專利名稱：取代的吡啶類m的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種取代的吡啶類M1受體激動(dòng)劑，其制備方法及其在制備用于激動(dòng)M1受體的藥物中的用途，特別是在制備用于治療阿爾茨海默癥、增強(qiáng)學(xué)習(xí)與記憶的功能、改善認(rèn)知功能、促智、神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的藥物中的用途。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默型老年癡呆癥(Alzheimer’s disease，AD)是一種以進(jìn)行性認(rèn)知障礙和記憶力損害為主要臨床表現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)的退行性疾病。
AD的發(fā)病機(jī)理是多因素并涉及多個(gè)系統(tǒng)的，因而藥物的靶點(diǎn)也是多元化的?；诎l(fā)病機(jī)理，AD的治療藥物主要分為腦血管循環(huán)改善劑、腦能量代謝劑、腦神經(jīng)傳遞功能改善劑、腦神經(jīng)生長因子、抗細(xì)胞凋亡劑、抗氧劑、抗-淀粉蛋白劑等。
在治療AD的領(lǐng)域中，M1受體激動(dòng)劑的研究正在興起，因?yàn)檠芯堪l(fā)現(xiàn)毒蕈堿受體(Muscarinic receptors)的亞型M1受體至少與以下四種AD的發(fā)病機(jī)理有密切關(guān)系第一，乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)是一種促進(jìn)記憶的神經(jīng)遞質(zhì)，其參與學(xué)習(xí)、記憶等重要功能。當(dāng)膽堿能神經(jīng)元被破壞、突觸前膽堿受體減少、腦血流量降低時(shí)，會(huì)發(fā)生AD。從膽堿能角度出發(fā)，預(yù)防和治療AD，可以通過以下三種方法①抑制乙酰膽堿酯酶(acetyl cholinesterase AchE)的活性，使Ach的分解降低；②增加Ach的合成及釋放，使其濃度增加；③激活膽堿受體。目前對AD研究大部分集中在乙酰膽堿酯酶抑制劑(AchEI)上。然而由于AchEI的療效依賴于膽堿能神經(jīng)元的完整程度，而AD病人膽堿能神經(jīng)元遭到損害，能釋放乙酰膽堿的神經(jīng)元不斷減少，使AchEI的療效逐步降低。另一方面，據(jù)研究[Avery E E等人，Drugs Aging 1997，11450]AD病人突觸后膜M1受體的數(shù)目變化不大。所以與AchEI不同的是如果直接激動(dòng)M1受體，不僅能明顯改善癥狀，而且能延緩病程的發(fā)展，即M1受體可改善腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的退變。從這個(gè)意義上說，激活M1受體可以預(yù)防AD的發(fā)生，因此在預(yù)防和治療AD上比AchEI方法具有更好的發(fā)展前景。第二，AD的發(fā)病機(jī)理之一是腦中出現(xiàn)大量的-淀粉樣蛋白(-amyloid protein，A)沉淀而產(chǎn)生神經(jīng)毒性作用。淀粉樣蛋白是經(jīng)-淀粉樣前體蛋白(-amyloid precursor protein，APP)水解生成的。M1受體可調(diào)節(jié)APP的代謝[Delapp N等人，Biochem Biophys ResCommun.1998 Mar 6；244(1)156]，減少APP的產(chǎn)生，因此具有預(yù)防AD發(fā)生的作用。第三，AD病人的tau蛋白過度磷酸化，在細(xì)胞內(nèi)形成雙螺旋細(xì)絲(PHF)，并最終形成神經(jīng)原纖維纏結(jié)(NFT)，產(chǎn)生細(xì)胞毒性。這也是AD的重要病理特征之一。Genis I發(fā)現(xiàn)[Genis I等人，JNeurochem，1996；66(2)877]M1受體激動(dòng)劑可特異性地降低ApoE基因缺損小鼠tau蛋白的過度磷酸化，對正常小鼠的蛋白磷酸化則無影響，這說明M1受體對治療AD具有很好的選擇作用。第四，神經(jīng)元是不可復(fù)原的，神經(jīng)元的凋亡是AD發(fā)生的重要原因。而凋亡的因素很復(fù)雜，比如，神經(jīng)營養(yǎng)因子的缺乏以及過量A沉淀，使神經(jīng)元對損傷的敏感性增加，造成大量神經(jīng)元丟失。M1受體可調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)生長因子功能，抑制神經(jīng)元凋亡[Wilcock GK等人，Acta Neurol Scand，1996，165(suppl)s1]，這將對AD的治療和預(yù)防起關(guān)鍵的作用。
綜上所述，M1受體在預(yù)防和治療AD中是一個(gè)非常重要的靶點(diǎn)，它可改善腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)的退變，調(diào)節(jié)淀粉樣前體蛋白的代謝，降低tau蛋白的過度磷酸化，調(diào)節(jié)內(nèi)源性神經(jīng)生長因子的功能，抑制神經(jīng)元凋亡，集預(yù)防、治療AD于一體，所以M1受體激動(dòng)劑有很好的發(fā)展前景。因此，本發(fā)明選擇毒蕈堿受體(Muscarinic receptors)的亞型M1受體作為研究的靶點(diǎn)。
目前具有研究前景的M1受體激動(dòng)劑并不多，其中以占諾美林(Xanomeline，化合物1)[Cbristopoulos A等人，Mol Pharmacol 1998，53(6)1120]最為突出。它的活性較強(qiáng)，用[3H]Pz為M1激動(dòng)活性模型進(jìn)行測定，其對M1受體的激動(dòng)劑量為0.006nM[Harian E等人，J.Pharmacol.EXP.Ther 1994，269282]。并且，它的副作用比非選擇性及部分選擇性M1受體激動(dòng)劑小，又可與M1受體形成長時(shí)間的結(jié)合，具長效作用[Christopoulos A等人，J Pharmacol Exp Ther.1999Jun；289(3)1220]。隨著人口老齡化的進(jìn)展，對老年性疾病的藥物需求越來越多，而目前臨床所使用M1受體激動(dòng)劑數(shù)量極少，故需開發(fā)更多活性更高或選擇性更強(qiáng)的M1受體激動(dòng)劑，以滿足不同人群的用藥。
Per Sauerberg等人認(rèn)為[Per Sauerberg等人，Bioorganic andmedicinal chemistry letters，8，(1998)2897-2902]，在化合物1噻二唑環(huán)的3位側(cè)鏈中引入炔基，可使化合物對M1受體的結(jié)合力會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)。
美國專利[Jeppesen等人，US 6,015,813，(2000)]在3位側(cè)鏈中引入炔基，合成了一系列1，2，5-噻二唑類M1受體激動(dòng)劑(通式IV見下)，并發(fā)現(xiàn)化合物IV為完全的M1激動(dòng)劑，無M2激動(dòng)活性。但是，這種化合物的起始原料是不同的雙環(huán)、三環(huán)的氮雜環(huán)取代甲醛，均無法購買，只能自己合成，并且檢索CA的結(jié)果表明這些雜環(huán)中只有一種醛在CA中收載了合成方法，其余醛的合成方法均無法查到。檢索CA的結(jié)果列表如下
注釋1參考文獻(xiàn)(Heterocycles，24(4)，971-7；1986) 由此可見，化合物IV合成相當(dāng)困難，需要一種容易合成、活性相當(dāng)或更高的M1受體激動(dòng)劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種通式(I)的化合物及其鹽
其中Z為O或S；X為O或S或C；R為苯環(huán)2～6位上單個(gè)位置或多個(gè)位置上的取代基，其分別是H、F、Cl、Br、I、-COOH、1～3個(gè)C的烷基、1～3個(gè)C的烷氧基、-NH2、CH3CONH-、CH3NH-、C2H5NH-、(CH3)2N-、(C2H5)2N-、-C≡CH3、-C＝CH2。
本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供一種下述通式(II)的化合物及其鹽 其中Z為O或S；X為O或S或C；R為苯環(huán)2～6位上單個(gè)位置或多個(gè)位置上的取代基，其分別是H、F、Cl、Br、I、-COOH、1～3個(gè)C的烷基、1～3個(gè)C的烷氧基、-NH2、CH3CONH-、CH3NH-、C2H5NH-、(CH3)2N-、(C2H5)2N-、-C≡CH3、-C＝CH2。
本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供一種下述通式(III)的化合物及其鹽 其中Z為O或S；X為O或S或C；R為苯環(huán)2～6位上單個(gè)位置或多個(gè)位置上的取代基，其分別是H、F、Cl、Br、I、-COOH、1～3個(gè)C的烷基、1～3個(gè)C的烷氧基、-NH2、CH3CONH-、CH3NH-、C2H5NH-、(CH3)2N-、(C2H5)2N-、-C≡CH3、-C＝CH2。
本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供通式為(I)-(III)的化合物及其鹽的制備方法，包括以下步驟(1)以3-吡啶甲醛為起始原料，經(jīng)三步反應(yīng)生成3-(3-巰基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；或者以3-吡啶乙腈為原料，經(jīng)三步反應(yīng)生成3-(3-氯-1，2，5-氧二唑-4-基)吡啶；(2)以權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的R的取代碘苯為原料，和丙炔醇縮合并與甲基磺酰氯酯化生成R取代苯的丙炔甲磺酸酯；(3)將步驟(1)和(2)中得到的產(chǎn)物反應(yīng)生成通式I的化合物，再經(jīng)碘甲烷甲基化，得到通式為II的化合物，經(jīng)NaBH4還原，并與各類酸成鹽，得到通式為III的化合物的鹽。
本發(fā)明要解決的另一個(gè)技術(shù)問題是提供通式為(I)-(III)的化合物及其鹽在制備用于激動(dòng)M1受體的藥物中的應(yīng)用。
本發(fā)明的新的取代的吡啶類M1受體激動(dòng)劑是通式(I)-(III)的化合物及其鹽 上述化合物中Z為O或S；X為O或S或C；R為苯環(huán)2～6位上單個(gè)位置或多個(gè)位置上的取代基，其分別是H、F、Cl、Br、I、-COOH、1～3個(gè)C的烷基、1～3個(gè)C的烷氧基、-NH2、CH3CONH-、CH3NH-、C2H5NH-、(CH3)2N-、(C2H5)2N-、-C≡CH3、-C＝CH2。
本發(fā)明的通式I、II、III化合物優(yōu)選其中Z是S；X是S；R是H、F、Cl、Br、I，-CH3、-C2H5-OCH3、-OC2H5、-NH2、CH3CONH-、CH3NH-、C2H5NH-、(CH3)2N-、(C2H5)2N-。最優(yōu)選的本發(fā)明的通式I、II、III化合物是其中Z是S；X是S；R是H、F、Cl、Br、I。
本發(fā)明的通式I、II、III化合物的鹽為草酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽。
本發(fā)明的通式I、II、III化合物及其鹽的制備方法由一下步驟組成(1)以3-吡啶甲醛為起始原料，經(jīng)三步反應(yīng)生成3-(3-巰基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；或者以3-吡啶乙腈為原料，經(jīng)三步反應(yīng)生成3-(3-氯-1，2，5-氧二唑-4-基)吡啶；(2)以權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的R的取代碘苯為原料，和丙炔醇縮合并與甲基磺酰氯酯化生成R取代苯的丙炔甲磺酸酯；(3)將步驟(1)和(2)中得到的產(chǎn)物反應(yīng)生成通式I的化合物，再經(jīng)碘甲烷甲基化，得到通式為II的化合物，經(jīng)NaBH4還原，并與各類酸成鹽，得到通式為III的化合物的鹽。
活性試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，通式I、II、III化合物均有M1激動(dòng)活性可用于治療阿爾茨海默癥、增強(qiáng)學(xué)習(xí)與記憶的功能、改善認(rèn)知功能、促智、神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的藥物中的應(yīng)用。
本申請的化合物與Jeppesen等人的6,015,813號(hào)美國專利中的化合物在結(jié)構(gòu)上是有差別的，通式IV中4位的取代基是氮雜二環(huán)的化合物，并不包括本申請書所合成的吡啶及部分氫化的吡啶結(jié)構(gòu)。
并且本申請的化合物與美國專利相比，與M1受體的結(jié)合能力更強(qiáng)。這個(gè)結(jié)論有理論支持和實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的支持。
首先，從理論上根據(jù)對此類M1受體激動(dòng)劑的構(gòu)效關(guān)系(結(jié)構(gòu)與藥效的關(guān)系)研究發(fā)現(xiàn)，化合物I吡啶雜環(huán)上的氮或通式IV中aza雜環(huán)上的氮與M1受體作用時(shí)與受體形成氫鍵，該氫鍵可以起到定位噻二唑上的氮與受體形成另一個(gè)氫鍵的作用。
通過對M1受體結(jié)構(gòu)研究發(fā)現(xiàn)，對雜環(huán)的要求是環(huán)剛性越大，體積越小，電荷密度越集中，對M1受體的激動(dòng)活性越好(John S.Ward，J.Med.Chem.1995，38，3469-3481.)。而Jeppesen等人的6,015,813號(hào)美國專利中的化合物式中aza分別為 [2.2.1]exo [2.2.1]endo [2.2.2.] [3.2.1]exo [3.2.1]endo [2.2.1.0]
即通式IV的化合物的aza雜環(huán)與本申請的雜環(huán)N-甲基四氫吡啶環(huán)(THP)相比，體積較大，電荷密度分散，不利與M1受體的結(jié)合(活性數(shù)據(jù)比較見后)。因此THP環(huán)與這些雜環(huán)相比為最優(yōu)化的含氮雜環(huán)。
其次，本發(fā)明的化合物與美國專利相比，對M1受體的內(nèi)在活性更強(qiáng)。
目前對M1受體的激動(dòng)活性的有多種測定方法。早期通常采用放射配基法，用放射性核素(如氚)標(biāo)記M受體的配基，與相應(yīng)的M受體進(jìn)行特異性的結(jié)合反應(yīng)，從而對M受體進(jìn)行定性和定量分析。常用的配基是[3H]QNB和[3H]PZ(Pirenzepine，哌侖西平)。本申請涉及的化合物采用目前新的直接作用于受體的活性測定方法，簡稱基因法，是利用毒蕈膽堿M1受體的報(bào)告基因細(xì)胞株(該細(xì)胞株同時(shí)表達(dá)毒蕈膽堿M1受體和響應(yīng)元件3×MRE/CRE/SRE/熒光素酶報(bào)告基因的表達(dá)質(zhì)粒)檢測化合物是否具有激活毒蕈膽堿M1受體的內(nèi)在活性。
當(dāng)在該細(xì)胞模型中加入要測試的化合物后，具有活性的化合物能夠激活膜上毒蕈膽堿M1受體，通過一系列細(xì)胞內(nèi)信號(hào)的傳遞，使細(xì)胞內(nèi)第二信使的含量發(fā)生變化，響應(yīng)元件感受到胞內(nèi)第二信使的含量變化，激活熒光素酶報(bào)告基因的大量表達(dá)，通過讀取加入熒光素酶底物后所發(fā)出的光子數(shù)目，從而檢測熒光素酶的表達(dá)量的高低，間接判斷該化合物活力的大小。同一化合物的不同濃度進(jìn)行活性測定時(shí)，細(xì)胞有濃度依賴性的熒光素酶表達(dá)，化合物能夠激活細(xì)胞所產(chǎn)生的最高熒光素酶表達(dá)被稱為最大響應(yīng)值，最大響應(yīng)值的50％所需要的化合物濃度為該化合物的EC50。如果該化合物不能激活熒光素酶的表達(dá)，則該化合物不具有激活M1受體的內(nèi)在活性，其響應(yīng)值與空白對照相近?？瞻讓φ占礊闆]有化合物加入時(shí)，細(xì)胞本身具有的基本響應(yīng)值。
實(shí)驗(yàn)的具體過程為用含有3％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基(Gibico，USA)收集M1細(xì)胞株，按每孔100微升的量接種于96孔板(Corning，USA)，密度為每孔4×104個(gè)，孵育過夜，然后每孔加入11微升待檢測的樣品，培養(yǎng)7小時(shí)，加入與孔中體積等同的熒光素酶底物Bright-Glo(Promega，USA)，使用高通量篩選分析檢測系統(tǒng)Analyst HT(Molecular Devices，USA)的luminescence模式讀取信號(hào)。
空白對照(Basical control)用含有3％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基(Gibico，USA)收集M1細(xì)胞株，按每孔100微升的量接種于96孔板(Corning，USA)，密度為每孔4×104個(gè)，放入CO2孵箱中孵育過夜，第二天在每孔加入11微升含3％胎牛血清的DMEM培養(yǎng)基，于CO2孵箱中培養(yǎng)7小時(shí)后取出，加入與孔中體積等同的熒光素酶底物Bright-Glo(Promega，USA)，混勻，使用高通量篩選分析檢測系統(tǒng)Analyst HT(Molecular Devices，USA)的luminescence模式讀取信號(hào)。
比較對M1受體的激動(dòng)活性有兩個(gè)主要的指標(biāo)，用其中最大響應(yīng)表示的是指繼續(xù)增加濃度或劑量而效應(yīng)量不再繼續(xù)上升時(shí)的劑量，反映藥物的內(nèi)在活性。而EC50值表示能引起等效反應(yīng)的相對濃度或劑量，反映藥物與受體的親和力，其值越小則強(qiáng)度越大。
由于不同方法所測活性的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ筒煌?，無法進(jìn)行直接的活性比較，發(fā)明人尋找了放射配基法和基因法均涉及的化合物1(即Xanomeline，占諾美林)作為中間的參照物，進(jìn)行活性比較。
表1是化合物的M1受體激動(dòng)活性測定結(jié)果，表中的化合物1、2、3分別是目前各國實(shí)驗(yàn)室測定M1受體激動(dòng)活性時(shí)常用的具有M1受體激動(dòng)活性的陽性對照物(化合物1是Xanomeline，2是Aceclidine，3是Arecoline)。化合物14-20為本申請實(shí)施例中制備的化合物。
由于兩套數(shù)據(jù)的中的IC50值表達(dá)對受體的激動(dòng)活性，不同模型的IC50值無法進(jìn)行倍數(shù)的比較，而Jeppesen等人的6,015,813號(hào)美國專利中表1中給出的％PI(efficacy)值表示的是化合物的內(nèi)在活性，是對M1受體活性的很重要的衡量指標(biāo)。本申請的表1中的最大響應(yīng)值，與Jeppesen等人的6,015,813號(hào)美國專利表1中給出的％PI(efficacy)表達(dá)相同的內(nèi)涵，均表示對受體的內(nèi)在活性。文獻(xiàn)(Lone Jeppesen，J.Med.Chem.1999.42.1999-2006)第2002頁，Tablel中給出了對照化合物Xanomeline的最大響應(yīng)值為65.6，其他aza雜環(huán)化合物(即與6,015,813號(hào)美國專利中化合物結(jié)構(gòu)完全相同的化合物)的最大響應(yīng)值范圍在57-108之間。即與中間參照物Xanomeline的最大響應(yīng)值的比值在0.86-1.69之間。換句話說，即使內(nèi)在活性最強(qiáng)的化合物只比Xanomeline強(qiáng)1.69倍。然而，從本申請表1中清楚可見中間參照物化合物1(占諾美林)的最大響應(yīng)為2.82，所有化合物的最大響應(yīng)值都大于對照化合物，為對照化合物的2.09-3.42倍。遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于6,015,813號(hào)美國專利中的化合物對受體的內(nèi)在活性。
即，與化合物1相比，本發(fā)明實(shí)施例制備的化合物14、15、16、17、19、20、21、22具有較強(qiáng)的激活毒蕈膽堿M1受體的內(nèi)在活性和比化合物更強(qiáng)的親和能力。
表1化合物的M1受體激動(dòng)活性測定結(jié)果

最大響應(yīng)倍數(shù)化合物激活細(xì)胞的最大值和Basical control(即細(xì)胞不被激活時(shí)的數(shù)值)的比值。
所以本發(fā)明的化合物與6,015,813號(hào)美國專利中的化合物比較，對M1受體的內(nèi)在活性較強(qiáng)。而且本發(fā)明的化合物的內(nèi)在活性及與受體的親和能力均超過目前已有臨床實(shí)驗(yàn)的化合物1。
另外，本發(fā)明的化合物的結(jié)構(gòu)簡單，合成更為方便。本發(fā)明的化合物與現(xiàn)有技術(shù)中已有的化合物最大的區(qū)別在于雜環(huán)母核不同，而不同的雜環(huán)母核又是整條合成路線的起始原料。本發(fā)明的化合物的起始原料為3-吡啶甲醛，這個(gè)化合物可以很容易在各大試劑公司買到，化學(xué)醇的價(jià)格約為120$/250g。而且6,015,813號(hào)美國專利的化合物的結(jié)構(gòu)為氮雜雙環(huán)化合物且分子內(nèi)有手性中心(結(jié)構(gòu)見通式IV)，與本申請的雜環(huán)N-甲基四氫吡啶環(huán)(THP)相比，體積較大，原料不易得，要進(jìn)行不對稱合成，增加了合成難度。
本發(fā)明的化合物的合成路線反應(yīng)方案1 (i)KCN，THF，NH4Cl，NH3(ii)S2Cl2，DMF (iii)NaSH，CH3OH反應(yīng)方案2 (i)(PPh3)2PdCl2，CuI，Et2NH (ii)CH3SO2Cl，CH2Cl2反應(yīng)方案3 (i)K2CO3，THF (ii)CH3I，acetone (iii)NaBH4，CH3OH (iv)H2C2O4，acetone
其中當(dāng)R＝H時(shí)，分別為化合物14，15，16R＝Cl時(shí)，分別為化合物17，18，19R＝F時(shí)，分別為化合物20，21，22實(shí)施例13-〔3-(3-苯基-2-炔丙基-1-硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基〕-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽(化合物14)的制備將7.089g(21.8mmol)3-〔3-(3-苯基)-2-炔丙基-1-硫基〕-1，2，5-噻二唑-4-基〕-1-甲基吡啶的甲醇溶液放置于-10℃冰鹽浴中，加入2.48g(65.5mmol)NaBH4，攪拌1.5小時(shí)，停止反應(yīng)，減壓旋去甲醇溶劑，剩余桔黃色粘稠固體。用柱層析分離，可得到白色晶體3-〔3-(3-苯基-2-炔丙基-1-硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基〕-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28-7.43(5H，m)，δ6.07(1H，d，J＝2.1)，δ4.29(2H，s)，δ3.46(2H，d，J＝1.8)，δ2.62(2H，t，J＝5.48)，δ2.50(2H，m)，δ2.47(3H，s)。將3-〔3-(3-苯基-2-炔丙基-1-硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基〕-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶溶于丙酮，與草酸成鹽，即可得到3-〔3-(3-苯基-2-炔丙基-1-硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基〕-1，2，5，6-四氫-1-甲基吡啶草酸鹽。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.28-7.43(5H，m)，δ6.07(1H，d，J＝2.1)，δ4.29(2H，s)，δ3.46(2H，d，J＝1.8)，δ2.62(2H，t，J＝5.48)，δ2.50(2H，m)，δ2.47(3H，s)。
實(shí)施例2以3-{3-〔3-(3-氯苯基)-2-炔丙基-1-硫基〕-1，2，5-噻二唑-4-基}-1-甲基吡啶為原料，化合物17的用類似方法合成。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.19-7.40(4H，m)，δ6.72(1H，t，J＝2.1)，δ4.27(2H，s)，δ3.46(2H，d，J＝1.8)，δ3.52(2H，s)，δ2.68(2H，t，J＝5.4)，δ2.52(5H，m)。
實(shí)施例3以3-{3-〔3-(3-氟苯基)-2-炔丙基-1-硫基〕-1，2，5-噻二唑-4-基}-1-甲基吡啶為原料，化合物20的用類似方法合成。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ7.02-7.29(4H，m)，δ6.70(1H，m)，δ4.28(2H，s)，δ3.47(2H，d，J＝1.8)，δ2.63(2H，t，J＝5.1)，δ2.49(2H，m)，δ2.17(3H，s)。
實(shí)施例43-(3-(3-苯基-2-炔丙基-1-硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶(化合物15)的制備往0.2g(1.03mmol)3-(3-巰基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶的四氫呋喃溶液中，加入0.425g(3.08mmol)K2CO3。緩慢滴入0.216g(1.03mmol)3-苯基-2-丙炔甲磺酸酯，冰浴攪拌7小時(shí)，室溫?cái)嚢柽^夜。停止反應(yīng)，往反應(yīng)液中加入20ml水，用鹽酸將PH調(diào)至2，反應(yīng)液減壓濃縮除去四氫呋喃后用乙醚萃取(30ml×3)，醚液用無水NaSO4干燥。水層用25％氨水將PH調(diào)至10-11，再用乙醚萃取(30ml×3)，醚液用無水NaSO4干燥。將兩次乙醚萃取液中干燥劑濾出，合并，旋干，為棕黃色油狀物。柱層析分離得到產(chǎn)物3-〔3-(3-苯基-2-炔丙基-1-硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基〕吡啶淡黃粉末。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.44(1H，s)，δ9.03(1H，d)，δ8.86(1H，d)，δ8.08(1H，t)，δ7.35-7.38(5H，m)，δ4.42(2H，s)。
實(shí)施例5以3-(3-氯苯基)-2-丙炔甲磺酸酯為原料，化合物18用類似方法合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.44(1H，s)，δ9.05(1H，d)，δ8.92(1H，d)，δ8.14(1H，t)，δ7.21-7.38(5H，m)，δ4.39(2H，s)實(shí)施例6以3-(3-氟苯基)-2-丙炔甲磺酸酯為原料，化合物21用類似方法合成。1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.19(1H，s)，δ8.72(1H，d)，δ8.35(1H，d)，δ7.55(1H，dd)，δ6.97-7.27(5H，m)，δ4.(2H，s)實(shí)施例73-(3-(3-苯基-2-炔丙基-1-硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基)-1-甲基吡啶(化合物16)的制備往12.81g(41mmol)3-〔3-(3-苯基-2-炔丙基-1-硫基)-1，2，5-噻二唑-4-基〕吡啶的丙酮溶液中，加入7.75ml(124mmol)碘甲烷，室溫?cái)嚢枰惶?，反?yīng)液中出現(xiàn)大量黃色沉淀，過濾，得到黃色粉末。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ9.45(1H，s)，δ8.11(1H，d，J＝6)，δ8.97(1H，d，J＝8.1)，δ8.32(1H，dd，J1＝6，J2＝8.1)，δ7.35(5H，s)，δ4.48(2H，s)，δ4.44(3H，s).
實(shí)施例8以3-{3-〔3-(3-氯苯基)-2-炔丙基-1-硫基]-1，2，5-噻二唑-4-基}吡啶為原料，化合物19的用類似方法合成。
1H-NMR(DMSO，300MHz)δ9.78(1H，s)，δ9.32(1H，s)，δ9.05(1H，d，J＝7.8)，δ8.29(1H，t，J＝3.9)，δ7.21-7.38(4H，m)，δ4.83(3H，s)，δ4.39(2H，s).
實(shí)施例9以3-{3-〔3-(3-氟苯基)-2-炔丙基-1-硫基〕-1，2，5-噻二唑-4-基}吡啶為原料，化合物22用類似方法合成。
1H-NMR(CDCl3，300MHz)δ9.69(1H，d，J＝6)，δ9.34(1H，s)，δ9.03(1H，d，J＝8.7)，δ8.32(1H，t，J＝6.6)，δ7.01-7.31(4H，m)，δ4.82(3H，s)，δ4.39(2H，s).
權(quán)利要求
1.下述通式(I)的化合物 其中Z為O或S；X為O或S或C；R為苯環(huán)2～6位上單個(gè)位置或多個(gè)位置上的取代基，其分別是H、F、Cl、Br、I、-COOH、1～3個(gè)C的烷基、1～3個(gè)C的烷氧基、-NH2、CH3CONH-、CH3NH-、C2H5NH-、(CH3)2N-、(C2H5)2N-、-C≡CH3、-C＝CH2。
2.下述通式(II)的化合物及其鹽 其中Z為O或S；X為O或S或C；R為苯環(huán)2～6位上單個(gè)位置或多個(gè)位置上的取代基，其分別是H、F、Cl、Br、I、-COOH、烷基、烷氧基、-NH2、CH3CONH-、CH3NH-、C2H5NH-、(CH3)2N-、(C2H5)2N-、-C≡CH3、-C＝CH2。
3.下述通式(III)的化合物及其鹽 其中Z為O或S；X為O或S或C；R為苯環(huán)2～6位上單個(gè)位置或多個(gè)位置上的取代基，其分別是H、F、Cl、Br、I、-COOH、1～3個(gè)C的烷基、1～3個(gè)C的烷氧基、-NH2、CH3CONH-、CH3NH-、C2H5NH-、(CH3)2N-、(C2H5)2N-、-C≡CH3、-C＝CH2。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物及其鹽，其中Z是S；X是S；R是H、F、Cl、Br、I、-CH3、-C2H5-OCH3、-OC2H5、-NH2、CH3CONH-、CH3NH-、C2H5NH-、(CH3)2N-、(C2H5)2N-。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物及其鹽，其中R是H、F、Cl、Br、I。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物及其鹽，其中所述的鹽為草酸鹽、鹽酸鹽、硫酸鹽。
7.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物及其鹽的制備方法，其中該方法由以下步驟組成(1)以3-吡啶甲醛為起始原料，經(jīng)三步反應(yīng)生成3-(3-巰基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；或者以3-吡啶乙腈為原料，經(jīng)三步反應(yīng)生成3-(3-氯-1，2，5-氧二唑-4-基)吡啶；(2)以權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的R的取代碘苯為原料，和丙炔醇縮合并與甲基磺酰氯酯化生成R取代苯的丙炔甲磺酸酯；(3)將步驟(1)和(2)中得到的產(chǎn)物反應(yīng)生成通式I的化合物，再經(jīng)碘甲烷甲基化，得到通式為II的化合物，經(jīng)NaBH4還原，并與各類酸成鹽，得到通式為III的化合物的鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求7中所述的方法，其中該方法由以下步驟組成(1)以3-吡啶甲醛為起始原料，用氰化鉀以及氯化銨反應(yīng)生成2-氨基-2-(3-吡啶基)乙腈，再經(jīng)S2Cl2環(huán)合及巰基取代得到3-(3-巰基-1，2，5-噻二唑-4-基)吡啶；(2)3-鹵代碘苯與丙炔醇縮合后，中間體與甲基磺酰氯反應(yīng)得到3-(3-氯苯基)-2-丙炔甲磺酸酯；(3)將步驟(1)和(2)中得到的產(chǎn)物在冰浴下反應(yīng)，得到通式為I的化合物，經(jīng)碘甲烷甲基化，得到通式為II的化合物，經(jīng)NaBH4還原，并與草酸成鹽，得到通式為III的化合物的草酸鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的化合物及其鹽在制備用于激動(dòng)M1受體的藥物中的應(yīng)用。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應(yīng)用，其中所述的藥物為治療阿爾茨海默癥、增強(qiáng)學(xué)習(xí)與記憶的功能、改善認(rèn)知功能、促智、神經(jīng)保護(hù)作用相關(guān)的藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種取代的吡啶類M
文檔編號(hào)C07D417/00GK1821243SQ20051009349
公開日2006年8月23日 申請日期2005年8月30日 優(yōu)先權(quán)日2005年8月30日
發(fā)明者雷小平, 呂雯, 牛彥, 胡應(yīng)和, 高虹, 朱軍, 高廣濤 申請人:北京大學(xué)