專利名稱：1,2－苯并異噁唑－3－甲基磺酰胺的單罐制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備用作抗癲癇藥的1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法，所述方法以4-羥基香豆素為起始化合物，不需分離固態(tài)中間體。
背景技術(shù)：
專利文獻(xiàn)1公開了由1，2-苯并異噁唑-3-乙酸作為起始化合物來制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法。在這個(gè)方法中，從水層分離出固態(tài)的中間體1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸鈉，并進(jìn)行從反應(yīng)混合物中濾去不溶性物質(zhì)的操作。專利文獻(xiàn)2、專利文獻(xiàn)3和非專利文獻(xiàn)1公開了制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法，該方法包括所分離的固態(tài)1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸鈉的反應(yīng)。非專利文獻(xiàn)2、非專利文獻(xiàn)3、非專利文獻(xiàn)4、非專利文獻(xiàn)5、專利文獻(xiàn)4和專利文獻(xiàn)5公開了由4-羥基香豆素或其衍生物來制備1，2-苯并異噁唑-3-乙酸或其衍生物的方法。然而，這些文獻(xiàn)既沒有公開只用水作溶劑的反應(yīng)，也沒有公開加入螯合劑的反應(yīng)。專利文獻(xiàn)6和專利文獻(xiàn)7公開了由1，2-苯并異噁唑-3-乙酸來制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸鈉的方法。專利文獻(xiàn)8公開了由1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸鈉制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰氯的方法以及由1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰氯制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法。在非專利文獻(xiàn)6中，公開了采用4-羥基香豆素作為起始化合物，經(jīng)作為中間體的1，2-苯并異噁唑-3-乙酸、1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸鈉和1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰氯來制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的工業(yè)方法。然而，這些文獻(xiàn)沒有公開以4-羥基香豆素或1，2-苯并異噁唑-3-乙酸作為起始化合物，不需分離固態(tài)中間體而制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的單罐法。
專利文獻(xiàn)1JP-A-53-77057專利文獻(xiàn)2USP 4,172,896
專利文獻(xiàn)3JP-A-54-163823專利文獻(xiàn)4US 2002/0183525 A1專利文獻(xiàn)5US 2004/0049053 A1專利文獻(xiàn)6US 2003/0114682 A1專利文獻(xiàn)7US 2003/0144527 A1專利文獻(xiàn)8US 2004/0014983 A1非專利文獻(xiàn)1Uno et.al.，J.Med.Chem.，22，180(1979)非專利文獻(xiàn)2A.Mustafa et.al.，Tetrahedron，19，1831(1963)非專利文獻(xiàn)3G.Casini，et.al.，J.Heterocycl.Chem.，6，279(1969)非專利文獻(xiàn)4M.Giannella，et.al.，Phytochemistry，10，539(1971)非專利文獻(xiàn)5P.Thourel，et.al.，J.Labell.Compd.Radiopharm.，25，1235(1988)非專利文獻(xiàn)6清水等，藥學(xué)雜志(Yakugaku-Zasshi)，vol.116，p.533-547(1996)發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明人深入研究了一種制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的工業(yè)上有效的方法，該方法非常經(jīng)濟(jì)且可以高效地操作。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，采用1，2-二氯乙烷作溶劑時(shí)，可以在單罐系統(tǒng)中，由1，2-苯并異噁唑-3-乙酸作為起始化合物，在各個(gè)步驟中不分離固態(tài)中間體(例如1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸鈉等)而制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺；而采用水和1，2-二氯乙烷作溶劑時(shí)，可以由4-羥基香豆素作為起始化合物，在各個(gè)步驟中不分離固態(tài)中間體而制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺，由此完成了本發(fā)明。而且，本發(fā)明人還深入研究了一種制備1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的方法，該1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的制備是本發(fā)明所述方法的第一步驟，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)一種方法，其中僅用水作溶劑，通過4-羥基香豆素和羥胺的反應(yīng)可以高產(chǎn)率地得到目標(biāo)1，2-苯并異噁唑-3-乙酸；本發(fā)明人還發(fā)現(xiàn)，在有螯合劑存在的情況下進(jìn)行這種反應(yīng)時(shí)，可以抑制羥胺的快速分解，否則會(huì)發(fā)生不希望的所述羥胺的快速分解，于是，可以容易地控制反應(yīng)溫度，從而使本發(fā)明方法更為理想。
本發(fā)明提供了一種制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法，所述方法包括(a)使4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿在水中反應(yīng)，得到第一混合物；(b)用酸將第一混合物酸化，向其中加入1，2-二氯乙烷，得到第二混合物，去除第二混合物中的水層，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-乙酸和1，2-二氯乙烷的第三混合物；(c)通過蒸餾，去除第三混合物中的水，得到第四混合物，向第四混合物中加入氯磺酸，使該混合物反應(yīng)，得到第五混合物，向第五混合物中加入堿，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸的堿金屬鹽的第六混合物；(d)向第六混合物中加入磷酰氯(又稱三氯氧化磷)，使該混合物反應(yīng)，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰氯的第七混合物；(e)向第七混合物中加入氨，使該混合物反應(yīng)，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的第八混合物；和(f)分離1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺。
(a)中的反應(yīng)優(yōu)選在有螯合劑存在的情況下進(jìn)行，以得到第一混合物。
在(b)中酸化第一混合物之前，優(yōu)選用1，2-二氯乙烷洗滌第一混合物。
本發(fā)明還提供了一種1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的單罐制備方法，所述方法包括(i)使1，2-苯并異噁唑-3-乙酸和氯磺酸在1，2-二氯乙烷中反應(yīng)，得到第一混合物，向第一混合物中加入堿，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸的堿金屬鹽的第二混合物；(ii)向第二混合物中加入磷酰氯，使該混合物反應(yīng)，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰氯的第三混合物；(iii)向第三混合物中加入氨，使該混合物反應(yīng)，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的第四混合物；和(iv)分離1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺，
其中，(i)～(iii)均在單個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行而不分離固態(tài)中間體。
而且，本發(fā)明提供了制備1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的方法，所述方法包括使4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿在水中反應(yīng)，并用酸酸化所得反應(yīng)混合物。
在上述制備1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的方法中，4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿的反應(yīng)優(yōu)選在有螯合劑存在的情況下進(jìn)行。
在優(yōu)選實(shí)施方式中，上述制備1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的方法進(jìn)一步包括在用酸酸化4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿的反應(yīng)混合物之前，用1，2-二氯乙烷洗滌所述混合物。
在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，上述制備1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的方法包括在有螯合劑存在的情況下，使4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿在水中反應(yīng)，并在用酸酸化所得反應(yīng)混合物之前，用1，2-二氯乙烷洗滌所述反應(yīng)混合物。
解決問題的手段本發(fā)明制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法是一種不分離固態(tài)中間體而制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法，更具體來講，是一種包括用4-羥基香豆素作起始化合物，用水和1，2-二氯乙烷作溶劑，不分離固態(tài)中間體而制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法。此外，本發(fā)明所述方法可以在單個(gè)反應(yīng)器(單罐)中進(jìn)行。然而，在上述(b)中，從第二混合物中去除水層，所述第二混合物由兩層構(gòu)成，即水層和1，2-二氯乙烷層。在這種間歇法液-液萃取中，通常將下層轉(zhuǎn)移到另一個(gè)容器中。因此，采用多個(gè)容器(優(yōu)選兩個(gè)容器)來制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法也屬于本發(fā)明的范圍。
所述“4-羥基香豆素”可以購得，或者可以通過常規(guī)方法或其改良方法來制得。
所述“羥胺”可以是可購得的羥胺水溶液，但更優(yōu)選通過羥胺的酸加成鹽與堿在反應(yīng)器中反應(yīng)來制得。
所述“堿”包括例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀等。其中，優(yōu)選氫氧化鈉和氫氧化鉀，更優(yōu)選氫氧化鈉。通常，這些堿以水溶液的形式使用。
所述“羥胺的酸加成鹽”的例子有鹽酸羥胺、硫酸羥胺、硝酸羥胺、磷酸羥胺等，其中，優(yōu)選硫酸羥胺。
所述“螯合劑”包括例如乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的堿金屬鹽、乙二胺四乙酸的銨鹽、羥乙基乙二胺三乙酸的堿金屬鹽、二羥乙基乙二胺二乙酸的堿金屬鹽、1，3-丙二胺四乙酸、二亞乙基三胺五乙酸、二亞乙基三胺五乙酸的堿金屬鹽、三亞乙基四胺六乙酸的堿金屬鹽、羥乙基亞氨基二乙酸的堿金屬鹽以及它們的水合物。優(yōu)選的螯合劑是乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸的鈉鹽、乙二胺四乙酸的鉀鹽、乙二胺四乙酸的銨鹽以及它們的水合物。其中，更優(yōu)選乙二胺四乙酸的鈉鹽及其水合物。
在反應(yīng)混合物含有大量金屬離子(例如鐵離子)的情況下，羥胺可能會(huì)快速分解，通過向反應(yīng)混合物中加入螯合劑，可以容易地控制反應(yīng)溫度。本發(fā)明的方法的反應(yīng)溫度通常為60℃～100℃，優(yōu)選80℃～90℃，更優(yōu)選84℃～86℃。
所述“酸”的例子是鹽酸、硫酸、乙酸等，其中，優(yōu)選鹽酸或硫酸，更優(yōu)選硫酸。
由于(b)中1，2-苯并異噁唑-3-乙酸和1，2-二氯乙烷的第三混合物含有水，所以在與氯磺酸反應(yīng)前，通過蒸餾將該混合物中的水去除。
1，2-苯并異噁唑-3-乙酸與氯磺酸的反應(yīng)可以在存在或不存在二氧雜環(huán)己烷的情況下進(jìn)行。所述反應(yīng)的溫度通常為60℃～80℃。
所述“1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸的堿金屬鹽”優(yōu)選1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸鈉鹽。
在1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸的堿金屬鹽的制備中，通常采用堿的水溶液，因此，在隨后的與磷酰氯的反應(yīng)之前，通過蒸餾將含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸的堿金屬鹽的混合物中的水去除。
在1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸的堿金屬鹽與磷酰氯的反應(yīng)中，優(yōu)選向反應(yīng)混合物中加入例如三乙胺等叔胺。所述反應(yīng)的溫度通常為75℃～85℃。
所述的“氨”優(yōu)選為氨氣，所述反應(yīng)的溫度優(yōu)選為30℃～60℃。
(f)中1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的分離步驟如下進(jìn)行濃縮反應(yīng)混合物，向其中加入水，攪拌該混合物，接著通過過濾收集晶體。從水和1，2-二氯乙烷的混合溶劑中分離出的1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺晶體具有高純度。
通過重結(jié)晶進(jìn)一步純化(f)中分離出的1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺，以提高其純度。用于重結(jié)晶的溶劑包括例如含水乙醇、含水異丙醇等，其中，優(yōu)選含水異丙醇，更優(yōu)選含水量為45體積％～55體積％的異丙醇。通過在重結(jié)晶步驟中進(jìn)一步進(jìn)行1，2-二氯乙烷的共沸蒸餾，得到含有不超過5ppm殘余1，2-二氯乙烷的1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺晶體。
發(fā)明效果根據(jù)本發(fā)明的方法，可以在單罐系統(tǒng)中不分離固態(tài)中間體而制得目標(biāo)1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺，而且，此處殘余溶劑1，2-二氯乙烷的濃度可被控制在5ppm或5ppm以下，從而可以有效地制得極高純度的用作藥物的1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺。
具體實(shí)施例方式
通過以下實(shí)施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明，但是不應(yīng)該認(rèn)為本發(fā)明只限于此。通過高效液相色譜法測(cè)定產(chǎn)物的純度。
實(shí)施例11)攪拌硫酸羥胺(43g)、水(113ml)和25％的氫氧化鈉水溶液(57ml)的混合物，并向其中加入4-羥基香豆素(21g)和乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物(0.4g)，將該混合物在84℃～86℃加熱并攪拌4小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，向其中加入1，2-二氯乙烷(30ml)和水(43ml)，攪拌該混合物。去除1，2-二氯乙烷層，用62.5％的硫酸將水層的pH值調(diào)節(jié)到pH 1～2。將該混合物用1，2-二氯乙烷(120ml和10ml)萃取兩次，得到1，2-苯并異噁唑-3-乙酸和1，2-二氯乙烷的混合物。這種混合物中1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的純度為98％。
2)通過蒸餾，去除上述含有1，2-苯并異噁唑-3-乙酸和1，2-二氯乙烷的混合物中的水，并向該混合物中逐滴加入氯磺酸(15.5g)，同時(shí)其內(nèi)部溫度保持在63℃～79℃。滴加完后，將該混合物攪拌90分鐘，同時(shí)反應(yīng)溫度保持在63℃～79℃。冷卻后，將25％的氫氧化鈉水溶液加入該反應(yīng)混合物，以將其pH值調(diào)節(jié)到11以上。通過蒸餾，去除該反應(yīng)混合物中的水，得到1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸鈉和1，2-二氯乙烷的混合物。向這種混合物中加入三乙胺(2.4g)和磷酰氯(17.5g)，將該混合物在77℃～83℃下攪拌6小時(shí)。冷卻后，向該反應(yīng)混合物中加入1，2-二氯乙烷(80ml)，并向該混合物中吹入氨氣直到飽和，同時(shí)反應(yīng)溫度保持在30℃～60℃。濃縮該反應(yīng)混合物，并向其中加入水。攪拌該混合物，通過過濾來收集沉淀出的晶體，并用水洗滌，以得到1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的粗晶體。所述粗晶體的純度為96％。
3)將上述粗晶體在50％的含水異丙醇中重結(jié)晶，并在80℃下干燥16小時(shí)，從而得到純度為99％的1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺晶體。
實(shí)施例2攪拌硫酸羥胺(344.0g)、水(904ml)和25％的氫氧化鈉水溶液(456ml)的混合物，并向其中加入4-羥基香豆素(168.0g)和乙二胺四乙酸二鈉鹽二水合物(3.2g)，將該混合物在84℃～86℃加熱并攪拌4小時(shí)。冷卻該反應(yīng)混合物，向其中加入1，2-二氯乙烷(240ml)。攪拌該混合物，并收集水層。用25％的硫酸將所述水層的pH值調(diào)節(jié)到1～2，通過過濾來收集沉淀出的晶體，用水洗滌，并在60℃下氣流干燥15小時(shí)，從而得到1，2-苯并異噁唑-3-乙酸(170.4g)。
工業(yè)實(shí)用性從上述描述中看出，本發(fā)明提供了一種1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的單罐制備方法，所述方法采用1，2-苯并異噁唑-3-乙酸為起始化合物，以1，2-二氯乙烷為溶劑，或者以4-羥基香豆素為起始化合物，以1，2-二氯乙烷為溶劑，不分離固態(tài)中間體而有效地制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺。而且，本發(fā)明還提供了一種制備1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的工業(yè)上有用的方法，所述方法包括在有螯合劑存在的情況下，使4-羥基香豆素與羥胺在水中反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法，所述方法包括(a)使4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿在水中反應(yīng)，得到第一混合物；(b)用酸將第一混合物酸化，向其中加入1，2-二氯乙烷，得到第二混合物，去除第二混合物中的水層，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-乙酸和1，2-二氯乙烷的第三混合物；(c)通過蒸餾，去除第三混合物中的水，得到第四混合物，向第四混合物中加入氯磺酸，使該混合物反應(yīng)，得到第五混合物，向第五混合物中加入堿，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸的堿金屬鹽的第六混合物；(d)向第六混合物中加入磷酰氯，使該混合物反應(yīng)，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰氯的第七混合物；(e)向第七混合物中加入氨，使該混合物反應(yīng)，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的第八混合物；和(f)分離1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺。
2.如權(quán)利要求1所述的制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法，其中，(a)中的反應(yīng)在有螯合劑存在的情況下進(jìn)行，以得到第一混合物。
3.如權(quán)利要求2所述的制備1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的方法，所述方法進(jìn)一步包括在(b)中酸化第一混合物之前，用1，2-二氯乙烷洗滌第一混合物。
4.1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的單罐制備方法，所述方法包括(i)使1，2-苯并異噁唑-3-乙酸和氯磺酸在1，2-二氯乙烷中反應(yīng)，得到第一混合物，向第一混合物中加入堿，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酸的堿金屬鹽的第二混合物；(ii)向第二混合物中加入磷酰氯，使該混合物反應(yīng)，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰氯的第三混合物；(iii)向第三混合物中加入氨，使該混合物反應(yīng)，得到含有1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺的第四混合物；和(iv)分離1，2-苯并異噁唑-3-甲基磺酰胺，其中，(i)～(iii)均在單個(gè)反應(yīng)器中進(jìn)行而不分離固態(tài)中間體。
5. 1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的制備方法，所述方法包括使4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿在水中反應(yīng)，并用酸酸化所得反應(yīng)混合物。
6.如權(quán)利要求5所述的1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的制備方法，其中，該4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿的反應(yīng)在有螯合劑存在的情況下進(jìn)行。
7.如權(quán)利要求5所述的1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的制備方法，所述方法包括在用酸酸化該4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿的反應(yīng)混合物之前，用1，2-二氯乙烷洗滌所述反應(yīng)混合物。
8.如權(quán)利要求6所述的1，2-苯并異噁唑-3-乙酸的制備方法，所述方法進(jìn)一步包括在用酸酸化該4-羥基香豆素、羥胺或其酸加成鹽與堿的反應(yīng)混合物之前，用1，2-二氯乙烷洗滌所述反應(yīng)混合物。
全文摘要
本發(fā)明提供1，2－苯并異噁唑－3－甲基磺酰胺的單罐制備方法，所述方法包括采用4－羥基香豆素作為起始化合物，用水和1，2－二氯乙烷作為溶劑，不分離固態(tài)中間體而制備目標(biāo)產(chǎn)物；本發(fā)明還提供一種制備1，2－苯并異噁唑－3－乙酸的工業(yè)上有用的方法，所述方法的特征在于，使4－羥基香豆素和羥胺在水中反應(yīng)。
文檔編號(hào)C07D261/20GK1934096SQ20058000898
公開日2007年3月21日 申請(qǐng)日期2005年3月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年3月25日
發(fā)明者上野良一, 石倉勉 申請(qǐng)人:大日本住友制藥株式會(huì)社