專利名稱：2，2′-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)的再生的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性2，2’ -亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)的再生和多次使用，其代表在立體合成中廣泛使用的配位催化劑的配體部分。
背景技術(shù)：
通常，已知手性C2-雙(惡唑啉)在各個(gè)催化過(guò)程中作為成功的配體，包括 Diels-Alder反應(yīng)、醛醇、氮雜環(huán)丙化反應(yīng)、烯丙基的烷基化反應(yīng)和環(huán)丙烷化反應(yīng)。由手性 2，2’_亞環(huán)丙基-雙-(惡唑啉)和三氟甲磺酸鎂之間結(jié)合與胺結(jié)合的配位催化劑提供了酮酯或丙二酸酯與硝基烯烴的具有優(yōu)異的對(duì)映選擇性的加成(例如，Ji J.等人，J.Am. Chem. Soc，1999，121，10215，和 Barnes D. Μ.等人，J. Am. Chem. Soc，2002，124，13097)。Nichols P.等在專利申請(qǐng)W02004096764中公開(kāi)了在包含雙(惡唑啉)作為配體的催化劑配合物存在下用手性中心制備環(huán)狀化合物的方法。同時(shí)，從經(jīng)濟(jì)的角度看，這個(gè)方法用于不對(duì)稱有機(jī)化合物的大規(guī)模生產(chǎn)是有問(wèn)題的，主要由于在工藝過(guò)程中使用了昂貴的雙(惡唑啉)作為一次性材料。先前發(fā)展回收在此類反應(yīng)中有價(jià)值的催化劑的方法的嘗試包括將所述雙(惡唑啉)催化劑固定在有機(jī)和無(wú)機(jī)聚合物上，與陰離子載體形成離子對(duì)和共價(jià)結(jié)合到硅石上。描述了不溶性聚合物結(jié)合的雙 (惡唑啉)的再生的例子,例如,P. Salvadori 等在 ^Tetrahedron =Asymmetry, 2004,15,3233 中所示的聚苯乙烯結(jié)合，和C. Moberg等人在^Tetrahedron =Asymmetry, 2001,12，1475所示的接枝到ArgoGel上。許多來(lái)源描述了使用離子液體和陰離子固體獲得回收的陽(yáng)離子手性雙(惡唑啉)配合物促進(jìn)的反應(yīng)的催化劑(例如J.A. Mayoral等人，Green Chem.，2004，6， 93 and D. L. Davies 等人，Tetrahedron =Asymmetry, 2004，15，77)。另外，J. A. Mayoral 等人介紹了通過(guò)可聚合的有機(jī)基團(tuán)和隨后的聚合官能化所述中心亞甲基橋來(lái)固定雙(惡唑啉) (Org. Lett. ,2000,2,3905)和接枝用兩個(gè)烯丙基或乙烯基苯甲基官能化的雙(惡唑啉)到巰基丙基硅石上(J. Org. Chem. ,2001, 66 (26)，8893)。由于它在極性溶劑中的低溶解度，已知一個(gè)將4-萘基-取代的雙(惡唑啉)從反應(yīng)混合物中通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)濾回收的例子(G. Desimonid等人，Tetrahedron,1998,51, 15721)?？偨Y(jié)所有上述現(xiàn)有技術(shù)，除了所述最后一個(gè)，應(yīng)該強(qiáng)調(diào)手性雙(惡唑啉)催化劑的固定具有很大的缺點(diǎn)。通常，所述固定類型改變了催化性能，特別是對(duì)映選擇性。在大多數(shù)情況下，固定要求用所述配體伴隨活性和立體選擇性改變的化學(xué)改性。報(bào)道了有時(shí)聚合物阻止整個(gè)反應(yīng)。在離子液體的情況下，也討論了對(duì)映選擇性問(wèn)題，其中催化劑配合物的穩(wěn)定性(當(dāng)配合物不這么穩(wěn)定時(shí)，配位的和自由形式的所述金屬之間的平衡可能導(dǎo)致非手性位點(diǎn)的存在，伴隨著隨之發(fā)生的對(duì)映選擇性減少)，離子液體的純度，它的干燥性和使用的合成方法或離子液體的制備扮演了重要的角色。另外，一些所述固定催化劑的回收步驟很可能不能轉(zhuǎn)變?yōu)楣I(yè)規(guī)模，由于特別特定的步驟(例如，使用KCN在DMSO中的飽和溶液， C. Moberg 等人，Tetrahedron :Asymmetry, 2001,12,1475)。
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上述由于在極性溶劑中低的溶解性通過(guò)過(guò)濾從反應(yīng)混合物中回收4-萘基-取代的雙(惡唑啉)，是一種獨(dú)立的實(shí)施例，以特定的配體為特征，且不能認(rèn)為是通用步驟。因此，迄今還沒(méi)有描述容易地?cái)U(kuò)展到工業(yè)應(yīng)用的通用方法，提供選擇性地從均勻溶液中分離雙(惡唑啉)本身和它們的用于催化劑目的的多次使用。顯然，開(kāi)發(fā)容易的和有效的用于從均相反應(yīng)混合物中分離手性2，2’ -亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)以多次使用的方法，是非常需要的且潛在具有重要的經(jīng)濟(jì)價(jià)值。手性2， 2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)從反應(yīng)混合物中有效的分離及其在合成步驟中重復(fù)的再使用， 可以顯著地提高要求的不對(duì)稱產(chǎn)品大規(guī)模生產(chǎn)的技術(shù)和經(jīng)濟(jì)特點(diǎn)。本發(fā)明克服了至今已知的回收方法的缺點(diǎn)，提供了從反應(yīng)混合物中再生手性2， 2’ -亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)的簡(jiǎn)單和有效的方法，如進(jìn)一步描述的，沒(méi)有催化質(zhì)量損失。本發(fā)明涉及手性2，2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)從反應(yīng)混合物中的再生和多次使用，其代表例如烯醇化物向硝基烯烴的立體選擇性加成中廣泛使用的配位催化劑的配體部分。根據(jù)本發(fā)明，可直接或間接地有效地從反應(yīng)混合物中回收其中含有的手性2，2’ -亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)，通過(guò)吸附在有用的不昂貴的吸附劑上，優(yōu)選在硅膠上，同時(shí)改變?nèi)軇┑臉O性。根據(jù)本發(fā)明，從架橋雙(惡唑啉)族優(yōu)選的配體用(3aR，3’ aR，8aS，8’ aS)-2, 2，-亞環(huán)丙基雙-[3a，8a]_ 二氫-8H-茚并-[l，2-d]_ 惡唑(1)和(4S，4，S，5R，5，R)_2， 2’ -亞環(huán)丙基雙-4，5-聯(lián)苯二氫-4，5-惡唑(2)代表。
權(quán)利要求
1.從反應(yīng)混合物中再生手性2，2’_亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)的方法，包括以下步驟通過(guò)在吸附劑上吸附將2，2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)從所述反應(yīng)產(chǎn)物混合物中分離；將吸附有2，2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)的吸附劑與反應(yīng)混合物隔離；將2，2’-亞環(huán)丙基-雙 (惡唑啉)從吸附劑解吸；將2，2’ -亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)從用于解吸步驟的有機(jī)溶劑中回收。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述2，2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)是(3aR， 3，aR，8aS，8，aS)_2，2，-亞環(huán)丙基雙-[3a，8a]- 二氫 _8H_ 茚并-[1，2_d]-惡唑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述2，2’_亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)是GS，4’S， 5R，5，R)-2，2，-亞環(huán)丙基雙-4，5-聯(lián)苯二氫_4，5_惡唑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)是酮酯向硝基烯烴的立體選擇性加成。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述反應(yīng)是丙二酸酯向硝基烯烴的立體選擇性加成。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中步驟(1)的所述含有2，2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)的反應(yīng)混合物的有機(jī)溶劑選自由己烷、苯、甲苯、氯仿、二氯甲烷、二氯乙烷、二乙醚、甲基叔丁基醚及其混合物組成的組。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述吸附劑是硅膠。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，所述用于解吸使用的有機(jī)溶劑選自由甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、丙酮、甲乙酮、乙腈、四氫呋喃、1，4- 二惡烷及其混合物組成的組。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種從反應(yīng)混合物中再生手性2，2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)的方法，例如(3&R，3’aR，8aS，8’aS)-2，2’-亞環(huán)丙基雙-[3a，8a]-二氫-8H-茚并-[1，2-d]-惡唑和(45，4’5，5R，5’R)-2，2’-亞環(huán)丙基雙-4，5-聯(lián)苯二氫-4，5-惡唑，用于作為例如立體選擇性加成反應(yīng)的配位催化劑的一部分，通過(guò)選擇性地將2，2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)吸附在吸附劑例如硅膠上，吸附劑從反應(yīng)混合物的隔離，用合適的有機(jī)溶劑將2，2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)從吸附劑解吸，和最終的將2，2’-亞環(huán)丙基-雙(惡唑啉)從用于解吸步驟的有機(jī)溶劑中回收。回收的化合物的催化質(zhì)量與新制備的催化劑的沒(méi)有區(qū)別。
文檔編號(hào)C07D263/14GK102292325SQ200980148732
公開(kāi)日2011年12月21日 申請(qǐng)日期2009年11月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月3日
發(fā)明者A·切爾諾不為基斯, A·艾維娜, A·雷布德維斯, G·溫伯格, I·卡維士, M·瓦如那 申請(qǐng)人:A·切爾諾不為基斯, A·艾維娜, A·雷布德維斯, G·溫伯格, I·卡維士, M·瓦如那