化學(xué)的一般原則在“Organic Chemistry”，Thomas Sorrell，University Science Books，Sausalito1999，和“March′s AdvancedOrganic Chemistry”，第五版，Smith，M.B.和March，J.編，JohnWiley&Sons，New York2001中描述，它們的全部內(nèi)容均引入此處作為參考。
正如這里所述的，本發(fā)明的化合物可任選被一個或多個取代基取代，這些取代基是上面一般性舉例說明的，或由本發(fā)明具體的類、子類、和種舉例說明的。應(yīng)當(dāng)了解短語“任選取代的”可與短語“取代或未取代的”互換使用。通常，術(shù)語“取代的”，無論前面是否加了“任選”，都是指用指定的取代基取代已知結(jié)構(gòu)中的氫基。除非另有說明，任選取代的基團可在基團的每個可取代位置具有取代基，且當(dāng)可用不止一個選自指定基團的取代基取代任何已知結(jié)構(gòu)中的不止一個位置時，每個位置上的取代基可以相同或不同。本發(fā)明預(yù)期的取代基組合優(yōu)選可形成穩(wěn)定或化學(xué)可用化合物的那些。此處所用術(shù)語“穩(wěn)定的”是指當(dāng)經(jīng)歷用于它們的產(chǎn)生、檢測，且優(yōu)選用于它們的回收、純化的條件，和用于此處所公開的一種或多種目的時，基本上不會改變的化合物。在某些實施方案中，穩(wěn)定的化合物或化學(xué)可用的化合物是在沒有水分或其它化學(xué)反應(yīng)性條件存在的條件下，當(dāng)在40℃或更低的溫度下保持至少一周時，基本上不會改變的化合物。
此處所用術(shù)語“脂族的”或“脂族基團”是指直鏈(即，無支鏈的)或支鏈、取代或未取代的烴鏈，它是完全飽和的或包含一個或多個不飽和單位，或是指單環(huán)烴或雙環(huán)烴，它是完全飽和的或包含一個或多個不飽和單位，但其不是芳香的(此處也稱作“碳環(huán)”“環(huán)脂族的”或“環(huán)烷基”)，它具有與分子剩余部分相連的單一點。除非另有說明，脂族基團包含1-20個脂族碳原子。在某些實施方案中，脂族基團包含1-10個脂族碳原子。在其它實施方案中，脂族基團包含1-8個脂族碳原子。在其它實施方案中，脂族基團包含1-6個脂族碳原子，在其它實施方案中，脂族基團包含1-4個脂族碳原子。在某些實施方案中，“環(huán)脂族的”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指單環(huán)的C3-C8烴或雙環(huán)的C8-C12烴，它是完全飽和的或包含一個或多個不飽和單位，但它不是芳香的，具有與分子剩余部分相連的單一點，其中所述雙環(huán)系統(tǒng)中的任一獨立的環(huán)具有3-7元。適宜的脂族基團包括，但不限于，線型或支鏈的、取代或未取代的烷基、鏈烯基、炔基及其雜化物，如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。
此處所用的術(shù)語“雜脂族的”是指其中一個或兩個碳原子獨立地被一個或多個氧、硫、氮、磷或硅取代的脂族基團。雜脂族基團可以是取代或未取代的、支鏈或無支鏈的、環(huán)狀或無環(huán)的，且包括“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”基團。
此處所用的術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”是指非芳香的單環(huán)、雙環(huán)、或三環(huán)系統(tǒng)，其中一個或多個環(huán)節(jié)是獨立選擇的雜原子。在某些實施方案中，“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)脂族的”或“雜環(huán)的”基團具有3-14個環(huán)節(jié)，其中一個或多個環(huán)節(jié)是獨立選自氧、硫、氮、或磷的雜原子，且系統(tǒng)中的每個環(huán)包含3-7個環(huán)節(jié)。
術(shù)語“雜原子”是指一個或多個氧、硫、氮、磷或硅(包括，氮、硫、磷或硅的任一氧化形式；任一堿性氮的季銨化形式或；雜環(huán)的可取代氮，例如N(3，4-二氫-2 H-吡咯基)、NH(吡咯烷基)或NR+(如N-取代的吡咯烷基))。
此處所用的術(shù)語“不飽和的”是指該部分具有一個或多個不飽和單位。
此處所用的術(shù)語“烷氧基”、或“硫烷基”是指與通過氧(“烷氧基”)或硫(“硫烷基”)原子與主碳鏈相連的先前定義的烷基。
術(shù)語“鹵烷基”、“鹵烯基”和“鹵烷氧基”是指根據(jù)具體情況用一個或多個鹵原子取代的烷基、烯基或烷氧基。術(shù)語“鹵素”是指F、Cl、Br或I。
此處單獨使用或用作較大部分，如“芳烷基”、“芳烷氧基”、或“芳氧基烷基”中一部分的術(shù)語“芳基”是指具有總共5-14個環(huán)節(jié)的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳香的且系統(tǒng)中的每個環(huán)都包含3-7個環(huán)節(jié)。術(shù)語“芳基”可與術(shù)語“芳環(huán)”互換使用。術(shù)語“芳基”還指此處下面定義的雜芳環(huán)系統(tǒng)。
單獨使用或用作較大部分，如“雜芳烷基”或“雜芳基烷氧基”中一部分的術(shù)語“雜芳基”是指具有總共5-14個環(huán)節(jié)的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中的至少一個環(huán)是芳香的，系統(tǒng)中的至少一個環(huán)包含一個或多個雜原子，且其中系統(tǒng)中的每個環(huán)都包含3-7個環(huán)節(jié)。術(shù)語“雜芳基”可與術(shù)語“雜芳環(huán)”或術(shù)語“雜芳香的”互換使用。
芳基(包括芳烷基、芳烷氧基、芳氧基烷基等)或雜芳基(包括雜芳烷基和雜芳基烷氧基等)可包含一個或多個取代基，且因此可以是“任選取代的”。除非上面和此處另有定義，芳基或雜芳基的不飽和碳原子上的適宜取代基選自鹵素、-Ro、-ORo、-SRo、用Ro任選取代的苯基(Ph)、用Ro任選取代的-O(Ph)、用Ro任選取代的-(CH2)1-2(Ph)、用Ro任選取代的-CH＝CH(Ph)、用Ro任選取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)；-NO2；-CN；-N(Ro)2；-NRoC(O)Ro；-NRoC(S)Ro；-NRoC(O)N(Ro)2；-NRoC(S)N(Ro)2；-NRoCO2Ro；-NRoNRoC(O)Ro；-NRoNRoC(O)N(Ro)2；-NRoNRoCO2Ro；-C(O)C(O)Ro；-C(O)CH2C(O)Ro；-CO2Ro；-C(O)Ro；-C(S)Ro；-C(O)N(Ro)2；-C(S)N(Ro)2；-OC(O)N(Ro)2；-OC(O)Ro；-C(O)N(ORo)Ro；-C(NORo)Ro；-S(O2)Ro；-S(O3)Ro；-SO2N(Ro)2；-S(O)Ro；-NRoSO2N(Ro)2；-NRoSO2Ro；-N(ORo)Ro；-C(＝NH)-N(Ro)2；-P(O)2Ro；-PO(Ro)2-OPO(Ro)2；或-(CH2)0-2NHC(O)Ro，其中每個獨立存在的Ro選自氫、任選取代的C1-6脂族的、未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)、苯基、-(O)Ph、或-CH2(Ph)、或，雖然在上面定義，同一取代基或不同取代基上兩個獨立存在的Ro與和每個Ro基團結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單元或雙環(huán)。
Ro的脂族基團上的任選取代基選自NH2、NH(C1-4脂族基團)、N(C1-4脂族基團)2、鹵素、C1-4脂族基團、OH、O(C1-4脂族基團)、NO2、CN、CO2H、CO2(C1-4脂族基團)、O(鹵代C1-4脂族基團)、或鹵代C1-4脂族基團，其中Ro每個前述的C1-4脂族基團都是未取代的。
脂族或雜脂族基團，或非芳香的雜環(huán)可包含一個或多個取代基且因此可以是“任選取代的”。除非上面和此處另有定義，脂族或雜脂族基團、或非芳香雜環(huán)的飽和碳上的適宜取代基選自上面芳基或雜芳基的不飽和碳所列的那些，且此外還包括下列＝O、＝S、＝NNHR*、＝NN(R*)2、＝NHC(O)R*、＝NNHCO2(烷基)、＝NNHSO2(烷基)、或＝NR*，其中每個R*獨立選自氫或任選取代的C1-6脂族基團。
除非上面和此處另有定義，非芳香雜環(huán)的氮上的任選取代基選自-R+、-N(R+)2、-C(O)R+、-CO2R+、-C(O)C(O)R+、-C(O)CH2C(O)R+、-SO2R+、-SO2N(R+)2、-C(＝S)N(R+1)2、-C(＝NH)-N(R+)2、或-NR+SO2R+；其中R+是氫、任選取代的C1-6脂族基團、任選取代的苯基、任選取代的-O(Ph)、任選取代的-CH2(Ph)、任選取代的-(CH2)1-2(Ph)、任選取代的-CH＝CH(Ph)、或具有1-4個獨立選自氧、氮、或硫的雜原子的未取代的5-6元雜芳基或雜環(huán)，或，盡管如上面所定義的，同一取代基或不同取代基上兩個獨立存在的R+與和每個R+基團結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單元或雙環(huán)。
R+的脂族基團上的任選取代基選自-NH2、-NH(C1-4脂族基團)、-N(C1-4脂族基團)2、鹵素、C1-4脂族基團、-OH、-O(C1-4脂族基團)、-NO2、-CN、-CO2H、-CO2(C1-4脂族基團)、-O(鹵C1-4脂族基團)、或鹵C1-4脂族基團，其中R+每個前述的C1-4脂族基團都是未取代的。
術(shù)語“亞烷基鏈”是指可以是完全飽和的或具有一個或多個不飽和單位且具有兩個與分子剩余部分相連的點的直鏈或支鏈碳鏈。
此處所用術(shù)語“保護基團”是指用于暫時阻斷多官能化合物中一個或多個所需反應(yīng)位點的試劑。在特定實施方案中，保護基團具有下列一種或多種，或優(yōu)選全部性質(zhì)a)以較好的產(chǎn)率選擇性反應(yīng)，產(chǎn)生對在一個或多個其它反應(yīng)位點處發(fā)生的反應(yīng)而言穩(wěn)定的保護底物；和b)利用不會攻擊再生官能團的試劑，可以較好的產(chǎn)率被選擇性除去。舉例性的保護基團在Greene，T.W.，Wuts，P.G“有機合成中的保護基團”，第三版，John Wiley&Sons，New York1999中詳細(xì)描述，其全部內(nèi)容引入此處作為參考。此處所用術(shù)語“氮保護基團”是指用于暫時阻斷多官能化合物中一個或多個所需氮反應(yīng)位點的試劑。優(yōu)選的氮保護基團也具有上面舉例說明的性質(zhì)，且特定的舉例性的氮保護基團還在Chapter 7 in Greene，T.W.，Wuts，P.G“有機合成中的保護基團”，第三版，John Wiley&Sons，New York1999中詳細(xì)描述，其全部內(nèi)容引入此處作為參考。
如上所述，在某些實施方案中，兩個獨立存在的Ro(或R+、R、R′或此處相似定義的任何其它變量)可與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單元或雙環(huán)。
兩個獨立存在的Ro(或R+、R、R′或此處相似定義的任何其它變量)與和每個變量結(jié)合的原子共同形成的環(huán)的例子包括，但不限于下列a)兩個獨立存在的Ro(或R+、R、R′或此處相似定義的任何其它變量)與同一原子結(jié)合，并與該原子共同形成環(huán)，例如，N(Ro)2，其中所存在的兩個Ro與氮原子共同形成哌啶-1-基、哌嗪-1-基、或嗎啉-4-基；和b)兩個獨立存在的Ro(或R+、R、R′或此處相似定義的任何其它變量)與不同的原子結(jié)合，并與那些原子共同形成環(huán)，例如，其中苯基被所存在的兩個ORo 取代，所存在的這兩個Ro與和它們結(jié)合的氧原子共同形成一個稠合的6-元含氧環(huán)
。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到，當(dāng)兩個獨立存在的Ro(或R+、R、R′或此處相似定義的任何其它變量)與和每個變量結(jié)合的原子共同連接時，可形成各種其它環(huán)，且上面詳細(xì)描述的例子不認(rèn)為是限制。
除非另有說明，此處描述的結(jié)構(gòu)還可包括該結(jié)構(gòu)的所有同分異構(gòu)體(例如，對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體))形式；例如，每個不對稱中心的R和S構(gòu)型，(Z)和(E)的雙鍵異構(gòu)體，及(Z)和(E)的構(gòu)象異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體異構(gòu)體以及對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、和幾何異構(gòu)體(或構(gòu)象異構(gòu)體)混合物也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。除非另有說明，本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，除非另有說明，此處所描述的結(jié)構(gòu)還包括區(qū)別僅在于存在一個或多個同位素富集原子的化合物。例如，具有只是用氘或氚取代氫的本發(fā)明結(jié)構(gòu)，或具有只是用13C-或14C-富集的碳取代碳的本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物也落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。這種化合物可用作生物學(xué)測定法中的分析工具或探針。
3.舉例性化合物的描述正如上面一般性描述的，R1是T-R′，或是-Si(R′)3。在特定實施方案中，當(dāng)R1是T-R′，T是任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-O-、-S-、-NR′-、-OCO-、-COO-、-SO2-或-CO-取代，且R′是氫、C1-C4烷基、或任選取代的5-或6-元芳基或雜芳基。在R1的其它實施方案中，R′還可以是C1-C4脂族基團。在其它實施方案中，當(dāng)R1是-Si(R′)3，R′是氫、C1-C4烷基、或具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)。在其它實施方案中，R1是氫、C1-C4烷基、-COR′、-SO2R′、或-Si(R′)3。在其它實施方案中，R1是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺?；?Ts)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)或三乙基甲硅烷基(TES)。舉例的R1基團也還在此處的表1和2中描述。
正如上面一般性描述的，R2、R3、和R4各自獨立是鹵素、CN、NO2或V-R′。在特定實施方案中，R2、R3、和R4各自獨立是氫、R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR′(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、或-O(CH2)4N(R′)2。在其它實施方案中，R2、R3、和R4各自獨立是Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2N(Me)2-、或任選取代的基團，選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。在其它實施方案中，R2、R3、和R4各自是氫。
在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的一個是氫。在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的兩個是氫。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是鹵素、CN、NO2、或V-R′。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是任選取代的基團，選自具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和環(huán)。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是任選取代的環(huán)，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、_唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、噻二唑基、或_二唑基。在其它實施方案中，當(dāng)R1、R2和R4是H時，那么R3不是任選取代的苯基。在其它實施方案中，當(dāng)R1、R2和R4是H時，那么R3不是芳基、雜芳基、碳環(huán)基、或雜環(huán)基。舉例性的R2、R3、和R4基團還包括下面表1和2給出的那些。
正如上面所述，R2、R3、和R4各自被任選取代，且在特定實施方案中，R2、R3、和R4任選且獨立被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0-5且R6是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或Z-R″，其中Z是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。在其它實施方案中，z是0、1、2、或3，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。在另一種實施方式中，R6還可以是-NR″CH(CH3)R″。在其它實施方案中，z是1、2、或3且R6的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、或-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基、和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且其中前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。其它舉例性的R6基團在表1中描述。
正如上面對式I化合物的一般性描述，X1、X2和X3各自獨立是N或CH，其中CH的氫原子任選被R5取代。在特定實施方案中，X1、X2、或X3中的兩個是N，且X1、X2、或X3中剩余的一個是CH，其中CH的氫原子任選被R5取代。在其它特定實施方案中，X1、X2、或X3中的一個是N，且X1、X2、或X3中剩余的兩個是CH，其中CH的氫原子任選被R5取代。在其它實施方案中，X1、X2和X3各自是CH，其中CH的氫原子任選被R5取代。在其它特定的舉例性實施方案中，化合物具有式I-A、I-B、I-C或I-D中的一個。
在其它實施方案中，化合物具有式I-E 正如上面對式I化合物的一般性描述，x是1、2、3、或4；且R5的每次出現(xiàn)獨立是鹵素、CN、NO2、或U-R′，其中U的每次出現(xiàn)獨立是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-取代；且R′的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。在特定實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、R′、-CH2R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、-O(CH2)4N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)3R′、-NR′(CH2)4R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-NR′(CH2)3N(R′)2、-NR′(CH2)4N(R′)2、-NR′(CH2)OR′、-NR′(CH2)2OR′、-NR′(CH2)3OR′、或-NR′(CH2)4OR′。在特定實施方案中，R5還可以是-NR′CH(CH3)R′、NR′CH(CF3)R′、-NR′CH(CH3)C(O)OR′、-NR′CH(CF3)C(O)OR′、-NR′CH(CH2CH3)R′、-NR′CH2C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH3)C(O)N(R′)2、NR′CH(CF3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2CH3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH(CH3)2)C(O)N(R′)2、NR′CH(C(CH3)3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OR9)C(O)N(R′)2或-NR′CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R′)2。在特定的舉例性實施方案中，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、或-NR′(CH2)2N(R′)2。在其它實施方案中，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-OR′。在其它實施方案中，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是鹵素。在其它實施方案中，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2OMe)R′、-NR′CH(CH2OEt)R′、-NR′CH(CH2OCF3)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OMe)R′、-NR′CH(CH2CH2OEt)R′、-NR′CH(CH2CH2OCF3)R′、-NR′CH(CH3)C(O)OR′、-NR′CH(CF3)C(O)OR′、-NR′CH(CH3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CF3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2CH3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OMe)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OEt)C(O)N(R′)2或-NR′CH(CH2OCF3)C(O)N(R′)2，其中R′是任選取代的C1-C4脂族基團；NHCH2C(O)NHR′、-NHCH(CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH2CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR′、-NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OH)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OMe)C(O)NHR′、或-NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR′，其中R′是任選取代的C1-C4脂族基團；-NHR′、-NH(CH2)R′、-NH(CH2)2R′、-NHCH(CH3)R′、-NHCH2C(O)NHR′、-NHCH(CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH2CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR′、-NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OH)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OMe)C(O)NHR′或-NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR′，其中R′是任選取代的C1-C4脂族基團；-NHCH(CH3)R′，其中R′是任選取代的苯基；H、鹵素、CH3、CF3、COOH、COOMe或OR′，其中R′是C1-C4脂族基團。
在其它實施方案中，x是1、2或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
在其它實施方案中，x是1或2，且R5的每次出現(xiàn)獨立是鹵素、R′、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、CON(R′)2、-CH2CON(R′)2、-(CH2)2CON(R′)2、COOR′、-CH2COOR′、-(CH2)2COOR′、-SO2N(R′)2、-CH2SO2N(R′)2、-(CH2)2SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-CH2NR′SO2R′、-(CH2)2NR′SO2R′、NR′CON(R′)2、-CH2NR′CON(R′)2、-(CH2)2NR′CON(R′)2、-NR′SO2N(R′)2、-CH2NR′SO2N(R′)2、-(CH2)2NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-CH2COCOR′、-(CH2)2COCOR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-CH2NR′COR′、或-(CH2)2NR′COR′。在其它實施方案中，R5是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、鹵素、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、-CONH2、-CON(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C4烷基)、NH2、-N(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-CH2OH、-CH2O(C1-C4烷基)，或任選取代的5-或6-元不飽和環(huán)，其中0-3個環(huán)碳原子任選被氧、硫、或氮取代。
正如上面相對于式I化合物的一般性描述，R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0-5且R7是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或W-R″，其中W是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。在其它實施方案中，y是0、1、2、或3，且R7的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。在特定實施方案中，R7還可以是-NR′CH(CH3)R′。在其它實施方案中，y是1、2、或3且R7的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2-、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。其它舉例性的R7基團在表1中描述。
在其它實施方案中，x是1、2、或3；R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′，且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是環(huán)，選自

其中y和R7在上面一般性描述和亞組中描述。
在另一實施方案中，R′可以是 其中y和R7在上面一般性描述和亞組中描述。
在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自 其中y和R7在上面一般性描述和亞組中描述。
通式I化合物的其它特定亞組包括1.式I-A的化合物
其中R1、R2、R3、R4、R5和x各自在上面的一般性描述和上面和此處描述的亞組中描述。
在某些實施方案中，就式I-A的化合物而言a.R1是i.T-R′，其中T是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-O-、-S-、-NR′、-OCO-、-COO-、-SO2-或-CO-取代，且R′是氫、C1-C4烷基、或任選取代的5-或6-元芳基或雜芳基，或ii.-Si(R′)3，其中R′是氫、C1-C4烷基、或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)；b.R2、R3、和R4各自獨立是氫、R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR′(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、或-O(CH2)4N(R′)2；其中R2、R3、和R4各自任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0-5且R6是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或Z-R″，其中Z是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
c.R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、R′、-CH2R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、-O(CH2)4N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)3R′、-NR′(CH2)4R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-NR′(CH2)3N(R′)2、-NR′(CH2)4N(R′)2、-NR′(CH2)OR′、-NR′(CH2)2OR′、-NR′(CH2)3OR′、或-NR′(CH2)4OR′，其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0-5且R7是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或W-R″，其中W是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR ″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
在其它實施方案中，就式I-A的化合物而言a.R1是氫、C1-C4烷基、-COR′、-SO2R′、或-Si(R′)3；b.R2、R3、和R4各自獨立是Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2N(Me)2-、或任選取代的基團，選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；其中R2、R3、和R4各自獨立且任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0、1、2、或3，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CON(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CH2N(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″；c.R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、R′、-CH2R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、-O(CH2)4N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)3R′、-NR′(CH2)4R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-NR′(CH2)3N(R′)2、-NR′(CH2)4N(R′)2、-NR′(CH2)OR′、-NR′(CH2)2OR′、-NR′(CH2)3OR′、或-NR′(CH2)4OR′，其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0、1、2、或3，且R7的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。
在其它實施方案中，就式I-A和上面直接描述的亞組的化合物而言，R1是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺?；?Ts)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、或三乙基甲硅烷基(TES)。
在其它實施方案中，就式I-A和上面直接描述的亞組的化合物而言，R2、R3、和R4各自是氫。在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的一個是氫。在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的兩個是氫。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是鹵素、CN、NO2、或V-R′。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是任選取代的基團，選自具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和環(huán)。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是任選取代的環(huán)，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、_唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、噻二唑基、或_二唑基。在其它實施方案中，R3選自H、Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2、-N(R′)2、-NO2、-OR′、-CON(R′)2、-COOR′、-OH、-SR′、-C(R′)2OR′、-N(R′)COR′、-N(R′)C(O)OR′、-SO2NH2、-SO2N(R′)2或任選取代的基團，選自C1-C4脂族基團、C1-C4烷氧基或-C＝C-C1-C4脂族基團。在進一步的實施方案中，R2和R4都是氫且R3直接選自前面的列表。
在其它實施方案中，就式I-A和上面直接描述的亞組的化合物而言，R2、R3、和R4各自獨立且任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是1、2、或3且R6的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、或-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基、和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且其中前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
在特定的舉例性實施方案中，就式I-A和上面直接描述的亞組的化合物而言，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、或-NR′(CH2)2N(R′)2。在其它實施方案中，x是1、2或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-OR′。在其它實施方案中，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′。在其它實施方案中，x是1、2或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
在其它實施方案中，就式I-A和上面直接描述的亞組的化合物而言，R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是1、2、或3且R7的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2-、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。在其它實施方案中，就式I-A和上面直接描述的亞組的化合物而言，x是1、2、或3；R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′，且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面所述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，x是1且化合物具有通式I-A-i 其中R1、R2、R3、和R4在上面一般性描述和上面亞組中及此處描述，且R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是N(R′)2。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面所述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，x是1且具有通式I-A-ii的化合物 其中R1、R2、R3、和R4在一般性描述和上面亞組中及此處描述，且R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是N(R′)2。在特定實施方案中，就上面所述各亞組而言，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面所述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2、R3和R4各自是氫，并提供式I-A-iii化合物
其中x是1、2、或3；且R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面所述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2、R3、和R4各自是氫，且x是1，并提供式I-A-iv的化合物 其中R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面所述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2、R3、和R4各自是氫，x是1，并提供式I-A-v的化合物 其中R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面所述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2、和R4各自是氫，并提供式I-A-vi的化合物 其中R3是具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；x是1、2、或3；且R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面所述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，就上面直接描述的化合物而言，R3是具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán)。在其它實施方案中，R3是任選取代的環(huán)，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、_唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、噻二唑基、或_二唑基。如上面一般性描述，R3任選被R6的z次出現(xiàn)取代。在特定實施方案中，其中z是0、1、2、或3，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R ″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。
在其它實施方案中，R1、R2、R3和R4各自是氫，x是1，并提供式I-A-vii的化合物 其中R3是任選取代的基團，選自具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面所述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，就上面直接描述的化合物而言，R3是具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán)。在其它實施方案中，R3是任選取代的環(huán)，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、_唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、噻二唑基、或_二唑基。如上面一般性描述，R3任選被R6的z次出現(xiàn)取代。在特定實施方案中，其中z是0、1、2、或3，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH4)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。
在其它實施方案中，R1、R2、R3和R4各自是氫，x是1，并提供式I-A-viii的化合物 其中R3是任選取代的基團，選自具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面所述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，就上面直接描述的化合物而言，R3是具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的環(huán)。在其它實施方案中，R3是任選取代的環(huán)，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、_唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、噻二唑基、或_二唑基。如上面一般性描述，R3任選被R6的z次出現(xiàn)取代。在特定實施方案中，其中z是0、1、2、或3，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR ″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。
通式I化合物的其它特定亞組包括II.式I-C的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和x各自在上面一般性描述和亞組中以及此處描述。
在某些實施方案中，就式I-C的化合物而言a.R1是i.T-R′，其中T是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-O-、-S-、-NR′-、-OCO-、-COO-、-SO2-或-CO-取代，且R′是氫、C1-C4烷基、或任選取代的5-或6-元芳基或雜芳基，或
ii.-Si(R′)3，其中R ′是氫、C1-C4烷基、或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)；b.R2、R3、和R4各自獨立是氫、R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR′(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、或-O(CH2)4N(R′)2；其中R2、R3、和R4各自任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0-5且R6是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或Z-R″，其中Z是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
c.R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、鹵素、R′、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、CON(R′)2、-CH2CON(R′)2、-(CH2)2CON(R′)2、COOR′、-CH2COOR′、-(CH2)2COOR′、-SO2N(R′)2、-CH2SO2N(R′)2、-(CH2)2SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-CH2NR′SO2R′、-(CH2)2NR′SO2R′、NR′CON(R′)2、-CH2NR′CON(R′)2、-(CH2)2NR′CON(R′)2、-NR′SO2N(R′)2、-CH2NR′SO2N(R′)2、-(CH2)2NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-CH2COCOR′、-(CH2)2COCOR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-CH2NR′COR′、或-(CH2)2NR′COR′，其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0-5且R7是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或W-R′，其中W是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
在又一些實施方案中，就式I-C的化合物而言a.R1是氫、C1-C4烷基、-COR′、-SO2R′或-Si(R′)3；b.R2、R3、和R4各自獨立是Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe，-NH2，-N(CH3)2，-N(Et)2，-N(iPr)2，-O(CH2)2OCH3，-CONH2，-COOCH3，-OH，-CH2OH，-NHCOCH3，-SO2NH2，--SO2N(Me)2，或者是任選取代的下列基團，選自C1-C4烷基、C1-C4烷氟基、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；其中R2、R3、和R4各自任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0、1、2或3，并且R6的每次出現(xiàn)獨立的是氫。CN，NO2，-N(R”)2，-CH2N(R”)2，-OR”，-CH2OR”，-SR”，-CH2SR”，-COOR”，-NR”COR”，-NR”COOR”，-CON(R”)2，-SO2N(R”)2，-CONR”(CH2)2N(R”)2，-CONR(CH2)3N(R”)2，-CONR”(CH2)4N(R”)2，-O(CH2)2OR”，O(CH2)3OR”，O(CH2)4OR”，-O(CH2)2N(R”)2，-O(CH2)3N(R”)2，-O(CH2)4N(R”)2，-NR”CH(CH2OH)R”，-NR”CH(CH2CH2OH)R”，-NR”(CH2)R”，-NR”(CH2)2R”，-NR”(CH2)3R”，-NR”(CH2)4R”，-NR”(CH2)N(R”)2，-NR”(CH2)2N(R”)2，-NR”(CH2)3N(R”)2，-NR”(CH2)4N(R”)2，-NR”(CH2)OR”，-NR”(CH2)2OR”，-NR”(CH2)3OR”，or-NR’(CH2)4OR”；
具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0、1、2或3，并且R7的每次出現(xiàn)獨立的是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN，NO2，-N(R”)2，-CH2N(R”)2，-OR”，-CH2OR”，-SR”，-CH2SR”，-COOR”，-NR”COR”，-NR”COOR”，-CON(R”)2，-SO2N(R”)2，-CONR”(CH2)2N(R”)2，-CONR(CH2)3N(R”)2，-CONR”(CH2)4N(R”)2，-O(CH2)2OR”，O(CH2)3OR”，O(CH2)4OR”，-O(CH2)2N(R”)2，-O(CH2)3N(R”)2，-O(CH2)4N(R”)2，-NR”CH(CH2OH)R”，-NR”CH(CH2CH2OH)R”，-NR”(CH2)R”，-NR”(CH2)2R”，-NR”(CH2)3R”，-NR”(CH2)4R”，-NR”(CH2)N(R”)2，-NR”(CH2)2N(R”)2，-NR”(CH2)3N(R”)2，-NR”(CH2)4N(R”)2，-NR”(CH2)OR”，-NR”(CH2)2OR”，-NR”(CH2)3OR”，or-NR”(CH2)4OR”。
在其它實施方案中，就式I-C和上面直接描述的亞組的化合物而言，R1是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺?；?Ts)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TRS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、或三乙基甲硅烷基(TES)。
在其它實施方案中，就式I-C和上面直接描述的亞組的化合物而言，R2、R3、和R4各自是氫。在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的一個是氫。在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的兩個是氫。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是鹵素、CN、NO2、或V-R′。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是任選取代的基團，選自具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和環(huán)。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是任選取代的環(huán)，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、_唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、噻二唑基、或_二唑基。
在其它實施方案中，就式I-C和上面直接描述的亞組的化合物而言，R2、R3、和R4各自獨立且任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是1、2、或3且R6的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、或-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基、和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且其中前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
在某些實例中，就式I-C化合物及上面直接描述的亞組化合物而言，X是1，2或3，并且至少一次出現(xiàn)的R5是鹵素CN，-CH2CN，-(CH2)2CN，NO2，-CH2NO2，-(CH2)2NO2，-CONH2，-CON(C1-C4烷基)，-SO2NH2，-SO2N(C1-C4烷基)，NH2，-N(C1-C4烷基)，-OH，-O(C1-C4烷基)，-CH2OH，-CH2O(C1-C4烷基)，或者具有0-3個選自氧、硫或氮的雜原子5-或6-元不飽和環(huán)，在其它實施方式中，X是1、2或3，并且至少一次出現(xiàn)的R5是-OR1。
在其它實施方案中，就式I-C和上面直接描述的亞組的化合物而言，R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是1、2、或3且R7的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2-、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、或-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
在其它實施方案中，x是1且化合物具有通式I-C-i 其中R1、R2、R3、和R4在一般性描述和上面亞組中及此處描述，且R5是鹵素、R′、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、CON(R′)2、-CH2CON(R′)2、-(CH2)2CON(R′)2、COOR′、-CH2COOR′、-(CH2)2COOR′、-SO2N(R′)2、-CH2SO2N(R′)2、-(CH2)2SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-CH2NR′SO2R′、-(CH2)2NR′SO2R′、NR′CON(R′)2、-CH2NR′CON(R′)2、-(CH2)2NR′CON(R′)2、-NR′SO2N(R′)2、-CH2NR′SO2N(R′)2、-(CH2)2NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-CH2COCOR′、-(CH2)2COCOR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、-NR′COR′、-CH2NR′COR′、或-(CH2)2NR′COR′，且 R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。
在其它實施方案中，x是1且化合物具有通式I-C-ii
其中R1、R2、R3、和R4在一般性描述和上面亞組中及此處描述，且R5是鹵素、R′、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、CON(R′)2、-CH2CON(R′)2、-(CH2)2CON(R′)2、COOR′、-CH2COOR′、-(CH2)2COOR′、-SO2N(R′)2、-CH2SO2N(R′)2、-(CH2)2SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-CH2NR′SO2R′、-(CH2)2NR′SO2R′、NR′CON(R′)2、-CH2NR′CON(R′)2、-(CH2)2NR′CON(R′)2、-NR′SO2N(R′)2、-CH2NR′SO2N(R′)2、-(CH2)2NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-CH2COCOR′、-(CH2)2COCOR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、-NR′COR′、-CH2NR′COR′、或-(CH2)2NR′COR′，且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。
在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、鹵素、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、-CONH2、-CON(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C4烷基)、NH2、-N(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-CH2OH、-CH2O(C1-C4烷基)，或任選取代的5-或6-元不飽和環(huán)，其中0-3個環(huán)碳原子任選被氧、硫、或氮取代，其中R5任選被R7的0-3次出現(xiàn)取代。
在其它實施方案中，x是2且化合物具有通式I-C-iii 其中R1、R2、R3、和R4在一般性描述和上面亞組中及此處描述，且R5的每次出現(xiàn)獨立是鹵素、R′、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、CON(R′)2、-CH2CON(R′)2、-(CH2)2CON(R′)2、COOR′、-CH2COOR′、-(CH2)2COOR′、-SO2N(R′)2、-CH2SO2N(R′)2、-(CH2)2SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-CH2NR′SO2R′、-(CH2)2NR′SO2R′、NR′CON(R′)2、-CH2NR′CON(R′)2、-(CH2)2NR′CON(R′)2、-NR′SO2N(R′)2、-CH2NR′SO2N(R′)2、-(CH2)2NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-CH2COCOR′、-(CH2)2COCOR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、-NR′COR′、-CH2NR′COR′、或-(CH2)2NR′COR′，且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。
在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、鹵素、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、-CONH2、-CON(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C4烷基)、NH2、-N(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-CH2OH、-CH2O(C1-C4烷基)，或任選取代的5-或6-元不飽和環(huán)，其中0-3個環(huán)碳原子任選被氧、硫、或氮取代，其中R5任選被R7的0-3次出現(xiàn)取代。
在其它實施方案中，R1、R2、R3、和R4各自是氫，x是2，并提供式I-C-iv的化合物 其中R5是鹵素、R′、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、CON(R′)2、-CH2CON(R′)2、-(CH2)2CON(R′)2、COOR′、-CH2COOR′、-(CH2)2COOR′、-SO2N(R′)2、-CH2SO2N(R′)2、-(CH2)2SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-CH2NR′SO2R′、-(CH2)2NR′SO2R′、NR′CON(R′)2、-CH2NR′CON(R′)2、-(CH2)2NR′CON(R′)2、-NR′SO2N(R′)2、-CH2NR′SO2N(R′)2、-(CH2)2NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-CH2COCOR′、-(CH2)2COCOR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、-NR′COR′、-CH2NR′COR′、或-(CH2)2NR′COR′，且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。
在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、鹵素、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、-CONH2、-CON(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C4烷基)、NH2、-N(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-CH2OH、-CH2O(C1-C4烷基)，或任選取代的5-或6-元不飽和環(huán)，其中0-3個環(huán)碳原子任選被氧、硫、或氮取代，其中R5任選被R7的0-3次出現(xiàn)取代。
在其它實施方案中，R1、R2、R3、和R4各自是氫，x是1，并提供式I-C-v的化合物 其中R5是鹵素、R′、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、CON(R′)2、-CH2CON(R′)2、-(CH2)2CON(R′)2、COOR′、-CH2COOR′、-(CH2)2COOR′、-SO2N(R′)2、-CH2SO2N(R′)2、-(CH2)2SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-CH2NR′SO2R′、-(CH2)2NR′SO2R′、NR′CON(R′)2、-CH2NR′CON(R′)2、-(CH2)2NR′CON(R′)2、-NR′SO2N(R′)2、-CH2NR′SO2N(R′)2、-(CH2)2NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-CH2COCOR′、-(CH2)2COCOR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、-NR′COR′、-CH2NR′COR′、或-(CH2)2NR′COR′，且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。
在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、鹵素、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、-CONH2、-CON(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C4烷基)、NH2、-N(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-CH2OH、-CH2O(C1-C4烷基)，或任選取代的5-或6-元不飽和環(huán)，其中0-3個環(huán)碳原子任選被氧、硫、或氮取代，其中R5任選被R7的0-3次出現(xiàn)取代。
在其它實施方案中，R1、R2、R3、和R4各自是氫，x是2，并提供式I-C-vi的化合物 其中R5的每次出現(xiàn)獨立是鹵素、R′、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、CON(R′)2、-CH2CON(R′)2、-(CH2)2CON(R′)2、COOR′、-CH2COOR′、-(CH2)2COOR′、-SO2N(R′)2、-CH2SO2N(R′)2、-(CH2)2SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-CH2NR′SO2R′、-(CH2)2NR′SO2R′、NR′CON(R′)2、-CH2NR′CON(R′)2、-(CH2)2NR′CON(R′)2、-NR′SO2N(R′)2、-CH2NR′SO2N(R′)2、-(CH2)2NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-CH2COCOR′、-(CH2)2COCOR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、-NR′COR′、-CH2NR′COR′、或-(CH2)2NR′COR′，且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。
在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。在其它實施方案中，R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、鹵素、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、-CONH2、-CON(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C4烷基)、NH2、-N(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-CH2OH、-CH2O(C1-C4烷基)，或任選取代的5-或6-元不飽和環(huán)，其中0-3個環(huán)碳原子任選被氧、硫、或氮取代，其中R5任選被R7的0-3次出現(xiàn)取代。
式I化合物的代表性離子在下面表1中提出
表1.式I化合物的例子



其它特定亞組的通式I化合物包括式I-B的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和x各自在上面一般性描述和亞組中以及此處描述。
在某些實施方案中，就式I-B的化合物而言a.R1是i.T-R′，其中T是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-O-、-S-、-NR′-、-OCO-、-COO-、-SO2-或-CO-取代，且R′是氫、C1-C4烷基、或任選取代的5-或6-元芳基或雜芳基，或ii.-Si(R′)3，其中R′是氫、C1-C4烷基、或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)；
b.R2、R3、和R4各自獨立是氫、R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′C(O)OR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR′(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、或-O(CH2)4N(R′)2；其中R2、R3、和R4各自任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0-5且R6是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或Z-R″，其中Z是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的取環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
c.R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、R′、-CH2R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、-O(CH2)4N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)3R′、-NR′(CH2)4R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-NR′(CH2)3N(R′)2、-NR′(CH2)4N(R′)2、-NR′(CH2)OR′、-NR′(CH2)2OR′、-NR′(CH2)3OR′、或-NR′(CH2)4OR′，其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0-5且R7是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或W-R′，其中W是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
在其它實施方案中，就式I-B的化合物而言a.R1是氫、C1-C4烷基、-COR′、-SO2R′、或-Si(R′)3；b.R2、和R4各自獨立是Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2N(Me)2、或任選取代的基團，選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；其中R2、和R4各自獨立且任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0、1、2、或3，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″；c.R3獨立是Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2N(Me)2、或任選取代的基團，選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；其中R3獨立且任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0或1，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″；d.R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、R′、-CH2R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、-O(CH2)4N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)3R′、-NR′(CH2)4R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-NR′(CH2)3N(R′)2、-NR′(CH2)4N(R′)2、-NR′(CH2)OR′、-NR′(CH2)2OR′、-NR′(CH2)3OR′、或-NR′(CH2)4OR′，其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0、1、2、或3，且R7的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、 -CONR(CH2)3N(R″)2、 -CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。
在其它實施方案中，就式I-B和上面直接描述的亞組的化合物而言，R1是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺?；?Ts)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、或三乙基甲硅烷基(TES)。
在其它實施方案中，就式I-B和上面直接描述的亞組的化合物而言，R2、R3、和R4各自是氫。在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的一個是氫。在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的兩個是氫。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是鹵素、CN、NO2、或V-R′。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是鹵素。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是Cl。
在其它實施方案中，就式I-B和上面直接描述的亞組的化合物而言，R2、R3、和R4各自獨立且任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是1、2、或3且R6的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、或-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基、和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且其中前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的，條件是R3不是苯基。
在特定的舉例性實施方案中，就式I-B和上面直接描述的亞組的化合物而言，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、或-NR′(CH2)2N(R′)2。在其它實施方案中，x是1、2或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-OR′。在其它實施方案中，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′。在其它實施方案中，x是1、2或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
在其它實施方案中，就式I-B和上面直接描述的亞組的化合物而言，R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是1、2、或3且R7的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2-、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
在其它實施方案中，就式I-B和上面直接描述的亞組的化合物而言，x是1、2、或3；R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
其中y和R7在一般性描述和上面的亞組中描述。
在其它實施方案中，x是1且化合物具有通式I-B-i 其中R1、R2、R3、和R4在一般性描述和上面亞組中及此處描述；R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是N(R′)2。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，x是0-3且化合物具有通式I-B-ii
其中R1、R2、R3、和R4在一般性描述和上面亞組中及此處描述；R5各自獨立選自鹵素、任選取代的C1-C6烷基、-SR′、-CN、-COOH、-CO2R′、-CON(R′)2、-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是N(R′)2。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，x是1-4且化合物具有通式I-B-iii 其中R3是任選取代的基團，選自鹵素、任選取代的C1-6烷基、CN、N(R′)2、CO2R′、NR′COR′、CON(R′)2、CH2N(R′)2、OR′、SR′、CH2OR′；
x是1、2或3；且R5的至少一次出現(xiàn)選自鹵素、任選取代的C1-C6脂族基團、-SR′、-CN、-COOH、-CO2R′、-CON(R′)2、-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′選自氫、任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2和R4各自是氫，且x是0-3，并提供式I-B-iv的化合物 其中R3是任選取代的基團，選自鹵素、任選取代的C1-6脂族基團、CN、N(R′)2、CO2R′、NR′COR′、CON(R′)2、CH2N(R′)2、OR′、SR′、CH2OR′；R5選自鹵素、任選取代的C1-C6脂族基團、-SR′、-CN、-COOH、-CO2R′、-CON(R′)2、-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′選自氫、任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2和R4各自是氫，且x是2，并提供式I-B-v的化合物
其中R3是任選取代的基團，選自鹵素、任選取代的C1-6脂族基團、CN、N(R′)2、CO2R′、NR′COR′、CON(R′)2、CH2N(R′)2、OR′、SR′、CH2OR′；R5選自鹵素、任選取代的C1-C6脂族基團、-SR′、-CN、-COOH、-CO2R′、-CON(R′)2、-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′選自氫、任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2和R4各自是氫，且x是2，并提供式I-B-vi的化合物 其中R3是任選取代的基團，選自鹵素、任選取代的C1-6脂族基團、CN、N(R′)2、CO2R′、NR′COR′、CON(R′)2、CH2N(R′)2、OR′、SR′、CH2OR′；R5選自鹵素、任選取代的C1-C6脂族基團、-SR′、-CN、-COOH、-CO2R′、-CON(R′)2、-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′選自氫、任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
其它特定亞組的通式I的化合物包括式I-E的化合物 其中R1、R2、R3、R4、R5和x各自在上面一般性描述和亞組中以及此處描述。
在某些實施方案中，就式I-E的化合物而言a.R1是i.T-R′，其中T是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-O-、-S-、-NR′-、-OCO-、-COO-、-SO2-或-CO-取代，且R′是氫、C1-C4烷基、或任選取代的5-或6-元芳基或雜芳基，或ii.-Si(R′)3，其中R′是氫、C1-C4烷基、或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)；b.R2、R3、和R4各自獨立是氫、R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′C(O)OR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR′(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、或-O(CH2)4N(R′)2；其中R2、R3、和R4各自任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0-5且R6是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或Z-R″，其中Z是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
c.R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、R′、-CH2R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、-O(CH2)4N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)3R′、-NR′(CH2)4R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-NR′(CH2)3N(R′)2、-NR′(CH2)4N(R′)2、-NR′(CH2)OR′、-NR′(CH2)2OR′、-NR′(CH2)3OR′、或-NR′(CH2)4OR′，其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0-5且R7是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或W-R′，其中W是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
在其它實施方案中，就式I-E的化合物而言
a.R1是氫、C1-C4烷基、-COR′、-SO2R′、或-Si(R′)3；b.R2、和R4各自獨立是Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2N(Me)2、或任選取代的基團，選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；其中R2、R3和R4各自獨立且任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0、1、2、或3，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″；c.R3獨立是Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2N(Me)2、或任選取代的基團，選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基；其中R3獨立且任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0、或1，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″；d.R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、R′、-CH2R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、-O(CH2)4N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)3R′、-NR′(CH2)4R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-NR′(CH2)3N(R′)2、-NR′(CH2)4N(R′)2、-NR′(CH2)OR′、-NR′(CH2)2OR′、-NR′(CH2)3OR′、或-NR′(CH2)4OR′，其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0、1、2、或3，且R7的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、-O(CH2)3OR″、-O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。
在其它實施方案中，就式I-E和上面直接描述的亞組的化合物而言，R1是氫、甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正-丁基、對-甲苯磺酰基(Ts)、叔-丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、或三乙基甲硅烷基(TES)。
在其它實施方案中，就式I-E和上面直接描述的亞組的化合物而言，R2、R3、和R4各自是氫。在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的一個是氫。在其它實施方案中，R2、R3、或R4中的兩個是氫。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是鹵素、CN、NO2、或V-R′。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是鹵素。在其它實施方案中，R2和R4都是氫，且R3是Cl。
在其它實施方案中，就式I-E和上面直接描述的亞組的化合物而言，R2、R3、和R4各自獨立且任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是1、2、或3且R6的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、或-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基、和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且其中前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
在特定的舉例性實施方案中，就式I-E和上面直接描述的亞組的化合物而言，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、或-NR′(CH2)2N(R′)2。在其它實施方案中，x是1、2或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-OR′。在其它實施方案中，x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′。在其它實施方案中，x是1、2或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
在其它實施方案中，就式I-E和上面直接描述的亞組的化合物而言，R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是1、2、或3且R7的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2-、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、或-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
在其它實施方案中，就式I-E和上面直接描述的亞組的化合物而言，x是1、2、或3；R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
其中y和R7在一般性描述和上面的亞組中描述。
在其它實施方案中，x是1且化合物具有通式I-E-i 其中R1、R2、R3、和R4在一般性描述和上面亞組中及此處描述；R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。在某些實施方案中，R5是N(R′)2。在特定實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。在其它實施方案中，R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2、和R4各自是氫，并提供了式I-E-ii化合物 其中R3是任選取代的基團，選自鹵素、任選取代的C1-6烷基、CN、N(R′)2、CO2R′、NR′COR′、CON(R′)2、CH2N(R′)2、OR′、SR′、CH2OR′；x是1、2或3；且R5的至少一次出是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NRCH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2、和R4各自是氫，x是0-3，并提供了式I-E-iii的化合物 其中R3是任選取代的基團，選自鹵素、任選取代的C1-6烷基、CN、N(R′)2、CO2R′、NR′COR′、CON(R′)2、CH2N(R′)2、OR′、SR′、CH2OR′；R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
在其它實施方案中，R1、R2、和R4各自是氫，且x是1，并提供了式I-E-iv的化合物 其中R3是任選取代的基團，選自鹵素、任選取代的C1-6烷基、CN、N(R′)2、CO2R′、NR′COR′、CON(R′)2、CH2N(R′)2、OR′、SR′、CH2OR′；
R5是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′CH2(CH3)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′；且R′是任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或是選自上面所述(i)-(X1vi)或(X1vii)的環(huán)。在其它實施方案中，R5是-N(R′)2，且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自上面描述的(a)-(o)。
式I化合物的代表性例子在下面的表2中提出。表2的化合物還可由II-x代表，其中x是表2中表示的化合物號。
表2.式I化合物的例子











































































































































































































































4.用途、制劑和給藥藥學(xué)可接受的組合物正如上面所討論的，本發(fā)明提供蛋白激酶抑制劑化合物，且因此本發(fā)明的化合物可用于治療疾病、病癥、和狀況，包括但不限于，增殖病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、精神病、自身免疫病癥、與器官移植有關(guān)的狀況、炎性病癥、免疫-介導(dǎo)的病癥、病毒疾病、或骨病。在特定實施方案中，該化合物用于治療免疫反應(yīng)，如變應(yīng)性或I型過敏反應(yīng)或哮喘；自身免疫疾病如移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化；神經(jīng)變性病癥如家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(PALS)；和實體及血液惡性腫瘤，如白血病和淋巴瘤。
這些化合物及其藥物組合物還可用于治療或預(yù)防各種病癥，包括，但不限于，心臟病、糖尿病、阿耳茨海默氏病、免疫缺損病癥、炎性疾病、高血壓、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨病如骨質(zhì)疏松癥、增殖病癥、感染疾病、免疫-介導(dǎo)的疾病、和病毒疾病。該組合物還可用于預(yù)防細(xì)胞死亡和增生的方法中且因此可用于治療或預(yù)防中風(fēng)中的再灌注/局部缺血、心臟病發(fā)作、和器官低氧癥。該組合物還可用于預(yù)防凝血酶-誘導(dǎo)的血小板聚集。該組合物特別用于病癥如慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、局部缺血、癌癥(包括，但不限于，卵巢癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌)、肝病包括肝臟局部缺血、心臟病如心肌梗塞和充血性心力衰竭、涉及T細(xì)胞活化的病理性免疫狀況、和神經(jīng)變性病癥。
因此，在本發(fā)明另一方面中，提供藥學(xué)可接受的組合物，其中這些組合物包含此處所述的任一化合物，且任選包含藥學(xué)可接受的載體、助劑或賦形劑。在某些實施方案中，這些化合物任選還包含一種或多種附加治療劑。
還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到本發(fā)明的某些化合物可以游離形式存在用于處理，或適當(dāng)?shù)?，以其藥學(xué)可接受的衍生物形式存在。按照本發(fā)明，藥學(xué)可接受的衍生物包括，但不限于，藥學(xué)可接受的前體藥物、鹽、酯、該酯的鹽、或任何其它加合物或衍生物，它們在給予需要的患者后，能夠直接或間接提供此處所述的化合物，或其代謝物或殘余物。
此處所用術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”是指落在合理的醫(yī)療鑒定范圍內(nèi)、適用于和人類及低等動物的組織接觸而沒有毒性、刺激性、變應(yīng)性反應(yīng)等，且與合理的收益/風(fēng)險比相稱的那些鹽?！八帉W(xué)可接受的鹽”是指本發(fā)明化合物的任何無毒的鹽或酯的鹽，給予受體后，它們能夠直接或間接提供本發(fā)明的化合物或其抑制活性的代謝物或其殘基。此處所用的術(shù)語“其抑制活性的代謝物或其殘基”是指其代謝物或其殘基也是JAK-3、ROCK和Aurora的抑制劑。
藥學(xué)可接受的鹽是本領(lǐng)域熟知的。例如，S.M.Berge等人在J.Pharmaceutical Sciences，1977，66，1-19中詳細(xì)描述了藥學(xué)可接受的鹽，其引入此處作為參考。本發(fā)明化合物的藥學(xué)可接受的鹽包括從適宜的無機和有機的酸和堿衍生的那些。藥學(xué)可接受的、無毒的酸加成鹽的例子是與無機酸，如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和高氯酸或與有機酸如醋酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸形成的氨基鹽，或通過使用本領(lǐng)域所用的其它方法，如離子交換形成的氨基鹽。其它藥學(xué)可接受的鹽包括己二酸鹽、藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天門冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、酸式硫酸鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘化物、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、十二烷基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、撲酸鹽、果膠酯酸鹽、過硫酸鹽、3-苯丙酸鹽、磷酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對-甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽等。來源于適宜堿的鹽包括堿金屬、堿土金屬、銨和N+(C1-4烷基)4鹽。本發(fā)明還預(yù)期了此處所公開化合物的任一堿性含氮基團的季銨化。水溶性或油溶性或可分散的產(chǎn)品可通過這種季銨化獲得。代表性的堿金屬或堿土金屬鹽包括鈉、鋰、鉀、鈣、鎂等。其它藥學(xué)可接受的鹽包括，適宜的，使用抗衡離子如鹵化物、氫氧化物、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低級烷基磺酸基和芳基磺酸基形成的無毒的銨、季銨、和胺陽離子。
如上所述，本發(fā)明藥學(xué)可接受的組合物還可包含藥學(xué)可接受的載體、助劑、或賦形劑，如此處所用的，它們包括任何及所有溶劑、稀釋劑、或其它液體賦形劑、分散或混懸助劑、表面活性劑、等滲劑、增稠劑或乳化劑、防腐劑、固體粘結(jié)劑、潤滑劑等，適于所需的特定劑量形式。Remington′s Pharmaceutical Sciences，第十六版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.，Easton，Pa.，1980)公開了在配制藥學(xué)可接受的組合物時所用的各種載體以及用于制備它們的已知技術(shù)。除了與本發(fā)明化合物不相容的任何常規(guī)載體介質(zhì)外，如產(chǎn)生任何不良的生物作用或以有害的方式與藥學(xué)可接受組合物的任何其它組分相互作用，預(yù)期它的使用落在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。可作為藥學(xué)可接受載體的材料的一些例子包括，但不限于，離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白如人血清白蛋白、緩沖物質(zhì)如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、或山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)，如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫二鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯吡咯烷酮、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧化丙烯嵌段聚合物，羊毛脂、糖如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和醋酸纖維素；粉狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石粉；賦形劑如椰子油和栓劑蠟；油如花生油、棉籽油；紅花子油；芝麻油；橄欖油；玉米油和豆油；二醇類；如丙二醇或聚乙二醇；酯類如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑如氫氧化鎂和氫氧化鋁；海藻酸；無熱原水；等滲生理鹽水；林格氏溶液；乙醇、和磷酸鹽緩沖溶液以及其它無毒相容的潤滑劑如十二烷基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及著色劑、釋放劑、包衣劑、甜味劑、調(diào)味劑和香味劑、防腐劑和抗氧化劑也可存在于組合物中，這要根據(jù)配制者的判斷。
化合物和藥學(xué)可接受的組合物的使用另一方面，提供一種用于治療或減輕增殖病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、精神病、自身免疫病癥、與器官移植有關(guān)的狀況、炎性病癥、免疫-介導(dǎo)的病癥、病毒疾病或骨病的嚴(yán)重程度的方法，包括向需要的受治療者給予其有效量的化合物，或包含化合物的藥學(xué)可接受的組合物。在本發(fā)明某些實施方案中，化合物或藥學(xué)可接受組合物的“有效量”是指有效治療或減輕增殖病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、精神病、自身免疫病癥、與器官移植有關(guān)的狀況、炎性病癥、免疫-介導(dǎo)的病癥、病毒疾病或骨病的嚴(yán)重程度的用量。
在其它方面中，本發(fā)明包括用于治療或減輕各種病癥，包括，但不限于心臟病、糖尿病、阿耳茨海默氏病、免疫缺損病癥、炎性疾病、高血壓、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨病如骨質(zhì)疏松癥、增殖病癥、感染疾病、免疫-介導(dǎo)的疾病、和病毒疾病的嚴(yán)重程度的方法。在其它方面中，本發(fā)明包括用于預(yù)防細(xì)胞死亡和增生的方法且因此可用于治療或預(yù)防中風(fēng)中的再灌注/局部缺血、心臟病發(fā)作、和器官低氧癥。在其它實施方案中，本發(fā)明包括用于預(yù)防凝血酶-誘導(dǎo)的血小板聚集的方法。本發(fā)明還包括用于治療、減輕病癥如慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細(xì)胞性白血病(APL)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、局部缺血、癌癥(包括，但不限于，卵巢癌、乳腺癌和子宮內(nèi)膜癌)、肝病包括肝臟局部缺血、心臟病如心肌梗塞和充血性心力衰竭、涉及T細(xì)胞活化的病理性免疫狀況、和神經(jīng)變性病癥的嚴(yán)重程度或預(yù)防這些病癥的方法。
按照本發(fā)明的方法，所述化合物和組合物可使用有效治療或減輕增殖病癥、心臟病、神經(jīng)變性病癥、自身免疫病癥、與器官移植有關(guān)的狀況、炎性病癥、免疫-介導(dǎo)的病癥、病毒疾病或骨病的任何用量和任何給藥途徑給藥。所需的準(zhǔn)確用量將根據(jù)被治療者不同而變化，這取決于被治療者的人種、年齡、和一般狀況，感染的嚴(yán)重程度，特定的藥劑，其給藥方式等。優(yōu)選將本發(fā)明的化合物配制成便于給藥且劑量均勻的劑量單位形式。此處所用的表達方式“劑量單位形式”是指適于所治療患者的藥劑的實際分離單位。然而，應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物及組合物的總的每日使用情況將在合理的醫(yī)療鑒定范圍內(nèi)由主治醫(yī)生決定。任何特定的患者或生物的具體有效劑量水平取決于各種因素，包括所治療的病癥和病癥的嚴(yán)重程度；所用的具體化合物的活性；所用的具體組合物；患者的年齡、體重、一般健康狀況、性別和飲食；給藥時間；給藥途徑；和所用具體化合物的排泄速率；治療的持續(xù)時間；與所用具體化合物聯(lián)合或同時使用的藥物；以及醫(yī)療領(lǐng)域熟知的因素。此處所用的術(shù)語“患者”是指動物，優(yōu)選哺乳動物，且最優(yōu)選人。
可將本發(fā)明藥學(xué)可接受的組合物口服、直腸、非腸道、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如粉劑、軟膏劑、或滴劑)、口腔、按口腔或鼻噴霧等給予患者，這取決于所治療感染的嚴(yán)重程度。在某些實施方案中，本發(fā)明的化合物可以每天約0.01mg/kg被治療者體重-約50mg/kg被治療者體重，優(yōu)選約1mg/kg被治療者體重-約25mg/kg被治療者體重的劑量水平口服或非腸道給藥，每天一次或多次，從而獲得所需的治療效果。
用于口服給藥的液體劑量形式包括，但不限于，藥學(xué)可接受的乳液、微乳、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。除活性化合物外，所述液體劑量形式還可包含本領(lǐng)域通常使用的惰性稀釋劑如，例如，水或其它溶劑、增溶劑和乳化劑如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、醋酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸芐酯、丙二醇、1，3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(特別是棉籽、花生、玉米、胚、橄欖、蓖麻和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇脂肪酸酯、及其混合物。除惰性稀釋劑外，所述口服組合物還可包括助劑，如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)料、和加香劑。
可注射的制劑，例如，無菌的可注射含水或油狀混懸液可按照本領(lǐng)域已知的，使用適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑配制。所述無菌可注射的制劑還可以是溶于無毒的非腸道可接受的稀釋劑或溶劑，例如，1，3-丁二醇中的無菌可注射溶液、混懸液或乳液。所用的可接受的賦形劑和溶劑是水、林格氏溶液、U.S.P.和等滲的氯化鈉溶液。此外，無菌的不揮發(fā)油通?？杀挥米魅軇┗驊腋』|(zhì)。就此目的而言，任何溫和的不揮發(fā)油都可使用，包括合成的單甘油酯或二甘油酯。此外，脂肪酸如油酸可用于制備可注射的制劑。
可注射的制劑可通過，例如，滯留細(xì)菌的濾器，或通過摻入無菌固體組合物形式的滅菌劑而滅菌，所述無菌固定組合物形式的滅菌劑可在使用前，將其溶于或分散于無菌水或其它無菌的可注射基質(zhì)中。
為了延長本發(fā)明化合物的作用，常需要減緩化合物從皮下或肌內(nèi)注射吸收。這可通過使用具有較差水溶性的結(jié)晶或無晶形物質(zhì)的液體混懸液而實現(xiàn)。然后化合物的吸收速率就取決于其溶解速率，依次，可取決于晶體的大小和結(jié)晶形式。可選擇性地，非腸道給藥的化合物形式的延遲吸收是通過將化合物溶解或混懸于油賦形劑中而實現(xiàn)的?？勺⑸涞膬Υ嫘问绞峭ㄟ^在生物降解聚合物，如聚丙交酯-聚乙醇酸交酯中形成化合物的微囊基質(zhì)而制成的。根據(jù)化合物與聚合物的比例以及所用特定聚合物的性質(zhì)，可控制化合物的釋放速率。其它生物降解聚合物的例子包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。儲存的可注射制劑還可通過將化合物埋入與肌體組織相容的脂質(zhì)體或微乳中而制備。
用于直腸或陰道給藥的組合物優(yōu)選栓劑，它們可通過將本發(fā)明的化合物與適宜的無刺激性賦形劑或載體，如椰子油、聚乙二醇或栓劑蠟混合而制備，它們在室溫下為固體，但在體溫下為液體，因此可在直腸或陰道腔中溶化并釋放活性化合物。
用于口服給藥的固體劑量形式包括膠囊劑、片劑、丸劑、粉劑、和顆粒劑。在這種固體劑量形式中，將活性化合物與至少一種惰性、藥學(xué)可接受的賦形劑或載體如檸檬酸鈉或磷酸二鈣和/或a)填充劑或填料如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇、和硅酸，b)粘結(jié)劑如，例如，羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠，c)濕潤劑如甘油，d)崩解劑如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸鹽、和碳酸鈉，e)溶解延遲劑如石蠟，f)吸收促進劑如季銨化合物，g)濕潤劑如，例如，鯨蠟醇和一硬脂酸甘油酯，h)吸收劑如高嶺土和膨潤土，和i)潤滑劑如滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉、及其混合物混合。對于膠囊劑、片劑和丸劑而言，所述劑量形式還可包含緩沖劑。
相似類型的固體組合物還可被用作軟和硬-填充明膠膠囊中的填充劑，其中使用賦形劑如乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。片劑、糖衣丸、膠囊劑、丸劑、和顆粒劑的固體劑量形式可用包衣及殼體，如腸溶衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其它包衣制備。它們可任選包含不透明劑且還可以是僅僅，或優(yōu)選，在腸道某一特定部分，任選地，以延遲方式釋放活性成分的組合物?？捎玫陌窠M分的例子包括聚合物質(zhì)和蠟。相似類型的固體組合物還可被用作軟和硬-填充明膠膠囊中的填充劑，其中使用賦形劑如乳糖或乳糖以及高分子量的聚乙二醇等。
所述活性化合物還可以是具有上述一種或多種賦形劑的微囊形式。片劑、糖衣丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑的固體劑量形式可用包衣和殼體如腸溶衣、控釋包衣和藥物配制領(lǐng)域熟知的其它包衣制備。在這種固體劑量形式中，所述活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳糖或淀粉混合。這種劑量形式還可包含，按照標(biāo)準(zhǔn)實踐，除惰性稀釋劑外的其它物質(zhì)，例如片劑潤滑劑和其它壓片用助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。就膠囊劑、片劑和丸劑而言，所述劑量形式還可包含緩沖劑。它們還可任選包含不透明劑且還可以是僅僅，或優(yōu)選在腸道的特定部分，任選地，以延遲方式釋放活性成分的組合物。可用的包埋組分的例子包括聚合物質(zhì)和蠟。
用于局部或透皮給予本發(fā)明化合物的劑量形式包括軟膏劑、糊劑、霜劑、洗劑、凝膠、粉劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼劑。所述活性成分在無菌條件下與藥學(xué)可接受的載體混合，且可能需要任何所需的防腐劑或緩沖劑。眼用制劑，滴耳劑、和滴眼劑也被預(yù)期包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。此外，本發(fā)明預(yù)期了透皮貼劑的使用，它具有將化合物控制釋放到肌體的附加優(yōu)點。這種劑量形式可通過將化合物溶解或分散于適宜的介質(zhì)中而制備。吸收增強劑還可用于增加化合物穿過皮膚的通量。速率可通過提供速率控制薄膜或通過將化合物分散在聚合物基質(zhì)或凝膠中而控制。
如上一般性所述，本發(fā)明的化合物可用作蛋白激酶抑制劑。在其中一個實施方案中，本發(fā)明的化合物和組合物是JAK-3、ROCK和Aurora同種型中一種或多種的抑制劑，且因此，不希望受到任何特殊理論的限制，所述化合物和組合物特別用于治療或減輕疾病、病癥、或狀況的嚴(yán)重程度，其中JAK-3、ROCK或Aurora中一種或多種的激活涉及所述疾病、病癥、或狀況。當(dāng)JAK-3的激活涉及特定的疾病、病癥或狀況時，所述疾病、病癥、或狀況還可被稱作“JAK-3-介導(dǎo)的疾病”、“ROCK-介導(dǎo)的疾病”、“Aurora-介導(dǎo)的疾病”或疾病癥狀。因此，另一方面，本發(fā)明提供一種用于治療或減輕疾病、病癥或狀況嚴(yán)重程度的方法，其中JAK-3、ROCK或Aurora中一種或多種的激活涉及所述疾病狀況。
在本發(fā)明中用作JAK-3、ROCK或Aurora抑制劑的化合物的活性可體外、體內(nèi)、或在細(xì)胞系中測定。體外測定法包括測定激活的JAK-3、ROCK或Aurora的磷酸化活性或ATP酶活性抑制的測定法。選擇性的體外測定法可量化抑制劑與JAK-3、ROCK或Aurora結(jié)合的能力。抑制劑結(jié)合可通過在結(jié)合前放射性標(biāo)記所述抑制劑，分離抑制劑/JAK-3、抑制劑/ROCK或抑制劑/Aurora復(fù)合體，并測定放射性標(biāo)記結(jié)合的量而測量?？蛇x擇性地，抑制劑結(jié)合可通過進行競爭實驗而測定，其中將新的抑制劑與和已知放射性配體結(jié)合的JAK-3、ROCK或Aurora培養(yǎng)。
此處所用術(shù)語“可測量地抑制”是指包含所述組合物和JAK-3、ROCK或Aurora激酶的樣品與在沒有所述組合物的條件下包含JAK-3、ROCK或Aurora激酶的等價樣品之間JAK-3、ROCK或Aurora活性的可測量的改變。
此處所用術(shù)語“JAK-介導(dǎo)的疾病”是指已知JAK家族激酶起作用的任何疾病或其它有害病癥。這種病癥包括，但不限于，免疫反應(yīng)如變應(yīng)性或I型過敏反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病如移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、和多發(fā)性硬化、神經(jīng)變性病癥，如家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(FALS)、以及實體和血液惡性腫瘤如白血病和淋巴瘤。
此處所用術(shù)語“ROCK-介導(dǎo)的病癥”或“疾病”是指已知ROCK家族激酶起作用的任何疾病或其它有害病癥。術(shù)語“ROCK-介導(dǎo)的病癥”或“疾病”還指通過用ROCK抑制劑治療而緩解的那些疾病或狀況。這類狀況包括，但不限于，高血壓、心絞痛、腦血管萎縮、哮喘、外周循環(huán)病癥、早產(chǎn)、癌癥、勃起機能障礙、動脈硬化、痙攣(腦血管痙攣和冠狀血管痙攣)、視網(wǎng)膜病(例如，青光眼)、炎性病癥、自身免疫病癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、心肌肥大、局部缺血/再灌注-誘導(dǎo)的損傷、或內(nèi)皮機能障礙。
此處所用術(shù)語“Aurora-介導(dǎo)的病癥”或“疾病”是指已知Aurora家族激酶起作用的任何疾病或其它有害病癥。術(shù)語“Aurora-介導(dǎo)的病癥”或“疾病”還指通過用Aurora抑制劑治療而緩解的那些疾病或狀況。這類狀況包括，但不限于，免疫反應(yīng)，如變應(yīng)性或I型過敏反應(yīng)、哮喘、自身免疫疾病如移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化和多發(fā)性硬化、神經(jīng)變性病癥如家族性肌萎縮性側(cè)索硬化(PALS)、和實體及血液惡性腫瘤，如白血病和淋巴瘤。
還應(yīng)當(dāng)了解本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的組合物可用于聯(lián)合療法中，即，所述化合物和藥學(xué)可接受的組合物可與一種或多種其它所需的治療或醫(yī)療過程同時、在其之前、或之后給予。用于聯(lián)合方案中的療法(治療或過程)的特定組合要考慮所需治療和/或過程以及所希望獲得的治療效果的相容性。還應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到所用的療法可相對于同一病癥獲得所希望的效果(例如，本發(fā)明的化合物可與用于治療同一病癥的其它藥劑同時給藥)，或它們可獲得不同的效果(例如，任何副作用的控制)。此處所用的、通常給藥用于治療或預(yù)防特定疾病、或病癥的其它治療劑被稱作“適于所治療的疾病、或病癥”。
可與本發(fā)明抑制劑聯(lián)合給藥的藥劑的例子包括，但不限于阿爾茨海默氏病的治療如Aricept_和Excelon_；帕金森氏病的治療如L-DOPA/卡比多巴、恩他卡朋、羅吡尼洛、派拉米蘇、溴隱亭、硫丙麥角林、苯海索(trihexephendyl)、和金剛烷胺；治療多發(fā)性硬化(MS)的藥劑如β-干擾素(例如，Avonex_和Rebif_)、Copaxone_、和米托蒽醌；哮喘的治療如沙丁胺醇和Singulair_；用于治療精神分裂癥的藥劑如奧氮平、維斯通、喹迪平、和(鹵)氟哌啶醇；抗炎劑如皮質(zhì)類固醇、TNF阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺、和柳氮磺胺吡啶；免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑如環(huán)孢菌素、他克莫司、瑞帕霉素、霉酚酸酯、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑、和抗帕金森氏病的藥劑；用于治療心血管病的藥劑如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑、和他汀類；用于治療肝病的藥劑如皮質(zhì)類固醇、考來烯胺、干擾素和抗病毒劑；用于治療血液疾病的藥劑如皮質(zhì)類固醇、抗-白血病的藥劑、和生長因子；以及用于治療免疫缺損病的藥劑如γ-球蛋白。
存在于本發(fā)明組合物中的其它治療劑的用量不會超過在僅包含該治療劑作為活性劑的組合物中通常給予的用量。優(yōu)選，目前公開的組合物中的其它治療劑的用量為通常存在于僅包含該藥劑作為治療活性劑的組合物中用量的約50％-100％。
本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受的組合物還可摻入到用于涂覆可植入的醫(yī)療裝置，如假體、人造瓣膜、血管移植物、移植片固定模和導(dǎo)管的組合物中。因此，本發(fā)明另一方面包括用于涂覆可注入裝置的組合物，其包含上面一般性描述以及此處的類和小類中描述的本發(fā)明化合物，和適于涂覆所述可植入裝置的載體。另一方面，本發(fā)明包括用組合物涂覆的可注入裝置，該組合物包含上面一般性描述以及此處的類和小類中描述的本發(fā)明化合物，以及適于涂覆所述可植入裝置的載體。
血管移植片固定模，例如，已經(jīng)用于克服再狹窄(損傷后血管壁的再狹窄)。然而，使用移植片固定?；蚱渌芍踩胙b置的患者會有凝塊形成或血小板活化的危險。這些有害的作用可通過用包含激酶抑制劑的藥學(xué)可接受的組合物預(yù)先涂覆所述裝置而防止或緩和。適宜的包衣和涂覆的可植入裝置的一般性制備在美國專利6,099,562、5,886,026、和5,304,121中描述。包衣通常是生物適合的聚合材料如水凝膠聚合物、聚甲基二硅氧烷、聚己內(nèi)酯、聚乙二醇、聚乳酸、乙烯醋酸乙烯酯、及其混合物。所述包衣還可任選被氟硅氧烷、多糖、聚乙二醇、磷脂或其組合的適合包衣進一步覆蓋，從而賦予組合物控釋特性。
本發(fā)明另一方面涉及抑制生物樣品或患者中的JAK-3、ROCK或Aurora活性，該方法包括給予患者，或使所述生物樣品與通式I的化合物或包含所述化合物的組合物接觸。此處所用的術(shù)語“生物樣品”包括，但不限于，細(xì)胞培養(yǎng)物或其提取物；從哺乳動物或其提取物獲得的活組織檢查材料；以及血液、唾液、尿液、糞便、淚液、或其它體液或其提取物。
生物樣品中JAK-3、ROCK或Aurora激酶活性的抑制可用于本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的各種目的。這種目的的例子包括，但不限于，輸血、器官移植、生物樣品貯藏、和生物測定。
實施例雖然下面詳細(xì)描述了特定的舉例性的實施方案，但應(yīng)認(rèn)識到通式I的其它化合物可根據(jù)此處一般性描述的方法，通過本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常所用的方法，使用適宜的起始物質(zhì)而制備。
流程1
3-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(2)將氮雜吲哚1(4g，0.025mol)溶于100mL氯仿的溶液冷卻至0℃。滴加溴溶于20mL氯仿的溶液，0℃攪拌所得混合物1小時。用0.5N HCl稀釋所得混懸液，用0.5N NaOH使水層堿化，并過濾固體，得到4g(82％)粗產(chǎn)物2，其直接用于下一步中。
3-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3)將3g(0.015mol)的2溶于20mL無水THF的溶液冷卻至-78℃，滴加正-BuLi 2.5M溶于己烷(6.7mL，0.167mol)的溶液。攪拌15分鐘后，滴加甲苯磺酰氯溶于5mL THF的溶液。撤去冷卻浴并室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時。用醚萃取并用鹽水洗滌有機相，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到白色固體，然后使其經(jīng)過二氧化硅墊(70％ EtOAc；30％己烷)，得到4.65g(84％)的3。1H NMR CDCl38.4(s，1H)，8.1(d，2H)，7.8(s，2H)，7.2(m，3H)，2.3(s，3H)。
3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼環(huán)戊烷(dioxaborolan)-2-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4)將3(850mg，0.0024mol)溶于20mL DME中，加入pinnacol硼烷(921mg，0.0036mol)、Pd2Cl2(dppf)2(197mg，0.24mmol)和KOAc(713mg，0.00726mol)，90℃攪拌并回流該混合物18小時。用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌有機相，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。使殘余物經(jīng)過快速色譜(20％ EtOAc/80％己烷)得到900mg(99％)所需產(chǎn)物4。
3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3b]吡啶(5)氮氣下，使硼酸酯(boronic ester)4(900mg，0.0023mol)、4-氯-2-硫甲基嘧啶(341mg，0.0029mol)、Pd(Ph3P)4(260mg，0.23mmol)和2M碳酸鈉(3.4mL，0.0068mol)溶于20mL DME的混合物回流18小時。用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌有機相，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。使殘余物經(jīng)過快速色譜(40％ EtOAc/60％己烷)，得到460mg(51％)所需產(chǎn)物5。1H NMR CDCl38.8(d，1H)，8.7(m，2H)，8.4(s，1H)，8.1(d，2H)，7.2(m，4H)，2.6(s，3H)，2.3(s，3H)。
3-(2-甲磺酰基-嘧啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(6)將嘧啶5(460mg，0.0012mol)溶于20mL甲醇-水(1∶1)中，然后加入過硫酸氫鉀制劑(2.14g，0.0035mol)，回流反應(yīng)18小時。真空除去甲醇并用乙酸乙酯萃取水相。用水和鹽水洗滌有機相，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。使殘余物經(jīng)過快速色譜(40％ EtOAc/60％己烷)，得到160mg(32％)所需產(chǎn)物6。LCMS ES+＝428.9。
芐基-[4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(7)80℃下，在密封試管中加熱6(20mg，0.047mmol)和芐胺(0.007mL，0.061mmol)溶于1mL乙醇的溶液18小時。蒸發(fā)溶劑并通過制備型TLC(50％ EtOAc/50％己烷)純化粗產(chǎn)物，得到20mg產(chǎn)物，然后使用2ml 3N NaOH甲醇溶液使產(chǎn)物脫保護4小時。加入2mL 3N HCl并蒸發(fā)至干。反相HPLC(20-70％ MeCN-水和0.1％ TFA(20mL/分)，得到10mg(75％)的7。1H NMR DMSOD68.7(s，1H)，8.4(s，1H)，8.25(d，1H)，8.1(d，1H)，7.4(m，2H)，7.25(m，3H)，7.2(s，1H)，7.15(dd，1H)，7.1(s，1H)，4.8(s，2H)。LCMS ES+＝302.0。
3-(6-氯-嘧啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(8)160℃微波加熱硼酸酯(boronate)4(0.11g，0.276mmol)、4，6-二氯嘧啶(0.049g，0.331mmol)、催化Pd(PPh3)4和過量碳酸鉀溶于DMF的溶液5分鐘，通過TLC(20％ EtOAc∶己烷)轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物。在EtOAc/H2O之間分配反應(yīng)物、萃取、真空中汽提并通過硅膠柱純化(洗脫劑5％EtOAc∶己烷)，得到白色固體8(0.035g)，產(chǎn)率33％。
1-{4-[6-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-[1，4]二氮雜環(huán)庚烷-1-基}-乙酮(9)80℃加熱8(0.035g，0.091mmol)、N-乙?；?高嗪嗪(homopiperizine)(0.025g，0.181mmol)、過量碳酸鉀溶于DMF的溶液，5分鐘后顏色發(fā)生變化。LC/MS和TLC表明15分鐘后轉(zhuǎn)化為甲苯磺?；Ｗo的產(chǎn)物。向反應(yīng)物中加入1ml 6N NaOH和1ml甲醇，通過LC/MS(M+1＝337)立即除去甲苯磺?；鶊F。在EtOAc/H2O之間分配反應(yīng)物并萃取。通過制備型HPLC純化粗產(chǎn)物，得到澄清油狀的9(0.022g)，產(chǎn)率73％。
NMRMeOD 2.0bs(2H)，2.1s(3H)，3.6m(2H)，3.8-4.3bm(6H)，7.1d(1H)，7.3m(1H)，8.2d(1H)，8.35m(2H)，8.65d(1H)。LC/MS(M+1)＝337
芐基-(2-氯-嘧啶-4-基)-胺(10)向2，4-二氯嘧啶(0.15g，1.0mmol)、芐胺(0.109ml，1.0mmol)溶于THF的溶液中加入DIPEA(0.526ml，3.0mmol)并加熱回流反應(yīng)2小時，通過TLC(5％甲醇∶二氯甲烷)形成區(qū)域異構(gòu)體(所需的與不需要的)4∶1混合物。真空中汽提反應(yīng)物并通過硅膠柱純化(洗脫劑2％甲醇∶二氯甲烷)，得到0.12g(0.548mmol)所需產(chǎn)物10，產(chǎn)率54％。LC/MS(M+1)＝220芐基-(6-氯-嘧啶-4-基)-胺(12)將芐胺(0.697ml，6.76mmol)加入到4，6-二氯嘧啶(1.0g，6.76mmol)中，引起劇烈反應(yīng)和顏色變化。用二氯甲烷緩慢稀釋反應(yīng)物，產(chǎn)生白色沉淀。加入1ml三乙胺，且TLC表明轉(zhuǎn)化成產(chǎn)物(5％ MeOH∶二氯甲烷)。將反應(yīng)物直接裝到二氧化硅上并純化(洗脫劑2％ MeOH∶二氯甲烷)，得到黃色蠟狀的1.17g(5.32mmol)的12，產(chǎn)率79％。
芐基-[2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-4-基]-胺(11)160℃微波加熱4(0.36g，0.09mmol)、10(0.028g，0.108mmol)、2.0M Na2CO3(0.108ml，0.271mmol)和催化PdCl2(PPh3)2溶于1ml DMSO的溶液5分鐘，轉(zhuǎn)化為甲苯磺?；Ｗo的產(chǎn)物，LC/MS(M+1)＝456。向反應(yīng)物中加入NaOtBu(0.026g，0.271mmol)，160℃微波加熱5分鐘，完全轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物11。過濾反應(yīng)物并通過制備型HPLC純化，得到白色固體的0.0032g 11，產(chǎn)率11％。
NMRMeOD 4.95 bs(2H)，6.6d(1H)，7.2m(1H)，7.3-7.5mm(5H)，8.0d(1H)，8.3d(1H)，8.4s(1H)，8.55d(1H)。LC/MS(M+1)＝302終產(chǎn)物13是按照11所述形成的，得到0.012g(0.039mmol)白色固體13。NMRMeOD 4.8s(2H)，7.05s(1H)，7.2-7.6m(6H)，8.2s(1H)，8.4m(2H)，8.55s(1H).LC/MS(M+1)＝302
流程25-H-氮雜吲哚嘧啶和吡啶類似物的合成
3-(2-氯-吡啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(14)在氮氣下，160℃微波加熱氮雜吲哚3(80mg，0.23mmol)、2-氯吡啶-4-硼酸(41mg，0.27mmol)、Pd(Ph3P)4(20mg，0.11mmol)和2M碳酸鈉(.34mL，0.68mmol)溶于2mL DME的混合物15分鐘。用乙酸乙酯稀釋并用水和鹽水洗滌有機相，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。使殘余物經(jīng)過快速色譜(40％ EtOAc/60％己烷)得到60mg(68％)所需產(chǎn)物14。1H NMR CDCl38.6(d，2H)，8.1(m，4H)，7.25(m，5H)，2.5(s，3H)。例如，可用芐胺代替2-氯吡啶在250℃條件下微波反應(yīng)30分鐘，接著脫保護，得到化合物15。
1-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-乙酮(16)將7-氮雜吲哚13(2.16g，0.011mmol)溶于75mL無水DCM中。向溶液中加入三氯化鋁(4.36g，0.0327mol)并室溫攪拌反應(yīng)混合物1小時。向混合物中滴加乙酰氯(1.16mL，0.0164mol)并室溫攪拌18小時。加入20mL甲醇并反應(yīng)1小時。真空濃縮并混懸于水-EtOAc中。用EtOAc萃取并干燥有機相，真空濃縮后，得到2.37g(91％)化合物14。1H NMRCDCl39.5(bs，1H)，8.8(s，1H)，8.5(s，1H)，7.9(s，1H)，2.4(s，3H)。
1-[5-溴-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-3-二甲氨基-丙烯酮(propenone)(17)0℃，向NaH(263mg，0.0104mol)溶于無水THF的混懸液中緩慢加入16(2.37g，0.01mol)溶于THF的溶液。0℃攪拌15分鐘，然后加入對甲苯磺酰氯(2.27g，0.012mol)溶于THF的溶液，室溫攪拌反應(yīng)混合物18小時。用水淬火并用乙酸乙酯萃取。干燥有機層并真空濃縮，得到3.37g固體殘余物，其直接用于下一步中。將上述中間體與DMF-DMA(5.7mL，0.0428mol)混合，100℃加熱22小時。真空濃縮，并經(jīng)過快速色譜(60％ EtOAc/40％己烷)，得到3.37g(76％源于17)所需產(chǎn)物15。1H NMR CDCl38.8(s，1H)，8.3(s，1H)，8.1(s，1H)，8.05(d，2H)，7.8(d，1H)，7.2(s，2H)，5.7(d，1H)，3.0(bs，6H)，2.2(s，3H)。
6-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-1H-嘧啶-2-硫酮(thione)(18)向新鮮制備的鈉(175mg，0.0076mol)溶于乙醇(18mL)的溶液中連續(xù)加入化合物17(1.0g，0.0022mol)和硫脲(187mg，0.0025mol)。加熱回流該混合物4小時。除去溶劑并將殘余物溶于8mL水中。用1N HCl中和溶液并用乙酸乙酯萃取。干燥有機相并真空濃縮，提供570mg(75％)技術(shù)上純凈的18。1H NMR CDCl312.2(s，1H)，8.6(s，1H)，8.3(s，1H)，8.2(s，1H)，7.6(d，1H)，5.8(d，1H)。
5-溴-3-(2-甲基硫烷基-嘧啶-4-基)-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(19)加熱回流18(565mg，0.0018mol)、乙酸鈉(526mg，0.0039mol)、碘甲烷(0.126mL，0.0020mol)溶于15mL乙醇-THF(9∶1)的混懸液2小時。冷卻至室溫并過濾。色譜(70％ EtOAc-30％己烷)提供48mg(9％)硫甲基中間體。甲苯磺?；峁?9mg(70％)所需化合物19。1H NMR CDCl38.8(d，1H)，8.5(m，2H)，8.35(s，1H)，8.1(d，2H)，7.25(m，3H)，2.7(s，3H)，2.3(s，3H)。
芐基-[4-(5-溴-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-嘧啶-2-基]-胺(20)該化合物可從19開始，經(jīng)過過硫酸氫鉀制劑氧化和芐胺替換，按照流程1制備。
流程35-取代的氮雜吲哚嘧啶和吡啶類似物的合成
5-溴-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(19)0℃下，向NaH(200mg，0.0078mol)溶于15mL無水DMF的混懸液中加入氮雜吲哚13(1.36g，0.007mol)溶于5mL DMF的溶液。0℃攪拌10分鐘，加入TBDMSC1溶于3mL DMF的溶液，攪拌所得混合物O.N.。放入EtOAc中并用水、鹽水洗滌。干燥有機層并真空濃縮成油，其在沒有進一步純化的情況下用于下一步中。1H NMR CDCl38.3(d，1H)，7.9(d，1H)，7.2(d，1H)，6.4(d，1H)，0.85(s，H)，0.5(s，6H)。
1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(20)氮氣下，向19(1.77g，0.0057mol)、3-二乙基吡啶基硼烷(1.0g，0.0068mol)溶于80mL DME的溶液中加入PdCl2(Ph3P)2(320mg，0.455mmol)和2M碳酸鈉水溶液(8.5mL，0.017mol)。使反應(yīng)混合物回流3小時。冷卻至室溫并用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌。干燥有機層并濃縮成油，其經(jīng)過快速色譜(30％ EtOAc-70％己烷)，得到1g(57％)所需物質(zhì)20。1H NMR CDCl38.9(s，1H)，8.5(d，1H)，8.4(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(d，1H)，7.5(d，1H)，7.2(d，1H)，6.5(d，1H)，0.85(s，9H)，0.55(s，6H)。
3-溴-1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-吡啶-3-基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(21)0℃下，將溴(0.166mL，0.0032mol)溶于1mL CCl4的溶液滴加到20(1.0g，0.0032mol)和吡啶(0.314mL，0.0039mol)溶于無水CHCl3(30ml)的攪拌溶液中。0℃攪拌反應(yīng)混合物1小時，然后用10mL碳酸氫鈉-硫代硫酸鈉的混合物(1∶1)中和。分離有機層，并用二氯甲烷(3×10mL)進一步萃取，干燥合并的有機層并真空干燥。殘余物經(jīng)過快速色譜(30％ EtOAc-70％己烷)，得到0.97g(78％)所需物質(zhì)21。1H NMRCDCl38.9(s，1H)，8.55(d，1H)，8.4(d，1H)，8.0(d，1H)，7.9(d，1H)，7.4(dd，1H)，7.2(s，1H)，0.9(s，9H)，0.5(s，6H)。
5-吡啶-3-基-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(22)
化合物21可使用，例如，10％ HCl脫甲硅烷基化并使用，例如，NaH和對-甲苯磺酰氯甲苯磺?；；衔?2可使用與流程1中化合物4相同的方案制備。
3-(2-甲磺?；?嘧啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(24)化合物24可使用與流程1中化合物6相同的方案制備。
3-(6-氯-嘧啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(25)化合物25可使用與流程1中化合物8相同的方案制備。
3-(2-氯-吡啶-4-基)-5-吡啶-3-基-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(26)化合物26可使用與流程2中化合物14相同的方案制備。
流程4 2-甲氧基-4-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-芐腈(29)將硼酸28(35.4mg，200μmol)和甲苯磺酰基保護的氮雜吲哚3(65.5mg，194μmol)，碳酸鈉(61.8mg，583μmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(8.3mg，7.2μmol)放入到試管中。加入水(323mg)和乙二醇二甲醚(848mg)并使混合物脫氧。將試管密封，在磁攪拌的條件下，160℃加熱10分鐘，其中利用微波輻射。用乙酸乙酯和水萃取粗產(chǎn)物。用鹽水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物(83mg)。經(jīng)由快速色譜純化粗產(chǎn)物并用1∶1乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯-4/4/1乙酸乙酯/己烷/7N氨水溶于甲醇的溶液梯度洗脫，得到29(42mg，54％)和30(7.7mg，15％)。
2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-芐腈(30)通過在含有1N氫氧化鈉(200μl，2eq.)的二_烷(5ml)中回流4.5小時而除去29中的甲苯磺?；Ｗo基團。濃縮反應(yīng)物，并用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。用鹽水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮，得到30(30mg，100％)。1H NMR CD3CN 10.00(s，1H)，8.32(m，2H)，7.83(s，1H)，7.65(d，1H)，7.40(m，2H)，7.20(dd，1H)，4.02(s，3H).LC/MS(M+1)＝2502-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(31)將腈30(10mg，40μmol)溶于二甲基亞砜(0.5ml)中。向其中加入碳酸鉀(20mg)和30％過氧化氫溶于水(100μl)的溶液。將反應(yīng)物溫?zé)嶂良s60℃達15分鐘。將反應(yīng)物濃縮至干并用水研磨。過濾所得沉淀，并真空干燥過夜，得到31(10mg，93％)。1H NMR DMSO-d6 11.99(s，1H)，8.32(d，1H)，8.24(m，1H)，8.01(m，1H)，7.88(d，1H)，7.59(s，1H)，7.40(s，1H)，7.37(m，2H)，7.15(dd，1H)，4.00(s，3H)。LC/MS(M+1)＝268。
流程5
將硼酸32B-32F(500μmol)放在含氮雜吲哚3(87mg，250μmol)的試管中。在各小瓶中放入碳酸鈉(53mg，500μmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(15mg，13μmol)。加入水(1ml)和乙二醇二甲醚(2ml)并將試管脫氧并密封。將試管經(jīng)由微波加熱至140℃10分鐘。將反應(yīng)物冷卻至0℃并用2N鹽酸水溶液(1ml)淬火。用乙酸乙酯萃取反應(yīng)物。用鹽水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮。在二氧化硅(50％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯梯度)上純化產(chǎn)物，得到33B-33F。
室溫下，將化合物33B-33F溶于甲醇(20ml)中并用2N氫氧化鈉水溶液(1ml)處理過夜。用2N鹽酸(1ml)中和反應(yīng)物并濃縮至干。經(jīng)由硅膠色譜(50％乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯梯度)或在C18上進行質(zhì)量定向反相色譜(含0.09％三氟乙酸的15％乙腈/水-含0.09％三氟乙酸的35％乙腈/水，15分鐘)純化，得到產(chǎn)物34B-34F。
3-(3-芐氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 (34B).
1H NMR DMSO-d6 11.95(s，1H)，8.29(m，1H)，8.20(d，1H)，7.89(s，1H)，7.49(d，2H)，7.41(t，2H)，7.34(m，2H)，7.29(m，2H)，7.13(dd，1H)，6.90(m，1H)，5.20(s，2H).LC/MS(M+1)＝301.
3-(4-I芐氧基-I苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 (34C).
1H NMR DMSO-d6 11.84(s，1H)，8.28(m，2H)，7.76(s，1H)，7.61(d，2H)，7.48(d，2H)，7.39(t，2H)，7.32(t，1H)，7.15(dd，1H)，7.09(d，2H)，5.13(s，2H).LC/MS(M+1)＝301.
3-(3，4-二甲氧基-苯基1)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 (34D).
1H NMR DMSO-d6 11.90(s，1H)，8.31(d，1H)，8.28(d，1H)，7.80(s，1H)，7.21(m，2H)，7.19(dd，1H)，7.02(d，1H)，3.86(s，3H)，3.78(s，3H).LC/MS(M+1)＝255.
3-(3，4，5-二甲氧基-苯基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶 (34E).
1H NMR DMSO-d6 11.85(s，1H)，8.29(d，1H)，8.27(d，1H)，7.83(s，1H)，7.15(d，1H)，6.92(s，2H)，3.86(s，6H)，3.69(s，3H).LC/MS(M+1)＝285.
2-甲氧基-4-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-苯酚 (34F).
1H NMR DMSO-d6/D2O 8.25-8.30(m，2H)，7.74(s，1H)，7.20(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.10(dd，1H)，6.86(d，1H)，3.88(s，3H).LC/MS(M+1)＝241.
流程6
2-甲氧基-5-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-苯甲醛(36)在試管中放入硼酸酯35(131mg，500μmol)、和3(175mg，500μmol)、碳酸鈉(114mg，1.08mmol)和四(三苯基膦)鈀(O)(22mg，19μmol)。加入水(0.9g)和乙二醇二甲醚(2.1g)并使混合物脫氧。將試管密封并在磁攪拌的條件下加熱至110℃過夜。用乙酸乙酯和水萃取粗產(chǎn)物。用鹽水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮，得到粗產(chǎn)物。經(jīng)由快速色譜純化粗產(chǎn)物并用1∶1乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯-4/4/1乙酸乙酯/己烷/7N氨水溶于甲醇中的溶液梯度洗脫，得到36(98mg，48％)。
2-甲氧基-5-[1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基]-芐腈(37)將醛36(98mg，241μmol)溶于四氫呋喃(5ml)中。向其中加入30％氨水(3ml)和碘(79mg，313μmol)。室溫攪拌反應(yīng)過夜。用水稀釋反應(yīng)物并用乙酸乙酯萃取。用亞硫酸鈉(50mg)水(10ml)溶液洗滌有機相。用鹽水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮，得到37(95.8mg，98％)。
2-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-芐腈(38)將腈37(95.8mg，237μmol)溶于二_烷(5ml)中并用2N氫氧化鈉溶于水的溶液(250μl，500μmol)處理。將反應(yīng)物密封并加熱回流2小時。將反應(yīng)物濃縮至干并用乙酸乙酯和水萃取。用鹽水洗滌有機相，在硫酸鈉上干燥，過濾并濃縮得到粗產(chǎn)物(72.3mg)。經(jīng)由快速色譜純化粗產(chǎn)物并用1∶1乙酸乙酯/己烷-100％乙酸乙酯-4/4/1乙酸乙酯/己烷/7N氨水溶于甲醇的溶液梯度洗脫，得到38(26.7mg，45％)。
2-甲氧基-5-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)-苯甲酰胺(39)將脫甲苯磺?；碾?8(26.7mg，107μmol)溶于二甲基亞砜(2.49g)中。向其中加入碳酸鉀(32.7mg，237μmol)和30％過氧化氫溶于水(85.5mg)的溶液并室溫攪拌反應(yīng)物過夜。用水稀釋反應(yīng)物并用水、乙腈和醚洗滌所得沉淀，得到終產(chǎn)物39(25.3mg，88％)。1H NMRDMSO-d6 11.86(s，1H)，8.28(m，1H)，8.19(d，1H)，8.11(m，1H)，7.81(m，2H)，7.70(s，1H)，7.55(s，1H)，7.21(d，1H)，7.16(m，1H)，3.91(s，3H).LC/MS(M+1)＝2684-溴2-甲氧基芐腈 在1L圓底燒瓶中，將53.94g(270mmol)4-溴-2-氟芐腈溶于500mLTHF中。加入甲醇鈉(21.99g，407mmol)并回流加熱該混合物直到TLC(SiO2∶CH2Cl2)顯示起始物質(zhì)完全耗盡。將該混合物倒入1N HCl中，并真空蒸發(fā)THF。用二乙醚萃取剩余的混合物。干燥(MgSO4)萃取物并經(jīng)硅膠塞過濾。用CH2Cl2洗脫塞子并真空蒸發(fā)濾液，得到45.56g(80％)白色固體產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.42(d，1H)，7.17(dd，1H)，7.14(d，1H)，3.95(s，3H)。
4-氰基-3-甲氧基苯基硼酸(28) 在3頸的1L圓底燒瓶上裝配頂部攪拌器和氮氣管道。向燒瓶中裝入45.56g(215mmol)4-溴-2-甲氧基芐腈、64mL(277mmol)三-異丙基硼酸鹽和500mL THF。在干冰/丙酮浴中將溶液冷卻至-78℃。經(jīng)由加液漏斗滴加正丁基鋰(2.5M，110mL，275mmol)。攪拌該混合物30分鐘并加入2N HCl。攪拌混合物1小時并倒入水中。用Et2O萃取混合物。用1N NaOH反萃取有機溶液。用Et2O洗滌水層并用濃HCl酸化。用Et2O萃取混合物。干燥有機萃取物(MgSO4)并真空蒸發(fā)得到20.77g(55％)白色固體產(chǎn)物。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)87.68(d，1H)，7.59(s，1H)，7.47(d，1H)，3.95(s，3H).
流程7
5-氯-3-碘-吡啶-2-基胺(40)將碘(16.28g，64mmol)加入到1-氨基-5-氯吡啶(8.25g，64mmol)和硫酸銀(20g，64mmol)溶于400mL乙醇的混合物中，室溫攪拌該混合物20小時。在C礦上過濾該混合物并真空除去溶劑。將殘余物溶于DCM(600mL)中并用5％NaOH水溶液(500mL)、水和鹽水洗滌。干燥有機層并真空濃縮，得到固體殘余物，其經(jīng)過快速色譜(20％EtOAc-80％己烷)，產(chǎn)生9.8g(60％)40。1H NMR(500MHz，CDCl3)7.9(s，1H)，7.7(s，1H)，5.0(bs，2H)。
5-氯-2-(三乙基-硅烷基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(41)加入40(9.5g，37.3mmol)溶于320mL DMF和三乙基甲硅烷基乙炔(20mL，112mmol)、Pd2Cl2(dppf)2(1.52g，1.9mmol)、氯化鋰(1.58g，37.3mmol)和2M Na2CO3(7.9mL，74.7mL)的混合物，在氮氣條件下攪拌該混合物并90℃回流15小時。用乙酸乙酯-醚混合物(1∶1)稀釋并用水和鹽水洗滌有機相，然后干燥(Na2SO4)并真空濃縮。使殘余物經(jīng)過快速色譜(20％ EtOAc/80％己烷)得到4.37g(44％)所需產(chǎn)物41。1HNMR(500MHz，CDCl3)9.4(bs，1H)，8.2(s，1H)，7.9(s，1H)，6.6(s，1H)，0.9(t，9H)，0.75(q，6H)。
5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(42)將化合物41(4.37g，0.0164mol)溶于THF中。加入分子篩(10g3A)，接著是TBAF(32.75mL，0.0328)。室溫攪拌反應(yīng)混合物5小時。用乙酸乙酯稀釋并用水、鹽水洗滌若干次，干燥有機層并真空濃縮成油，其經(jīng)過快速色譜(30％ EtOAc-70％己烷)得到0.23g(90％)所需物質(zhì)42。1H NMR DMSO d611.8(bs，1H)，8.2(s，1H)，8.1(s，1H)，7.5(s，1H)，6.5(s，1H)。
1-(叔-丁基-二甲基-硅烷基)-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(43)在裝配有間隔的密封試管中，在氮氣下，加入42(600mg，0.00396mol)和20mL無水THF并將溶液冷卻至0℃。逐漸加入NaH(110mg，0.00435mol)，0℃攪拌15分鐘后，加入TBSC1(656mg，0.00435mol)。用Teflon螺帽替換間隔，并80℃加熱密封的試管3小時。冷卻并用氯化銨溶液中和，用己烷萃取。干燥有機相并真空濃縮成油，其經(jīng)過短的塞子過濾(10％ EtOAc-90％己烷)，得到871mg(82％)化合物43。1H NMR(500MHz，CDCl3)8.2(s，1H)，7.8(s，1H)，7.25(s，1H)，6.4(s，1H)，0.9(s，9H)，0.6(s，6H)。
可按照先前流程3中相對于化合物21描述的，將化合物43在C-3處溴化。
化合物19可用，例如，叔-BuLi鋰化并用DMF淬滅，提供5-甲?；s吲哚44。還可在鈀催化劑，例如Pd(Ph3P)4存在的條件下，用一氧化碳(carbon moxoxide)和甲醇處理化合物19，從而提供5-甲氧甲?；s吲哚44。通過標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)化，官能團相互轉(zhuǎn)換為酸、伯、仲和叔酰胺，如45?；衔?4可經(jīng)由，例如，Witting反應(yīng)同系化為化合物如49。
化合物19可用，例如，KCN，在有催化劑如銅或鈀存在的條件下，在熱DMF中氰化，從而提供5-氰基氮雜吲哚46。
在有鈀催化劑存在的條件下，用胺使化合物19胺化，可提供5-氨化氮雜吲哚如48。
化合物19可使用Suzuki或Stille偶合芳基化或雜芳基化，從而提供化合物像47。
在其它方面中，提供了其它合成流程和化合物合成流程9
實施例A 5-氯-3-碘-吡啶-2-基胺(1)在裝配有空氣凝結(jié)器的圓底燒瓶中裝入5-氯吡啶-2-基胺(26g，0.2ml)、乙酸(78ml)和水(18ml)。接著滴加濃硫酸(2.6ml)，逐漸加入過碘酸(9.5g，0.04mol)和碘(20g，0.08mol)。80℃用力攪拌反應(yīng)混合物6小時，然后冷卻至室溫。
將反應(yīng)混合物倒在冰(～700g)中。用5M NaOH水溶液將該混懸液的pH調(diào)節(jié)至8-9。濾掉棕色固體并將其溶于EtOAc(1.21)中。用飽和Na2S2O3水溶液、1M NaOH溶液和鹽水洗滌有機相。在MgSO4上干燥有機相并濃縮。使殘余物從環(huán)己烷中重結(jié)晶，得到橙色固體(42g，80％)。1H NMR(CDCl3)4.8-5.1(2H，brs)，7.9(1H，s)，8.0(1H，s)。
5-氯-3-(三甲基-硅烷基乙炔基)-吡啶-2-基胺(2)在氮氣下，向250ml圓底燒瓶中裝入5-氯-3-碘-吡啶-2-基胺(1)(42g，165mmol)、THF(100ml)、碘化銅(315mg，1.65mmol)和PdCl2(PPh3)2(1.15g，1.65mmol)、三乙胺(70ml，0.5mol)、和三甲基甲硅烷基乙炔(30ml，0.21mol)。室溫攪拌反應(yīng)混合物2小時。然后將反應(yīng)混合物冷卻至0℃并加入二乙醚。通過C礦過濾該混懸液并用二乙醚徹底洗滌。濃縮濾液并使其預(yù)-吸收到硅膠上，并使用戊烷/DCM 10％-100％作為洗脫劑，通過柱色譜純化，提供米白色固體(36g，100％)。1HNMR(CDCl3)0.3(9H，s)，5.0-5.1(2H，brs)，7.6(1H，s)，7.9(1H，s)。MS(ES+)225，227。
5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3)氮氣條件下，將叔丁醇鉀(36g，320mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(70ml)的溶液加熱至80℃。經(jīng)由滴液漏斗滴加5-氯-3-(三甲基-硅烷基乙炔基)-吡啶-2-基胺(2)(36g，160mmol)于NMP(200ml)中的溶液。再次80℃攪拌反應(yīng)混合物50分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫。向反應(yīng)混合物中加入溴(500ml)，并用二乙醚(5×200ml)萃取。用鹽水洗滌混合的有機層，在硫酸鎂上干燥并真空濃縮。使用戊烷/EtOAc 0％-40％作為洗脫劑，通過柱色譜純化殘余物，并從環(huán)己烷中重結(jié)晶，提供標(biāo)題化合物(10g，41％)。1H NMR(CDCl3)6.5(1H，s)，7.4(1H，s)，8.0(1H，s)，8.2(1H，s)，10.4-10.6(1H，brs)。MS(ES+)153。
3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4)將溴(3.5ml)溶于氯仿(40ml)的溶液滴加到5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(3)(10g，65mM)溶于氯仿(260ml)的冰冷溶液中。0℃攪拌反應(yīng)混合物60分鐘。然后用水使反應(yīng)混合物水解，并將溶液的pH調(diào)節(jié)至10。過濾除去所得固體，并用二氯甲烷萃取水相。用水洗滌有機層，在硫酸鎂上干燥，并真空濃縮，提供標(biāo)題化合物(10.5g，69％)。1H NMR(DMSO-d6)7.8(1H，s)，7.9(1H，s)，8.3(1H，s)。
3-溴-5-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5)氮氣條件下，將氫化鈉(2.2g，54mmol)逐漸加入到3-溴-5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(4)(10.5g，45mmol)溶于二甲基甲酰胺(70ml)的冰冷溶液中。30分鐘后，將甲苯磺酰氯(8.7g，46mmol)加入到反應(yīng)混合物中，并室溫攪拌反應(yīng)混合物18小時。用水(～150ml)水解反應(yīng)混合物，并過濾獲得棕色固體，真空干燥，提供標(biāo)題化合物(14，8g，85％)。1HNMR(CDCl3)2.4(3H，s)，7.3-7.4(2H，d)，7.8-7.9(2H.2s)，8.1-8.2(2H，d)，8.4(1H，s)；MS(ES+)387 5-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]二氧雜硼環(huán)戊烷-2-基)-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-[2，3-b]吡啶(6)在氮氣條件下，向500ml圓底燒瓶中裝入3-溴-5-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(5)(6.9g，18mmol)、bispinacolatodiboron(6.9g，27mmol)、PdCl2(dppf)2(1.5g，1.8mmol)、乙酸鉀(5.3g，54mmol)和二甲氧基乙烷(100ml)。90℃攪拌反應(yīng)混合物18小時。用乙酸乙酯(200ml)稀釋該反應(yīng)混合物并用鹽水洗滌。在硫酸鎂上干燥有機相并真空濃縮。使用戊烷/EtOAc 0％-20％作為洗脫劑，通過柱色譜純化殘余物，然后用戊烷研磨，提供標(biāo)題化合物(4g，50％)。1HNMR(CDCl3)1.4(9H，s)，2.4(3H，s)，7.2(2H，d)，8.00-8.05(2H，d)，8.10(2H，s)，8.3(1H，s)。MS(ES+)433 (6-溴-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基)-胺(7)向微波小瓶中裝入4-氯芐胺(700mg；5mmol；5個當(dāng)量)和2，6-二溴吡啶(238mg，1mmol)。150℃下，微波攪拌反應(yīng)混合物3次10分鐘(最大200W)。用二乙醚(50ml)稀釋反應(yīng)混合物，用10％檸檬酸水溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。在硫酸鎂上干燥有機相，過濾后，真空濃縮，提供油狀的標(biāo)題化合物(300mg，100％產(chǎn)率)。LC/MS299[M+H] (4-氯-芐基)-[6-(5-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3基)-吡啶-2基]-胺(8)向微波小瓶中裝入(6-溴-吡啶-2-基)-(4-氯-芐基)-胺(300mg，1mmol)、5-氯-3-(4，4，5，5-四甲基-[1，3，2]dioxaborolan-2-基)-1-(甲苯-4-磺?；?1H-[2，3-b]吡啶(7)(215mg，0.5mmol)、tetrakis(三苯基膦)鈀(60mg，0.05mmol)、2M氫氧化鈉(0.75ml)和二甲氧基乙烷(5ml)。用氮氣使該混懸液脫氣。130℃微波攪拌反應(yīng)混合物10分鐘(最大200W)。然后用乙酸乙酯稀釋它(60ml)，用鹽水洗滌兩次，在硫酸鎂上干燥并，過濾之后，真空濃縮。通過快速色譜(洗脫劑石油醚/乙酸乙酯60/40)純化該化合物，提供50mg甲苯磺?；Ｗo的標(biāo)題化合物。將該殘余物溶于甲醇和四氫呋喃(1/3ml)的混合物中。將1M氫氧化鈉溶液(1ml)加入到反應(yīng)混合物中，然后室溫攪拌3小時。真空濃縮反應(yīng)混合物并用甲醇研磨殘余物。過濾該混懸液，提供標(biāo)題化合物(35mg，10％)。1H NMR(DMSO-d6)4.60-4.70(2H，m)，6.35-6.40((1H，d)，7.05-7.10(1H，d)，7.20-7.25(1H，t)，7.35-7.45(4H，m)，8.15-8.20(2H，m)，8.55-8.60(1H，s)，12.5(1H，s)。LC/MS369[M+H]，367[M-H]下面表3描述特定的舉例性化合物的數(shù)據(jù)?；衔锾柵c表1中描述的那些化合物相對應(yīng)?！?”表示沒有進行測量。
表3




下表4描述特定的舉例性化合物的數(shù)據(jù)，化合物號與表2中描述的那些化合物相對應(yīng)。空白表示未進行測定。
Table4






































B)生物學(xué)數(shù)據(jù)實施例1JAK3抑制測定法使用標(biāo)準(zhǔn)放射性酶測定法篩選化合物抑制JAK3的能力。將含有連續(xù)稀釋的本發(fā)明化合物的DMSO原液(濃度為667μM-46nM)以1.5μL/孔接種到96孔聚碳酸酯平板上。以50μL/孔向平板中加入含有2μM聚(Glu)4Tyr和10μM ATP的激酶緩沖液(100mM HEPES(pH 7.4)、100mM MgCl2、25mM NaCl、1mM DTT、和0.01％牛血清白蛋白(BSA))。為了開始反應(yīng)，加入含有2nM JAK3酶的50μL激酶緩沖液。終ATP濃度為5μM[γ-33P]ATP(200μCi33P ATP/μmol ATP(Perkin Elmer，Cambridge，MA))。室溫(25℃)20分鐘后，通過向每孔中加入50μL20％三氯醋酸(TCA)/0.4mM ATP而終止反應(yīng)。然后使用TomTek CellHarvester將各孔的全部內(nèi)含物轉(zhuǎn)移到96孔玻璃纖維過濾平板中。洗滌之后，加入60μL閃爍流體并使用Perkin Elmer TopCount檢測33P摻入。除去所有數(shù)據(jù)點的平均背景值后，使用Prism軟件擬合數(shù)據(jù)從而獲得Ki(app)。除了終聚(Glu)4Tyr濃度為15μM且終ATP濃度為12μM外，如上所述測量JAK2的抑制。
實施例2ROCK抑制測定法使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等人，(1998)Protein Sci.7，2249)篩選化合物抑制ROCK I(AA 6-553)的能力。反應(yīng)在含100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT和1.5％DMSO的溶液中進行。測定中最終的底物濃度為45μM ATP(Sigma Chemicals，St Louis，MO)和200μM肽(American Peptide，Sunnyvale，CA)。反應(yīng)在30℃和45nMROCK I條件下進行。偶合酶系統(tǒng)各組分的終濃度為2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、350μM NADH、30μg/ml丙酮酸激酶和10μg/ml乳酸脫氫酶。
使用標(biāo)準(zhǔn)放射性酶系統(tǒng)篩選化合物抑制ROCK的能力。測定是在含有100mM HEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、2mM DTT和1.5％DMSO的溶液中進行的。測定中最終的底物濃度為13μM[γ-33P]ATP(25mCi33P ATP/mmol ATP，Perkin Elmer，Cambridge，MA/Sigma Chemicals，St Louis，MO)和27μM髓磷脂堿性蛋白(MBP)。測定中的終酶濃度為5nM ROCK。室溫進行測定。將1.5μL含有連續(xù)稀釋的本發(fā)明化合物的DMSO原液(濃度為10μM-2.6nM)接種到96孔平板上。向平板中加入50μL溶液1(100mM HEPES(pH7.5)、10mMMgCl2、26mM[γ-33P]ATP)。通過加入50μL溶液2(100mM HEPES(pH7.5)、10mM MgCl2、4mM DTT、54mM MBP和10nM ROCK)而開始反應(yīng)。2小時后，用含9mM ATP的50μL 30％三氯醋酸(TCA，F(xiàn)isher)結(jié)束反應(yīng)。將140μL結(jié)束的反應(yīng)物轉(zhuǎn)移到玻璃纖維過濾平板(Corning，Cat.No.3511)中，接著用5％TCA洗滌3次。加入50μL Optima Gold閃爍液體(Perkin Elmer)并在Top Count(Perkin Elmer)上對平板計數(shù)。除去所有數(shù)據(jù)點的平均背景值后，使用Prism軟件擬合數(shù)據(jù)，從而獲得Ki(app)。
實施例3Aurora抑制測定法使用標(biāo)準(zhǔn)偶合酶系統(tǒng)(Fox等人，Protein Sci.7，2249(1998))篩選化合物抑制Aurora-A(AA 1-403)的能力。反應(yīng)在含100mMHEPES(pH 7.5)、10mM MgCl2、25mM NaCl、300μM NADH、1mM DTT和3％DMSO的溶液中進行。測定中最終的底物濃度為200μM ATP(SigmaChemicals，St Louis，MO)和800μM肽(LRRASLG，American Peptide，Sunnyvale，CA)。反應(yīng)在30℃和35nM Aurora-A條件下進行。偶合酶系統(tǒng)各組分的終濃度為2.5mM磷酸烯醇丙酮酸、200μM NADH、60μg/ml丙酮酸激酶和20μg/ml乳酸脫氫酶。
制備含有除了ATP和目標(biāo)試驗化合物以外的上面所列所有制劑的測定原液緩沖溶液。30℃下，在96孔平板中，使用2μl0.002μM-30μM終濃度的目標(biāo)試驗化合物培養(yǎng)該測定原液緩沖溶液(60μl)10分鐘。通常，通過在子平板中制備連續(xù)稀釋(從1mM化合物原液開始)的試驗化合物的DMSO而進行12點滴定。通過加入5μl ATP(終濃度200μM)而開始反應(yīng)。30℃下，使用Molecular Devices Spectramax平板閱讀器(Sunnyvale，CA)10分鐘獲得反應(yīng)速率。使用電腦化的非線性回歸(Prism 3.0，Graphpad軟件，San Diego，CA)，由作為抑制劑濃度函數(shù)的速率數(shù)據(jù)確定Ki值。使用Aurora-C蛋白，以相似方式篩選Aurora-C的活性。使用Aurora-B蛋白，和放射性測定法，如實施例1和2中所述，篩選Aurora-B活性。
下面表5描述特定的舉例性化合物的酶抑制數(shù)據(jù)(Ki)?；衔锾柵c表1中描述的那些化合物相對應(yīng)。
下面表6描述特定的舉例性化合物的酶抑制數(shù)據(jù)(Ki)?；衔锾柵c表2中描述的那些化合物相對應(yīng)。
在表5和6中，就指定酶而言，“A”代表低于0.5μM的Ki，“B”代表0.5-5.0μM之間的Ki，“C”代表大于5.0μM的Ki。如果測定了不止一個Ki值，則表示平均Ki。如果沒有給出值，那么沒有測定Ki。就ROCK而言，術(shù)語“酶”表示使用了酶-聯(lián)測定法；術(shù)語“33P”表示使用了放射性測定法。
表5.表1化合物的酶抑制數(shù)據(jù)



表6表2化合物的酶抑制數(shù)據(jù)











權(quán)利要求
1.式(I)的化合物 或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R1是T-R′或是-Si(R′)3；R2、R3、和R4各自獨立是鹵素、CN、NO2、或V-R′；X1、X2和X3各自獨立是N、或CH，其中CH的氫原子任選被R5取代；x是1、2、3、或4；R5的每次出現(xiàn)獨立是鹵素、CN、NO2、或U-R′，其中至少一個R5不是H；T、V、和U各自獨立是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR′-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR′-、-NR′CO-、-NR′CO2-、-SO2NR′-、-NR′SO2-、-CONR′NR′-、-NR′CONR′-、-OCONR′-、-NR′NR′-、-NR′SO2NR′-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR′-取代；且R′的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的基團，選自C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，條件是a)如果R1是取代的環(huán)戊基，x是1，X1和X3是CH，那么X2不是C-R5，其中R5是氟或OMe；b)如果R2和R3同時是H且R1和R4獨立選自H或Me，x是1，X1和X3是CH，那么X2不是C-R5，其中R5是OMe、NO2、或氟；c)如果R1、R2、R3和R4同時是H，x是1，R5是-SMe，NH2或任選取代的NH-哌啶，且X1和X2是N，那么X3不是CH；d)如果R2、R3和R4同時是H，X1、X2和X3是CH，且兩個R5與和它們相連的環(huán)形成稠合的任選取代的雙環(huán)，那么R1不是CH2CH2N(Me)2；e)如果R2和R3同時是H，R4是NH2，且X1、X2和X3是CH，那么R1不是取代的苯基；f)如果R2、R3和R4同時是H，那么R1不是Si(R′)3；和g)如果R1、R2和R4同時是H且(i)X2和X3是CH或CR5或(ii)X1、X2或X3中任何一個是N，那么R3不是苯基或被O-苯基或N(Me)2取代的苯基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a)R1是T-R′，其中T是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-O-、-S-、-NR′-、-OCO-、-COO-、-SO2-或-CO-取代，且R′是氫、C1-C4-烷基，或任選取代的5-或6-元芳基或雜芳基；或R1是-Si(R′)3，R′是氫、C1-C4-烷基，或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫、C1-C4烷基、-COR′、-SO2R′、或-Si(R′)3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1是氫、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、對甲苯磺酰基(Ts)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)、三異丙基甲硅烷基(TIPS)、或三乙基甲硅烷基(TES)。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、R3、和R4各自獨立是氫、R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR′(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、或-O(CH2)4N(R′)2。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、R3、和R4各自獨立是Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-COOCH3、-OH、-CH2OH、-NHCOCH3、-SO2NH2、-SO2N(Me)2、或任選取代的基團，選自C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中a)R2、R3、和R4各自是氫；b)R2、R3、或R4中的一個是氫；c)R2、R3、或R4中的兩個是氫；d)R2和R4都是氫，且R3是鹵素、CN、NO2、或V-R′；e)R2和R4都是氫，且R3是任選取代的基團，選自具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；f)R2和R4都是氫，且R3是具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的5-或6-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和環(huán)；或g)R2和R4都是氫，且R3是任選取代的環(huán)，選自苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、_唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、三唑基、吡嗪基、噻二唑基、或_二唑基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2、R3、和R4各自任選被R6的z次出現(xiàn)取代，其中z是0-5且R6是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或Z-R″，其中Z是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR"-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中z是0、1、2、或3，且R6的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中z是1、2、或3且R6的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、或-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基、和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且其中前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1、X2、或X3中的兩個是N，且X1、X2、或X3中剩余的一個是CH，其中CH的氫原子任選被R5取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1、X2、或X3中的一個是N，且X1、X2、或X3中剩余的兩個是CH，其中CH的氫原子任選被R5取代。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X1、X2和X3各自是CH，其中CH的氫原子任選被R5取代。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中化合物具有式I-A、I-B、I-C或I-D中的一個
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、R′、-CH2R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、-O(CH2)4N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)3R′、-NR′(CH2)4R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-NR′(CH2)3N(R′)2、-NR′(CH2)4N(R′)2、-NR′(CH2)OR′、-NR′(CH2)2OR′、-NR′(CH2)3OR′、或-NR′(CH2)4OR′。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)N(R′)2、或-NR′(CH2)2N(R′)2。
17.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x是1、2或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-OR′。
18.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x是1、2、或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x是1、2或3，且R5的至少一次出現(xiàn)是任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
20.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x是1或2，且R5的每次出現(xiàn)獨立是鹵素、R′、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、CON(R′)2、-CH2CON(R′)2、-(CH2)2CON(R′)2、COOR′、-CH2COOR′、-(CH2)2COOR′、-SO2N(R′)2、-CH2SO2N(R′)2、-(CH2)2SO2N(R′)2、-NR′SO2R′、-CH2NR′SO2R′、-(CH2)2NR′SO2R′、NR′CON(R′)2、-CH2NR′CON(R′)2、-(CH2)2NR′CON(R′)2、-NR′SO2N(R′)2、-CH2NR′SO2N(R′)2、-(CH2)2NR′SO2N(R′)2、-COCOR′、-CH2COCOR′、-(CH2)2COCOR′、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-(CH2)2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-(CH2)2OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-CH2NR′COR′、或-(CH2)2NR′COR′。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R5是CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、-NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、OR′、-CH2OR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-N(R′)2、或R′。
22.根據(jù)權(quán)利要求20所述的化合物，其中R5的每次出現(xiàn)獨立是氫、鹵素、CN、-CH2CN、-(CH2)2CN、NO2、-CH2NO2、-(CH2)2NO2、-CONH2、-CON(C1-C4烷基)、-SO2NH2、-SO2N(C1-C4烷基)、NH2、-N(C1-C4烷基)、-OH、-O(C1-C4烷基)、-CH2OH、-CH2O(C1-C4烷基)，或任選取代的5-或6-元不飽和環(huán)，其中0-3個環(huán)碳原子任選被氧、硫、或氮取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5任選被R7的y次出現(xiàn)取代，其中y是0-5且R7是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或W-R″，其中W是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR"CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中y是0、1、2、或3，且R7的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR"CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中y是1、2、或3且R7的每次出現(xiàn)獨立是F、Cl、Br、CN、OH、NH2、-CH2OH、C1-C6烷基、-O(C1-C6烷基)、-CH2O(C1-C6烷基)、-CO(C1-C6烷基)、-COO(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C6烷基)、-SO2NH2、-CONH2-、-CON(C1-C6烷基)、-SO2(C1-C6烷基)、-SO2苯基、苯基、芐基、-N(C1-C6烷基)2、-S(C1-C6烷基)，其中前述苯基、芐基和C1-C6烷基各自獨立且任選被取代，且前述C1-C6烷基各自是直鏈、支鏈、或環(huán)狀的。
26.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中x是1、2、或3；R5的至少一次出現(xiàn)是-N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-OR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、或-NR′CO(CH2)2R′，且R′是C1-C6脂族基團或具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8-元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)，其中R′的每次出現(xiàn)任選被R7的y次出現(xiàn)取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C6烷基，或是具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的飽和、部分不飽和或完全不飽和的5-10元單環(huán)或雙環(huán)，其中該環(huán)任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求26所述的化合物，其中R′是氫、任選被R7的1-3次出現(xiàn)取代的C1-C4烷基，或是環(huán)，選自 其中y是0-5且R7是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或W-R″，其中W是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被NR″、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
29.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R5是-N(R′)2且R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10-元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)。在特定實施方案中，該環(huán)選自 其中y是0-5且R7是＝O、＝NR″、＝S、鹵素、-CN、-NO2、或W-R″，其中W是價鍵或任選取代的C1-C6亞烷基鏈，其中該鏈至多兩個亞甲基單位任選且獨立被-NR″-、-S-、-O-、-CS-、-CO2-、-OCO-、-CO-、-COCO-、-CONR″-、-NR″CO-、-NR″CO2-、-SO2NR″-、-NR″SO2-、-CONR″NR″-、-NR″CONR″-、-OCONR″-、-NR″NR″-、-NR″SO2NR″-、-SO-、-SO2-、-PO-、-PO2-、或-POR″-取代，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團，具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
30.選自表1的化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中該化合物具有式I-A、I-B或I-E中的一個
32.根據(jù)權(quán)利要求1、14或31任何一項所述的化合物，其中R2和R4各自獨立選自H、Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOR′、-NH2、-N(CH3)2、-N(Et)2、-N(iPr)2、-NHR′、-OR′、-SR′、-O(CH2)2OCH3、-CONH2、-CONHR′、CON(R′)2、-OH、-CH2OH、CH2NH2、-CH2NHR′、-CH2N(R′)2、-C(R′)2N(R′)2、-NHCOCH3、-N(R′)COR′、-SO2NH2、-SO2N(Me)2、或任選取代的基團，選自C1-C6脂族基團、C1-C6烷氧基、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的化合物，其中R2和R4各自是氫。
34.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R1選自氫、C1-C4烷基、-COR′、-SO2R′、或-Si(R′)3。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的化合物，其中R1是氫。
36.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R3選自H、Cl、Br、F、-CN、-COOH、-COOMe、-NH2、-N(R′)2、-NO2、-OR′、-CON(R′)2、-COOR′、-OH、-SR′、-C(R′)2OR′、-N(R′)COR′、-N(R′)C(O)OR′、-SO2NH2、-SO2N(R′)2或任選取代的基團，選自C1-C4脂族基團、C1-C4烷氧基或-C≡C-C1-C4脂族基團。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的化合物，其中R3選自H、Cl、-Br、-CN、-COOH、-COOMe、-CONHR′、-CON(Me)2、-CH2OH、-NO2、-NH2或任選取代的C1-C4脂族基團。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R3選自Cl、-Br、-CN或任選取代的C1-C4脂族基團。
39.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R3是Cl。
40.根據(jù)權(quán)利要求1、14或31任何一項所述的化合物，其中R1、R2和R4是氫且R3選自Cl、-Br、-CN或任選取代的C1-C4脂族基團。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R3是H、OR′、NR′C(O)R′、NR′C(O)OR′、CON(R′)2或COOMe。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R3是OR′、NR′C(O)R′或NR′C(O)OR′。
43.根據(jù)權(quán)利要求1、14或31任何一項所述的化合物，其中R1、R2和R4是氫且R3選自H、OR′、NR′C(O)R′、NR′C(O)OR′、CON(R′)2或COOMe。
44.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中x是1、2、或3；其中R5的每次出現(xiàn)獨立選自R′、-CH2R′、鹵素、CN、NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COR8R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′R8N(R′)2、-OR8OR′、-OR8N(R′)2、-NR′CH(R9)R′、-NR′CH(R9)C(O)OR′、-N(R′)R8R′、-N(R′)R8R′、-N(R′)R8N(R′)2、-N(R′)R8OR′、-NR′CH(R9)R′、-NR′CH2C(O)N(R′)2、或-NR′CH(R9)C(O)N(R′)2，其中R8是任選取代的C1-C4烷基且R9是任選取代的C1-C6脂族基團。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中R5的每次出現(xiàn)獨立選自R′、-CH2R′、鹵素、-CN、-NO2、-N(R′)2、-CH2N(R′)2、-OR′、-CH2OR′、-SR′、-CH2SR′、-COOR′、-NR′COR′、-NR′COCH2R′、-NR′CO(CH2)2R′、-NR′COOR′、-CON(R′)2、-SO2N(R′)2、-CONR′(CH2)2N(R′)2、-CONR(CH2)3N(R′)2、-CONR′(CH2)4N(R′)2、-O(CH2)2OR′、O(CH2)3OR′、O(CH2)4OR′、-O(CH2)2N(R′)2、-O(CH2)3N(R′)2、-O(CH2)4N(R′)2、-NR′CH(CH2OR9)R′、-NR′CH(CH2CH2OR9)R′、-NR′CH(CH3)R′、NR′CH(CF3)R′、-NR′CH(CH3)C(O)OR′、-NR′CH(CF3)C(O)OR′、-NR′(CH2)R′、-NR′(CH2)2R′、-NR′(CH2)3R′、-NR′(CH2)4R′、-NR′(CH2)N(R′)2、-NR′(CH2)2N(R′)2、-NR′(CH2)3N(R′)2、-NR′(CH2)4N(R′)2、-NR′(CH2)OR′、-NR′(CH2)2OR′、-NR′(CH2)3OR′、-NR′(CH2)4OR′、-NR′CH(CH2CH3)R′、-NR′CH2C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH3)C(O)N(R′)2、NR′CH(CF3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2CH3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH(CH3)2)C(O)N(R′)2、-NR′CH(C(CH3)3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2CH(CH3)2)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OR9)C(O)N(R′)2、或-NR′CH(CH2CH2N(Me)2)C(O)N(R′)2。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中R5的至少一次出現(xiàn)獨立選自-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2OMe)R′、-NR′CH(CH2OEt)R′、-NR′CH(CH2OCF3)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OMe)R′、-NR′CH(CH2CH2OEt)R′、-NR′CH(CH2CH2OCF3)R′、-NR′CH(CH3)C(O)OR′、-NR′CH(CF3)C(O)OR′、-NR′CH(CH3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CF3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2CH3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OMe)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OEt)C(O)N(R′)2或-NR′CH(CH2OCF3)C(O)N(R′)2，其中R′是任選取代的C1-C4脂族基團。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中所述R5的至少一次出現(xiàn)選自NHCH2C(O)NHR′、-NHCH(CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH2CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR′、-NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OH)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OMe)C(O)NHR′、或-NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR′，其中R′是任選取代的C1-C4脂族基團。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中R5的至少一次出現(xiàn)獨立選自-NHR′、-NH(CH2)R′、-NH(CH2)2R′、-NHCH(CH3)R′、-NHCH2C(O)NHR′、-NHCH(CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH2CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR′、NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OH)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OMe)C(O)NHR′或-NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR′，其中R′是任選取代的苯基。
49.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中所述R5的至少一次出現(xiàn)是-NHCH(CH3)R′，其中R′是任選取代的苯基。
50.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中R5的至少一次出現(xiàn)是H、鹵素、CH3、CF3、COOH、COOMe或OR′，其中R′是C1-C4脂族基團。
51.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中x是2或3且R5的至少一次出現(xiàn)是F。
52.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中R1、R2和R4是氫且R5選自-NHR′、-NH(CH2)R′、-NH(CH2)2R′、-NHCH(CH3)R′、-NHCH2C(O)NHR′、-NHCH(CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH2CH3)C(O)NHR′、-NHCH(CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(C(CH3)3)C(O)NHR′、-NHCH(CH2CH(CH3)2)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OH)C(O)NHR′、-NHCH(CH2OMe)C(O)NHR′或-NHCH(CH2CH2N(Me)2)C(O)NHR′，其中R′是任選取代的苯基。
53.根據(jù)權(quán)利要求44所述的化合物，其中R1、R2和R4是氫且R5選自-NR′CH(CH2OH)R′、-NR′CH(CH2OMe)R′、-NR′CH(CH2OEt)R′、-NR′CH(CH2OCF3)R′、-NR′CH(CH2CH2OH)R′、-NR′CH(CH2CH2OMe)R′、-NR′CH(CH2CH2OEt)R′、-NR′CH(CH2CH2OCF3)R′、-NR′CH(CH3)C(O)OR′、-NR′CH(CF3)C(O)OR′、-NR′CH(CH3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CF3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2CH3)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OH)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OMe)C(O)N(R′)2、-NR′CH(CH2OEt)C(O)N(R′)2或-NR′CH(CH2OCF3)C(O)N(R′)2，其中R′是任選取代的C1-C4脂族基團。
54.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中R′選自氫、任選被R7的y次出現(xiàn)取代的C1-C6脂族基團，或R′是環(huán)，選自 或R′的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的氮原子共同形成任選取代的3-10元單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)，選自 其中y是0、1、2、或3，且R7的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
55.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，其中x是2、3或4且相鄰環(huán)成員上至少兩個R5是R′，且其中所述兩個R5與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧或硫的雜原子的任選取代的3-12元飽和、部分飽和或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中所述化合物具有式I-B-vii嵌或I-B-viii 其中y是0、1、2、或3，且R7的每次出現(xiàn)獨立是氫、R″、-CH2R″、鹵素、CN、NO2、-N(R″)2、-CH2N(R″)2、-OR″、-CH2OR″、-SR″、-CH2SR″、-COOR″、-NR″COR″、-NR″COOR″、-CON(R″)2、-SO2N(R″)2、-CONR″(CH2)2N(R″)2、-CONR(CH2)3N(R″)2、-CONR″(CH2)4N(R″)2、-O(CH2)2OR″、O(CH2)3OR″、O(CH2)4OR″、-O(CH2)2N(R″)2、-O(CH2)3N(R″)2、-O(CH2)4N(R″)2、-NR″CH(CH2OH)R″、-NR″CH(CH2CH2OH)R″、-NR″(CH2)R″、-NR″(CH2)2R″、-NR″(CH2)3R″、-NR″(CH2)4R″、-NR″(CH2)N(R″)2、-NR″(CH2)2N(R″)2、-NR″(CH2)3N(R″)2、-NR″(CH2)4N(R″)2、-NR″(CH2)OR″、-NR″(CH2)2OR″、-NR″(CH2)3OR″、或-NR″(CH2)4OR″，且R″的每次出現(xiàn)獨立是氫或任選取代的C1-C6脂族基團、具有0-3個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-8元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)，或具有0-5個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的8-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的雙環(huán)系統(tǒng)；或R″的兩次出現(xiàn)與和它們結(jié)合的原子共同形成具有0-4個獨立選自氮、氧、或硫的雜原子的3-12元飽和、部分不飽和、或完全不飽和的單環(huán)或雙環(huán)。
57.選自表2的化合物。
58.一種包含權(quán)利要求1、30、31或57任何一項所述的化合物和藥學(xué)可接受的載體、助劑、或賦形劑的藥物組合物。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的組合物，進一步包含附加治療劑，選自化療或抗增殖劑、阿耳茨海默氏病的治療劑、帕金森氏病的治療劑、用于治療多發(fā)性硬化(MS)的藥劑、哮喘的治療劑、用于治療精神分裂癥的藥劑、抗炎劑、免疫調(diào)節(jié)或免疫抑制劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、用于治療心血管病的藥劑、用于治療破壞性骨病的藥劑、用于治療肝病的藥劑、用于治療血液病的藥劑、或用于治療免疫缺損病的藥劑。
60.一種抑制生物樣品或患者中JAK-3、ROCK或Aurora激酶活性的方法，包括使所述生物樣品或所述患者與a)權(quán)利要求58所述的組合物；或b)權(quán)利要求1或權(quán)利要求31所述的化合物接觸的步驟。
61.一種治療或減輕下列疾病或病癥的方法，選自免疫反應(yīng)如變應(yīng)性或I型過敏反應(yīng)或哮喘；自身免疫疾病如移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、或多發(fā)性硬化；神經(jīng)變性病癥；或?qū)嶓w和血液惡性腫瘤，所述方法包括在患者需要時，給予其權(quán)利要求58所述的組合物或權(quán)利要求1或權(quán)利要求31所述的化合物。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，包括給予所述患者附加治療劑的步驟。
63.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中該疾病是自身免疫疾病和移植排斥、移植物抗宿主疾病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、肌萎縮性側(cè)索硬化、或多發(fā)性硬化。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的方法，其中該疾病是高血壓、心絞痛、腦血管萎縮、哮喘、外周循環(huán)病癥、早產(chǎn)、癌癥、勃起機能障礙、動脈硬化、痙攣(腦血管痙攣和冠狀血管痙攣)、視網(wǎng)膜病(例如，青光眼)、炎性病癥、自身免疫病癥、AIDS、骨質(zhì)疏松癥、心肌肥大、局部缺血/再灌注誘導(dǎo)的損傷、或內(nèi)皮機能障礙。
65.一種治療、預(yù)防或減輕下列疾病或病癥嚴(yán)重程度的方法，選自心臟病、糖尿病、阿耳茨海默氏病、免疫缺損病癥、炎性疾病、高血壓、變應(yīng)性疾病、自身免疫疾病、破壞性骨病、骨質(zhì)疏松癥、增殖病癥、感染疾病、免疫介導(dǎo)的疾病、病毒疾病、增生、中風(fēng)中的再灌注/局部缺血、心臟病發(fā)作、器官缺氧凝血酶誘導(dǎo)的血小板聚集、慢性骨髓性白血病(CML)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細(xì)胞白血病(APL)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、骨關(guān)節(jié)炎、局部缺血、癌癥、肝臟局部缺血、心肌梗塞、充血性心力衰竭、涉及T細(xì)胞活化的病理性免疫病癥、和神經(jīng)變性病癥，所述方法包括在患者需要時，給予其權(quán)利要求58所述的組合物或權(quán)利要求1或權(quán)利要求31所述的化合物。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的方法，其中所述癌癥選自黑素瘤、淋巴瘤、成神經(jīng)細(xì)胞瘤、白血病、或選自結(jié)腸、乳腺、肺、腎、卵巢、子宮內(nèi)膜、胰腺、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、子宮頸、前列腺的癌癥、或胃癌、CML、AML、APL、急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)、肥大細(xì)胞增生病或胃腸基質(zhì)腫瘤(GIST)。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物，其是蛋白激酶抑制劑。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的藥物組合物以及使用該組合物治療各種病癥的方法。
文檔編號C07D519/00GK1938303SQ200580010348
公開日2007年3月28日 申請日期2005年3月30日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月30日
發(fā)明者F·薩里圖羅, L·法默, R·貝蒂爾, E·哈林頓, J·格林, J·考特, J·科姆, D·勞弗, A·阿羅諾夫, H·賓奇, D·博亞爾, J-D·查里爾, S·埃弗里特, D·弗雷斯, M·莫蒂默爾, F·皮耶拉爾, D·魯濱遜, 王堅, J·平德, 王天生, A·皮爾斯 申請人:沃泰克斯藥物股份有限公司