專利名稱：異喹啉鉀通道抑制劑的制作方法
背景技術(shù)：
本發(fā)明廣義上涉及用作鉀通道抑制劑的化合物。此類化合物可以作為Kv1.5拮抗劑用于治療和預(yù)防心律失常等，和作為Kv1.3抑制劑用于治療免疫抑制、自身免疫性疾病等。
電壓門控鉀通道(Kv)是由2個(gè)亞基組成的多聚膜蛋白并且常常與附屬亞基有關(guān)。Kv通道一般在靜息膜電位下關(guān)閉，但在膜去極化下打開。它們參與動(dòng)作電位的再極化并由此參與神經(jīng)和肌纖維的電興奮性。
Kv1類的鉀通道包括至少七個(gè)家族成員，稱作Kv1.1，Kv1.3，Kv1.5等。功能性電壓門控Ks通道可以存在為由相同亞基組成的同源低聚物，或由不同亞基組成的異源碘甲烷。這種現(xiàn)象被認(rèn)為是由于K+通道的廣泛多樣性造成的。然而，天然K+通道的亞基組成和特定通道在大多數(shù)情況中所發(fā)揮的作用仍然不清楚。
在神經(jīng)元、血細(xì)胞、破骨細(xì)胞和T-淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了Kv1.3電壓門控鉀通道。Kv1.3抑制下的膜去極化被證實(shí)是防止T-細(xì)胞增殖的有效方法并在由此已經(jīng)應(yīng)用于多種自身免疫性病癥中。人們已經(jīng)推定人T-淋巴細(xì)胞的質(zhì)膜中Ks通道的抑制通過調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)Ca++內(nèi)穩(wěn)態(tài)在激發(fā)免疫抑制反應(yīng)中發(fā)揮作用，發(fā)現(xiàn)這在T-細(xì)胞活化中至關(guān)重要。Kv1.3通道的阻滯據(jù)稱是激發(fā)免疫抑制反應(yīng)的一種新機(jī)理(Chandy等，J.Exp.Med.160369，1984；Decoursey等，Nature，307465，1984)。然而，這些早期研究中使用的K+通道阻滯劑是非選擇性的。后續(xù)的研究中，只阻斷T-細(xì)胞中的Kv1.3的瑪格毒素被證實(shí)在體外和體內(nèi)模型中具有免疫抑制活性(Lin等，J.Exp.Med，177637，1993)。然而，這種化合物的治療效用受其強(qiáng)效毒性的限制。最近，據(jù)報(bào)道一類化合物可以是上述藥物的有吸引力的替代物(美國(guó)專利號(hào)5,670,504；5,631,282；5,696,156；5,679,705；和5,696,156)。雖然解決了上述藥物的一些活性/毒性問題，但這些化合物傾向于大分子量且一般是通過天然產(chǎn)物的合成處理制備的，其分離麻煩且繁瑣。
心房纖維性顫動(dòng)(AF)是臨床實(shí)踐中最常見的持續(xù)性心律失常并且似乎在老年人群中普遍率增加。保守的估計(jì)表明AF影響著＞2百萬美國(guó)人，占所有心血管疾病確診者的5％以上并導(dǎo)致中風(fēng)的危險(xiǎn)性增高3-至5-倍(Kannel等，Am.J.Cardiol.，822N-9 N，1998)。盡管AF很少致命，但它可損壞心臟功能并引起并發(fā)癥例如充血性心衰、血栓栓塞或心室纖維性顫動(dòng)的惡化。
重入性興奮(重返)已經(jīng)倍證實(shí)是男性室上心律失常的重要機(jī)理(Nattel，S.，Nature，415219-226，2002)。重入性興奮需要再緩慢傳導(dǎo)變速和足夠短的不應(yīng)期之間達(dá)到臨界平衡從而引發(fā)和維持多個(gè)重入回路以時(shí)同時(shí)發(fā)生的和持續(xù)發(fā)生的AF共存。通過延長(zhǎng)動(dòng)作電位周期(APD)增加心肌不應(yīng)期可防止和/或終止重入性心律失常。由再極化鉀電流Ikr、Iks和IKur和瞬時(shí)輸出電流Ito可測(cè)定動(dòng)作電位周期。上述任一電流的阻滯倍認(rèn)為增加APD并產(chǎn)生抗心律失常作用。
目前開發(fā)采用抗心律失常藥用于治療心室和心房/室上心律失常。惡性心室性心律失?？稍偌纯涕g威脅生命并需要緊急救助。心室性心律失常的藥物療法包括Ia類(例如普魯卡因酰胺，奎尼丁)、Ic類(例如氟卡尼、普羅帕酮)和III裂(胺碘酮)藥物，它們?cè)斐蓢?yán)重的前心律失常(proarrhythmia)危險(xiǎn)性。這樣的I類和III類藥物被證實(shí)使AF轉(zhuǎn)化為室性節(jié)律并防止AF的復(fù)發(fā)(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)，但會(huì)造成不可接受的可能致死的心室性前心律失常的危險(xiǎn)性并由此提高死亡率(Pratt，CM，Moye，LA，Am J.Cardiol.，6520B-29B，1990；Waldo等，Lancet，3487-12，1996；Torp-Pedersen等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。這些結(jié)果證實(shí)對(duì)開發(fā)更安全和更有效的治療心房性心律失常藥物的明顯未滿足醫(yī)學(xué)需求。
III類抗心律失常藥物造成APD的選擇性延長(zhǎng)但無明顯的心臟傳導(dǎo)或收縮功能的抑制作用。唯一被批準(zhǔn)用于臨床心房纖維性顫動(dòng)的選擇性III類藥物是多非利特，它通過阻斷Ikr來介導(dǎo)其抗心律失常作用，發(fā)現(xiàn)在人體的心房和心室中快速激活I(lǐng)K(Mounsey，JP，DiMarco，JP，Circulation，1022665-2670)。由于IKr阻滯劑增加心房和心室的APD和不應(yīng)性并且不影響本身的傳導(dǎo)，理論上它們是治療心律失常如AF的潛在有效藥物(Torp-Pedersen，等，Expert Opin.Invest.Drugs，92695-2704，2000)。然而，這些藥物存在在緩慢心搏率下是前心律失常危險(xiǎn)性增高的嚴(yán)重作用。例如當(dāng)使用這些化合物時(shí)心律下降(torsades de points)(Roden，D.M.″第III類抗心律失常藥物療法的現(xiàn)狀″，Am J.Cardiol.，7244B-49B，1993)。緩慢心搏率下這種過度效應(yīng)被稱作″反向頻率依賴性″，和與非頻率依賴性或正向頻率依賴性作用相反(Hondeghem，L.M.″第III類抗心律失常藥物的開發(fā)″.J.Cardiovasc.Cardiol.，20(Suppl.2)S17-S22)。胺碘酮被證實(shí)具有令人感興趣的III類性質(zhì)(Singh B.N.，Vaughan Williams E.M.″MJ 1999和AH 3747的第三類的抗心律失常作用對(duì)心房和心室細(xì)胞內(nèi)電位的影響和其他對(duì)心肌的藥理學(xué)作用″Br.J.Pharmacol.，39675-689，1970；SinghB.N.，Vaughan Williams E.M，″胺碘酮，抑制新的抗心絞痛藥物對(duì)心肌的作用″，Br.J.Pharmacol.，39657-667，1970)，它不是第III類選擇性藥物，卻作用于多種離子通道；另外，其應(yīng)用由于其副作用性能受到很大程度的限制(Nademanee，K.″TheAmiodarone Odyssey″.J.Am.Coll.Cardiol.，201063-1065，1992；Fuster等，Circulation，1042118-2150，2001；Bril，A.Curr.Opin.Pharmacol.2154-159，2002)。所以，現(xiàn)有藥物例如胺碘酮和第III藥物藥物存在副作用的嚴(yán)重危險(xiǎn)性，包括惡化未可能致命的心室性前心律失常。
已經(jīng)在人心房而不是在心室正明確觀察到超速延遲的整流K+流Ikur，與人心房正Ikur的分子相關(guān)的是被稱作Kv1.5的鉀通道。已經(jīng)在人心房組織中檢測(cè)到Kv1.5 mRNA(Bertaso，Sharpe，Hendry，和James，Basic Res.Cardiol.，97424-433，2002)和蛋白質(zhì)(Mays，F(xiàn)oose，Philipson和Tamkun，J.Clin.ImJest.，96282-292，1995)。在完整的人心房肌細(xì)胞中，超速激活性延遲的整流K+流(Ikur)，也稱作持續(xù)輸出流Isus或Iso，已經(jīng)被鑒定出來并且該離子流具有人體K+通道克隆和大鼠腦來源的類似克隆(Swanson等，Neuron，4929-939，1990)相同的性質(zhì)和動(dòng)力學(xué)(hKv1.5，HK2)[Wang，F(xiàn)ermini和Nattel，Circ.Res.，731061-1076，1993；Fedida等，Circ.Res.73210-216，1993；Snyders，Tamkun和Bennett，J.Gen..Physiol.，101513-543，1993]。此外，由于其激活的快速性和有限的緩慢失活，Ikur被認(rèn)為造成人心室的顯著再極化。所以，一種IKur的特異阻滯劑，也就是阻滯Kv1.5的化合物，應(yīng)通過延長(zhǎng)不應(yīng)性經(jīng)過延遲人心房的再極化克服其他化合物的缺點(diǎn)而無心室再極化作用，其在用現(xiàn)有第III類藥物治療的過程中觀察到心律失常能后去極化和獲得性長(zhǎng)QT綜合征。具有這些性質(zhì)的Kv1.5阻滯劑已經(jīng)公開(Peukert等，J.Med.Chem.，46486-498，2003；Knobloch等，Naunyn-Schmedieberg′s Arch.Pharmacol.366482-287，2002；Merck & Co.，Inc.WO0224655，2002)。
本發(fā)明所述的化合物提供新結(jié)構(gòu)類型的Kv1.5拮抗劑。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及通用結(jié)構(gòu)式I的鉀通道抑制劑 本發(fā)明的化合物適用于治療和預(yù)防心律失常等。在本發(fā)明的范圍內(nèi)包括含有式I化合物和藥物載體的藥物制劑。
內(nèi)容詳述本發(fā)明是式I的化合物 或藥學(xué)可接受鹽、晶型或水合物，其中A是a)芳基環(huán)，其中任何穩(wěn)定的芳基環(huán)原子獨(dú)立地未取代或被下列取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)25)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRJ)rC(O)OR4610)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，b)雜芳基環(huán)選自含有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的5-員不飽和單環(huán)，含有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的6-員不飽和單環(huán)，和含有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的9-或10-員不飽和雙環(huán)，其中任何穩(wěn)定的S雜芳基環(huán)原子是未取代或被氧代一-或二-取代的，和任何穩(wěn)定的C或N雜芳基環(huán)原子獨(dú)立地未取代或被下列取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)xR61，16)(CRiRi)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或c)含有1或2個(gè)氮原的未取代、被C1-C6烷基一-取代或二-取代的4-、5-或6-員雜環(huán)環(huán)；Y是CH2，NR53，NC(O)R53，S(O)0-2或O；G是H2或O；Ra，Rb，Rc，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk，和Rl獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)鹵素，4)芳基，
5)R80，6)C3-C10環(huán)烷基，和7)OR4，該烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7、R15和R16三取代，或被R7、R15、R16和R17四取代；R1獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR40＝C(R41R42)，6)C≡CR40，7)(CRaRb)nOR40，8)(CRaRb)nN(R40R41)，9)(CRaRb)nC(O)R40，10)(CRaRb)nC(O)OR40，11)(CRaRb)nR40，12)(CRaRb)nS(O)0-2R6，13)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，14)OS(O)0-2R615)N(R40)C(O)R41，16)N(R40)S(O)0-2R6，17)(CRaRb)nN(R40)R6，18)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，19)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)tC(O)N(R41R42)，20)N(R40)(CRaRb)nR6，21)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)，
25)(CRaRb)nC(O)N(R41R42)，和26)含有1個(gè)氮原子的未取代、或被-OH一-、二-或三取代的4-、5-或6-員雜環(huán)環(huán)；R2，R8，R9和R10獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR43，8)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，
18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N20)N(R43)(CReRf)pR60，21)N(R43)(CReRf)pN(R44R45)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8獨(dú)立地定義如上，和R9和R10與其所連的原子一起構(gòu)成環(huán) 其中Rm是C1-6烷基；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R52和R53獨(dú)立地選自1)氫2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6鏈烯基，和8)C2-C6鏈炔基，該烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代，被R18一-取代基，被R18和R19二-取代，被R18、R19和R20三-取代，或被R18、R19、R20和R21四取代；R5獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)CN，4)C(O)N(R49R50)，5)C(O)OR49，6)S(O)0-2N(R49R50)，7)S(O)0-2R62，8)C1-C6烷基，9)C3-C10環(huán)烷基，
10)R82，該烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代，被R22一-取代，被R22和R23二-取代，被R22、R23和R24三-取代，或被R22、R23、R24和R25四-取代；R6，R60，R61，R62和R63獨(dú)立地選自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；該烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代，被R26一-取代，被R26和R27二-取代，被R26、R27和R28三-取代，或被R26、R27、R28和R29四-取代；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29和R70獨(dú)立地選自1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環(huán)烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R5lR52)；R80，R81，R82，R83和R84獨(dú)立地選自由含有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的4-6員不飽和或飽和單環(huán)以及含有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的9-或10-員不飽和或飽和雙環(huán)組成的未取代或取代的雜環(huán)環(huán)；
n，p，q，r，s和t獨(dú)立地0，1，2，3，4，5或6；u是0，1或2；和v是0，1或2。
在一類本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)可接受鹽中，A是a)選自定義如上的未取代或取代的苯基的芳基環(huán)，b)定義如上的未取代或取代的雜芳基環(huán)，選自吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，吲哚，吡咯并吡啶，苯并咪唑，苯并_唑，苯并噻唑和苯并_二唑，或c)定義如上的4-、5-或6-員雜環(huán)環(huán)；R2，R8，R9和R10獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8獨(dú)立地定義如上，和R9和R10，與其所連的原子一起，構(gòu)成環(huán) 其中Rm是C1-6烷基R1獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)CN，4)OR40，5)N(R40R41)，6)C(O)OR40，7)R81，8)S(O)0-2R6，9)N(R40)(CRaRb)nR6，其中R6＝R83，10)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)
13)C(O)N(R41R42)，和14)含有1個(gè)氮原子的未取代，和被-OH一-、二-或三-取代的4-、5-或6-員雜環(huán)環(huán)。
在該種類的化合物或其藥學(xué)可接受鹽的一個(gè)子集中，R2，R8和R10獨(dú)立地選自氫和鹵素，和R9是OCH3或OCHF2。
在該子集化合物或其藥學(xué)可接受鹽的一個(gè)組中，R1選自氫，-SCH3，-SO2CH3，-NH(CH2)3OH，-NH(CH2)2OH，-NH(CH2)2OCH3，-NH(CH2)3OCH3，-NH(CH2)2NH2，-NH2，-SO2CH2CH3，-CN，Cl，-OCH3，-OCH2CHCH2，-OCH2CH(OH)CH2OH，-NHCH2CHCH2，-CH3，-CH2CH2OH，-O(CH2)2CHCH2，-O(CH2)2CH(OH)(CH2OH)，-NHCH(CH2OH)2，-NHCH2CH(OH)CH2OH，-NH(CH2)2CH(OH)CH2OH，
在該組的化合物或其藥學(xué)可接受鹽的亞組中，A選自1)苯基，其中任何穩(wěn)定的環(huán)原子是未取代或被鹵素取代，2)吡啶基，其中任何穩(wěn)定的C環(huán)原子是未取代或被鹵素取代，3)吲哚基，其中任何穩(wěn)定的C或N環(huán)原子是未取代或被鹵素取代，和4)雜環(huán)環(huán)選自未取代、被C1-C6烷基一-取代或二取代的吡咯烷，哌啶，哌嗪，和氮雜環(huán)丁烷。
在該亞組化合物或其藥學(xué)可接受鹽的一個(gè)家族中，R5選自CN和C1-C8烷基，其中該烷基是未取代，被R22一-取代，被R22和R23二-取代，被R22、R23和R24三-取代，或被R22、R23、R24和R25四-取代。
一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式是選自下列的化合物[(6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)甲基]二甲基胺，1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺，{[6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基異喹啉-3-基]甲基}二甲基胺，[6-甲氧基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉-3-基]甲基(二甲基)胺氧化物，1-[6-甲氧基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉-3-基]-N，N-二甲基甲胺，3-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1-腈，2，3-二甲基-6-甲氧基-4-苯基異喹啉_氫氧化物，6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基異喹啉，{3-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氧基]丙基}胺，2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氨基]乙醇，6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉，6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺，N-(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)乙烷-1，2-二胺，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉，N-(3，4-二甲氧基芐基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺，1-(乙基磺?；?-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉，1-(芐基磺酰基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基-1-(苯基磺酰基)異喹啉，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-腈，
3-叔丁基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯基異喹啉，1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1，3-二腈，1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-(2，3-二羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，3-二羥基丙基)氨基1-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-{[2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[3-羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[cis-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1，6-二甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-[(2-羥乙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-氨基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-[(3-羥丙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈，
1-(丁-3-烯基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-(2，3-二羥基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(2R)-2，3-二羥基丙氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(2S)-2，3-二羥基丙氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-(3，4-二羥基丁氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(3R)-3，4-二羥基丁氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(3S)-3，4-二羥基丁氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[1，4-二_烷-2-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[1，4-二_烷-(2R)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[1，4-二_烷-(2S)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[1，3-二氧雜環(huán)戊烷-(4R)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[1，3-二氧雜環(huán)戊烷-(4S)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-(1，3-二_烷-5-基甲基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-{[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基}-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-(1H-咪唑-5-基甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-{[2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(3，4-二羥基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(3R)-(3，4-二羥基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(3S)-(3，4-二羥基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，
1-[(2S)-(2，3-二羥基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(2R)-(2，3-二羥基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-6-(二氟甲氧基)-1-{[2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，(+/-)-6-(二氟甲氧基)-1-{[2，3-二羥基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，1-(4-羥基哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[反式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[(3R，4R)-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[(3S，4S)-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，和6-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺或其藥學(xué)可接受鹽。
上述化合物在下面的一個(gè)或多個(gè)Kv1.5活性試驗(yàn)中具有活性。
本發(fā)明的另一實(shí)施方式是一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中病癥的方法，其治療或預(yù)防是通過Kv1.5抑制作用實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)的，該方法包括施用一定量的有效抑制Kv1.5的式I化合物。
一種優(yōu)選的實(shí)施方式是一種治療或預(yù)防哺乳動(dòng)物中的心律失常的方法，例如心房纖維性顫動(dòng)，心房撲動(dòng)，心房性心律失常和室上心搏過速，該方法包括施用有效量的式I化合物。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是一種預(yù)防血栓栓塞事件例如中風(fēng)的方法。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是一種預(yù)防充血性心衰的方法。
又一優(yōu)選實(shí)施方式是一種治療或預(yù)防免疫抑制或涉及免疫抑制的疾病的方法，例如AIDS，癌癥，老年性癡呆，創(chuàng)傷(包括傷口愈合，手術(shù)和休克)慢性細(xì)菌性感染，某些中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病和病癥，包括器官或阻滯的移植的排異，骨髓移植引起的移植物抗宿主疾病。在這種實(shí)施方式中包括一種治療或預(yù)防免疫抑制的方法，該方法通過施用本發(fā)明的化合物和一種免疫抑制藥物。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是一種治療或預(yù)防神經(jīng)膠質(zhì)瘤的方法，包括那些低級(jí)和高級(jí)惡性腫瘤，優(yōu)選較高處的惡性腫瘤。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是一種在具有心房纖維性顫動(dòng)的患者中引發(fā)一種正常室性節(jié)律的狀況的方法，其中引發(fā)的節(jié)律相當(dāng)于那些與該患者具有相似規(guī)模和年齡特征的個(gè)體所公認(rèn)正常的節(jié)律，該方法包括給該患者施用本發(fā)明的化合物。
另一優(yōu)選實(shí)施方式是一種治療患者中的心搏過速(即快速心律例如100次/分鐘)的方法，該方法包括用抗心搏過速裝置(例如除纖顫器或起搏器)與權(quán)利要求1的化合物一起治療該患者。
本發(fā)明還涉及含有藥學(xué)可接受載體和式I化合物或其藥學(xué)可接受晶型或水合物的藥學(xué)制劑。一種優(yōu)選的實(shí)施方式是式I化合物的藥物組合物，其中還含有第二藥物。
本發(fā)明的化合物可以具有不對(duì)稱中心或不對(duì)稱軸，本發(fā)明包括所有光學(xué)異構(gòu)體及其混和物。除非另外說明，對(duì)一種異構(gòu)體的描述適用于兩種異構(gòu)體。
此外，具有碳-碳雙鍵的化合物可以存在Z-和E-型并且該化合物的所有異構(gòu)體屬于本發(fā)明。
除了標(biāo)注之外，在此使用的″烷基″包括具有特定數(shù)目的碳原子的支鏈和直鏈飽和脂族烴基，包括所有異構(gòu)體。常用于烷基的縮寫在整個(gè)說明書中使用，例如甲基可以用″Me″或CH3表示，乙基可以用″Et″或CH2CH3表示，丙基可以用″Pr″或CH2CH2CH3表示，丁基可以用″Bu″或CH2CH2CH2CH3表示，等等。例如，″C1-6烷基″(或″C1-C6烷基″)是指具有特定數(shù)目的碳原子的直鏈或支鏈烷基，包括所有異構(gòu)體。C1-6烷基包括所有己基烷基和戊基烷基異構(gòu)體以及正-、異-、仲-和叔丁基，正-和異丙基，乙基和甲基?！錍1-4烷基″是指正-、異-、仲-和叔丁基，正-和異丙基，乙基和甲基。術(shù)語″烷氧基″代表腈氧橋連接的具有所述數(shù)目碳原子的直鏈或支鏈烷基。
術(shù)語″鏈烯基″包括含有至少兩個(gè)通過雙鍵連接的碳原子的支鏈和直鏈不飽和烴基。烯烴乙烯例如用″CH2CH2″或用″H2C＝CH2″表示。例如″C2-5鏈烯基″(或″C2-C5鏈烯基″)是指具有2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈烯基并包括所有戊烯基異構(gòu)體以及1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，1-丙烯基，2-丙烯基，和乙烯基(或乙烯基)。類似的術(shù)語如″C2- 3鏈烯基″具有類似涵義。
術(shù)語″鏈炔基″包括含有至少兩個(gè)通過叁鍵連接的碳原子的支鏈和直鏈不飽和烴基。炔基乙炔基例如用″CHCH″或用″HC≡CH″表示。″C2-5鏈炔基″(或″C2-C5鏈炔基″)例如是指具有2-5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈鏈炔基并且包括所有戊炔基異構(gòu)體以及1-丁炔基，2-丁炔基，3-丁炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，和乙炔基(或乙炔烴基)。類似的術(shù)語如″C2-3鏈炔基″具有相似涵義。
除非另外說明，烷基、鏈烯基和鏈炔基在各個(gè)碳原子上未取代或被1-3個(gè)鹵素、C1-C20烷基、CF3、NH2、N(C1-C6烷基)2、NO2、氧代、CN、N3、-OH、-O(C1-C6烷基)、C3-C10環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C2-C6鏈炔基、(C0-C6烷基)S(O)0-2-、(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)NH-、H2N-C(NH)-、-O(C1-C6烷基)CF3、(C0-C6烷基)C(O)-、(C0-C6烷基)OC(O)-、(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-、(C0-C6烷基)C(O)1- 2(C0-C6烷基)-、(C0-C6烷基)OC(O)NH-、芳基、芳烷基、雜環(huán)、雜環(huán)基烷基、鹵代-芳基、鹵代-芳烷基、鹵代-雜環(huán)、鹵代-雜環(huán)基烷基取代。
短語“C0-6烷基”中使用的術(shù)語“C0”是指直接共價(jià)鍵。同樣地，當(dāng)用整數(shù)定義基團(tuán)中存在的某些數(shù)目的原子等于0時(shí)，是指直接通過價(jià)鍵與相鄰原子連接。例如，在結(jié)構(gòu) 中，其中w是等于0、1或2的整數(shù)，當(dāng)w是0時(shí)，該結(jié)構(gòu)是 術(shù)語“C3-8環(huán)烷基”(或“C3-C8環(huán)烷基”)是指總共具有3-8個(gè)個(gè)碳原子的烷烴的環(huán)(即環(huán)丙基，環(huán)丁基，環(huán)烷基，環(huán)己基，環(huán)庚基，或環(huán)辛基)。術(shù)語“C3-7環(huán)烷基”、“C3-6環(huán)烷基”、“C5-7環(huán)烷基”等具有類似涵義。
術(shù)語“鹵素”(或“鹵代”)是指氟、氯、溴和碘(或者是指氟代(F)、氯代(Cl)、溴代(Br)和碘代(I))。
術(shù)語“C1-6鹵代烷基”(其也可以稱作“C1-C6鹵代烷基”或“鹵代C1-C6烷基”)是指具有一個(gè)或多個(gè)鹵素取代基的定義如上的C1-C6直鏈或支鏈烷基。術(shù)語“C1-4鹵代烷基”具有類似涵義。術(shù)語“C1-6氟代烷基”除了將鹵素取代基限定為氟代以外具有類似涵義。適當(dāng)?shù)姆榛?CH2)0-4CF3系列(即三氟甲基，2，2，2-三氟乙基，3，3，3-三氟-正丙基等)。
除非另外說明，在此使用的術(shù)語“碳環(huán)”(和其變型如“碳環(huán)的”或“碳環(huán)基”)是指(i)C3-C8單環(huán)的飽和或不飽和環(huán)或(ii)C7-C12雙環(huán)飽和或不飽和環(huán)系。(ii)中的各環(huán)獨(dú)立，或者與其他環(huán)稠合，并且各環(huán)是飽和的或不飽和的。碳環(huán)可以與分子的其余部分在任何得到穩(wěn)定化合物的碳原子上連接。稠合雙環(huán)碳環(huán)是碳環(huán)的一個(gè)子集，即術(shù)語“稠合雙環(huán)碳環(huán)”一般是指C7-C10雙環(huán)環(huán)系，其中各環(huán)是飽和或不飽和的并且兩個(gè)相鄰碳原子被環(huán)系中各個(gè)環(huán)共享。其中一個(gè)環(huán)是飽和的而其他環(huán)飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)被稱作飽和雙環(huán)環(huán)系。其中一個(gè)環(huán)是苯而其他環(huán)是飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是不飽和雙環(huán)環(huán)系。其中一個(gè)環(huán)是苯而其他環(huán)不飽和的稠合雙環(huán)碳環(huán)是不飽和環(huán)系。飽和碳環(huán)環(huán)也稱作環(huán)烷基環(huán)，例如環(huán)丙基，環(huán)丁基等。除非另外說明，碳環(huán)是未取代的或被C1-6烷基、C1-6鏈烯基、C1-6鏈炔基、芳基、鹵素、NH2或OH取代。稠合雙環(huán)不飽和碳環(huán)的一個(gè)子集是那些其中一個(gè)環(huán)是苯環(huán)且其他環(huán)是飽和或不飽和的、并且經(jīng)任何得到穩(wěn)定化合物的碳原子相連的雙環(huán)碳環(huán)。該子集的代表性實(shí)例包括下列 術(shù)語″芳基″是指芳族一-和多-碳環(huán)環(huán)系，其中多環(huán)系中的各碳環(huán)彼此稠合或經(jīng)單鍵彼此連接。適當(dāng)?shù)姆蓟ū交?，萘基和亞?lián)苯基。
術(shù)語″雜環(huán)″(及其變型如″雜環(huán)的″或″雜環(huán)基″)廣義地是指(i)穩(wěn)定的4-至8-員、飽和或不飽和單環(huán)，或(ii)穩(wěn)定的7-至12-員雙環(huán)環(huán)系，其中(ii)中的各環(huán)獨(dú)立于其他環(huán)，或稠合于其他環(huán)或多個(gè)環(huán)并且各環(huán)是飽和或不飽和的，和該單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系含有一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子(例如，1-6個(gè)雜原子，或1-4個(gè)雜原子)和余量的碳原子(該單環(huán)通常含有至少一個(gè)碳原子和環(huán)系通常含有至少兩個(gè)碳原子)；和其中任何一個(gè)或多個(gè)氮和硫雜原子任選地被氧化，并且任何一個(gè)或多個(gè)氮雜原子任選地被季銨化。該雜環(huán)環(huán)可以在任何雜原子或碳原子上連接，條件是該連接得到穩(wěn)定結(jié)構(gòu)。當(dāng)該雜環(huán)環(huán)具有取代基時(shí)，應(yīng)理解該取代基可以于環(huán)中的任何原子相連，無論是雜原子或是碳原子，條件是得到穩(wěn)定化學(xué)結(jié)構(gòu)。
在此使用的術(shù)語″取代的C3-C10環(huán)烷基″、″取代的芳基″和″取代的雜環(huán)″包括除了連接點(diǎn)以外化合物其余部分具有1-3個(gè)取代基的環(huán)狀基團(tuán)。優(yōu)選地，取代基選自包括，但不限于，鹵素，C1-C20烷基，CF3，NH2，N(C1-C6烷基)2，NO2，氧代，CN，N3，-OH，-O(C1-C6烷基)，C3-C10環(huán)烷基，C2-C6鏈烯基，C2-C6鏈炔基，(C0-C6烷基)S(O)0-2-，(C0-C6烷基)S(O)0-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)NH-，H2N-C(NH)-，-O(C1-C6烷基)CF3，(C0-C6烷基)C(O)-，(C0-C6烷基)OC(O)-，(C0-C6烷基)O(C1-C6烷基)-，(C0-C6烷基)C(O)1-2(C0-C6烷基)-，(C0-C6烷基)OC(O)NH-，芳基，芳烷基，雜芳基，雜環(huán)基烷基，鹵代-芳基，鹵代-芳烷基，鹵代-雜環(huán)，鹵代-雜環(huán)基烷基，氰基-芳基，氰基-芳烷基，氰基-雜環(huán)和氰基-雜環(huán)基烷基。
飽和雜環(huán)構(gòu)成雜環(huán)的一個(gè)子集；即，術(shù)語″飽和雜環(huán)″一般是指定義如上的雜環(huán)，其中整個(gè)環(huán)系(無論單-或是多-環(huán))是飽和的。術(shù)語″飽和雜環(huán)環(huán)″是指由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子組成的4-至8-員飽和單環(huán)或穩(wěn)定的7-至12-員雙環(huán)環(huán)系。代表性實(shí)例包括哌啶基，哌嗪基，氮雜環(huán)庚烷基(azepanyl)，吡咯烷基，吡唑烷基，咪唑烷基，_唑烷基，異_唑烷基，嗎啉基，硫代嗎啉基，噻唑烷基，異噻唑烷基和四氫呋喃基(四氫呋喃)。
雜芳族構(gòu)成雜環(huán)的另一子集；即，術(shù)語″雜芳族″(或者″雜芳基″)一般是指定義如上的雜環(huán)，其中整個(gè)環(huán)系(無論單-或是多-環(huán))是指芳族環(huán)系。術(shù)語″雜芳族環(huán)″是指由碳原子和一個(gè)或多個(gè)選自N、O和S的雜原子組成的5-或6-員單環(huán)芳族環(huán)或7-至12-員雙環(huán)。雜芳族環(huán)的代表性實(shí)例包括吡啶基，吡咯基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，噻吩基(或硫代苯基)，噻唑基，呋喃基，咪唑基，吡唑基，三唑基，四唑基，_唑基，異_唑基，_二唑基，噻唑基，異噻唑基，和噻二唑基。
雙環(huán)雜環(huán)的代表性實(shí)例包括苯并三唑基，吲哚基，異吲哚基，吲唑基，吲哚啉基，異吲哚啉基，喹喔啉基，喹唑啉基，噌啉基，色滿基，異色滿基，四氫喹啉基，喹啉基，四氫異喹啉基基，異喹啉基基，2，3-二氫苯并呋喃基，2，3-二氫苯并-1，4-二_英基(即.， 咪唑并(2，1-b)(1，3)噻唑，(即， )和苯并-1，3-二氧雜環(huán)戊烷即(即， )。在某些內(nèi)容中， 是指具有于兩個(gè)相鄰碳原子連接的亞甲基二氧基作為取代基的苯基。
除非作相反表述，″不飽和″環(huán)是部分或完全不飽和環(huán)。例如″不飽和單環(huán)C6碳環(huán)″是指環(huán)己烯、環(huán)己二烯和苯。
除非作相反表述，包含在此引用的所有范圍。例如描述為含有“1-4個(gè)碳原子”的雜環(huán)是指含有可以含有1、2、3或4個(gè)雜原子的雜環(huán)。
當(dāng)任何可變量在任何組成或在任何圖示本發(fā)明化合物時(shí)出現(xiàn)一次以上時(shí)，在各種情況中其定義彼此獨(dú)立。另外，取代基和/或可變量的組合只有在該組合得到穩(wěn)定化合物的條件下才允許。
術(shù)語″取代的″(例如，如在″任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代的芳基...″中)包括被所述取代基一-和多-取代達(dá)到該單取代和多取代(包括在相同位置上多取代)在化學(xué)上允許的程度。
在具有吡啶基N-氧化物部分的本發(fā)明化合物中，該吡啶基-N-氧化物部分在結(jié)構(gòu)上用常規(guī)表示法描述，例如 它們具有等同的含義。
對(duì)于含有重復(fù)描述的術(shù)語的可變量定義，例如，(CRiRj)r，其中r是整數(shù)2，Ri是定義的可變量，和Rj是定義的可變量，Ri的值可以在其出現(xiàn)的各種情況中不同，和Rj的值可以在其出現(xiàn)的各種情況中不同。例如如果Ri和Rj獨(dú)立地選自甲基，乙基，丙基和丁基，則(CRiRj)2可以是 藥學(xué)可接受鹽包括金屬(無機(jī))鹽和有機(jī)鹽；其目錄在Remington′sPharmaceutical Sciences，第17版，pg.1418(1985)中給出。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知適當(dāng)?shù)柠}形式是基于物理和化學(xué)穩(wěn)定性、流動(dòng)性、吸濕性和溶解度來選擇的。本領(lǐng)域技術(shù)人員懂得，藥學(xué)可接受鹽包括，但不限于無機(jī)酸例如鹽酸、硫酸、磷酸、二磷酸、氫溴酸和硝酸的鹽或無機(jī)酸如蘋果酸、馬來酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、甲磺酸、對(duì)甲苯磺酸或棕櫚酸、水楊酸和硬脂酸的鹽。同樣地，藥學(xué)可接受陽離子包括，但不限于鈉、鉀、鈣、鋁、鋰和銨(尤其是于仲胺的銨鹽)。本發(fā)明的優(yōu)選鹽出于上述原因包括鉀、鈉、鈣和銨鹽。另外，本發(fā)明的范圍還包括式I化合物的晶型、水合物和溶劑化物。
用于制備本發(fā)明化合物的方法在下列路線仲舉例說明。其他合成方案對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言很容易獲得。
路線1 其中R9定義如上，和R3是定義如上的環(huán)A上的取代，其中A是芳基環(huán)。
路線2 其中R1在各種情況中獨(dú)立地定義如上，R9定義如上，和R3是定義如上的環(huán)A上的取代基，其中A是芳基環(huán)。
路線3 其中R1定義如上，R9定義如上，和R3是定義如上的環(huán)A上的取代基，其中A是芳基環(huán)。
下列實(shí)施例舉例說明式I化合物的制備但布英認(rèn)為式對(duì)本發(fā)明的限定，本發(fā)明是由所附權(quán)利要求限定。
實(shí)施例1 3-[(二甲基銨)甲基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉_二氯化物步驟A向1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈(150mg)在20mL絕對(duì)EtOH和5ml NH4OH水溶液中加入150mg阮內(nèi)Ni。該反應(yīng)在H2(40psi)下振搖18小時(shí)。過濾和濃縮該反應(yīng)得到85mg 1-(6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)甲胺。
步驟B向1-(6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)甲胺(80mg)在4mL甲醇中的溶液內(nèi)加入甲醛(0.130ml 37％水溶液)和氰基硼氫化鈉(1.30mL的1MTHE溶液)。該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用KHSO4水溶液猝滅。pH調(diào)至7，和該混和物用EtOAc萃取。濃縮有機(jī)溶液的快速色譜(5％MeOH(10％NH4OH)在CH2Cl2中)得到油，將其與HCl接觸得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值293；實(shí)測(cè)值293(ES)實(shí)施例2
1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺步驟A向6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(200mg)在40mL乙醇中的溶液內(nèi)加入阮內(nèi)Ni和4mL在甲醇中的2M氨。該反應(yīng)在50psiH2壓下振搖過夜。該反應(yīng)經(jīng)過濾和濃縮得到178mg的3-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮。
步驟B向3-(氨基甲基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(100mg)在2mLCH2Cl2中的溶液內(nèi)加入甲醛(0.115mL 37％水溶液)和三乙酰氧基硼氫化鈉(300mg)。該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，隨后在EtOAc和KHSO4水溶液之間分配。濃縮有機(jī)溶液和快速色譜(5％MeOH(10％NH4OH)在CH2Cl2中)得到58mg的3-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮。
步驟C將3-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(50mg)與0.600mL POCl3化合，并且該反應(yīng)在90℃下攪拌1小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。該有機(jī)溶液用Na2SO4干燥和濃縮?？焖偕V(3％MeOH在CH2Cl2中)得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值327；實(shí)測(cè)值327(FAB)實(shí)施例3
3-[(二甲基銨)甲基]-6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基異喹啉_二氯化物向1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺(158mg)在DMF中的溶液內(nèi)加入NaSMe(41mg)，并且該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。該混和物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。該有機(jī)溶液用Na2SO4干燥和濃縮?？焖偕V(3-10％ MeOH在CH2Cl2中)得到固體，將該固體溶解在EtOAc中丙用過量HC1處理。所得固體經(jīng)過濾分離得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值339；實(shí)測(cè)值339(FAB)實(shí)施例4 [6-甲氧基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉-3-基]甲基(二甲基)胺氧化物向3-[(二甲基銨)甲基]-6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基異喹啉_二氯化物(85mg)的游離堿加入5mL的EtOAc和1mL甲醇。加入過氧化氫(30％水溶液，0.120mL)和鎢酸鈉水合物(17mg)，將該反應(yīng)加熱回流3小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。該有機(jī)溶液用Na2SO4干燥和濃縮。快速色譜(5-10％MeOH(10％NH4OH)在CH2Cl2中)得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值387；實(shí)測(cè)值387(FAB)，實(shí)施例5 1-[6-甲氧基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉-3-基]-N，N-二甲基甲胺1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺(75mg)、1mL DMF和MeSONa(41mg)的混和物在80℃下攪拌48小時(shí)，隨后在100℃下攪拌96小時(shí)。冷卻該溶液和直接用反相HPLC純化得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值371；實(shí)測(cè)值371(FAB)實(shí)施例6
3-[(二甲基氨基)甲基-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1-腈將1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺(31mg)、1mL DMSO和16mg CuCN的混和物在140℃下攪拌3小時(shí)。冷卻該溶液并直接通過反相HPLC純化得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值318；實(shí)測(cè)值318(FAB)實(shí)施例7 2，3-二甲基-6-甲氧基-4-苯基異喹啉_氫氧化物向2，3-二甲基-6-甲氧基-4-苯基-2H-異喹啉-1-酮(利用WO2002024655所述的合成方法制備，250mg，0.896mmol)在四氫呋喃(10mL)中的攪拌溶液內(nèi)室溫和氬氣下滴加氫化鋰鋁的溶液(1.0M，0.896mL，0.896mmol)。將反應(yīng)燒瓶的內(nèi)容物加熱回流0.5小時(shí)，冷卻至室溫和小心傾至冰上。加入飽和碳酸氫鈉且所得混和物用乙酸乙酯(3x)萃取。合并的有機(jī)萃取物用鹽水洗滌且隨后用硫酸鈉(無水)干燥。真空除去溶劑后過濾得到褐色油，將其進(jìn)行快速柱色譜(己烷∶乙酸乙酯90∶10)。蒸發(fā)含有含有產(chǎn)物的餾分得到黃褐色油，將其用熱甲苯研制得到該標(biāo)題化合物，其為黃褐色固體。
1H NMR(CHCl3，300MHz)δ11.20(s，1H)；8.63(d，1H)；7.65-7.55(m，3H)；7.40(m，1H)，7.28(m，2H)；6.60(m，1H)；4.71(s，3H)；3.69(s，3H)；2.57(s，3H)。
C18H18NO+的HRMS理論質(zhì)量264.137實(shí)測(cè)質(zhì)量264.137實(shí)施例8
6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基異喹啉步驟A向2-芐基-4-甲氧基苯甲酸(14.2g)在600mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入催化量的DMF，隨后加入草酰氯(8.7g)在100mL CH2Cl2中的溶液。該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，此后濃縮并與甲苯(2x)共沸蒸發(fā)。將殘余物溶解在700mL CH2Cl2中并冷卻至0℃。加入叔丁基胺(13.9g)，該反應(yīng)升至室溫。1.5小時(shí)后，該反應(yīng)用5％KHSO4水溶液猝滅。分離有機(jī)溶液，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌1次，干燥(Na2SO4)和濃縮得到15.9g的2-芐基-N-(叔丁基)-4-甲氧基苯甲酰胺。
步驟B向2-芐基-N-(叔丁基)-4-甲氧基苯甲酰胺(3.1g)在50mL THF中的溶液噴射10分鐘Ar氣。冷卻該溶液至-78℃，滴加和n-BuLi(10mL的2.5M己烷溶液)。-78℃下攪拌1小時(shí)后，滴加乙酰氯(0.99g)。-78℃下將該反應(yīng)攪拌10分鐘，隨后室溫下攪拌1小時(shí)，此后用飽和NH4Cl水溶液猝滅。該混和物用EtOAc(3x)萃取，合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌(1x)，干燥(Na2SO4)和濃縮。殘余物與25mL的80％H3PO4混和并加熱至100℃達(dá)3小時(shí)。該反應(yīng)傾入冰中，此后用CHCl3(3x)萃取。該有機(jī)溶液用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。用乙醚研制得到1.6g的6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮。
步驟C將6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(0.85g)和氫化鈉(60％在礦物油中的分散體，240mg)在25mL DMF中的混和物在60℃下加熱30分鐘，隨后冷卻至室溫。經(jīng)注射器加入4-溴-1-甲氧基乙烷(1mL)，該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，此后加入飽和NH4Cl水溶液猝滅。該混和物用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液用水(1x)和鹽水(1x)洗滌，此后干燥(Na2SO4)和濃縮。快速色譜(20％EtOAc/己烷)得到固體，其用乙醚研制得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值324；實(shí)測(cè)值324(FAB)實(shí)施例9 1-(3-銨丙氧基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉_二氯化物步驟A按照步驟C對(duì)于6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基異喹啉的方法，用3-苯二酰亞氨基-1-溴丙烷代替4-溴-1-甲氧基乙烷，制備6-甲氧基-1-(3-苯二酰亞氨基-丙氧基)-3-甲基-4-苯基異喹啉。
步驟B向6-甲氧基-1-(3-苯二酰亞氨基-丙氧基)-3-甲基-4-苯基異喹啉(400mg)在30mL甲醇中的混和物中加入肼(0.04mL)。該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。加入0.08mL的另外肼，該反應(yīng)在50℃下加熱過夜，隨后傾入水中并用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌(1x)，此后干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖偕V(50％ EtOAc/己烷)得到固體，將其用HCl在乙醚中處理得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值323；實(shí)測(cè)值323(FAB)
實(shí)施例10 2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氨基]乙醇步驟A將6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(3.0g)和12mL POCl3分混和物加熱回流1小時(shí)，隨后冷卻至室溫和傾入冰。該混和物用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌(1x)和飽和碳酸鈉水溶液(1x)，隨后干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖偕V(10％ EtOAc/己烷)得到2.6g的1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉。
步驟B將1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉(0.29g)與10mL乙醇胺混和并在120℃下加熱5小時(shí)，此后冷卻至室溫。將該反應(yīng)傾入飽和碳酸鈉水溶液并用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液用水(1x)洗滌，隨后干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖偕V(10％ MeOH/CH2Cl2)得到固體，其由醚/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
元素分析C19H20N2O2-0.25H2OC 72.93；H 6.60；N 8.95；實(shí)測(cè)值C73.01；H 6.56；N 8.99。
實(shí)施例11
6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基異喹啉步驟A將6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-酮(0.7g)和Lawesson試劑(1.3g)在7mL甲苯中的混和物加熱回流12小時(shí)。冷卻后，該反應(yīng)直接進(jìn)行快速色譜(5％MeOH/CH2Cl2)得到固體，其用乙醚研制得到1.1g的6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-硫酮。
步驟B將6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1(2H)-硫酮(0.9g)與20mL DMF和0.33g的NaH(60％在礦物油中的分散體)混和。該反應(yīng)加熱至60℃并攪拌30分鐘。加入碘甲烷(0.33mL)，該反應(yīng)在60℃下攪拌過夜，隨后傾入飽和NH4C1水溶液。該混和物用EtOAc(3x)萃取，隨后合并的有機(jī)溶液用水(1x)洗滌和鹽水(1x)，干燥(Na2SO4)和濃縮得到6-甲氧基-3-甲基-1-(甲硫基)-4-苯基異喹啉，它可以直接用于下步。
步驟C向6-甲氧基-3-甲基-1-(甲硫基)-4-苯基異喹啉(0.95g)在35mLEtOAc和7mL甲醇中的溶液內(nèi)加入鎢酸鈉(210mg)和30％過氧化物水溶液(1.5mL)。該反應(yīng)加熱回流過夜，隨后冷卻并用飽和亞硫酸氫鈉水溶液猝滅。該混和物用EtOAc(3x)萃取，此后合并的有機(jī)溶液用鹽水洗滌(1x)，干燥(Na2SO4)和濃縮。殘余物用乙醚/己烷研制得到標(biāo)題化合物。
元素分析C18H27NO3S計(jì)算值C 66.03；H 5.23；N 4.27；實(shí)測(cè)值C66.17；H 5.18；N 4.20。
實(shí)施例12 6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-氯化銨按照對(duì)于2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氨基]乙醇的方法，使用(步驟B中)2-甲氧基-1-氨基乙烷代替乙醇胺，合成標(biāo)題化合物的游離堿。用HCl在EtOAc中處理并研制得到標(biāo)題化合物。
元素分析C20H22N2O2-HCl-0.25 H2O計(jì)算值C 66.10；H 6.52；N 7.71；實(shí)測(cè)值C 66.22；H 6.19；N 7.73。
實(shí)施例13 1-[(2-銨乙基)氨基]-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉_二氯化物步驟A按照對(duì)于2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氨基]乙醇的方法，使用(步驟B中)2-氨基乙基氨基甲酸叔丁酯代替乙醇胺，合成2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯。
步驟B
2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氨基]乙基氨基甲酸叔丁酯(0.61g)用100mL的HCl-飽和EtOAc處理。該反應(yīng)在0℃下攪拌30分鐘，隨后室溫下攪拌3.5小時(shí)，濃縮至干。由甲醇/EtOAc重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值307；實(shí)測(cè)值307(FAB)實(shí)施例14 6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉_氯化物1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉(0.55g)在25mL EtOH中用120mg KOH和30mg Pd-C(10％)處理。該反應(yīng)在H2氣氛(50psi)下處理20小時(shí)。該反應(yīng)肼硅藻土過濾并濃縮至干，此后溶于異丙醇并用過量HCl處理。由異丙醇/乙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
元素分析C17H15NO-HCl-0.5 H2O計(jì)算值C 69.26；H 5.81；N 4.75；實(shí)測(cè)值C 69.10；H 6.06；N 4.63。
實(shí)施例15
1-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉_氯化物按照對(duì)于2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氨基]乙醇的方法，用(步驟B中)3，4-二甲氧基芐基胺代替乙醇胺，合成標(biāo)題化合物的游離堿。用過量HC1在乙醚中處理和研制得到標(biāo)題化合物。
元素分析C26H26N2O3-HCl計(jì)算值C 69.25；H 6.04；N 6.21；實(shí)測(cè)值C 69.56；H 6.32；N 6.06。
實(shí)施例16 6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺1-[(3，4-二甲氧基芐基)氨基]-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉_氯化物用5mL CH2Cl2和10mL三氟乙酸處理。該反應(yīng)在室溫下攪拌2小時(shí)，隨后濃縮至干。殘余物與飽和碳酸鈉水溶液混和，該混和物用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)和濃縮。由EtOAc/己烷重結(jié)晶得到固體，其進(jìn)一步通過快速色譜(0-1％MeOH/氨-飽和CHCl3)純化。由此得到的固體用己烷研制得到標(biāo)題化合物。
元素分析C17H16N2O-0.25 H2OC 75.95；H 6.19；N 10.42；實(shí)測(cè)值C76.13；H 6.14；N 10.13。
實(shí)施例17 1-(乙基磺酰基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉按照6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉的方法，用(步驟B中)碘乙烷代替碘甲烷，合成標(biāo)題化合物。
元素分析C18H18NO3S計(jì)算值C 66.84；H 5.61；N 4.10；實(shí)測(cè)值C66.93；H 5.82；N 4.01。
實(shí)施例18
1-(芐基磺酰基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉按照6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉的方法，用(步驟B中)芐基溴代替碘甲烷，合成標(biāo)題化合物。
元素分析C24H21NO3S-0.25 H2O計(jì)算值C 70.65；H 5.31；N 3.43；實(shí)測(cè)值C 70.88；H 5.20；N 3.40。
實(shí)施例19 6-甲氧基-3-甲基-4-苯基-1-(苯基磺酰基)異喹啉向1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉(0.24g)在20mL DMF中的溶液內(nèi)加入苯亞磺酸鈉鹽二水合物(0.60g)。該反應(yīng)在120℃下加熱過夜，隨后傾入水并用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液用水(1x)和鹽水(1x)洗滌，干燥(Na2SO4)和濃縮。向殘余物在20mL DMF中的溶液內(nèi)加入苯亞磺酸鈉鹽二水合物(0.74g)。該反應(yīng)在160℃下加熱過夜，隨后傾入水并用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液用水(1x)洗滌和鹽水(1x)，干燥(Na2SO4)和濃縮。殘余物由乙醚/己烷重結(jié)晶，隨后進(jìn)一步通過快速色譜純化(5％-30％ EtOAc/己烷)。第二次由乙醚/己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
元素分析C23H19NO3S-0.25 H2O計(jì)算值C 70.11；H 4.99；N 3.56；實(shí)測(cè)值C 70.20；H 5.06；N 3.57。
實(shí)施例20 6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-腈向1-氯-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉(0.35g)在20mL DMF中的溶液內(nèi)加入氰化鉀(0.25g)。該反應(yīng)在60℃下加熱5小時(shí)，此后120℃下加熱過夜，此后在140℃下加熱第二個(gè)過夜期。將該反應(yīng)傾入水和用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液用水(1x)洗滌和鹽水(1x)，干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖偕V(5％-10％ EtOAc/己烷)得到固體，其由己烷重結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值275；實(shí)測(cè)值275(FAB)實(shí)施例21
3-叔丁基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯基異喹啉按照對(duì)于6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基異喹啉的方法，用(步驟B中)新戊酰氯代替乙酰氯，該合成標(biāo)題化合物。
元素分析C23H27NO3-0.25己烷計(jì)算值C 76.03；H 7.94；N 3.62；實(shí)測(cè)值C 76.41；H 8.02；N 3.82。
實(shí)施例22 1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈將6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(200mg)和POCl3(10mL)的混和物加熱至90℃達(dá)18小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮，殘余物溶于EtOAc，冷卻至0℃，和小心加入飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅。該混和物在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。該水溶液用EtOAc洗滌2次。合并的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖偕V(25g硅膠，3-30％EA/hex)得到白色固體。
HRMS(ES)計(jì)算值295.0633；實(shí)測(cè)值295.0625
實(shí)施例23 6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1，3-二腈向100mg 1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈在6.9mL丙腈和0.36mL水中的溶液內(nèi)加入25mg NaCN和8mg DMAP。該反應(yīng)在97℃下加熱17小時(shí)，隨后在107℃下加熱4小時(shí)。加熱附加的157mgNaCN和23mg DMAP，將該反應(yīng)在100℃下加熱20小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻至室溫并在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。該有機(jī)溶液用鹽水洗滌1次，干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖偕V(10-40％EA/己烷，35g硅膠)得到淺黃色固體。
HRMS(ES)計(jì)算值286.0975；實(shí)測(cè)值286.0974。
實(shí)施例24 1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈向NaH(60％在礦物油中，14mg)在2mL THE中的混懸液內(nèi)加入23uL的烯丙醇。將該混合物在室溫下攪拌15分鐘，隨后經(jīng)插管加入100mg在1.5mL THF中的1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈。將該反應(yīng)加熱至66℃達(dá)16小時(shí)，隨后冷卻至室溫，用飽和NH4Cl水溶液猝滅，并在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。該有機(jī)溶液用鹽水洗滌1次，隨后干燥(Na2SO4)和濃縮。快速色譜(35g硅膠，3-25％EA/hex)得到白色固體。
HRMS(ES)計(jì)算值317.1285；實(shí)測(cè)值317.1280實(shí)施例25 1-(2，3-二羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈使1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈懸浮在2.4mL丙酮和1mL水中。加入0.24mL的OsO4溶液(2.5％在2-Me-2-丙醇中)，隨后加入28mg的NMO和1.5mL附加的丙酮。該反應(yīng)在室溫下攪拌17小時(shí)，此后用1∶1飽和碳酸氫鈉水溶液飽和Na2SO3稀釋。該混和物在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，該水溶液用EtOAc萃取1次。將該有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)和濃縮。快速色譜(60-100％EA/己烷，40g硅膠)得到白色固體。
HRMS(ES)計(jì)算值357.1339；實(shí)測(cè)值357.1333實(shí)施例26
(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈向104mg的1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈在nBuOH中的混懸液內(nèi)加入252uL的烯丙基胺。該反應(yīng)在210℃下微波反應(yīng)器內(nèi)加熱1小時(shí)，隨后在EA和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。該有機(jī)溶液用鹽水洗滌1次，隨后干燥(Na2SO4)和濃縮。快速色譜(5-40％EA/hex，Gilson，40g硅膠)得到粉色固體。
HRMS(ES)計(jì)算值316.1444；實(shí)測(cè)值316.1440實(shí)施例27 1-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈向95mg的(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈在9mL丙酮和3.5mL水中的溶液內(nèi)加入0.36mL OsO4溶液(2.5％在2-Me-2-丙醇中)和42mg的NMO。該反應(yīng)在室溫下攪拌19小時(shí)，隨后用1∶1飽和碳酸氫鈉水溶液飽和Na2SO3水溶液稀釋。該混和物在EA和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，該有機(jī)溶液用鹽水洗滌1次。合并的水溶液用EtOAc萃取1次。將合并的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖偕V(0-4％MeOH(10％NH4OH)/EA，40g硅膠)得到黃褐色固體。
HRMS(ES)計(jì)算值350.1499；實(shí)測(cè)值350.1494實(shí)施例28 1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用solketal代替烯丙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值391.1653；實(shí)測(cè)值391.1652實(shí)施例29 1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用2S-3-氨基-1，2-丙二醇代替烯丙基胺，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值350.1499；實(shí)測(cè)值350.1485實(shí)施例30 1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用2R-3-氨基-1，2-丙二醇代替烯丙基胺，該合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.38(d，J＝9 Hz，1H)；7.77(t，J＝5 Hz，1H)；7.59-7.51(m，3H)；7.46(d，J＝7 Hz，2H)；7.37(dd，J＝9.3 Hz，1H)；6.71(d，J＝3 Hz，1H)；4.90(d，J＝5 Hz，1H)；4.63(t，J＝6 Hz，1H)；3.86-3.81(m，1H)；3.71(s，3H)；3.61(dt，J＝13，5 Hz，1H)；3.46-3.39(m，3H)。
實(shí)施例31 1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用(S)-(+)-2，2，-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醇代替烯丙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值391.1653；實(shí)測(cè)值391.1665實(shí)施例32 1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用(R)-(-)-2，2，-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醇代替烯丙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值391.1653；實(shí)測(cè)值391.1665實(shí)施例33 1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈使含有162mg的1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的圓底燒瓶冷卻至0℃。加熱3mLTHF/1mL濃HCl組成的0℃溶液，并且將該反應(yīng)在0℃下準(zhǔn)確攪拌10分鐘。即可能地加速加入20mL的10％K2CO3水溶液(劇烈)。所得混和物用EtOAc萃取1次。將有機(jī)物干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖偕V(40g硅膠，60-100％EA/己烷)得到白色固體。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝9 Hz，1H)；7.59-7.52(m，3H)；7.45(dd，J＝8，1 Hz，2H)；7.31(dd，J＝9，2 Hz，1H)；6.89(d，J＝2 Hz，1H)；4.73(dd，J＝12，4 Hz，1H)；4.69(dd，J＝12，6Hz，1H)；4.25-4.20(m，1H)；3.88-3.83(m，1H)；3.80-3.75(m，1H)；3.77(s，3H)；3.20(d，J＝5 Hz，1H)；2.31(t，J＝6 Hz，1H)。
實(shí)施例34 1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈代替1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，該合成標(biāo)題化合物。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ8.27(d，J＝9 Hz，1H)；7.59-7.52(m，3H)；7.45(dd，J＝8，1 Hz，2H)；7.31(dd，J＝9，2 Hz，1H)；6.89(d，J＝2Hz，1H)；4.73(dd，J＝12，4Hz，1H)；4.69(dd，J＝12，6 Hz，1H)；4.25-4.20(m，1H)；3.88-3.83(m，1H)；3.80-3.75(m，1H)；3.77(s，3H)；3.20(d，J＝5Hz，1H)；2.31(t，J＝6 Hz，1H)。
實(shí)施例35
1-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用(R)-3-吡咯烷醇代替烯丙基胺，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值346.1550；實(shí)測(cè)值346.1554實(shí)施例36 1-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用(S)-3-吡咯烷醇代替烯丙基胺，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值346.1550；實(shí)測(cè)值346.1553實(shí)施例37
1-[順式(cis)-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈。
實(shí)施例38 6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基異喹啉-3-腈步驟A6-甲氧基-4-苯基-1-(3-吡咯啉)-1-基異喹啉-3-腈和6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基異喹啉-3-腈的混和物。
向100mg的1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈在nBuOH中的混懸液內(nèi)加入260uL的3-吡咯啉∶吡咯烷的65∶35混和物。該反應(yīng)在210℃下微波反應(yīng)器內(nèi)加熱1小時(shí)，隨后在EA和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。該有機(jī)溶液用鹽水洗滌1次，隨后干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖偕V(5-30％EA/hex，40g硅膠)得到86 mg的白色固體。
HRMS(ES)計(jì)算值316.1444；實(shí)測(cè)值316.1440步驟B
向86mg的6-甲氧基-4-苯基-1-(3-吡咯啉)-1-基異喹啉-3-腈和6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基異喹啉-3-腈在4.8mL丙酮和2mL水中的混和物內(nèi)加入0.32mL OsO4溶液(2.5％在2-Me-2-丙醇中)和37mg的NMO。該反應(yīng)在室溫下攪拌5小時(shí)，此后再加入0.32mL附加OsO4溶液。繼續(xù)攪拌16小時(shí)后，該反應(yīng)用1∶1飽和碳酸氫鈉水溶液飽和Na2SO3水溶液稀釋。該混和物在EA和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配，并且該有機(jī)溶液用鹽水洗滌1次。合并的水溶液用EtOAc萃取1次。合并的有機(jī)溶液干燥(Na2SO4)和濃縮?？焖?5/95/0-99/0/1EA/hex/MeOH，40g硅膠)得到38mg的1-[cis-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，其為黃褐色固體。HRMS(ES)計(jì)算值362.1499；實(shí)測(cè)值362.1500。進(jìn)一步通過反相HPLC純化得到6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基異喹啉-3-腈，其為白色固體。HRMS(ES)計(jì)算值330.1601；實(shí)測(cè)值330.1603。
實(shí)施例39 6-甲氧基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉-3-腈步驟A向1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈(577mg)在12mL DMF中的溶液內(nèi)加入95％NaSCH3(173mg)。該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)，隨后用飽和KHSO4水溶液猝滅。含水處理得到610mg的6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基異喹啉-3-腈，它可直接用于下步反應(yīng)。
步驟B向6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基異喹啉-3-腈(550mg)和21mLEtOAc的混和物內(nèi)加入甲醇(4mL)、鎢酸鈉二水合物(118mg)和30％過氧化物溶液(0.850mL)。將該反應(yīng)加熱回流6小時(shí)，隨后在50℃下攪拌過夜。冷卻該反應(yīng)，隨后用EtAc稀釋且用水(1x)和鹽水(1x)洗滌。有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥且通過快速色譜(30％EtOAc/己烷)純化得到固體，它由乙醚結(jié)晶得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值339；實(shí)測(cè)值339(FAB)實(shí)施例40 6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈將1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈(200mg)、5％Pd/BaSO4(50mg)和20mL甲醇的混和物在1atm氫氣下攪拌18小時(shí)。隨后加入5mL的CH2Cl2，再加入附加的50mgPd/BaSO4。攪拌過夜后，該反應(yīng)經(jīng)過濾、濃縮和通過快速色譜(30％EtOAc/己烷)純化得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值261；實(shí)測(cè)值261(FAB)實(shí)施例41 1，6-二甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈向1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈(50mg)在1mL DMF中的溶液內(nèi)加入NaOMe(3當(dāng)量)。該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜，此后濃縮和通過快速色譜(30％EtOAc/己烷)純化。研制(醚/己烷)濃縮物質(zhì)得到標(biāo)題化合物。
M+H計(jì)算值291；實(shí)測(cè)值291(FAB)實(shí)施例42 1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈將42mg的6-甲氧基-1-氧代-4-(3-氟苯基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈在3mL POCl3中自室溫加熱至80℃。2小時(shí)后，使該溫度升高至90℃，并且繼續(xù)加熱20小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮，再溶于EtOAc，冷卻至0℃，滴加飽和碳酸氫鈉水溶液猝滅剩余的試劑。分離混和物，水溶液用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液用MgSO4干燥和濃縮?？焖偕V(3％-30％ EtOAc在己烷中)得到白色固體。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值313.0553；計(jì)算值313.0539實(shí)施例43 4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈將18mg的1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈溶解在4mLEtOH中，并且加入230uL的1N NaOH，隨后加入15mg的10％碳載Pd催化劑。該反應(yīng)在H2下常壓下攪拌6小時(shí)，此后經(jīng)硅藻土過濾，濃縮和通過反相HPLC純化得到白色固體。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值279.0916；計(jì)算值279.0928實(shí)施例44 4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基異喹啉-3-腈1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈(50mg)、三甲基環(huán)硼氧烷(boroxine)(20mg)、Pd(PPh3)4(18mg)和碳酸銫(156mg)在1.5mL二_烷中的混和物在110℃下加熱過夜。該反應(yīng)經(jīng)硅藻土墊過濾，它用THF徹底洗滌，濃縮?？焖偕V(3％-40％EtOAc/己烷)得到白色固體。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值293.1078；計(jì)算值293.1085實(shí)施例45 4-(3-氟苯基)-1-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈將2-氨基乙醇(98mg)加入到1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈(50mg)在2mL異丙醇中的混懸液內(nèi)，將該混和物在85℃下加熱過夜。使該反應(yīng)冷卻至室溫和濃縮?？焖偕V(0％-3％ MeOH在EtOAc中)得到白色固體。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值338.1297；計(jì)算值338.1299實(shí)施例46 1-氨基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈將1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈在1.5mL的2M NH3中的混懸液在一密封管內(nèi)于90℃下加熱過夜，該2M NH3存在于異丙醇中，隨后在微波反應(yīng)器中170℃下加熱24小時(shí)。濃縮該反應(yīng)和通過反相HPLC純化得到白色固體。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值294.1046；計(jì)算值294.1037實(shí)施例47 4-(3-氟苯基)-1-[(3-羥基丙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈的方法，用3-氨基-1-丙醇代替2-氨基乙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值352.1464；計(jì)算值352.1456實(shí)施例48 1-(丁-3-烯基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈并且用1-丁烯-4-醇代替烯丙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值349.1343；計(jì)算值349.1347實(shí)施例49 1-(2，3-二羥基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈步驟A按照對(duì)于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，合成1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈。
步驟B按照對(duì)于1-(2，3-二羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈代替1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES) 實(shí)測(cè)值369.1239；計(jì)算值369.12451-(2，3-二羥基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈通過手性HPLC拆分為其組成對(duì)映異構(gòu)體。通過HRMS和NMR測(cè)定兩種純的對(duì)映異構(gòu)體與外消旋化合物相同。
實(shí)施例50 1-(3，4-二羥基丁氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(2，3-二羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-(丁-3-烯基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈代替1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值383.1400；計(jì)算值383.14021-(3，4-二羥基丁氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈通過手性HPLC拆分為其組成對(duì)映異構(gòu)體。通過HRMS和NMR測(cè)定兩種純的對(duì)映異構(gòu)體與外消旋化合物相同。
實(shí)施例51
1-[(1，4-二_烷-2-基甲基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈的方法，用1，4-二_烷-2-基甲基胺代替2-氨基乙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值394.1575；計(jì)算值394.1562實(shí)施例52 4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈并且用(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲醇代替烯丙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值389.1406；計(jì)算值389.1409實(shí)施例53
1-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈實(shí)施例54 1-(1，3-二_烷-5-基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈并用環(huán)亞甲基甘油醚(glycerol formal)代替烯丙醇，合成標(biāo)題化合物。
1-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈HRMS(ES)實(shí)測(cè)值381.1249；計(jì)算值381.12451-(1，3-二_烷-5-基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈HRMS(ES)實(shí)測(cè)值381.1245；計(jì)算值381.1245實(shí)施例55
4-(3-氟苯基)-1-{[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基}-6-甲氧基異喹啉-3-腈將1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈(50mg)和[2-羥基-1-(羥基甲基)乙基]胺(146mg)在2mL異丙醇中的混懸液在160℃下微波反應(yīng)器內(nèi)加熱8小時(shí)。濃縮該反應(yīng)且通過快速色譜(0％-5％ MeOH在EtOAc中)純化得到白色固體。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值368.1395；計(jì)算值368.1405實(shí)施例56 4-(3-氟苯基)-1-(1 H-咪唑-5-基甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈步驟A按照對(duì)于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈代替1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈并用(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲醇代替烯丙醇，合成4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]異喹啉-3-腈。
步驟B
0℃下將4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-三苯甲基-1H-咪唑-5-基)甲氧基]異喹啉-3-腈(255 mg)溶解在4mL的含5％TFA的CH2Cl2中得到明黃色溶液。該反應(yīng)在0℃下攪拌2.5小時(shí)，此后室溫下攪拌1.5小時(shí)。加入MeOH，該反應(yīng)在CH2Cl2和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。水溶液進(jìn)一步用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有機(jī)溶液用MgSO4干燥和濃縮。白色固體殘余物由CH2Cl2-EtOAc重結(jié)晶得到白色固體。母液被濃縮并通過快速色譜純化(0％-10％ MeOH(10％ NH4OH)在EtOAc中)得到另外的白色固體。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值375.1259；計(jì)算值375.1252實(shí)施例57 1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈的方法，用2(R)-1-氨基-2，3-丙二醇代替2-氨基乙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES) 實(shí)測(cè)值368.1406；計(jì)算值368.1405實(shí)施例58
1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈的方法，用2(S)-1-氨基-2，3-丙二醇代替2-氨基乙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值368.1401；計(jì)算值368.1405實(shí)施例59 1-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈向咪唑(15mg)在2mL DME中的溶液內(nèi)加入NaH(12mg，60％分散體在礦物油中)；立刻形成沉淀。該混和物在室溫下攪拌5分鐘，此后加熱至75℃。經(jīng)插管加入1-氯-4-苯基-6-甲氧基異喹啉-3-腈(60mg)在1mL DME中的溶液。繼續(xù)在75℃下加熱45分鐘。使該反應(yīng)冷卻至室溫并加入數(shù)滴水猝滅，隨后在飽和碳酸氫鈉水溶液和EtOAc之間分配。該有機(jī)溶液用鹽水洗滌(1x)，用MgSO4干燥和濃縮。快速色譜(0％-10％ MeOH(10％NH4OH)在EtOAc中)得到白色固體。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值327.1250；計(jì)算值327.1240實(shí)施例60 6-甲氧基-4-苯基-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基1異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用(吡啶-2-基甲基)胺代替烯丙基胺并加熱35分鐘代替加熱1小時(shí)，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值367.1555；計(jì)算值367.1553實(shí)施例61 6-甲氧基-4-苯基-1-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基1異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用(2-吡啶-2-基乙基)胺代替烯丙基胺并用加熱35分鐘代替加熱1小時(shí)，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值381.1711；計(jì)算值381.1710
實(shí)施例62 1-[(3，4-二羥基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈步驟A向1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈(150mg)在15mL異內(nèi)醇中的混懸液內(nèi)加入6mL的4-氨基-1-丁烯的0.81M溶液。將該混和物加熱回流4天，隨后冷卻至室溫并在EtOAc和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。該有機(jī)溶液用鹽水洗滌(1x)，用MgSO4干燥和濃縮。快速色譜(3％-50％ EtOAc在己烷中)得到146mg的1-(丁-3-烯基氨基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，其為黃褐色固體。
步驟B按照對(duì)于1-(2，3-二羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-(丁-3-烯基氨基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈代替1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)實(shí)測(cè)值382.1556；計(jì)算值382.1562實(shí)施例63
1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用6-甲氧基-1-氧代-4-(2-氟苯基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈代替6-甲氧基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-腈，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值313.0539；實(shí)測(cè)值313.0533實(shí)施例64 4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈代替1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值279.0928；實(shí)測(cè)值279.09Z3實(shí)施例65 1-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈按照對(duì)于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈的方法，用1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈代替1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，和用外消旋1-氨基-2，3-丙二醇代替2-氨基乙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值368.1405；實(shí)測(cè)值368.1398實(shí)施例66 6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈步驟A向2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(2.0g)在24mL DMSO中的溶液內(nèi)加入NaCN(1.47g)。該反應(yīng)加熱至150℃達(dá)6.5小時(shí)，隨后用1N NaOH稀釋且用EtOAc(2x)萃取。該有機(jī)溶液用1N NaOH萃取1次。合并的水溶液用濃HC1酸化并用EtOAc(3x)萃取。合并所有有機(jī)溶液并干燥(MgSO4)，此后濃縮得到深色固體。將該固體懸浮在CH2Cl2和過濾得到1.04g的2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，它無需進(jìn)一步純化就可使用。
步驟B向2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(1.04g)在7mL DMF中的溶液內(nèi)加入碳酸鉀(0.96 g)和1-1-二氟-1-氯-乙酸甲酯(0.96g)。該反應(yīng)在80℃下加熱3小時(shí)，隨后用EtOAc稀釋，用1NNaOH(2x)洗滌。將合并的有機(jī)溶液干燥(MgSO4)和濃縮?？焖偕V(2-40％EtOAc/己烷，40g硅膠)得到386 mg的2-烯丙基-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈。該物質(zhì)約80％純并無需進(jìn)一步純化就可使用。
步驟C向2-烯丙基-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈在10mL二_烷中的溶液內(nèi)加入三乙胺(0.363mL)和甲酸(0.079mL)。向該溶液噴射氬氣10分鐘，隨后加入Pd(PPh3)4，該反應(yīng)加熱至100℃達(dá)2小時(shí)。將該反應(yīng)濃縮至干，隨后在CH2Cl2和50％鹽水之間分配。將該有機(jī)溶液干燥(MgSO4)和濃縮為干燥固體?？焖偕V(5-45％ EA/hex，1％ MeOH，40g硅膠)得到110mg的6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈。該物質(zhì)約80％純度且無需進(jìn)一步純化就可使用。
步驟D按照對(duì)于1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈代替6-(甲氧基)-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈，合成1-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈。
步驟E按照對(duì)于4-(3-氟苯基)-1-[(2-羥基乙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈的方法，用1-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈代替1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，并且用2S-1-氨基-2，3-丙二醇代替2-氨基乙醇，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值404.1217；實(shí)測(cè)值404.1223實(shí)施例67 6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈步驟A按照對(duì)于1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用(R)-(-)-2，2，-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-甲醇代替烯丙醇，并且用1-氯-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈代替1-氯-4-苯基-6-甲氧基異喹啉-3-腈，合成1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈。
步驟B按照對(duì)于1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-(二氟甲氧基)-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈代替1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值405.1057；實(shí)測(cè)值405.1061實(shí)施例68 1-(4-羥基哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用4羥基哌啶代替烯丙基胺，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值360.1707；實(shí)測(cè)值360.1704實(shí)施例69
1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用氮雜環(huán)丁烷代替烯丙基胺，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES) 計(jì)算值316.1445；實(shí)測(cè)值316.1448實(shí)施例70 1-[(3R，4R)-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，周(3R，4R)-3，4-二羥基吡咯烷代替烯丙基胺，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值362.1499；實(shí)測(cè)值362.1506實(shí)施例71
1-[(3S，4S)-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈按照對(duì)于1-(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈的方法，用(3S，4S)-3，4-二羥基吡咯烷代替烯丙基胺，該合成標(biāo)題化合物。
HRMS(ES)計(jì)算值362.1499；實(shí)測(cè)值362.1511實(shí)施例72 6-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺按照對(duì)于2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氨基]乙醇的方法，用(步驟B中)3-甲氧基-1-氨基丙烷代替乙醇胺，合成標(biāo)題化合物。元素分析C21H24N2O2計(jì)算值C 74.97；H 7.19；N 8.33；實(shí)測(cè)值C74.77；H7.51；N 8.42。
采用下述方法，評(píng)估本發(fā)明的代表性化合物并且發(fā)現(xiàn)在Kv1.5試驗(yàn)中具有活性，由此證明和確認(rèn)了本發(fā)明化合物作為Kv1.5抑制劑和抗心律失常藥物的效用。此類化合物可以具有正向速率依賴性(forwardrate-dependence)，阻斷外向K+流達(dá)到較高的程度或優(yōu)先處于快速的去極化和心律。此類化合物可以在下列的電生理研究中進(jìn)行鑒定。例如在以頻率1Hz和3Hz施加的去極化的訓(xùn)練中，如果在10秒過程中發(fā)現(xiàn)3Hz下的阻滯量大于在1Hz下的時(shí)該阻滯是″速率依賴性″。Kv1.5阻滯劑還可以具有使用依賴性，其中對(duì)外向K+流的阻滯隨著使用而增高，或者在心臟細(xì)胞的反復(fù)去極化過程中。阻滯的使用依賴性發(fā)生至較高的程度和各種連續(xù)去極化在訓(xùn)練或脈沖或去極化的順序處于指定速率或頻率下。例如在10次去極化且頻率為1Hz的訓(xùn)練中，如果訓(xùn)練的第10次脈沖大于第1次脈沖時(shí)阻滯是″使用依賴性″的。Kv1.5阻滯劑可以同時(shí)具有使用依賴性和速率依賴性。
Kv1.5阻滯劑還可以通過天然Ikur的電生理研究、利用心肌細(xì)胞或來自多種物種的其他組織進(jìn)行鑒定，所述的物種包括，但不限于人、大鼠、小鼠、狗、猴、雪貂、兔子、豚鼠和山羊。在天然組織中Kv1.5可以存在同源-低聚物，或異源-低聚物和其他Kv家族成員，或可以存在與β亞基的復(fù)合物。本發(fā)明的化合物可以阻滯Kv1.5同源-或異源-低聚物或與β-亞基復(fù)合的Kv1.5。
實(shí)施例73 4-(3-氟苯基)-1-嗎啉-4-基吡啶-2-基異喹啉-3-腈步驟A2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈將氰化鈉(3.3 g，67.2mmol)加入到2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(7.5g，22.4mmol)在DMSO(100mL)中的混懸液內(nèi)。將反應(yīng)混合物加熱至150℃達(dá)18小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻至室溫并用冰水(100mL)稀釋。將其用6MHCl酸化至pH5。過量褐色沉淀并用醚洗滌得到該標(biāo)題化合物，其為褐色固體。
步驟B2-烯丙基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基三氟甲磺酸酯氮?dú)庀聦⒍惐一?6.3mL，36.2mmol)加入到2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-6-羥基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(5.7g，17.8mmol)在無水DCM(100mL)中的溶液內(nèi)。用干冰/IPA浴將反應(yīng)混合物冷凍至-78℃。加入三氟甲磺酸酐(6.1mL，36.2mmol)且將所得褐色溶液在-78℃下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)升至室溫并用DCM(100mL)稀釋。將其用飽和NaHCO3洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物通過快速色譜(1∶4EtOAc/己烷)純化得到該標(biāo)題化合物，其為米色結(jié)晶。
步驟C2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈氮?dú)庀略诟邏汗軆?nèi)將二(頻哪(pinacolato))乙硼(1.2g，4.9mmol)、PdCl2(dppf)(181mg，0.22mmol)、dppf(123mg，0.22mmol)、KOAc(1.3g，13.3mmol)加入到2-烯丙基-3-氰基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-6-基三氟三氟甲磺酸酯(2.0g，4.4mmol)在無水二_烷(24rnL)中的溶液內(nèi)。密封該管并將該反應(yīng)加熱至80℃達(dá)2小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，經(jīng)硅藻土過濾。濾液用H2O洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。黑色殘余物通過快速色譜純化(1∶2 EtOAc/己烷)生成該標(biāo)題化合物，其為白色固體。
步驟D2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈和4-(3-氟苯基)-1-羥基-6-吡啶-2-基異喹啉-3-腈氮?dú)庀略诟邏汗軐?-溴吡啶(158mg，1.0mmol)、Pd2(dba)3(92mg，0.10mmol)、Cy3P(56mg，0.20mmol)、Cs2CO3(348mg，1.1mmol)加入到2-烯丙基-4-(3-氟苯基)-1-氧代-6-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜硼雜環(huán)戊烷-2-基)-1，2-二氫異喹啉-3-腈(430mg，1.0mmol)在無水二_烷(2mL)中的溶液內(nèi)。密封該管并將該反應(yīng)加熱至120℃達(dá)18小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻至室溫，用EtOAc稀釋，經(jīng)硅藻土過濾。該EtOAc用H2O、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。綠色殘余物通過快速色譜純化(1∶2-1∶1 EtOAc/己烷)生成第一標(biāo)題化合物，其為米色固體和第二化合物，其為黃色固體。
步驟E1-氯-4-(3-氟苯基)-6-吡啶-2-基異喹啉-3-腈將POCl3(22mg，0.15mmol)加入到純的4-(3-氟苯基)-1-羥基-6-吡啶-2-基異喹啉-3-腈(50mg，0.15mmol)。所得混和物加熱至90℃共18小時(shí)。使該反應(yīng)冷卻至室溫和用H2O(10mL)稀釋。用NaHCO3調(diào)至pH9。水層用EtOAc萃取。該有機(jī)層用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮生成該標(biāo)題化合物，其為褐色油。
步驟F4-(3-氟苯基)-1-嗎啉-4-基-6-吡啶-2-基異喹啉-3-腈將嗎啉(36mg，0.42mmol)加入到微波管中的1-氯-4-(3-氟苯基)-6-吡啶-2-基異喹啉-3-腈(15mg，0.04mmol)在n-BuOH(1.0mL)中的溶液內(nèi)。密封該管并在微波下加熱至220℃共1小時(shí)。該反應(yīng)用CHCl3稀釋且用飽和NaHCO3、鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，過濾和濃縮。殘余物經(jīng)快速色譜純化(1∶3-1∶1 EtOAc/己烷)生成該標(biāo)題化合物，其為灰色固體。
1H NMR(CDCl3)δ8.71(s，1H)，8.35-8.38(m，1H)，8.24-8.26(m，1H)，8.14(s，1H)，7.76-7.80(m，1H)，7.67(m，1H)，7.52-7.59(m，1H)，7.19-7.31(m，4H)，3.99-4.01(m，4H)，3.56-3.58(m，4H)；MS(M+H)+＝411.2下表中的實(shí)施例73-1至73-3采用上述方法制備。除非完全表示，化合物具有帶有如表中定義的可變量XX的下列通式。
實(shí)施例74 3-氰基-N-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1-羧酰胺。
步驟A 6-甲氧基-4-苯基異喹啉-13-二腈。
將1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈(3.393mmol)、Pd2(dba)3(0.068mmol)、dppf(0.136mmol)、Zn(CN)2(6.786mmol)和鋅粉(0.407mmol)在圓底燒瓶?jī)?nèi)混和，向該燒瓶吹入氬氣。加入10mLDMA，該反應(yīng)在120℃和Ar氣流下加熱4.5小時(shí)，隨后冷卻至室溫且用100mL EtOAc稀釋。有機(jī)層用2(N)NH4OH水溶液(50mL×1)和鹽水(1x)洗滌，用Na2SO4干燥和濃縮得到黃色固體，其通過快速色譜純化得到白色固體(0.97g)。
步驟B 3-氰基-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1-羧酸向6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1，3-二腈在25mL EtOH中的混懸液內(nèi)加入2(N)NaOH水溶液(15mL)，該反應(yīng)在40℃下攪拌2小時(shí)。此后將濃含水HCl(18mL)和水(29mL)加入到反應(yīng)混合物并在100℃下加熱16小時(shí)。冷卻至室溫猴，將其用DCM(4x)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥并濃縮至黃褐色固體(470mg，85％)。該粗產(chǎn)物無需進(jìn)一步純化就可使用。
步驟C3-氰基-N-(2-羥基乙基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1-羧酰胺將DMF加入到含有3-氰基-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1-羧酸(0.072g，0.237mmol)、EDC(0.068g，0.355mmol)和HOAt(0.048g，0.355mmol)的瓶中。將乙醇胺(0.029g，0.473mmol)和DIEA(0.153g，1.183mmol)加入到該混和物中，并且將該反應(yīng)室溫下攪拌過夜。過濾反應(yīng)混合物并通過反相HPLC純化。得到白色固體(0.038g，46％)。1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.68(d，J＝9.5 Hz，1H)，8.51(br，1H)，7.63-7.58(m，3H)，7.49-7.43(m，3H)，3.93(t，J＝4.4 Hz，2H)，3.78(s，3H)，3.75-3.72(m，2H)。
下表內(nèi)的實(shí)施例74-1至74-53按照上述方法制備。除非完全表示，化合物具有帶有如表中定義的可變量xx的下列通式。





實(shí)施例75 (+/-)-3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基-N-(四氫呋喃-3-基)異喹啉-1-羧酰胺步驟A3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-1-基三氟三氟甲磺酸酯將6-甲氧基-1-氧代-4-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-3-腈(0.77g，2.777mmol)在20rnL干燥吡啶中的溶液冷卻至-10℃且一次性向其中加入三氟甲磺酸酐。車?yán)鋮s浴，該反應(yīng)在室溫下攪拌1小時(shí)。該反應(yīng)混合物用水稀釋且水層用DCM(3x)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥和濃縮。通過快速色譜純化10％-80％EtOAc在己烷中。白色固體(0.915g，80％)。
步驟B 3-氰基-6-甲氧基吡啶-2-基異喹啉-1-羧酸甲酯將3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基-1，2-二氫異喹啉-1-基三氟甲磺酸酯(0.267 g，0.652mmol)、DMF(3.5mL)、MeOH(1.75mL)和H2O(0.012mL，0.652mmol)在圓底燒瓶中混和并向該混和物吹入CO達(dá)3分鐘。向上述混和物中加入三乙胺(0.132g，1.305mmol)、dppf(0.072g，0.13mmol)和Pd(OAc)2(0.015g，0.065mmol)且吹入1分鐘CO。在CO氣氛和70℃下攪拌2小時(shí)。冷卻至室溫。在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥和濃縮。通過快速色譜純化5％-70％EA在己烷中。黃褐色固體(0.067g，32％)。
步驟C 3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基異喹啉-1-羧酸向3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基異喹啉-1-羧酸甲酯(0.04g，0.125mmol)在3mLEtOH中的混懸液內(nèi)加入0.251mL的1(N)NaOH水溶液和1.16mL水。該反應(yīng)在0℃下攪拌4小時(shí)和隨后加入1(N)HCl水溶液(0.251mL)。該反應(yīng)升至室溫并濃縮至黃褐色固體(無需進(jìn)一步純化就可使用)。
步驟D (+/-)-3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基-N-(四氫呋喃-3-基)異喹啉-1-羧酰胺將DMF加入到含有3-氰基-6-甲氧基-4-吡啶-2-基異喹啉-1-羧酸(0.028g，0.092mmol)、四氫呋喃-3-氯化銨(aminium)(0.068g，0.550mmol)、EDC(0.105g，0.550mmol)和HOAT(0.0437g，0.275mmol)的瓶子內(nèi)。將DIEA(0.071g，0.550mmol)加入到該混和物并室溫下攪拌過夜。在半飽和碳酸氫鹽(bicarb)和EtOAc之間分配。水層用EtOAc(3x)萃取。合并的有機(jī)層用Na2SO4干燥和濃縮，隨后通過反相HPLC純化得到黃褐色固體(0.019g，55％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ9.70(d，J＝9.5 Hz，1H)，8.92-8.90(m，1H)，8.28(d，J＝7.3 Hz，1H)，8.01-7.93(m，1H)，7.67(d，J＝7.3 Hz，1H)，7.55-7.52(m，1H)，7.46(dd，J＝9.5，2.7 Hz，1H)，7.03(d，J＝2.4Hz，1H)，4.78-4.73(m，1H)，4.11-4.02(m，2H)，3.95-3.86(m，2H)，3.80(s，3H)，2.47-2.39(m，1H)，2.08-2.02(m，1H)。
下表中的實(shí)施例75-1至75-11采用上述方法制備。除非完全表示，化合物具有該表中定義的可變量XX1的下列通式結(jié)構(gòu)。

實(shí)施例76 6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基異喹啉-3-腈步驟A.2-羥基-4-甲氧基苯甲酰氯向2-羥基-4-甲氧基苯甲酸(20g，118.9mmol)在500mL CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入亞硫酰氯(21.2g，178.4mmol)，隨后加入0.4mL DMF。室溫下攪拌8小時(shí)后，濃縮該反應(yīng)混合物至白色固體(由苯共沸2次)。該物質(zhì)用于下個(gè)步驟。
步驟B.N-(氰基甲基)-2-羥基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺向2-羥基-4-甲氧基苯甲酰氯(22.19g，118.9mmol)在500 CH2Cl2中的溶液內(nèi)加入(甲基氨基)乙腈(10g，142.7mmol)和2，6-二甲基吡啶(19.1g，178.4mmol)。該反應(yīng)在室溫下攪拌過夜。隨后使反應(yīng)混合物在EtOAc和1(N)HCl水溶液之間分配。有機(jī)層用1(N)HCl(2x)水溶液洗滌，用Na2SO4干燥和濃縮至淺黃色粘性物質(zhì)(24.63g，94％)。該材料無需進(jìn)一步純化就可用于下個(gè)步驟。
步驟C.2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯將Hunig氏堿(21.7g，167.6mmol)加入到N-(氰基甲基)-2-羥基-4-甲氧基-N-甲基苯甲酰胺(24.6g，111.7mmol)在300mL中的溶液內(nèi)。將該混和物隨后冷卻至0℃。加入N-苯基triflimide(59.9g，167.6mmol)并在室溫下攪拌整個(gè)周末。濃縮反應(yīng)混合物并通過快速色譜純化(10％-80％ EtOAc在己烷中)。淺黃色粘性液體，不完全純(28.8g，73％)。
步驟D.2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯甲酸甲酯向2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯基三氟甲磺酸酯(28.7 g，81.5mmol)在100mL DMSO和50mL MeOH中的溶液內(nèi)加入三乙胺(18.9g，187.4mmol)。向該溶液內(nèi)吹入5分鐘的一氧化碳?xì)怏w，隨后加入Pd(OAc)2(1.09g，4.89mmol)，再后加入dppf(5.42g，9.78mmol)。該混和物在常壓CO氣氛中70℃下加熱18小時(shí)。冷卻至室溫并在EtOAc和水之間分配。水層用EtOAc(2x)萃取。合并的有機(jī)層用半飽和鹽水洗滌，用MgSO4干燥和濃縮。通過快速色譜純化(10％-70％ EtOAc-MeOH(95∶5 v/v)在己烷中)。紅色粘性液體(10.3g，47％)。
步驟E.4-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈將2-{[(氰基甲基)(甲基)氨基]羰基}-5-甲氧基苯甲酸甲酯(10.3g，39.27mmol)在60mL MeOH中的溶液用17.9mL的4.37(M)NaOMe的甲醇溶液處理并加熱回流3.5小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物且向其中加入72mL存在于醚中的1(M)HCl再次濃縮(由苯共沸蒸發(fā)2次)得到黃褐色固體(13.5g，被NaCl污染)。
步驟E.1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉-3-腈將4-羥基-6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-1，2-二氫異喹啉-3-腈(1.35g的粗原料，3.91mmol)、POCl3(7rnL)和7滴的DMF加入到密封管內(nèi)并在90℃下加熱25小時(shí)。隨后加入2滴以上的DMF并繼續(xù)在90℃下加熱8小時(shí)。冷卻至室溫和濃縮。將所得殘余物溶解在CH2Cl2并冷卻至0℃。緩慢加入飽和NaHCO3水溶液同時(shí)攪拌，直至水層變?yōu)閴A性。分離各層，水層用CH2Cl2(3x)萃取。合并的有機(jī)層用MgSO4干燥和濃縮。快速色譜(5％-35％ EtOAc在己烷中)得到0.393g的標(biāo)題化合物，其為白色固體和0.3g單氯化中間體。該之間在相同條件下110℃下反應(yīng)40小時(shí)并按照上述方法處理和純化得到210mg的標(biāo)題化合物，合并的產(chǎn)量0.603g(60％)。
步驟G.4-氯-6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異喹啉-3-腈將1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉-3-腈(0.25g，0.988mmol)和4-甲基咪唑(0.324g，3.951mmol)和4mL異丙醇加入到密封管內(nèi)并在150℃下加熱2小時(shí)，將所得白色固體溶解在熱的EA-MeOH中并干燥加載在快速色譜柱上?？焖偕V(0％-6％MeOH-NH3在EA中)得到標(biāo)題化合物，其為白色固體。
步驟H.6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-4-吡啶-3-基異喹啉-3-腈將4-氯-6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異喹啉-3-腈(0.055g，0.184mmol)、3-吡啶基硼酸(0.034g，0.276mmol)、Pd2(dba)3(0.017g，0.018mmol)、三環(huán)己基磷雜環(huán)戊二烯(0.015g，0.055mmol)和K3PO4(0.117g，0.552mmol)加入到7mL干燥二_烷中并在100℃和氬氣氛下加熱22小時(shí)。該反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾并濃縮。向所得殘余物加入所有上述試劑和6mL二_烷，此后將該混和物在100℃下加熱22小時(shí)。該反應(yīng)冷卻至室溫，經(jīng)硅藻土過濾(用CH2Cl2洗滌)和濃縮濾液，隨后通過快速色譜純化3％-6％MeOH-NH4OH(90∶10，v/v)在EtOAc中。將快速色譜的不純餾分合并并通過反相HPLC純化得到白色固體(0.025g，40％)。
1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δ8.86(dd，J＝4.9，1.5 Hz，1H)，8.84(d，J＝1.9 Hz，1H)，8.19-8.11(m，3H)，7.72(dd，J＝7.8，4.9 Hz，1H)，7.64(dd，J＝9.5，2.7 Hz，1H)，7.56(s，1H)，6.93(d，J＝2.4 Hz，1H)，3.82(s，3H)，2.25(s，3H).HRMS 342.1334(M+H)+。
實(shí)施例77 6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-基)-4-吡咯烷-1-基異喹啉-3-腈將4-氯-6-甲氧基-1-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)異喹啉-3-腈(0.010g，0.033mmol)和吡咯烷(0.048g，0.067mmol)在密封管內(nèi)的異丙醇(1mL)中混和并在160℃下微波反應(yīng)器內(nèi)加熱1.5小時(shí)。冷卻至室溫并在飽和NaHCO3水溶液和EtOAc之間分配。有機(jī)層用鹽水洗滌(1x)，用Na2SO4干燥和濃縮。通過反相HPLC純化。得到標(biāo)題化合物，其為黃褐色固體(游離堿，0.0065g，58％)。
1H NMR(500MHz，CDCl3)δ7.95(d，J＝9.0 Hz，1H)，7.91(s，1H)，7.55(d，J＝2.7 Hz，1H)，7.36(dd，J＝9.3，2.7 Hz，1H)，7.1 8(s，1H)，4.00(s，3H)，3.71-3.69(m，4H)，2.36(s，3H)，2.19-2.14(m，4H).HRMS 334.1666(M+H)+。
實(shí)施例77-1至77-9用上述方法制備。除非完全表示，化合物具有該表內(nèi)定義的可變量XX2的下列通式結(jié)構(gòu)。
實(shí)施例78下表中的實(shí)施例78-1至78-8利用上述方法并采用1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉-3-腈被適當(dāng)純?cè)谶m當(dāng)條件下的一-置換來制備，例如實(shí)施例24所述。除非完全表示，化合物具有該表內(nèi)定義的可變量XX3的下列通式結(jié)構(gòu)。

實(shí)施例79下表中的實(shí)施例79-1至79-2通過1，4-二氯-6-甲氧基異喹啉-3-腈的偶聯(lián)反應(yīng)或羰基化反應(yīng)、按照標(biāo)準(zhǔn)方法制備。
實(shí)施例80下表中的實(shí)施例80-1至80-42利用上述實(shí)施例所述的方法制備。除非完全表示，化合物具有該表內(nèi)定義的可變量XX4的下列通式結(jié)構(gòu)。







Kv1.5試驗(yàn)高產(chǎn)率Kv1.5平面貼片鉗試驗(yàn)是系統(tǒng)性初級(jí)篩選。它可證實(shí)特異性作用于Kv1.5鉀通道的藥物的活性并提供此類藥物的效價(jià)的函數(shù)量度。Kiss等(Assay and Drug Dev.Tech.，1(1-2)127-135，2003)和Schroeder等(J.of Biomol.Screen.，8(1)；50-64，2003)公開了該儀器在Kv1.5和其他電壓門控離子通道中的應(yīng)用。
使穩(wěn)定表達(dá)自人心臟克隆的人Kv1.5鉀通道α亞基的中國(guó)倉鼠卵巢細(xì)胞(CHO)在Ham′s F12培養(yǎng)基中生長(zhǎng)至90-100％融合，該培養(yǎng)基中補(bǔ)加有10％FBS，100U/ml青霉素，100μg/ml鏈霉素，1000ug/mlG-418硫酸鹽。細(xì)胞通過用Versene處理進(jìn)行次代培養(yǎng)，隨后懸浮在磷酸鹽緩沖的鹽水(PBS)中并離心。使細(xì)胞沉淀重新懸浮在PBS和所得混懸液置于IonWorksTMHT儀器的細(xì)胞儲(chǔ)庫中。
用細(xì)胞內(nèi)溶液進(jìn)行電生理紀(jì)錄，該溶液含有(mM)K-葡萄糖酸100，KCl-40，MgCl23.2，EGTA 3，N-2-羥基乙基哌嗪-N1-2-乙磺酸(HEPES)5，調(diào)至pH 7.3。將兩性霉素(Sigma)制備成30mg/ml儲(chǔ)備液并在內(nèi)緩沖溶液中稀釋至終濃度為0.1mg/ml。外部溶液為Dulbecco氏PBS(Invitrogen)并含有(mM)CaCl20.90，KCl 2.67，KPO41.47，MgCl20.50，NaCl 138，NaPO48.10并且pH為7.4。所有化合物均在DMSO中制成10mM儲(chǔ)備液?；衔镌谕饩彌_液中稀釋，隨后在試驗(yàn)過程中從藥物平板轉(zhuǎn)移到貼片板(DMSO終濃度＜0.66％體積)。
室溫下記錄Kv1.5離子流。放大膜離子流(RMS～10pA)并在10kHz下取樣。在所有試驗(yàn)中通過在施加試驗(yàn)脈沖之前施加160ms超極化(10mV)前脈沖200ms進(jìn)行漏泄減少試驗(yàn)以測(cè)定漏泄電導(dǎo)。貼片鉗刺激方案如下所說1.貼片板孔中加入3.5μL的外緩沖液。
2.通過經(jīng)各空穴施加10mV，160ms電位差測(cè)定平面微量吸移管孔阻力(Rp)(空穴試驗(yàn))。
3.將細(xì)胞吸移至貼片板并在各貼片板孔的底部用1-2μm空穴封閉形成高阻力。進(jìn)行封閉試驗(yàn)掃描測(cè)定多數(shù)貼片平板孔含有已被封閉的細(xì)胞。
4.為了獲取細(xì)胞的電通路，使含有兩性霉素的細(xì)胞內(nèi)溶液在貼片板的底層上循環(huán)4分鐘。
5.向貼片板上的各孔內(nèi)施加預(yù)化合附加試驗(yàn)脈沖。方案細(xì)胞在-80mV的膜保持電位鉗下施加電壓15秒。隨后施加5Hz刺激訓(xùn)練(27×150ms去極化至+40mV)。膜電位逐步為+40mV引起輸出(正性)離子流。
6.向貼片板的各孔加入化合物。將化合物培養(yǎng)5分鐘。
7.施加化合后附加試驗(yàn)脈沖方案。方案細(xì)胞細(xì)胞在-80mV的膜保持電位鉗下施加電壓15秒。隨后施加5Hz刺激訓(xùn)練(27×150ms去極化至+40mV)。
脫機(jī)進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。加入藥物之前和加入藥物之后的成對(duì)比較用來測(cè)定各化合物的抑制作用。繪制在第27次去極化至+40mV過程中(在5Hz訓(xùn)練中)峰對(duì)照離子流的％抑制率，它是拮抗劑濃度的函數(shù)。抑制50％離子流所需的藥物濃度(IC50)是通過擬合Hill公式預(yù)濃度反應(yīng)數(shù)據(jù)來測(cè)定的對(duì)照的％＝100X(1+([藥物]/IC50)P)-1對(duì)于各細(xì)胞，獲得四個(gè)算術(shù)參數(shù)1)封閉阻力2)基線參數(shù)(在首次去極化至+40mV之前平均電子流為-70mv達(dá)5-45ms)3)離子流升高參數(shù)(首次去極化至+40mV過程中的預(yù)化合平均離子流幅度減去第27次去極化至+40mV的預(yù)化合平均離子流幅度)4)峰離子流(第27次去極化至+40mV過程中5Hz訓(xùn)練內(nèi)的最大離子流幅度)。
所有參數(shù)是在加入化合物之前和加入化合物之后的追蹤過程中獲得。如果細(xì)胞出現(xiàn)下列情況則從進(jìn)一步的分析中剔除
1)封閉阻力＜50MΩ2)預(yù)化合過程中的基線參數(shù)＞±100μA3)離子流升高參數(shù)＞-0.2nA4)預(yù)讀峰參數(shù)為＜400μA。
在上述高產(chǎn)率Kv1.5泡沫貼片鉗試驗(yàn)中所述的化合物中在33μM或更低濃度下達(dá)到≥50％抑制率。
原子吸收光譜方案該試驗(yàn)用火焰原子稀釋光譜(FAAS)通過測(cè)定Rb+流量來鑒定特異性阻滯異源性表達(dá)在CHO細(xì)胞內(nèi)的人Kv1.5 K+通道的藥物。用FAAS測(cè)定離子通道活性是Terstappen等在Anal.Biochem.，272149-155，1999中采用的。
表達(dá)人Kv1.5的CHO細(xì)胞按照上述方法培養(yǎng)，隨后用胰蛋白酶-EDTA收獲并用培養(yǎng)基洗滌。
1.40,000細(xì)胞/孔接種在96孔細(xì)胞培養(yǎng)平板(分析平板)并使細(xì)胞在37℃下生長(zhǎng)48小時(shí)。
2.除去培養(yǎng)基并將200μl的Rb加載緩沖液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)在37℃和5％CO2下加入3小時(shí)。
3.該細(xì)胞200μl Hank氏平衡鹽溶液(HBSS)洗滌5次，隨后加入100μl含有試驗(yàn)化合物或0.5％DMSO的HBSS。
4.10分鐘后，加入100μl含有140mM KCl的HEPES緩沖鹽水并將平板在RT下培養(yǎng)5分鐘同時(shí)輕輕振搖。
5.此后立刻將150μl上清液轉(zhuǎn)移導(dǎo)新鮮96孔平板并抽吸殘留的上清液。
6.向分析平板內(nèi)加入120μl細(xì)胞溶解緩沖液(Aurora Biomed，Vancouver，BC)并在分析之前振搖10分鐘。
7.用ICR-8000自動(dòng)AAS儀器(Aurora Biomed，Vancouver，BC)測(cè)定上清液(SUP)和溶胞產(chǎn)物(LYS)中的Rb含量。
％通量＝100％*(SUP/(LYS+SUP))。％INH＝100％*(1-(A-B)/(C-B))，其中A是試驗(yàn)化合物存在下的％通量，B是10mM(6-甲氧基-2-甲基-1-氧代-4-苯基-1，2-二氫異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲烷氯化銨存在下的％通量，C是0.25％DMSO存在下的％通量。
在上述AAS試驗(yàn)中上述化合物在25μM或更低多囊性產(chǎn)生＞25％抑制率。
本發(fā)明的化合物可以通過任何使活性成分化合物預(yù)溫血?jiǎng)游餀C(jī)體的作用位點(diǎn)接觸的任何方式施用以治療或預(yù)防本發(fā)明所述的疾患、疾病和病癥。例如給藥可以使口服、局部，包括透皮，眼部、經(jīng)頰、鼻內(nèi)、吸入、陰道內(nèi)、直腸、腦池內(nèi)和非腸道給藥。在此使用的術(shù)語″非腸道″是指給藥的方式，包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)注射或輸注，胸骨內(nèi)和腹膜內(nèi)。
所述的化合物可以通過任何適用于聯(lián)合藥物的常規(guī)方式給藥，該藥物或者是單個(gè)治療劑或者是治療劑的組合。它們可以單獨(dú)給藥，或者一般是在基于所選給藥途徑選擇的藥學(xué)載體和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐給藥。
對(duì)于本文的目的，溫血?jiǎng)游锸侵妇哂袃?nèi)環(huán)境穩(wěn)定機(jī)理的動(dòng)物領(lǐng)域的一員并包括哺乳動(dòng)物和鳥類。
施用的劑量應(yīng)取決于接受者的年齡、健康和體重，疾病的程度，如果存在的并行治療的種類，治療的次數(shù)和預(yù)期效果的性質(zhì)。通常，活性成分化合物的日劑量應(yīng)是約1-500毫克/天。一般地，10-100毫克每天給藥一或多次可有效達(dá)到預(yù)期結(jié)果。這些劑量是治療和預(yù)防上述疾患、疾病和病癥的有效量，例如，心律失常如心房纖維性顫動(dòng)，心房撲動(dòng)，心房性心律失常和室上心搏過速，血栓栓塞事件如中風(fēng)和充血性心衰，和免疫抑制。
活性成分可以經(jīng)口服以固體劑型給藥，例如膠囊、片劑、錠劑、糖衣藥丸、顆粒劑和散劑，或者以液體劑型給藥，例如酏劑、糖漿劑、乳劑、分散體和混懸劑?；钚猿煞忠部梢越?jīng)非腸道以滅菌液體劑型給藥，例如分散體、混懸劑或溶液劑。其他可以用施用活性成分的劑型是軟膏、霜?jiǎng)?、滴劑、透皮貼劑和局部給藥的散劑，如眼用溶液或混懸劑，劑眼部給藥的滴眼劑，如氣霧噴霧劑或吸入和鼻內(nèi)給藥的粉末組合物，或如霜?jiǎng)④浉?、噴霧劑或直腸或陰道給藥的栓劑。
明膠膠囊含有活性成分和粉狀載體，例如乳糖，淀粉，纖維素衍生物，硬脂酸鎂，硬脂酸等。類似的稀釋劑可以用于制備壓縮片劑。片劑和膠囊兩者皆可以制成緩釋產(chǎn)品以在數(shù)小時(shí)時(shí)間內(nèi)提供藥物的連續(xù)釋放。壓縮片劑可以是糖包衣或薄膜包衣的，從而掩蔽不適宜的味道并保護(hù)片劑不接觸空氣，或者是腸溶包衣的以在胃腸道內(nèi)選擇性崩解。
口服給藥的液體劑型可以含有著色劑和雞尾酒以提高患者依從性。
通常，水、適當(dāng)?shù)挠?、鹽水、含水葡萄糖(葡萄糖)和有關(guān)糖溶液和二醇類例如丙二醇或聚乙二醇類是適合非腸道溶液的載體。非腸道給藥的溶液優(yōu)選含有活性成分的水溶性鹽，適當(dāng)?shù)姆€(wěn)定劑，并且如果必要，含有緩沖物質(zhì)。單用或合用的抗氧劑例如亞硫酸氫鈉、亞硫酸鈉或抗壞血酸是適宜的穩(wěn)定劑。還可以使用檸檬酸及其鹽和EDTA鈉。此外，非腸道溶液可以含有防腐劑，例如苯甲烴銨，對(duì)羥基苯甲酸甲酯或丙酯，和氯丁醇。
適宜的藥學(xué)載體公開在Remington′s Pharmaceutical Sciences，A.Osol中，該書是本領(lǐng)域中的標(biāo)準(zhǔn)參考書籍。
為了通過吸入給藥，本發(fā)明的化合物可以方便地以氣霧劑噴霧制劑的形式從可壓式包裝或噴霧器中給藥。所述的化合物還可以作為可配制的散劑給藥并且該散劑組合物可以借助于吹粉吸入器裝置吸入。吸入所優(yōu)選的給藥洗脫式計(jì)量劑量吸入(MDI)氣霧劑，它可以配制為式I化合物在適當(dāng)拋射劑如氟碳或烴類中的混懸劑或溶液。
對(duì)于眼部給藥，眼部制劑可以是在適宜的眼部用載體中配制為式I化合物的適當(dāng)重量百分比的溶液或混懸液，使該化合物保持與眼睛表面接觸足夠長(zhǎng)的時(shí)間以便使該化合物滲入到眼睛的角膜和內(nèi)部區(qū)域。
本發(fā)明化合物給藥的有效藥學(xué)劑型包括，但不限于硬和軟明膠膠囊、片劑、非腸道注射劑和口服混懸劑。
大多數(shù)的單位膠囊是通過向標(biāo)準(zhǔn)的兩片式硬明膠膠囊內(nèi)分別填充100毫克的粉狀活性成分、150毫克乳糖、50毫克纖維素和6毫克硬脂酸鎂來制成。
制備活性成分在可食用油如棉籽油或橄欖油內(nèi)的混和物并通過正向置換泵的方式注射到明膠內(nèi)形成軟明膠膠囊，該膠囊含有100毫克的活性成分。洗滌膠囊并干燥。
大多數(shù)的片劑是通過常規(guī)方法制備由此該劑型單位含有100毫克的活性成分、0.2毫克的膠體二氧化硅、5毫克硬脂酸鎂、275毫克微晶纖維素、11毫克淀粉和98.8毫克乳糖?？梢酝扛策m當(dāng)?shù)陌乱蕴岣呖煽谛曰蜓舆t吸收。
適合注射給藥的非腸道組合物通過攪拌1.5重量％活性成分與10體積％的丙二醇來制成。該溶液用水調(diào)至體積用于注射和滅菌。
制備口服給藥的水混懸液使每5毫升含有100毫克的細(xì)粉活性成分、100毫克的羧甲基纖維素鈉、5毫克的苯甲酸鈉、1.0克山梨糖醇溶液U.S.P.和0.025毫升的凡士林。
當(dāng)本發(fā)明的化合物與另一治療劑分步或聯(lián)合給藥時(shí)一般可以采用相同的劑型。當(dāng)藥物在物理上聯(lián)合給藥時(shí)，應(yīng)當(dāng)根據(jù)聯(lián)合藥物的相容性選擇劑型和給藥途徑。所以，術(shù)語聯(lián)合給藥應(yīng)理解為包括兩者藥物并行或順序給藥，或者成為兩者活性成分的固定劑量的組合。
本發(fā)明的化合物可以作為單一活性成分給藥，或者與第二活性成分聯(lián)合給藥，包括其他具有Kv1.5阻滯活性的抗心律失常藥物，例如奎尼丁，普羅帕酮，ambasilide，胺碘酮，氟卡尼，索他洛爾，溴苯乙胺，多非利特，阿莫蘭特，芐普地爾，氯苯庚銨，其他具有Kv1.5阻滯活性的化合物例如克霉唑，酮康唑，布比卡因，紅霉素，維拉帕米，硝苯地平，zatebradine，二吲哚基馬來酰亞胺，或其他心血管藥物例如，但不限于，ACE抑制劑例如貝那普利，卡托普利，依那普利，fosinopril，賴諾普利，莫西普利，普吲哚酸erbumine，quinapril，雷米普利和川多拉普利，血管緊張素II拮抗劑例如坎得沙坦，依普沙坦，依貝沙坦，氯沙坦，olmesartan，telmisartan和纈沙坦，強(qiáng)心甙例如地高辛，L型鈣通道阻滯劑，T-型鈣通道阻滯劑，選擇性和非選擇性β阻滯劑，抗免疫抑制劑化合物，內(nèi)皮素拮抗劑，凝血酶抑制劑，阿司匹林，除阿司匹林以外的非選擇性NSAIDs例如萘普生，華法令，凝血吲唑Xa抑制劑，低分子量肝素，未分級(jí)肝素，氯吡格雷，氯芐匹定，IIb/IIIa受體拮抗劑例如替羅非班，5HT受體拮抗劑，整連蛋白受體拮抗劑，血栓烷受體拮抗劑，TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑。本發(fā)明的化合物也可以作為單一活性成分給藥或者與起搏器或除纖顫裝置儀器使用。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 或藥學(xué)可接受鹽、晶型或水合物，其中A是a)芳基環(huán)，其中任何穩(wěn)定的芳基環(huán)原子獨(dú)立地未取代或被下列取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)25)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)C(O)R46，9)(CRiRJ)rC(O)OR4610)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)0-2R61，16)(CRiRj)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，b)雜芳基環(huán)選自含有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的5-員不飽和單環(huán)，含有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的6-員不飽和單環(huán)，和含有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的9-或10-員不飽和雙環(huán)，其中任何穩(wěn)定的S雜芳基環(huán)原子是未取代或被氧代一-或二-取代的，和任何穩(wěn)定的C或N雜芳基環(huán)原子獨(dú)立地未取代或被下列取代1)鹵素，2)NO2，3)CN，4)CR46＝C(R47R48)2，5)C≡CR46，6)(CRiRj)rOR46，7)(CRiRj)rN(R46R47)，8)(CRiRj)rC(O)R46，9)(CRiRj)rC(O)OR46，10)(CRiRj)rR46，11)(CRiRj)rS(O)0-2R61，12)(CRiRj)rS(O)0-2N(R46R47)，13)OS(O)0-2R61，14)N(R46)C(O)R47，15)N(R46)S(O)xR61，16)(CRiRi)rN(R46)R61，17)(CRiRj)rN(R46)R61OR47，18)(CRiRj)rN(R46)(CRkRl)sC(O)N(R47R48)，19)N(R46)(CRiRj)rR61，20)N(R46)(CRiRj)rN(R47R48)，21)(CRiRj)rC(O)N(R47R48)，或22)氧代，或c)含有1或2個(gè)氮原的未取代、被C1-C6烷基一-取代或二-取代的4-、5-或6-員雜環(huán)環(huán)；Y是CH2，NR53，NC(O)R53，S(O)0-2或O；G是H2或O；Ra，Rb，RC，Rd，Re，Rf，Rg，Rh，Ri，Rj，Rk和Rl獨(dú)立地選自下列基團(tuán)1)氫，2)C1-C6烷基，3)鹵素，4)芳基，5)R80，6)C3-C10環(huán)烷基，和7)OR4，該烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代，被R7一取代，被R7和R15二取代，被R7、R15和R16三取代，或被R7、R15、R16和R17四取代；R1獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR40＝C(R41R42)，6)C≡CR40，7)(CRaRb)nOR40，8)(CRaRb)nN(R40R41)，9)(CRaRb)nC(O)R40，10)(CRaRb)nC(O)OR40，11)(CRaRb)nR40，12)(CRaRb)nS(O)0-2R6，13)(CRaRb)nS(O)0-2N(R40R41)，14)OS(O)0-2R615)N(R40)C(O)R41，16)N(R40)S(O)0-2R6，17)(CRaRb)nN(R40)R6，18)(CRaRb)nN(R40)R6OR41，19)(CRaRb)nN(R40)(CRcRd)tC(O)N(R41R42)，20)N(R40)(CRaRb)nR6，21)N(R40)(CRaRb)nN(R41R42)， 25)(CRaRb)nC(O)N(R41R42)，和26)含有1個(gè)氮原子的未取代、或被-OH一-、二-或三取代的4-、5-或6-員雜環(huán)環(huán)；R2，R8，R9和R10獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)NO2，4)CN，5)CR43＝C(R44R45)，6)C≡CR43，7)(CReRf)pOR438)(CReRf)pN(R43R44)，9)(CReRf)pC(O)R43，10)(CReRf)pC(O)OR43，11)(CReRf)pR43，12)(CReRf)pS(O)0-2R60，13)(CReRf)pS(O)0-2N(R43R44)，14)OS(O)0-2R60，15)N(R43)C(O)R44，16)N(R43)S(O)0-2R60，17)(CReRf)pN(R43)R60，18)(CReRf)pN(R43)R60OR44，19)(CReRf)pN(R43)(CRgRh)qC(O)N20)N(R43)(CReRf)pR60，21)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，和22)(CReRf)pC(O)N(R43R44)，或R2和R8獨(dú)立地定義如上，和R9和R10與其所連的原子一起構(gòu)成環(huán) 其中Rm是C1-6烷基；R4，R40，R41，R42，R43，R44，R45，R46，R47，R48，R49，R50，R51，R51，R52和R53獨(dú)立地選自1)氫2)C1-C6烷基，3)C3-C10環(huán)烷基，4)芳基，5)R81，6)CF3，7)C2-C6鏈烯基，和8)C2-C6鏈炔基，該烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代，被R18一-取代基，被R18和R19二-取代，被R18、R19和R20三-取代，或被R18、R19、R20和R21四取代；R5獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)CN，4)C(O)N(R49R50)，5)C(O)OR49，6)S(O)0-2N(R49R50)，7)S(O)0-2R62，8)C1-C6烷基，9)C3-C10環(huán)烷基，10)R82，該烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代，被R22一-取代，被R22和R23二-取代，被R22、R23和R24三-取代，或被R22、R23、R24和R25四-取代；R6，R60，R61，R62和R63獨(dú)立地選自1)C1-C6烷基，2)芳基，3)R83，和4)C3-C10環(huán)烷基；該烷基、芳基和環(huán)烷基是未取代，被R26一-取代，被R26和R27二-取代，被R26、R27和R28三-取代，或被R26、R27、R28和R29四-取代；R7，R15，R16，R17，R18，R19，R20，R21，R22，R23，R24，R25，R26，R27，R28，R29和R70獨(dú)立地選自1)C1-C6烷基，2)鹵素，3)OR51，4)CF3，5)芳基，6)C3-C10環(huán)烷基，7)R84，8)S(O)0-2N(R51R52)，9)C(O)OR51，10)C(O)R51，11)CN，12)C(O)N(R51R52)13)N(R51)C(O)R52，14)S(O)0-2R63，15)NO2，和16)N(R5lR52)；R80，R81，R82，R83和R84獨(dú)立地選自由含有1、2、3或4個(gè)選自N、O和S的雜原子環(huán)原子的4-6員不飽和或飽和單環(huán)以及含有1、2、3或4個(gè)選自N、O或S的雜原子環(huán)原子的9-或10-員不飽和或飽和雙環(huán)組成的未取代或取代的雜環(huán)環(huán)；n，p，q，r，s和t獨(dú)立地0，1，2，3，4，5或6；u是0，1或2；和v是0，1或2。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)可接受鹽，其中A是a)如權(quán)利要求1定義的選自未取代或取代苯基的芳基環(huán)，b)如權(quán)利要求1所述的未取代或取代的雜芳基環(huán)，選自吡啶，嘧啶，吡嗪，噠嗪，吲哚，吡咯并吡啶，苯并咪唑，苯并_唑，苯并噻唑和苯并二_唑，或c)權(quán)利要求1定義的4-、5-或6-員雜環(huán)環(huán)；R2，R8，R9和R10獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)OR43，和4)(CReRf)pR43，或R2和R8獨(dú)立地定義如上，和R9和R10與其所連的原子一起構(gòu)成環(huán) 其中Rm是C1-6烷基；R1獨(dú)立地選自1)氫，2)鹵素，3)CN，4)OR405)N(R40R41)，6)C(O)OR40，7)R81，8)S(O)0-2R69)N(R40)(CRaRb)nR6，其中R6＝R83，10)N(R40)(CRaRb)n(R41R42) 13)C(O)N(R41R42)，和14)含有含有1個(gè)氮原子的4-、5-或6-員雜環(huán)環(huán)，未取代，或被-OH-一-、二-或三-取代。
3.權(quán)利要求2的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R2，R8和R10獨(dú)立地選自氫和鹵素，并且R9是OCH3或OCHF2。
4.權(quán)利要求3的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R1選自氫，-SCH3，-SO2CH3，-NH(CH2)3OH，-NH(CH2)2OH，-NH(CH2)2OCH3，-(CH2)3OCH3，-NH(CH2)2NH2，-NH2，-SO2CH2CH3，-CN，Cl，-OCH3，-OCH2CHCH2，-OCH2CH(OH)CH2OH，-NHCH2CHCH2，-CH3，-CH2CH2OH，-O(CH2)2CHCH2，-O(CH2)2CH(OH)(CH2OH)，-NHCH(CH2OH)2，-NHCH2CH(OH)CH2OH，-NH(CH2)2CH(OH)CH2OH， 和
5.權(quán)利要求4的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中A選自1)苯基，其中任何穩(wěn)定的環(huán)原子是未取代或被鹵素取代，2)吡啶基，其中任何穩(wěn)定的C環(huán)原子是未取代或被鹵素取代，3)吲哚基，其中任何穩(wěn)定的C或N環(huán)原子是未取代或被鹵素取代，和4)雜環(huán)環(huán)選自吡咯烷，哌啶，哌嗪和氮雜環(huán)丁烷，其未取代或被C1-C6烷基一-取代或二-取代。
6.權(quán)利要求5的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，其中R5選自CN和C1-C6烷基，其中該烷基是未取代，被R22一-取代，被R22和R23二-取代，被R22、R23和R24三-取代，或被R22、R23、R24和R25四-取代。
7.權(quán)利要求6的化合物，或其藥學(xué)可接受鹽，選自[(6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)甲基]二甲基胺，1-(1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-基)-N，N-二甲基甲胺，{[6-甲氧基-1-(甲硫基)-4-苯基異喹啉-3-基]甲基}二甲基胺，[6-甲氧基-1-(甲基磺酰基)-4-苯基異喹啉-3-基]甲基(二甲基)胺氧化物，1-[6-甲氧基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉-3-基]-N，N-二甲基甲胺，3-[(二甲基氨基)甲基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1-腈，2，3-二甲基-6-甲氧基-4-苯基異喹啉_氫氧化物，6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-3-甲基-4-苯基異喹啉，{3-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氧基]丙基}胺，2-[(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)氨基]乙醇，6-甲氧基-3-甲基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉，6-甲氧基-N-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺，N-(6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-基)乙烷-1，2-二胺，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉，N-(3，4-二甲氧基芐基)-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺，1-(乙基磺?；?-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉，1-(芐基磺?；?-6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基-1-(苯基磺?；?異喹啉，6-甲氧基-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-腈，3-叔丁基-6-甲氧基-1-(2-甲氧基乙氧基)-4-苯基異喹啉，1-氯-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基異喹啉-1，3-二腈，1-(烯丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-(2，3-二羥基丙氧基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(烯丙基氨基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基)甲氧基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(4S)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(4R)-2，2-二甲基-1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基]甲氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-{[2，3-二羥基丙基]氧基}-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[(3R)-3-羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[(3S)-3-羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[3-羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[cis-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-吡咯烷-1-基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-1-(甲基磺?；?-4-苯基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1，6-二甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-氯-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-甲基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-[(2-羥乙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-氨基-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-[(3-羥丙基)氨基]-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-(丁-3-烯基氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-(2，3-二羥基丙氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(2R)-2，3-二羥基丙氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(2S)-2，3-二羥基丙氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-(3，4-二羥基丁氧基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(3R)-3，4-二羥基丁氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(3S)-3，4-二羥基丁氧基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[1，4-二_烷-2-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[1，4-二_烷-(2R)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[1，4-二_烷-(2S)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-6-甲氧基-1-[(1-甲基-1H-咪唑-4-基)甲氧基]異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[1，3-二氧雜環(huán)戊烷-4-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[1，3-二氧雜環(huán)戊烷-(4R)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[1，3-二氧雜環(huán)戊烷-(4S)-基甲基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-(1，3-二_烷-5-基甲基)-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-{[2-羥基-1-(羥甲基)乙基]氨基}-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(3-氟苯基)-1-(1H-咪唑-5-基甲氧基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-{[2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-(1H-咪唑-1-基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-[(吡啶-2-基甲基)氨基]異喹啉-3-腈，6-甲氧基-4-苯基-1-[(2-吡啶-2-基乙基)氨基]異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(3，4-二羥基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(3R)-(3，4-二羥基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(3S)-(3，4-二羥基丁基)氨基]-4-(3-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-氯-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[(2，3-二羥基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(2S)-(2，3-二羥基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，1-[(2R)-(2，3-二羥基丙基)氨基]-4-(2-氟苯基)-6-甲氧基異喹啉-3-腈，(+/-)-6-(二氟甲氧基)-1-{[2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氨基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，(+/-)-6-(二氟甲氧基)-1-{[2，3-二羥基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2S)-2，3-二羥基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，6-(二氟甲氧基)-1-{[(2R)-2，3-二羥基丙基]氧基}-4-(3-氟苯基)異喹啉-3-腈，1-(4-羥基哌啶-1-基)-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-氮雜環(huán)丁烷-1-基-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，(+/-)-1-[反式-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[(3R，4R)-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，1-[(3S，4S)-3，4-二羥基吡咯烷-1-基]-6-甲氧基-4-苯基異喹啉-3-腈，和6-甲氧基-N-(3-甲氧基丙基)-3-甲基-4-苯基異喹啉-1-胺。
8.一種治療哺乳動(dòng)物的病癥的方法，該治療是通過Kv1.5抑制作用實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)的，該方法包括以抑制Kv1.5的有效量施用權(quán)利要求1的化合物。
9.權(quán)利要求8的方法，其中該病癥是心律失常。
10.權(quán)利要求9的方法，其中該心律失常是心房纖維性顫動(dòng)。
11.權(quán)利要求9的方法，其中該心律失常選自心房撲動(dòng)，心房性心律失常和室上心搏過速。
12.一種預(yù)防哺乳動(dòng)物的病癥的方法，該預(yù)防是通過Kv1.5抑制作用實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)的，該方法包括以抑制Kv1.5的有效量施用權(quán)利要求1的化合物。
13.權(quán)利要求12的方法，其中該病癥是心律失常。
14.權(quán)利要求13的方法，其中該心律失常是心房纖維性顫動(dòng)。
15.權(quán)利要求13的方法13，其中該心律失常選自心房撲動(dòng)，心房性心律失常和室上心搏過速。
16.權(quán)利要求12的方法，其中該病癥是血栓栓塞事件。
17.權(quán)利要求16的方法，其中該血栓栓塞事件是中風(fēng)。
18.權(quán)利要求12的方法，其中該病癥是充血性心衰。
19.一種含有藥學(xué)可接受載體和權(quán)利要求1化合物或其藥學(xué)可接受晶型或水合物的藥學(xué)制劑。
20.一種通過將權(quán)利要求1的化合物與藥學(xué)可接受載體混和的藥物組合物。
21.一種治療心律失常的方法，包括將權(quán)利要求1的化合物與選自下列種類的化合物儀器施用，所述種類的化合物是由具有Kv1.5阻滯活性的抗心律失常藥物，ACE抑制劑，血管緊張素II拮抗劑，強(qiáng)心甙，L型鈣通道阻滯劑，T-型鈣通道阻滯劑，選擇性和非選擇性β阻滯劑，內(nèi)皮素拮抗劑，凝血酶抑制劑，阿司匹林，非選擇性NSAIDs，華法令，凝血吲唑Xa抑制劑，低分子量肝素，未分級(jí)肝素，氯吡格雷，氯芐匹定，IIb/IIIa受體拮抗劑，5HT受體拮抗劑，整連蛋白受體拮抗劑，血栓烷受體拮抗劑，TAFI抑制劑和P2T受體拮抗劑組成。
22.一種在患有心房纖維性顫動(dòng)的患者中引起正常室性節(jié)律的狀況的方法，該方法包括用權(quán)利要求1的化合物處置該患者。
23.一種治療患者中的心搏過速的方法，該方法包括用抗心搏過速裝置結(jié)合權(quán)利要求1的化合物治療該患者。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)(I)的用作鉀通道抑制劑治療心律失常等的化合物。
文檔編號(hào)C07D217/04GK1856475SQ200480027385
公開日2006年11月1日 申請(qǐng)日期2004年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2003年9月23日
發(fā)明者B·W·特羅特, K·K·南達(dá), N·R·克特, C·J·丁斯莫爾, G·S·蓬蒂切洛, D·A·克萊爾蒙 申請(qǐng)人:默克公司