專利名稱：新穎的取代的1H－吡咯并[2，3－b]吡啶及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新穎取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶及其制備方法，并涉及其中間體。
背景技術(shù)：
1H-吡咯并[2，3-b]吡啶是制備藥物活性成分的重要中間體(參照，WO-A2004/009602或WO-A 2004/039796)。此外，取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶和相關(guān)化合物本身可具有藥物活性并可用作藥物組合物中的活性成分(參照，WO-A03/0082289、WO-A 2004/016609和WO-A 2004/009601)。例如，WO-A 2004/016609描述取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶作為激酶Itk抑制劑的用途，WO-A 2004/009601描述含1H-吡咯并[2，3-b]吡啶片段的活性成分作為生長(zhǎng)受體的酪氨酸激酶活性抑制劑的用途，這就是它們適合用作抗癌藥物的原因，WO-A 03/082289描述使用取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶治療由于其抗病毒作用的HIV和AIDS的可能性。
由于1H-吡咯并[2，3-b]吡啶或含1H-吡咯并[2，3-b]吡啶單元化合物的各種潛在作用，仍然需要適合例如制備治療其它疾病的活性藥物成分或本身作為活性成分的這種取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，或在溶解性、效力或藥物動(dòng)力學(xué)方面優(yōu)于已知化合物的取代1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的是發(fā)現(xiàn)這種新穎取代的1H-吡咯并[2，3-b]吡啶。
通過制備通式(I)的本發(fā)明化合物達(dá)到這一目的。迄今，先有技術(shù)中未描述這些化合物。
具體實(shí)施例方式
因此，本發(fā)明提供通式(I)的化合物
式中，R1是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基(較好是C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基)、C1-C18烷氧基(較好是C1-C6烷氧基)、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(較好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基、C5-C18芳基烷氧基、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy、三-C1-C18烷基甲硅烷基，對(duì)芳族化合物還是合適的NH保護(hù)基，其中，Rx和Ry各自獨(dú)立地是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基(較好是C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基)、C1-C18烷氧基(較好是C1-C6烷氧基)、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(較好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，R2和R3各自獨(dú)立地是H、Cl、F、Br、NO2、擬鹵素、甲?；虮Ｗo(hù)的甲?；Ⅳ然?、C(S)NH2、C(O)NH2、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基(較好是C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基)、C1-C18氟烷基(較好是C1-C6氟烷基)、C1-C18烷氧基(較好是C1-C6烷氧基)、C1-C18氟烷氧基(較好是C1-C6氟烷氧基)、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(較好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基或C5-C18芳基烷氧基，在R3是C5-C18芳烷基情況下，R3通過C5-C18芳基烷基的烷基部分連接到吡啶環(huán)，該烷基部分在C5-C18芳烷基的芳基部分和吡啶環(huán)之間具有至少2個(gè)碳原子，和X是C1-C18氟烷基，較好是C1-C6氟烷基。
本發(fā)明還提供了通式(I)化合物的鹽。
在對(duì)R1可能的芳族化合物中，合適的NH保護(hù)基對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是已知的，例如從Greene T.W.，Wuts P.G.W.的《有機(jī)合成的保護(hù)基》(Protective Groupsin Organic Synthesis)；John Wiley & Sons，Inc.1999，“咪唑、吡唑、吲哚和其它芳香雜環(huán)的保護(hù)作用”(Protection for Imidazoles，Pyrazoles，Indolesand other aromatic heterocycles)，615-631頁獲知。
上面列出的對(duì)R1的合適基團(tuán)的例子包括如下在本發(fā)明內(nèi)容中，-C(O)ORx或-C(O)NRxRY可以是例如氨基甲酸酯或氧羰基(oxycarbonyl)，例如任選取代的C1-C18烷氧基羰基、三-C1-C18烷基甲硅烷氧基羰基、C3-C6環(huán)烷氧基羰基，具體是2，2，2-三氯乙氧基羰基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基羰基、叔丁氧基羰基、2，4-二甲基戊-3-基氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、1，1-二甲基-2，2，2-三氯乙氧基羰基、金剛烷氧基羰基；-SO2Rx或-SO2NRxRy可以是例如任選取代的N，N-二-C1-C18烷基磺?；?、C4-C24芳基磺?；?，具體是鄰-、間-、對(duì)-甲苯磺?；?、苯基磺?；?、對(duì)甲氧基苯基磺?；?、均三甲苯磺?；?、N，N-二甲基磺?；蝗芜x取代的C1-C18烷基或C4-C24芳基可以是例如乙烯基、2-氯乙基、1-乙氧基乙基、2-(2’-吡啶基)乙基、2-(4-硝基苯基)乙基和烯丙基、芐基、對(duì)甲氧基芐基、3，4-二甲氧基芐基、3-甲氧基-或3，5-二甲氧基芐基、2-硝基芐基、2，4-二硝基苯基、苯甲酰甲基、三苯基甲基；任選取代的三-C1-C18烷基甲硅烷基可以是例如叔丁基二甲基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基；任選取代的C1-C18烷基還可以是例如二甲基氨基乙基；任選取代的C3-C6環(huán)烷基可以是例如2-四氧吡喃基；任選取代的C1-C18烷氧基可以是例如甲氧基甲基、二乙氧基甲基、2-氯乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基、新戊酰氧基甲基；任選取代的C3-C6環(huán)烷氧基、芐氧基甲基和任選取代的C1-C18烷基酰胺、C4-C24芳基酰胺或C5-C18芳烷基酰胺可以是例如羥基羰基、甲?；?、N，N-二甲基氨基羰基、二氯甲基羰基、叔丁基羰基、二苯基硫代膦基。上面所列出的基團(tuán)用于以例子的方式說明，并不被認(rèn)為是排他的。
本發(fā)明較好地提供了通式(I)的化合物，式中R1是H、-SO2Rx、-SO2RxRy、-C(O)ORx或-C(O)ORxRy，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，R1較好是H、鄰-、間-、對(duì)-甲苯磺?；蚴宥⊙趸驶Ｔ趦?yōu)選的實(shí)施方式中，R1是-SO2Rx或C(O)ORx，其中Rx是任選取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，較好是對(duì)甲苯磺?；蚴宥⊙趸驶?br> 本發(fā)明較好地還提供了通式(I)的化合物，式中R2是H、C1-C6烷基、C6-C24芳基或C5-C18芳烷基。
本發(fā)明較好還提供了通式(I)的化合物，式中R3是H、Cl、F、Br、NO2、CN、甲?；虮Ｗo(hù)的甲?；?、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C6-C24芳基、C5-C18芳烷基、C6-C18芳基烷氧基，優(yōu)選H或Cl。
本發(fā)明較好還提供了通式(I)的化合物，式中X是C1-C6氟烷基，優(yōu)選CF2、CF2CF3或CF(CF3)2，更優(yōu)選CF3。
包含一種或多種上面列舉的通式(I)的化合物的混合物也形成本發(fā)明目的的一部分。
根據(jù)R1、R2或R3的定義，通式(I)的化合物可以對(duì)映體或非對(duì)映體的形式出現(xiàn)。本發(fā)明包括所有的對(duì)映體、非對(duì)映體、外消旋體，任何摩爾比例的對(duì)映體或非對(duì)映體的混合物。
此外，根據(jù)R1、R2或R3的定義，通式(I)的化合物可以有不同的互變異構(gòu)體形式出現(xiàn)。本發(fā)明同樣包括所有可能的互變異構(gòu)體形式以及它們以任何摩爾比例的混合物。
本發(fā)明化合物的鹽可以是通式(I)的本發(fā)明化合物與無機(jī)酸或有機(jī)酸的生理學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選與無機(jī)酸例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸的鹽，與有機(jī)羧酸或磺酸，例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘磺酸的鹽。
根據(jù)R1、R2或R3的定義，本發(fā)明化合物的鹽同樣可以是通式(I)的本發(fā)明化合物與常用堿的生理學(xué)上可接受的鹽，例如，堿金屬鹽如鈉鹽或鉀鹽，堿土金屬鹽如鈣鹽或鎂鹽，源自氨或有機(jī)胺如二乙胺、三乙胺、乙基二異丙基胺、普魯卡因、二芐基胺、N-甲基嗎啉、二氫樅胺或甲基哌啶的銨鹽，或乙醇胺的鹽，例如2-二乙基氨基乙醇、2-[(2-羥基乙基)甲基氨基]-乙醇。
烷基、烯基、炔基或烷氧基在所有情況下獨(dú)立地是直鏈、環(huán)、支鏈或未支化的烷基、烯基、炔基或烷氧基。同樣應(yīng)用于芳烷基的非芳族部分，更復(fù)雜的取代基例如烷基磺?；⑼檠趸驶鹊耐榛?、亞烷基或烷氧基部分。
C1-C6烷基是，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、仲戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、仲己基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，1，2-三甲基丙基、1-乙基-1-甲基丙基、1-乙基-2-甲基丙基或1-乙基-2-甲基丙基，C1-C18烷基還可以是，例如，正庚基和正辛基、頻哪基、金剛烷基、同質(zhì)異構(gòu)的薄荷基、正壬基、正癸基、正十二烷基、正十三烷基、正十四烷基、正十六烷基或正十八烷基。
C3-C6環(huán)烷基是例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
C1-C6烷氧基是例如對(duì)應(yīng)于上述烷基的烷氧基，例如，甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。C1-C18烷氧基例如也是對(duì)應(yīng)于上述烷基的烷氧基。
C1-C6氟烷基和C1-C18氟烷基是例如對(duì)應(yīng)于上述烷基的部分氟化或全氟化烷基。C1-C6氟烷氧基和C1-C18氟烷氧基是例如對(duì)應(yīng)于上述烷氧基的部分氟化或全氟化的烷氧基。
C2-C6鏈烯基是例如對(duì)應(yīng)于上述烷基的烯基，例如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。C2-C6炔基是例如對(duì)應(yīng)于上述烷基的炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。C4-C6環(huán)烷基是例如，環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基或環(huán)己烯基。
芳基在所有情況下獨(dú)立地是具有4-24個(gè)碳原子骨架的芳族基團(tuán)，其中，每個(gè)環(huán)上沒有、有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)骨架碳原子，但整個(gè)分子上至少1個(gè)骨架碳原子可以被選自氮、硫或氧的雜原子取代，但優(yōu)選碳環(huán)芳族基團(tuán)有6-24個(gè)骨架碳原子。同樣應(yīng)用于芳烷基的芳族部分，和應(yīng)用于更復(fù)雜取代基的芳基部分，例如，芳基磺?；⒎佳趸驶?。
C6-C24芳基的例子是苯基、鄰-、對(duì)-、間-甲苯基、萘基、菲基、葸基或芴基；每個(gè)環(huán)上沒有、有1個(gè)、2個(gè)或3個(gè)骨架碳原子，但整個(gè)分子上至少1個(gè)骨架碳原子可以被選自氮、硫或氧的雜原子取代的雜芳族C4-C24芳基的例子是；吡啶基、吡啶基N-氧化物、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基或異噁唑基、吲嗪基、吲哚基、苯并[b]噻吩基、苯并[b]呋喃基、吲唑基、喹啉基、異喹啉基、萘啶基、喹唑啉基、苯并呋喃基或二苯并呋喃基。
芳烷基在所有情況下獨(dú)立地是按上面定義的直鏈、環(huán)、支鏈或未支化的烷基，它們可以被按上面定義的芳基單取代、多取代或全部取代。
C5-C18芳烷基是例如芐基或(R)-或(S)-1苯基乙基。
鹵素可以是氟、氯、溴或碘。擬鹵素可以是例如氰化物、氰酸鹽或硫氰酸鹽。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，所有基團(tuán)定義、參數(shù)以及上面所述以及下面列出的，在一般或在優(yōu)選范圍之內(nèi)的都可以相互結(jié)合，即具體范圍和優(yōu)選范圍之間也可以以任何所需方式組合。
對(duì)R1-R3可能的取代基包括許多種有機(jī)基團(tuán)，例如，烷基、環(huán)烷基、芳基、鹵素、羥基、醚、硫醚、二硫化物、亞砜、磺酸、磺酸酯、保護(hù)的氨基、醛、酮、羧酸酯、碳酸酯、羧酸酯、氰基、烷基硅烷和烷氧基硅烷，還有任選保護(hù)的羧基酰胺基。在R3是芳基取代的C1-C18烷基時(shí)，該烷基在芳基取代基和吡啶環(huán)之間具有至少2個(gè)碳原子。
通式(I)化合物的例子包括如下式(I-1)至(I-4)的化合物 通式(I)的本發(fā)明化合物可以按照各種路線的簡(jiǎn)單方式制備。
例如，通式(I)化合物可以由通式(II)的化合物制備 其中，R1、R2和R3各自如對(duì)通式(I)定義，首先通過鹵化將通式(II)的化合物轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?VI)的化合物，隨后用氟烷基化劑將它們轉(zhuǎn)變?yōu)槠渲蠿為C1-C18氟烷基的通式(I)的化合物。
式中，Y是鹵素。與氟烷基化劑的反應(yīng)原理例如在M.A.McClinton，Tetrahedron，1992，6565-6584中描述。
本發(fā)明還提供了制備通式(I)的本發(fā)明化合物的方法 式中，X是C1-C18氟烷基，優(yōu)選C1-C6氟烷基，更優(yōu)選CF3、CF2CF3或CF(CF3)2，最優(yōu)選CF3，且R1、R2和R3各自如上面定義。該方法為，使通式(VI)的化合物與一種氟烷基化劑反應(yīng)， 式中，Y是鹵素，較好是I，且R1、R2和R3各自如上面定義。
這一方法中，通式(VI)的化合物(其中Y是鹵素，較好是I，R1、R2和R3各自如上面定義)可以提供在前一步驟例如從通式(II)化合物的鹵化制備。
本

發(fā)明內(nèi)容
中，有用的氟烷基化劑是例如通式(III)的三烷基(全氟烷基)硅烷(R4)3Si(RF)(III)式中，R4是任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基，較好是C1-C6烷基，和RF是直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18全氟烷基，較好是C1-C6全氟烷基，更好是CF3、CF2CF3或CF(CF3)2，通式(IV)的化合物CF4-nYn(IV)式中，Y是Br或I，和N是1或2，或通式(V)的三氟乙酸鹽
CF3CO2M (V)式中，M是堿金屬陽離子，較好是Na+或K+，或C1-C18烷基，較好是C1-C6烷基，更好是甲基。
優(yōu)選的氟烷基化劑是三氟甲基化劑。較好是通式(III)且式中RF是CF3的那些，或是通式(IV)或(V)的那些。
本發(fā)明的方法較好在氟化物離子存在下進(jìn)行。合適的氟化物離子源是例如堿金屬氟化物或氟化四烷基銨。例如，這些氟化物離子源可以是氟化鉀、氟化鈉、氟化銫或氟化四烷基銨。特別優(yōu)選氟化鉀。氟化物的量，以通式(I)中交換的X(鹵素)的量為基準(zhǔn)，例如為1-5倍，較好1.5-3倍。
本發(fā)明的方法較好在催化劑存在下進(jìn)行。合適的催化劑是例如，鋅(對(duì)CF2BR2，作為氟烷基化劑)、銅(對(duì)CF2BR2或CF3I或CF3Br，作為氟烷基化劑)或銅(I)鹽(對(duì)通式(V)的三氟乙酸酯和通式(III)的三烷基(全氟烷基)硅烷，作為氟烷基化劑)。優(yōu)選銅(I)鹽，特別優(yōu)選碘化銅(I)或氰化銅(I)。催化劑的量，以通式(I)中交換的X(鹵素)的量為基準(zhǔn)，例如為0.5-5倍，較好1.5-3倍。
與氟烷基化劑的反應(yīng)較好在一種或多種溶劑存在下進(jìn)行，較好在一種或多種質(zhì)子惰性溶劑存在下，更好在一種或多種偶極質(zhì)子惰性溶劑存在下進(jìn)行。
優(yōu)選的偶極質(zhì)子惰性溶劑是羧酸衍生物，例如，乙腈或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲基咪唑啉酮(DMI)、砜或亞砜，例如，環(huán)丁砜或二甲基亞砜(DMSO)，或這些溶劑的兩種或多種的混合物。特別優(yōu)選N-甲基吡咯烷酮(NMP)、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基咪唑啉酮(DMI)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)。
本發(fā)明方法優(yōu)選在-10℃至150℃下進(jìn)行，更好在0-100℃，最好在20-80℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間較好為幾小時(shí)，更好為0.2-24小時(shí)，最好為1-18小時(shí)。
本發(fā)明方法在保護(hù)性氣氛例如氮?dú)饣驓鍤庀逻M(jìn)行更有利，但并不是絕對(duì)必需的。
本發(fā)明方法可以在標(biāo)準(zhǔn)壓力、升高壓力或降低壓力下，例如在0.5-5巴范圍進(jìn)行。一般在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行。
本發(fā)明方法例如可以下面方式進(jìn)行，開始時(shí)，在氟化鉀和碘化銅(I)混合物存在下，在合適溶劑中加入通式(I)(其中X是鹵素)的化合物，計(jì)量加入氟烷基化劑，在列舉的反應(yīng)溫度下攪拌該反應(yīng)混合物。反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)混合物倒入至少一種與偶極質(zhì)子惰性溶劑溶混性為0或低溶混性的有機(jī)溶劑，并任選用與偶極質(zhì)子惰性溶劑溶混性為0或低溶混性的有機(jī)溶劑進(jìn)行重復(fù)萃取。除去溶劑后，分離出通式(I)的化合物。為降低溶混性，可以在偶極質(zhì)子惰性溶劑中加入水。
任選加入水后，與偶極質(zhì)子惰性溶劑混溶性為0或低混溶性的有用有機(jī)溶劑包括例如，醚、脂族或脂環(huán)族化合物。與偶極質(zhì)子惰性溶劑混溶性為0或低混溶性的這種有機(jī)溶劑的例子是甲基叔丁基醚、己烷、庚烷、環(huán)己烷、甲基環(huán)己烷。
在優(yōu)選的實(shí)施方式中，通式(I)(其中Y是鹵素)的化合物在芳族NH基團(tuán)上有一個(gè)保護(hù)基，該保護(hù)基具有上面對(duì)R1的定義，除了H，較好是-SO2Rx或C(O)ORx，其中Rx是任選取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，較好是鄰-、間-或特別是對(duì)甲苯磺?；蚴宥⊙趸驶?。這種保護(hù)基可以在與氟烷基化劑反應(yīng)之前或之后除去。還可能選擇性制備在芳族NH基團(tuán)上含這種保護(hù)基的通式(I)的化合物。
在又一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，從芳族NH基團(tuán)除去保護(hù)基以及與氟烷基化劑的反應(yīng)在一個(gè)步驟中進(jìn)行。
通過對(duì)上述本發(fā)明方法舉例方式，由通式(II)化合物制備通式(I)(其中X是CF3)的化合物，具體方法如下，開始時(shí)，通過鹵化得到通式(VI)化合物，隨后在銅(I)鹽較好碘化銅(I)和堿金屬氟化物較好是氟化鉀或氟化銫存在下，并在偶極質(zhì)子惰性溶劑例如N-甲基吡咯烷酮(NMP)或N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，與三烷基(全氟烷基)硅烷較好是三甲基三氟甲基硅烷反應(yīng)，或與三氟乙酸鹽較好是三氟乙酸鈉或三氟乙酸鉀或者三氟乙酸甲酯反應(yīng)，或者，在銅存在下，在偶極質(zhì)子惰性溶劑例如N，N-二甲基乙酰胺(DMAc)中與二溴二氟甲烷反應(yīng)。還可能通過在Zn存在下與碘三氟甲烷反應(yīng)或在TMEDA(四甲基乙二胺)和鹵化四烷基銨例如(Bu4N)Br存在下與溴三氟甲烷反應(yīng)，由通式(VI)(其中X是Br)的化合物制備通式(I)化合物，其中X是CF3(關(guān)于此主題，如在M.A.McClinton，tetrahedron，1992，6565-6584)。
通過與SF4/HF的反應(yīng)，還可能由通式(VI)的化合物制備通式(I)(其中X是CF3)的化合物，所述通式(VI)中，Y是COR5，R5是鹵素、OH或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷氧基(較好是C1-C6烷氧基)、C4-C24芳氧基(較好是C6-C24芳氧基)或C5-C18芳基烷氧基。這種與SF4/HF或DAST/NaF的反應(yīng)例如在WangC.L.J.，Org.React，34,319-400或Hudlick，M.，Org.React.35,513-637有描述。
本發(fā)明還提供制備通式(I)的本發(fā)明化合物的方法 式中，X、R1、R2和R3各自如上面定義。該方法為使式(VI)的化合物與SF4任選在HF存在下反應(yīng)，或與三氟化二乙基氨基硫(DAST)，任選在NaF存在下， 式中，Y是COR5，R5是鹵素、OH或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷氧基(較好是C1-C6烷氧基)、C4-C24芳氧基(較好是C6-C24芳氧基)或C5-C18芳基烷氧基，R1、R2和R3各自如上面定義。
例如，按照J(rèn).Amer.Chem.Soc.1956，78，1247-1249中所述，可以制備通式(VI)的化合物，其中Y是COR5。
本發(fā)明的方法優(yōu)選在過量HF存在下進(jìn)行，例如，HF量為基于通式(VI)化合物量的10-30當(dāng)量。
本發(fā)明方法可以在一種或多種溶劑存在下或沒有溶劑存在下進(jìn)行。合適的溶劑例如是鹵代烴，例如二氯甲烷。
本發(fā)明方法可以在標(biāo)準(zhǔn)壓力、升高壓力或降低壓力下，例如在0.5-5巴范圍進(jìn)行。一般在標(biāo)準(zhǔn)壓力下進(jìn)行。
本發(fā)明方法較好在80-140℃的溫度進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間較好為數(shù)小時(shí)，更好為0.2-24小時(shí)，最好為1-18小時(shí)。
本發(fā)明方法在保護(hù)性氣氛例如氮?dú)饣驓鍤鈿夥障逻M(jìn)行更有利，但并不是絕對(duì)必需的。
本發(fā)明方法可以在特別溫和條件下制備通式(I)化合物。這基本上抑制通式(VI)(其中Y是I)的化合物的副反應(yīng)，例如二聚作用。
目前，在文獻(xiàn)中還沒有描述通式(VI)化合物的數(shù)據(jù)，因此，通式(VI)化合物同樣構(gòu)成本發(fā)明主題的一部分。
式中，R1是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基(較好是C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基)、C1-C18烷氧基(較好是C1-C6烷氧基)、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(較好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基、C5-C18芳基烷氧基、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy、三-C1-C18烷基甲硅烷基，對(duì)芳族化合物還是合適的NH保護(hù)基，其中，Rx和Ry各自獨(dú)立地是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基(較好是C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基)、C1-C18烷氧基(較好是C1-C6烷氧基)、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(較好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，R2和R3各自獨(dú)立地是H、Cl、F、Br、NO2、擬鹵素、甲酰基或保護(hù)的甲?；?、羧基、C(S)NH2、C(O)NH2、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基(較好是C1-C6烷基和C3-C6環(huán)烷基)、C1-C18氟烷基(較好是C1-C6氟烷基)、C1-C18烷氧基(較好是C1-C6烷氧基)、C1-C18氟烷氧基(較好是C1-C6氟烷氧基)、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基(較好是C6-C24芳基)、C5-C18芳烷基或C5-C18芳基烷氧基，在R3是C5-C18芳烷基情況下，R3通過C5-C18芳烷基的烷基部分連接到吡啶環(huán)，該烷基部分在C5-C18芳烷基的芳基部分和吡啶環(huán)之間具有至少2個(gè)碳原子，和X是鹵素或COR5，其中，R5是鹵素、OH或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷氧基(較好是C1-C6烷氧基)、C4-C24芳氧基(較好是C6-C24芳氧基)或C5-C18芳基烷氧基，R1、R2和R3中至少G一個(gè)，較好至少2個(gè)不是H。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，通式(VI)的本發(fā)明化合物中的R1不是H。在這些本發(fā)明化合物中，R1更好是-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy，其中Rx和Ry各自獨(dú)立地是H或任選取代的C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基，較好是-SO2Rx或C(O)ORx，更好是鄰-、間-或特別是對(duì)甲苯磺?；蚴宥⊙趸驶?。
本發(fā)明通式(VI)的化合物的例子例如是下面化學(xué)式(VI-1)和(VI-2)的化合物 本發(fā)明通式(VI)的化合物顯著地適合制備通式(I)化合物，特別是采用根據(jù)本發(fā)明的上述方法。
本發(fā)明通式(I)的化合物適合用作例如制備活性藥物成分的中間體，或其本身就具有藥物活性并適合用作活性藥物成分。
由本發(fā)明通式(I)化合物制備的活性藥物成分或本發(fā)明通式(I)化合物本身在溶解性、效力或藥物動(dòng)力學(xué)方面優(yōu)于已知化合物。
下面實(shí)施例以舉例方式說明本發(fā)明，但并不構(gòu)成限制。
實(shí)施例1)制備4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(VI-2) 在3000ml DMF中一起加入250克(1.64摩爾)4-氯-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶與328克(5.85摩爾)粉狀KOH，并冷卻到0℃。冷卻下，在該懸浮液中滴加416克(1.64摩爾)碘的3000ml DMF溶液。添加結(jié)束后，懸浮液在0℃再攪拌4小時(shí)。反應(yīng)結(jié)束后，攪拌下將化合物加到冰水中，通過抽吸過濾出形成的固體，隨后在高真空下干燥。分離出總量403克(1.45摩爾，88％)4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為無色固體。
1H NMR(DMSO)7.21(d，1H，H-芳族)，7.81(d，1H，H-芳族)，8.19(d，1H，H-芳族)，12.45(bs，1H，N-H)。
LC-MS278[M+]2)制備4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-3-1H-碘-吡咯并[2，3-b]吡啶(VI-1) 在保護(hù)氣氛(氬氣)下，將63.5克(1.59摩爾)氫化鈉懸浮在1000ml無水THF中。在0-5℃，冷卻下，在該懸浮液中滴加402克(1.44摩爾)4-氯-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶的3000ml無水THF溶液。添加結(jié)束后，攪拌該反應(yīng)混合物15分鐘。隨后，以溫度保持在5-10℃之間的方式，在反應(yīng)混合物中分批加入358克(1.88摩爾)對(duì)甲苯磺?；取Ｌ砑咏Y(jié)束后，使混合物溫度達(dá)到20℃，并在此溫度下再攪拌1小時(shí)。完成轉(zhuǎn)化(TLC檢測(cè)轉(zhuǎn)化)后，反應(yīng)混合物與20升飽和碳酸氫鈉溶液和10升乙酸乙酯混合，并萃取，除去有機(jī)相。水相用乙酸乙酯萃取兩次以上，每次用10升乙酸乙酯，合并有機(jī)相，干燥和在水噴射真空下除去揮發(fā)組分。為純化結(jié)晶粗產(chǎn)物，粗產(chǎn)物被吸收在二氯甲烷中，用硅膠進(jìn)行層析(CH2Cl2∶40/60石油醚＝3∶7)。除去溶劑后，結(jié)晶漿在二乙醚中攪拌，通過抽吸過濾出固體，20℃高真空下干燥。分離出總量372克(0.86摩爾，60％)4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為無色固體。
1H NMR(DMSO)2.35(s，3H，-CH3)，7.44(d，2H，H-芳族)，7.46(d，1H，H-芳族)，8.02(d，2H，H-芳族)，8.23(s，1H，H-芳族)，8.34(d，1H，H-芳族)。
LC-MS432[M+]3)制備4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(I-4) 在保護(hù)氣氛(氬氣)下，一起滴定23.1克(0.398摩爾)干的氟化鉀和75.7克(0.398摩爾)碘化銅(I)，高真空下加熱到220℃，攪拌10分鐘，直到出現(xiàn)淡綠色。開始時(shí)，在保護(hù)氣氛(氬氣)下，在反應(yīng)燒瓶中加入氟化鉀和碘化銅(I)的焙燒混合物和170毫升無水NMP和170毫升無水DMF，隨后，在20℃，攪拌下分批加入86克(0.199摩爾)4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-3-碘-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，形成淡灰色懸浮液。20分鐘內(nèi)，在該反應(yīng)混合物中滴加62.1克(0.437摩爾)三甲基三氟甲基硅烷，在20℃攪拌該混合物18小時(shí)。完成轉(zhuǎn)化(GC檢測(cè)轉(zhuǎn)化)后，將反應(yīng)混合物加入到2000毫升甲基叔丁基醚中，潷析出有機(jī)相，殘余物用1000毫升甲基叔丁基醚分散一次以上。合并的有機(jī)相用水洗滌三次，每2000毫升水，隨后用MgSO4干燥。在水噴射真空下過濾和除去揮發(fā)組分，得到50.1克(0.134摩爾，67％)4-氯-1-(甲苯-4-磺?；?-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為米色固體。
1H NMR(DMSO)2.37(s，3H，-CH3)，7.48(d，2H，H-芳族)，7.62(d，1H，H-芳族)，8.12(d，2H，H-芳族)，8.47(d，1H，H-芳族)，8.67(s，1H，H-芳族)。
LC-MS374[M+]4)制備4-氯-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(I-2) 將52.3克(200毫摩爾)氟化四叔丁基銨加入到30克(80.0毫摩爾)4-氯-1-(甲苯-4-磺酰基)-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶在250毫升無水THF的溶液，20℃攪拌該混合物20分鐘。完成轉(zhuǎn)化(TLC檢測(cè)轉(zhuǎn)化)后，混合物與300毫升飽和碳酸氫鈉溶液混合，隨后用乙酸乙酯萃取三次，每次500毫升。合并的有機(jī)相用飽和氯化鈉溶液洗滌，用MgSO4干燥，在水噴射真空下除去揮發(fā)組分。通過硅膠層析(CH2Cl2∶MeOH＝30∶1)對(duì)結(jié)晶粗產(chǎn)物進(jìn)行純化，得到13.1克(59.5毫摩爾，74％)4-氯-3-三氟甲基-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶，為米色固體。
1H NMR(DMSO)7.40(d，1H，H-芳族)，8.28(s，1H，H-芳族)，8.34(d，1H，H-芳族)，12.88(br，1H，N-H)。
LC-MS220[M+]。
權(quán)利要求
1.一種通式(I)的化合物及其鹽 式中，R1是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基、C5-C18芳基烷氧基、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy或三-C1-C18烷基甲硅烷基，其中，Rx和Ry各自獨(dú)立地是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，R2和R3各自獨(dú)立地是H、Cl、F、Br、NO2、擬鹵素、甲?；虮Ｗo(hù)的甲?；Ⅳ然?、C(S)NH2、C(O)NH2、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基、C1-C18氟烷基、C1-C18烷氧基、C1-C18氟烷氧基、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基或C5-C18芳基烷氧基，在R3是C5-C18芳烷基情況下，R3通過C5-C18芳基烷基的烷基部分連接到吡啶環(huán)，該烷基部分在C5-C18芳烷基的芳基部分和吡啶環(huán)之間具有至少2個(gè)碳原子，和X是C1-C18氟烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于，R1是H或-SO2Rx或-C(O)ORx，其中，Rx是任選取代C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基、較好是H、對(duì)甲苯磺?；蚴宥⊙趸驶?br> 3.如權(quán)利要求1或2所述的化合物，其特征在于，R2是H或C1-C6烷基、C6-C24芳基或C5-C18芳烷基。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，R3是H、Cl、F、Br、NO2、CN、甲?；虮Ｗo(hù)的甲?；?、C1-C6烷基、C1-C6氟烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6氟烷氧基、C6-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳基烷氧基，較好是H或Cl。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，X是C1-C6氟烷基，較好是CF3、CF2CF3或CF(CF3)2。
6.包含一種或多種如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的化合物的混合物。
7.一種制備通式(I)化合物的方法， 式中，X、R1、R2和R3各自如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義，其特征在于，通式(VI)化合物與一種氟烷基化劑反應(yīng)， 式中，Y是鹵素，較好是I，R1、R2和R3各自如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，X是CF3，氟烷基化劑是三氟甲基化劑。
9.如權(quán)利要求7或8所述的方法，其特征在于，所述反應(yīng)在一種或多種溶劑存在下進(jìn)行。
10.如權(quán)利要求7-9中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物，其中R1是H，X、R2和R3各自如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義，所述化合物在氟化物離子存在下制備。
11.如權(quán)利要求7-10中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物，其中R1是H，X、R2和R3各自如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義，所述化合物在催化劑存在下制備。
12.如權(quán)利要求7-11中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，通式(I)的化合物，其中R1是H，X、R2和R3各自如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義，所述化合物與氟烷基化劑反應(yīng)后，由通式(I)化合物制備，其中，R1是-SO2Rx或-C(O)ORx，Rx是任選取代C1-C18烷基、C4-C24芳基或C5-C18芳烷基、較好是H、對(duì)甲苯磺?；蚴宥』驶?，X、R2和R3各自按照權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義。
13.一種制備通式(I)化合物的方法， 式中，X、R1、R2和R3各自如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義，其特征在于，通式(VI)化合物與SF4，任選在HF存在下反應(yīng)， 式中，Y是COR5，R5是鹵素、OH或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷氧基、較好C1-C6烷氧基、C4-C24芳氧基、較好C6-C24芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，R1、R2和R3各自如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義。
14.一種通式(VI)的化合物， 式中，R1是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基、C5-C18芳基烷氧基、-SO2Rx、-SO2NRxRy、-C(O)ORx或-C(O)NRxRy或三-C1-C18烷基甲硅烷基，其中，Rx和Ry各自獨(dú)立地是H或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基、C1-C18烷氧基、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基、C5-C18芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，R2和R3各自獨(dú)立地是H、Cl、F、Br、NO2、擬鹵素、甲?；虮Ｗo(hù)的甲?；?、羧基、C(S)NH2、C(O)NH2、任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷基、C1-C18氟烷基、C1-C18烷氧基、C1-C18氟烷氧基、C2-C6鏈烯基、C4-C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、C4-C24芳基、C5-C18芳烷基或C5-C18芳基烷氧基，在R3是C5-C18芳烷基情況下，R3通過C5-C18芳烷基的烷基部分連接到吡啶環(huán)，該烷基部分在C5-C18芳烷基的芳基部分和吡啶環(huán)之間具有至少2個(gè)碳原子，和Y是鹵素或COR5，其中，R5是鹵素、OH或任選取代的直鏈、支鏈或環(huán)的C1-C18烷氧基、C4-C24芳氧基或C5-C18芳基烷氧基，R1、R2和R3中至少一個(gè)不是H。
15.通式(VI)化合物用于制備通式(I)化合物的用途。
16.通式(I)化合物作為制備藥物活性成分的中間體的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)的新穎取代的1H－吡咯并[2，3－b]吡啶及其制備方法，并涉及其中間體。
文檔編號(hào)C07D471/04GK1789265SQ200510022839
公開日2006年6月21日 申請(qǐng)日期2005年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2004年12月15日
發(fā)明者W·艾本貝克, P·S·菲格羅亞, H·希洛克 申請(qǐng)人:蘭克塞斯德國有限公司