專利名稱：：4－(4－(雜環(huán)基烷氧基)苯基)－1－(雜環(huán)基－羰基)哌啶衍生物和相關(guān)的化合物作為...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新的具有藥理學(xué)活性的苯基哌啶基衍生物，它們的制備方法，含有它們的組合物以及它們在治療神經(jīng)障礙和精神病中的用途。DE4407139(DrKarlThomaeGmbH)描述了一系列氨基烷基-苯基-氮雜環(huán)烷烴，其據(jù)稱用于治療高脂血癥、動脈粥樣硬化、皮膚病、真菌病以及在家禽飼料中用于生產(chǎn)膽固醇含量較低的蛋。WO02/76925(EliLilly)描述了一系列據(jù)稱是組胺H3拮抗劑的化合物。WO02/12214(OrthoMcNeilPharmaceuticalInc)描述了一系列據(jù)稱是組胺H3拮抗劑的取代芳氧基烷基胺。組胺H3受體主要在哺乳動物的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達，除在一些交感神經(jīng)上外，其在外周組織中的表達極少(Leurs等，(1998)，TrendsPharmacol.Sci.19，177-183)。被選擇性激動劑或組胺激活的H3受體抑制從各種不同神經(jīng)群中釋放的神經(jīng)遞質(zhì)，包括組胺能神經(jīng)元和膽堿能神經(jīng)元(Schlicker等，(1994)，F(xiàn)undam.Clin.Pharmacol.8，128-137)。此外，體外和體內(nèi)試驗已經(jīng)表明，H3拮抗劑可以促進大腦區(qū)域如大腦皮層和海馬中神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，這些區(qū)域與認知有關(guān)(Onodera等，(1998)，InTheHistamineH3receptor，edLeursandTimmerman，pp255-267，ElsevierScienceB.V.)。此外，現(xiàn)有文獻中的許多報道證實了H3拮抗劑(例如噻普酰胺、clobenpropit、ciproxifan和GT-2331)在包括五種選擇任務(wù)、目標識別、高架十字型迷宮(elevatedplusmaze)、獲取新任務(wù)和被動躲避在內(nèi)的嚙齒動物模型中具有改善認知的特性(Giovanni等人，(1999)，Behav.BrainRes.104，147-155)。這些數(shù)據(jù)表明，新的H3拮抗劑和/或反激動劑例如本發(fā)明系列的化合物可以在神經(jīng)病學(xué)疾病如阿爾茨海默氏病以及相關(guān)的神經(jīng)變性障礙中用于治療認知損傷。第一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1表示-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環(huán)基、-芳基-X-芳基、-芳基-X-雜芳基、-芳基-X-雜環(huán)基、-雜芳基-X-芳基、-雜芳基-X-雜芳基、-雜芳基-X-雜環(huán)基、-雜環(huán)基-X-芳基、-雜環(huán)基-X-雜芳基或-雜環(huán)基-X-雜環(huán)基，其中R1基團中的所述C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基、C1-6烷?；?、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺?；⒎蓟酋Ｑ趸?、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳?；?、或基團NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16獨立地表示氫或C1-6烷基或一起形成雜環(huán)；X表示化學(xué)鍵、O、CO、OCH2、CH2O或SO2；Z表示CO、CONR10或SO2；R10表示氫、C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基；表示單鍵或雙鍵；m和n獨立地是0、1或2；R2表示氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3表示鹵素、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基或三氟甲基；R4表示-(CH2)q-NR11R12或式(i)的基團其中q是2、3或4；-NR11R12表示任選被一個或多個(例如1、2或3個)R17基團取代的雜環(huán)基；R13表示C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-6烷基-C3-8環(huán)烷基；R14和R17獨立地表示鹵素、C1-6烷基、鹵代烷基、OH或C1-6烷氧基；f是0或1；g是1或2k是0、1或2或其藥學(xué)上可接受的鹽。在本發(fā)明的一個特別方面，本發(fā)明提供一種如上所定義的式(I)化合物，其中R1基團中的所述C1-6烷基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基或C1-6烷?；?；以及R3表示鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基或三氟甲基。烷基，不管單獨使用或作為另一種基團的一部分，可以是直鏈或支鏈的，基團烷氧基和烷?；矐?yīng)該類似地理解。除非另有說明，在此的術(shù)語′鹵素′是用于描述選自氟、氯、溴或碘的基團，在此的術(shù)語′多鹵代′是指含有多于一個(例如2-5個)所述鹵素原子的部分。術(shù)語″芳基″包括單環(huán)和稠環(huán)，其中至少一個環(huán)是芳香族的，例如苯基、萘基和四氫萘基。術(shù)語″雜環(huán)基″用來表示4-7員單環(huán)飽和或部分不飽和的脂肪族環(huán)，或4-7員飽和或部分不飽和的與苯環(huán)稠合的脂肪族環(huán)，所述的″雜環(huán)基″含有1-3個選自氧、氮或硫的雜原子。這種單環(huán)的合適例子包括吡咯烷基、氮雜環(huán)丁烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、二氮雜環(huán)庚烷基和氮雜環(huán)庚烷基。苯并稠合雜環(huán)的合適例子包括二氫吲哚基、異二氫氮茚基、2，3，4，5-四氫-1H-3-苯并氮雜(benzazepine)或四氫異喹啉基。術(shù)語″雜芳基″是指含有1-3個選自氧、氮和硫雜原子的5-6員單環(huán)芳香族環(huán)或稠合8-10員二環(huán)芳香族環(huán)。這種單環(huán)芳族環(huán)的合適例子包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、三唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、噁二唑基、異噻唑基、異噁唑基、噻二唑基、吡唑基、嘧啶基、噠嗪基、吡嗪基和吡啶基。這種稠合芳族環(huán)的合適例子包括苯并稠合的芳族環(huán)例如喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、二氮雜萘基(naphthyridinyl)、吲哚基、吲唑基、吡咯并吡啶基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基等等。優(yōu)選地，R1表示-芳基(例如苯基)，其任選被一個或多個(例如1或2個)鹵素(例如4-氟)、鹵代C1-6烷基(例如三氟甲基)、氰基或SO2Me基團取代；-芳基-X-雜環(huán)基(例如-苯基-CO-吡咯烷-1-基)；-雜芳基(例如吡啶-3-基、吡啶-4-基、吡嗪基或喹喔啉基)，其任選被一個或多個(例如1或2個)鹵代C1-6烷基(例如三氟甲基)或氰基取代；-雜環(huán)基(例如四氫吡喃基、嗎啉基、哌啶-1-基、吡咯烷-1-基、氮雜環(huán)丁烷-1-基或硫代嗎啉基(thiomorpholinyl))，其任選被一個或多個(例如1或2個)氧代基(oxo)取代；或-C1-6烷基-O-C1-6烷基(例如-(CH2)2OCH3)。更優(yōu)選地，R1表示-雜環(huán)基(例如四氫吡喃基)或-芳基(例如苯基)，它們?nèi)芜x被氰基取代(例如4-氰基苯基)。同樣更優(yōu)選地，R1表示-雜芳基(例如吡啶-3-基)，其任選被氰基取代(例如2-氰基吡啶-3-基)或任選被鹵代C1-6烷基取代(例如2-三氟甲基吡啶-3-基)。最優(yōu)選地，R1表示-芳基(例如苯基)，其任選被氰基取代(例如4-氰基苯基)。優(yōu)選地，X和Z兩者都表示CO。優(yōu)選地，表示單鍵。優(yōu)選地，m和n都是0。當(dāng)R4表示-(CH2)q-NR11R12時，優(yōu)選地q是3或4以及-NR11R12表示任選被一個或多個(例如1或2個)R17基團取代的雜環(huán)基(例如哌啶基或吡咯烷基)。當(dāng)R4表示-(CH2)q-NR11R12時，更優(yōu)選q是3以及-NR11R12表示任選被一個或多個(例如1或2個)R17基團取代的雜環(huán)基(例如哌啶基或吡咯烷基)。優(yōu)選地，R17表示C1-6烷基(例如甲基)。當(dāng)R4表示式(i)的基團時，優(yōu)選地f和k兩者都表示0，g是2以及R13表示C1-6烷基(例如異丙基)或C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丁基)。優(yōu)選地，R4表示-(CH2)q-NR11R12，其中q是3以及-NR11R12表示任選被1或2個C1-6烷基(例如甲基)基團取代的N-哌啶基或N-吡咯烷基，或者R4表示式(i)的基團，其中f和k兩者都表示0，g是2以及R13表示C1-6烷基(例如異丙基)或C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丁基)。更優(yōu)選地，R4表示式(i)的基團，其中f和k兩者都表示0，g是2以及R13表示C1-6烷基(例如異丙基)。本發(fā)明的優(yōu)選化合物包括下面所示的例子E1-E56，或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明更優(yōu)選的化合物包括5-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-2-吡啶甲腈；和5-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-2-(三氟甲基)吡啶；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明最優(yōu)選的化合物是4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}芐腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。式(I)的化合物可以與酸形成酸加成鹽，例如常規(guī)的藥學(xué)上可接受的酸，例如馬來酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、乙酸、富馬酸、水楊酸、硫酸、檸檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和甲磺酸。某些式(I)化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在?？梢岳斫猓景l(fā)明包括這些化合物及其混和物的所有幾何和光學(xué)異構(gòu)體，包括外消旋物?；プ儺悩?gòu)體同樣構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。本發(fā)明還提供一種制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受鹽的方法，所述方法包括(a)制備其中Z表示CO的式(I)化合物，其包括使式(II)化合物或其任選的活化或被保護的衍生物，(II)其中R2、R3、R4、m和n如上所定義，與式R1-CO-L1化合物反應(yīng)，其中R1如上所定義以及L1表示合適的離去基團如合適的鹵原子或羥基；或者(b)制備其中Z表示SO2的式(I)化合物，其包括使如上定義的式(II)化合物與式R1-SO2-L2化合物反應(yīng)，其中R1如上所定義以及L2表示合適的離去基團如合適的鹵原子(例如氯)；或者(c)制備其中Z表示CONH的式(I)化合物，其包括使如上定義的式(II)化合物與式R1-N＝C＝O化合物反應(yīng)，其中R1如上所定義；或者(d)制備其中Z表示CONR10的式(I)化合物，其包括使如上定義的式(II)化合物與式R1R10N-L3化合物反應(yīng)，其中R1和R10如上所定義以及L3表示氫或COCl；或者(e)對式(I)化合物進行脫保護或?qū)⒈Ｗo的基團轉(zhuǎn)化；以及任選此后(f)相互轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物。當(dāng)L1表示鹵素原子時，方法(a)典型地包括在合適的溶劑例如二氯甲烷中使用合適的堿例如三乙胺。當(dāng)L1表示羥基時，方法(a)典型地包括在合適的溶劑例如二氯甲烷中使用偶聯(lián)試劑例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺和1-羥基苯并三唑。方法(b)典型地包括在合適的溶劑例如二氯甲烷中使用堿，例如三乙胺。方法(c)典型地在溶劑例如二氯甲烷中進行。當(dāng)L3表示氫時，方法(d)典型地包括使式(II)化合物與光氣在合適的溶劑如甲苯中反應(yīng)，隨后與式R1R10N-H的化合物在合適的溶劑如二氯甲烷中反應(yīng)。當(dāng)L3表示COCl時，方法(d)典型地包括在合適的溶劑例如二氯甲烷中使用堿例如三乙胺。在方法(e)中，保護基的例子以及除去保護基的方法可以在T.W.Greene‘ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis’(J.WileyandSons，1991)中找到。合適的胺保護基包括磺?；?例如甲苯磺?；?、?；?例如乙?；?、2′，2′，2′-三氯乙氧羰基、芐氧基羰基或叔丁氧羰基)以及芳烷基(例如芐基)，其可以通過水解除去(例如使用酸如鹽酸)或者如果合適的話通過還原除去(例如，氫解芐基或在乙酸中使用鋅還原除去2′，2′，2′-三氯乙氧羰基)。其它合適的胺保護基包括三氟乙?；?-COCF3)，其可以通過堿催化水解除去，或固相樹脂連接的芐基，例如Merrifield樹脂連接的2，6-二甲氧基芐基(Ellman連接基)，其可以通過酸催化水解除去，例如用三氟乙酸。方法(f)可以使用常規(guī)相互轉(zhuǎn)化方法進行，例如差向異構(gòu)、氧化、還原、烷基化、親核或親電芳族取代、酯水解或酰胺鍵形成。用作相互轉(zhuǎn)化方法的過渡金屬介導(dǎo)(mediated)的偶聯(lián)反應(yīng)的例子包括下列有機親電試劑例如芳基鹵化物和有機金屬試劑如硼酸間的鈀催化偶聯(lián)反應(yīng)(Suzuki交叉偶聯(lián)反應(yīng))；有機親電試劑如芳基鹵化物與親核試劑如胺和酰胺間的鈀催化的胺化和酰胺化反應(yīng)；有機親電試劑(如芳基鹵化物)與親核試劑如酰胺間的銅催化酰胺化反應(yīng)；以及酚和硼酸間的銅介導(dǎo)的偶聯(lián)反應(yīng)。式(II)的化合物，其中表示單鍵以及R4表示-(CH2)q-NR11R12可以按照下面的流程制備其中R2、R3、R4、m和n如上所定義，L4表示鹵素原子(例如碘)，L5表示合適的離去基團例如合適的鹵素原子(例如溴)，或羥基；以及P1表示氫或合適的保護基，例如叔丁氧羰基。當(dāng)L5表示鹵素原子(例如溴或氯)時，步驟(i)可以使用合適的堿如碳酸鉀在合適的溶劑如2-丁酮中，任選在轉(zhuǎn)移試劑如碘化鉀存在下，在合適的溫度如回流溫度下進行。當(dāng)L5表示羥基時，步驟(i)可以使用膦如三苯膦在合適的溶劑如四氫呋喃中進行，接著在合適的溫度如室溫下加入氮雜二羧酸酯如氮雜二羧酸二乙酯。步驟(ii)可以如下進行在適合金屬-鹵素交換的條件下用有機金屬試劑如丁基鋰處理式(IV)化合物，接著用式(V)化合物進行處理。步驟(iii)可以在酸性條件下進行，例如使用在二氯甲烷中的三氟乙酸。或者，使用硅烷，如三乙基硅烷在酸例如三氟乙酸存在下，步驟(iii)和步驟(iv)可以一起進行。步驟(iv)可以如下進行在過渡金屬催化氫化條件下，例如在50psi氫氣壓力下，使用合適的催化劑如鈀/碳，在合適的溶劑如乙醇中。步驟(v)可以根據(jù)方法(e)中所列的過程進行。式(II)的化合物，其中表示雙鍵可以以與上面描述過程的相同方式制備，但是省略步驟(iv)。式(II)的化合物，其中R4表示式(i)的基團可以以與上面所述過程的相同方式制備，但是在步驟(i)前，式(i)的氮原子可以任選被合適的保護基如Boc保護。因此，步驟(i)之后為如方法(e)中所述的脫保護反應(yīng)，接著在硼氫化物如三乙酰氧基硼氫化鈉以及任選酸如乙酸存在下，在合適的溶劑如二氯甲烷中，例如通過用丙酮還原胺化，引入R13基團，接著進行步驟(ii)-(v)。式(III)和(V)的化合物是已知的或者可以根據(jù)已知的方法制備。式(I)的化合物及它們藥學(xué)上可接受的鹽對組胺H3受體具有親合性并且是組胺H3受體的拮抗劑和/或反激動劑，以及在治療神經(jīng)病學(xué)疾病(neurologicaldiseases)包括阿爾茨海默氏病、癡呆、與年齡有關(guān)的記憶功能障礙、輕度認知損傷、認知缺乏、癲癇癥、神經(jīng)性疼痛、炎性疼痛、偏頭痛、帕金森氏癥、多發(fā)性硬化、中風(fēng)和睡眠障礙包括嗜眠發(fā)作(narcolepsy)；精神病包括精神分裂癥(特別是精神分裂癥的認知缺陷)、注意力缺陷亢奮障礙(attentiondeficithypereactivitydisorder)、抑郁癥和成癮；以及其它疾病包括肥胖癥、哮喘、過敏性鼻炎、鼻充血、慢性阻塞性肺病以及胃腸疾病中被認為具有潛在的用途。因此，本發(fā)明還提供在治療或預(yù)防上述疾病特別是疾病中的認知損傷例如阿爾茨海默氏病以及相關(guān)的神經(jīng)變性疾病中用作治療物質(zhì)的式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明進一步提供在哺乳動物包括人中上述疾病的治療或預(yù)防方法，其包括給予患者治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。另一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備用于治療上述疾病的藥物中的用途。當(dāng)在治療中被使用時，式(I)的化合物通常配制成標準的藥物組合物。這些組合物可以使用標準方法配制。因此，本發(fā)明進一步提供用于治療上述疾病的藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明進一步提供藥物組合物，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。式(I)的化合物可以與其它治療藥物，例如組胺H1拮抗劑或據(jù)稱用作阿爾茨海默氏病疾病減輕或癥狀治療的藥物聯(lián)合使用。這些其它治療藥物的合適例子可以是已知改變膽堿能傳遞的試劑例如5-HT6拮抗劑、M1毒蕈堿激動劑、M2毒蕈堿拮抗劑或乙酰膽堿酯酶抑制劑。當(dāng)化合物與其它治療藥物聯(lián)合使用時，該化合物可以通過任何方便的途徑依次給予或同時給予。因此，在另一方面，本發(fā)明提供一種組合(combination)，其包含式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物以及其它治療藥物或試劑。上面所指的組合可以方便地以藥物制劑形式存在使用，因此，包含如上所定義的組合以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑的藥物制劑構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。這些組合的獨立組分可以在單獨的或聯(lián)用的(combined)藥物制劑中依次給予或同時給予。當(dāng)式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的衍生物與有效治療相同疾病狀態(tài)的第二治療藥物聯(lián)合使用時，每一化合物的劑量可以不同于當(dāng)所述化合物單獨使用時的劑量。合適的劑量很容易地由本領(lǐng)域熟練技術(shù)人員知道。本發(fā)明的藥物組合物，其可以合適地通過在環(huán)境溫度下以及大氣壓力下混合制備，通常適合于口服、腸胃外或直腸給藥，因而，本發(fā)明的藥物組合物可以以片劑、膠囊、口服液體制劑、粉劑、粒劑、錠劑、可復(fù)水粉末(reconstitutablepowders)、可注射或不溶性(infusible)溶液或懸浮液或栓劑的形式存在。通常優(yōu)選經(jīng)口給藥的組合物?？诜o藥的片劑和膠囊可以是單位劑型，并且可以含有常規(guī)賦形劑例如粘合劑、填料、壓片潤滑劑、崩解劑以及可接受的潤濕劑。所述片劑可以根據(jù)普通藥物慣例中公知的方法進行包衣?？诜后w制劑例如可以以含水或含油懸浮液、溶液、乳液、糖漿或酏劑的形式存在，或者可以以干產(chǎn)品的形式，這種干產(chǎn)品在使用前與水或其它合適的介質(zhì)重新復(fù)原(reconstitution)。這些液體制劑可以含有常規(guī)添加劑例如助懸劑、乳化劑、非水介質(zhì)(其可以包括食用油)、防腐劑，以及如果需要的話，常規(guī)調(diào)味劑或著色劑。對于腸胃外給藥，使用本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及無菌介質(zhì)配制成液體單位劑型。所述的化合物，取決于介質(zhì)及使用濃度，可以懸浮或溶于所述介質(zhì)中。在配制溶液的過程中，將所述化合物溶解用于注射，過濾滅菌，隨后填充到合適的瓶或安瓿中，然后密封。有利地，將助劑例如局部麻醉劑、防腐劑及緩沖劑溶于介質(zhì)中。為了提高穩(wěn)定性，可將組合物填充到瓶中后，將其冷凍，在真空下除去水。除了將所述化合物懸浮在介質(zhì)中而不是溶于介質(zhì)中，并且不能通過過濾滅菌外，腸胃外懸浮液以基本上相同的方式進行配制。在無菌介質(zhì)中懸浮之前，通過暴露于環(huán)氧乙烷中來對所述化合物進行滅菌。有利地，將表面活性劑或潤濕劑加入到所述組合物中，以便促進化合物的均勻分布。取決于給藥方法，所述組合物可以含有0.1％-99％重量，優(yōu)選含有10-60％重量的活性物質(zhì)。在治療上述疾病中使用的化合物的劑量以常見方式隨疾病的嚴重程度、患者的體重以及其它類似因素而改變。然而，作為一般性的指導(dǎo)，合適的單位劑量可以是0.05-1000mg，更合適是1.0-200mg，并且這些單位劑量可以一天分幾次給藥，例如一天兩次或三次給藥。這種治療可以持續(xù)數(shù)周或數(shù)月。下列說明和實施例用于說明本發(fā)明化合物的制備。說明11-(苯基甲基)-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-哌啶醇(D1)在-70℃下，將1-{3-[(4-碘苯基)氧基]丙基}哌啶(WO02/12214)(1.0g，2.9mmol)在THF(5ml)中的溶液用正丁基鋰(1.6M在己烷中，2ml，3.2mmol)處理。在-70℃攪拌30分鐘后，滴加1-(苯基甲基)-4-哌啶酮(548mg，2.9mmol)，接著將混合物攪拌1小時。加入飽和氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到殘余物，其用硅膠色譜法提純，用0.880氨水∶乙醇∶二氯甲烷(0.5∶4.5∶95)的混合物洗脫，得到標題化合物(550mg，47％)；MS(ES+)，m/e409[M+H]+。說明21-(苯基甲基)-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(D2)向1-(苯基甲基)-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-4-哌啶醇(D1)(450mg，1.1mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中加入三氟乙酸(0.68ml，8.8mmol)和粉末狀4A分子篩。在室溫下攪拌2小時后，過濾懸浮液，接著在真空中蒸發(fā)濾液。將殘余物溶于二氯甲烷中，與氫氧化鈉水溶液一起攪拌10分鐘。分離有機相，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物(365mg，85％)；MS(ES+)，m/e391[M+H]+。說明31-(3-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}丙基)哌啶(D3)將含有鈀/炭(10％糊狀物，200mg)的1-(苯基甲基)-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(D2)(450mg，1.15mmol)在甲醇(40ml)中的溶液在50p.s.i.下在室溫下氫化18小時?；旌衔锿ㄟ^助濾劑過濾，在真空中蒸發(fā)濾液，得到標題化合物(330mg，95％)；MS(ES+)，m/e303[M+H]+。說明41，1-二甲基乙基4-[(4-碘苯基)氧基]-1-哌啶羧酸酯(D4)將二-叔丁基偶氮二羧酸酯(57g；250mmol)分批加入到攪拌下的4-碘苯酚(50g；230mmol)、三苯膦(65.6g；250mmol)和1，1-二甲基乙基4-羥基-1-哌啶羧酸酯(50g；250mmol)在干燥四氫呋喃中的混合物中，接著冷卻到0℃。所得混合物在室溫下攪拌3天。過濾除去溶劑，殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用正己烷和乙酸乙酯(9∶1)的混合物洗脫。合并含產(chǎn)品的餾分，蒸發(fā)，得到白色結(jié)晶固體形式的標題化合物(63.4g，63％)，MS(ES+)，m/e404[M+H]+。說明5苯基甲基4-{4-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氧基]苯基}-4-羥基-1-哌啶羧酸酯(D5)在-70℃下，將1，1-二甲基乙基4-[(4-碘苯基)氧基]-1-哌啶羧酸酯(10g；24.8mM)(D4)在THF(100ml)中的溶液用正丁基鋰(1.6M在己烷中，23ml，36.8mmol)處理。在-70℃攪拌30分鐘后，滴加4-氧代-哌啶-1-羧酸芐基酯(8.7g，36.8mmol)在THF中的溶液，接著將混合物攪拌18小時。加入飽和氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到殘余物，其用硅膠色譜法提純，用己烷和乙酸乙酯(1∶1)的混合物洗脫，得到標題化合物(7.38g，56％)；MS(ES+)，m/e511[M+H]+。說明6苯基甲基4-[4-(4-哌啶氧基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯(D6)將三氟乙酸(12ml)加入到攪拌下的苯基甲基4-{4-[(1-{[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}-4-哌啶基)氧基]苯基}-4-羥基-1-哌啶羧酸酯(7.38g；14.5mmol)(D5)在二氯甲烷(12ml)中的溶液中，接著將混合物攪拌60分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物通過SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用10％的0.880氨的甲醇溶液洗脫，得到產(chǎn)物(4.9g；87％)，MS(ES+)，m/e393[M+H]+。說明7苯基甲基4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯(D7)將乙酰氧基硼氫化鈉(5.3g；25.2mmol)分批加入到攪拌下的苯基甲基4-[4-(4-哌啶氧基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯(4.94g；12.6mmol)(D6)、丙酮(5ml；63mmol)和冰乙酸(1ml)在二氯甲烷(60ml)中的混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。將混合物與氫氧化鈉水溶液一起攪拌10分鐘。分離有機相，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物(5.11g，93％)；MS(ES+)，m/e435[M+H]+。說明81-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(D8)將含鈀/炭(10％糊狀物，1g)的苯基甲基4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯(5.11g，11.8mmol)(D7)在乙醇(75ml)中的溶液在50p.s.i.下在室溫下氫化18小時?；旌衔锿ㄟ^助濾劑過濾，濾液在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物(3.51g，98％)；MS(ES+)，m/e303[M+H]+。說明9苯基甲基4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯(D9)將乙酰氧基硼氫化鈉(2.13g；10.05mmol)分批加入到攪拌下的苯基甲基4-[4-(4-哌啶氧基)苯基]-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯(1.97g；5.03mmol)(D6)、環(huán)丁酮(0.8ml；10.05mmol)和4分子篩在二氯甲烷(60ml)中的混合物中。混合物在室溫下攪拌4小時。將混合物與氫氧化鈉水溶液一起攪拌10分鐘。分離有機相，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物(1.95g，87％)；MS(ES+)，m/e447[M+H]+。說明101-環(huán)丁基-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(D10)將含鈀/炭(10％糊狀物，0.4g)的苯基甲基4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-3，6-二氫-1(2H)-吡啶羧酸酯(1.95g，4.37mmol)(D9)在乙醇(40ml)中的溶液在50p.s.i.下在室溫下氫化18小時。將混合物通過助濾劑過濾，濾液在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物(1.34g，96％)；MS(ES+)，m/e315[M+H]+。說明111，1-二甲基乙基4-羥基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶羧酸酯(D11)在-70℃下，將1-{3-[(4-碘苯基)氧基]丙基}哌啶(WO02/12214)(10g；29mmol)在THF(5ml)中的溶液用正丁基鋰(1.6M在己烷中，21.8ml，34.8mmol)處理。在-70℃攪拌30分鐘后，滴加1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(6.36g，31.9mmol)在THF(15ml)中的溶液，接著將混合物攪拌2小時。加入飽和氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到殘余物，將其用硅膠色譜法提純，用1-9-90的0.88的氨水溶液-甲醇-DCM的混合物洗脫，得到標題化合物(5.2g，45％)；MS(ES+)，m/e419[M+H]+。說明124-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(D12)將三氟乙酸(6ml)加入到攪拌下的1，1-二甲基乙基4-羥基-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶羧酸酯(3.9g；9.3mmol)(D11)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中，接著將混合物攪拌60分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用在甲醇中的10％的0.880氨溶液洗脫，得到產(chǎn)物(2.1g；77％)，MS(ES+)，m/e301[M+H]+。說明134-[(4-碘苯基)氧基]哌啶(D13)將三氟乙酸(10ml)加入到攪拌下的1，1-二甲基乙基4-[(4-碘苯基)氧基]-1-哌啶羧酸酯(10g；24.8mmol)(D4)在二氯甲烷(10ml)中的溶液中，接著將混合物攪拌60分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物用2M氫氧化鈉溶液堿化。將此混合物用乙酸乙酯(x3)萃取，合并萃取液。將這些用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)除去溶劑，得到產(chǎn)物(6.63g，88％)，MS(ES+)，m/e304[M+H]+。說明144-[(4-碘苯基)氧基]-1-(1-甲基乙基)哌啶(D14)將乙酰氧基硼氫化鈉(9.3g；44mmol)分批加入到攪拌下的4-[(4-碘苯基)氧基]哌啶(6.6g；21mmol)(D13)和丙酮(8ml；63mmol)在二氯甲烷(60ml)和冰乙酸(1ml)中的混合物中?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?8小時。將混合物與氫氧化鈉水溶液一起攪拌10分鐘。分離有機相，用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到標題化合物(7.2g，96％)；MS(ES+)，m/e346[M+H]+。說明151，1-二甲基乙基4-羥基-4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶羧酸酯(D15)在-70℃下，將4-[(4-碘苯基)氧基]-1-(1-甲基乙基)哌啶(7.2g；20.9mmol)(D14)在THF(100ml)中的溶液用正丁基鋰(2.5M在己烷中，12.6ml，31.4mmol)處理。在-70℃攪拌30分鐘后，滴加1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(6.25g，31.4mmol)在THF(25ml)中的溶液，接著將混合物攪拌18小時。加入飽和氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到殘余物，將其用硅膠色譜法提純，用1-9-90的0.88的氨水溶液-甲醇-DCM的混合物洗脫，得到標題化合物(2.9g，33％)；MS(ES+)，m/e419[M+H]+。說明164-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(D16)將三氟乙酸(6ml)加入到攪拌下的1，1-二甲基乙基4-羥基-4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶羧酸酯(2.9g；6.9mmol)(D15)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中，接著將混合物攪拌30分鐘。蒸發(fā)除去溶劑，殘余物通過SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用在甲醇中的10％的0.880氨溶液洗脫，得到產(chǎn)物(2.0g；97％)，MS(ES+)，m/e301[M+H]+。說明171-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘代苯(D17)將4-碘苯酚(10g；45.5mmol)、1-溴-3-氯丙烷(9g；56.8mmol)和碳酸鉀(12.6g；91mmol)在2-丁酮(150ml)中的混合物加熱回流3天。過濾除去固體，接著蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用20-1的正戊烷-乙酸乙酯洗脫，得到無色油形式的產(chǎn)物(13.0g；96％)，MS(ES+)，m/e296&amp;298[M+H]+。說明18(2R)-1-{3-[(4-碘苯基)氧基]丙基}-2-甲基吡咯烷(D18)將1-[(3-氯丙基)氧基]-4-碘代苯(13g；43.8mmol)(D17)、(2R)-2-甲基吡咯烷(2.63g；15.8mmol)、碳酸鉀(6.6g；43.8mmol)和碘化鉀(7.9g；43.8mmol)在乙腈(100ml)中的混合物加熱回流18小時。過濾除去固體，接著蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物倒入到水中并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，接著進行蒸發(fā)。這種殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用20-1二氯甲烷-2M氨水的甲醇溶液洗脫，得到黃色固體形式的產(chǎn)物(2.41g；44％)，MS(ES+)，m/e346[M+H]+。說明191，1-二甲基乙基4-羥基-4-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基-1-哌啶羧酸酯(D19)在-70℃下，將(2R)-1-{3-[(4-碘苯基)氧基]丙基}-2-甲基吡咯烷(2.4g；6.95mmol)(D18)在THF(40ml)中的溶液用正丁基鋰(2.5M在己烷中，3.5ml，8.69mmol)處理。在-70℃攪拌30分鐘后，滴加1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(1.73g，8.69mmol)在THF(10ml)中的溶液，接著將混合物在室溫下攪拌18小時。加入飽和氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到殘余物，其用硅膠色譜法提純，用20-1二氯甲烷-2M氨水的甲醇溶液洗脫，得到標題化合物(0.75g，26％)；MS(ES+)，m/e419[M+H]+。說明204-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(D20)將1，1-二甲基乙基4-羥基-4-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基-1-哌啶羧酸酯(0.75g；1.8mmol)(D19)在二氯甲烷(10ml)和三氟乙酸(10ml)的混合物中的溶液在室溫下攪拌2小時。蒸發(fā)除去溶劑，得到它的二-三氟乙酸鹽形式的產(chǎn)物(1.22g)，MS(ES+)，m/e301[M+H]+。說明214-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]哌啶(D21)將含鈀/炭(10％糊狀物，0.4g)的4-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]-1，2，3，6-四氫吡啶(1.95g，4.49mmol)(D20)在乙醇(20ml)中的溶液在50p.s.i.下在室溫下氫化18小時?；旌衔锿ㄟ^助濾劑過濾，濾液在真空中蒸發(fā)，得到它的二-三氟乙酸鹽形式的標題化合物(1.05g)；MS(ES+)，m/e303[M+H]+。說明221，1-二甲基乙基4-羥基-4-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-哌啶羧酸鹽(D22)在-70℃下，將1-碘代-4-[(苯基甲基)氧基]苯(25g；80.6mmol)在THF(300ml)中的溶液用正丁基鋰(2.5M在己烷中，40.3ml，0.10mol)處理。在-70℃攪拌30分鐘后，滴加1，1-二甲基乙基4-氧代-1-哌啶羧酸酯(20.1g，0.10mol)在THF(150ml)中的溶液，接著將混合物在室溫下攪拌18小時。加入飽和氯化銨溶液，混合物用乙酸乙酯萃取。有機相用水和鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到殘余物，其用硅膠色譜法提純，用4-1的己烷-乙酸乙酯洗脫，得到標題化合物(15.9g，51％)；NMR(CDCl3)，δ1.48(s，9H)，1.73(m，2H).1.95(m，2H)，3.25(m，2H)，4.00(m，2H)，5.07(s，2H)，6.97(m，2H)，7.37-7.44(m，7H)。說明234-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶(D23)將三氟乙酸(35ml)滴加到攪拌下的1，1-二甲基乙基4-羥基-4-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-哌啶羧酸鹽(16.3g；42.5mmol)(D22)在二氯甲烷(35ml)中的溶液中。2小時后，蒸發(fā)除去溶劑，將殘余物倒入到2M氫氧化鈉溶液中。過濾混合物，固體用水洗滌，然后干燥(7.2g；64％)，MS(ES+)，m/e266[M+H]+說明244-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶(D24)將乙二酰二氯(5.1ml；58mmol)加入到四氫-2H-吡喃-4-羧酸(7.4g；57mmol)在二氯甲烷(50ml)和二甲基甲酰胺(0.2ml)中的溶液中。在室溫下攪拌3小時后，通過蒸發(fā)除去溶劑，接著將殘余物溶于二氯甲烷(30ml)中。將這種溶液滴加到4-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1，2，3，6-四氫吡啶(14.4g；54.2mmol)(D23)和三乙胺(8.3ml；59.6mmol)在二氯甲烷(100ml)中的混合物中。1小時后，用1M鹽酸、水、1M碳酸鈉溶液以及鹽水洗滌這種混合物，用硫酸鈉干燥，然后進行蒸發(fā)。殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用98-2的二氯甲烷-甲醇洗脫，得到一種白色固體(6.87g；34％)，MS(ES+)，m/e378[M+H]+說明254-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]酚(D25)將4-{4-[(苯基甲基)氧基]苯基}-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶(13.6g；36.1mmol)(D24)在四氫呋喃(500ml)中的溶液在50psi和室溫下經(jīng)10％鈀/炭進行氫化。18小時后，通過過濾除去催化劑，蒸發(fā)濾液，得到無色晶體(10.1g；96％)，MS(ES+)，m/e290[M+H]+。說明264-{4-[(3-氯丙基)氧基]苯基}-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶(D26)將4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]酚(2.57g；8.9mmol)(D25)、1-溴-3-氯丙烷(1.1ml；10.7mmol)和碳酸鉀(2.5g；17.8mmol)在2-丁酮(100ml)中的混合物加熱回流18小時。通過過濾除去固體，接著通過蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，接著進行蒸發(fā)。這種殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用1-1的己烷-乙酸乙酯洗脫，得到無色油形式的產(chǎn)物(2.54g；78％)，MS(ES+)，m/e366[M+H]+。說明273-({4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]苯基}氧基)-1-丙醇(D27)將4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]酚(10.1g；34.7mmol)(D25)、3-氯-1-丙醇(4.3ml；43.4mmol)和碳酸鉀(9.6g；69.4mmol)在2-丁酮(200ml)中的混合物加熱回流18小時。通過過濾除去固體，接著通過蒸發(fā)除去溶劑。將殘余物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。合并萃取液，用硫酸鈉干燥，接著進行蒸發(fā)。這種殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用1-1的己烷-乙酸乙酯洗脫，得到無色固體形式的產(chǎn)物(9.32g；77％)，MS(ES+)，m/e348[M+H]+。說明283-({4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]苯基}氧基)丙基甲磺酸酯(D28)將甲磺酰氯(0.22ml；2.9mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入到3-({4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]苯基}氧基)-1-丙醇(0.5g；1.44mmol)(D27)和三乙胺(0.6ml；4.3mmol)在二氯甲烷(15ml)中的混合物中。1小時后，混合物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，蒸發(fā)，得到黃色固體(0.61g；99％)，NMR(CDCl3)，δ1.55-1.65(6H，m)，1.90-1.98(4H，m)，2.22(2H，m)，2.62-2.81(3H，m)，2.99(3H，s)，3.14(H，m)，3.46(2H，t)，4.02-4.09(5H，m)，4.80(H，m)，6.85(2H，m)，7.10(2H，m)實施例14-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶(E1)將四氫-吡喃-4-羧酸(130mg，1mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(135mg，1mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺-N′-甲基聚苯乙烯(550mg，1mmol，樹脂負載(resinloading)1.8mmol/g)在二氯甲烷(8ml)中的混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入1-(3-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}丙基)哌啶(D3)(151mg，0.5mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液，混合物在室溫下攪拌24小時。混合物通過SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用在甲醇中的10％的0.880氨水溶液洗脫，來洗脫該產(chǎn)物。將殘余物用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷的1∶9∶90混合物洗脫，得到標題化合物(127mg，63％)；MS(AP+)m/e415[M+H]+。實施例1(另一種制備方法)4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶(E1)將4-{4-[(3-氯丙基)氧基]苯基}-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶(14.33g；39.2mmol)(D26)、哌啶(7.5ml；78.4mmol)、碳酸鉀(10.8g；78.4mmol)和碘化鉀(13.0g；78.4mmol)在2-丁酮(120ml)中的混合物加熱回流18小時。通過過濾除去固體，接著通過蒸發(fā)除去溶劑。這種殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用5-95的2M氨水的甲醇溶液-二氯甲烷洗脫，得到無色固體形式的產(chǎn)物(14.7g；90％)，MS(ES+)，m/e415[M+H]+。實施例2-7實施例2-7(E2-E7)是由1-(3-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}丙基)哌啶(D3)使用與實施例1(E1)中所述的類似方法，通過用下表所示的合適酸代替四氫-吡喃-4-羧酸進行制備。<tablesid="table1"num="001"><tablewidth="772">實施例酸質(zhì)譜4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}芐腈(E2)4-氰基苯甲酸MS(ES+)，m/e432[M+H]+。4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}吡啶(E3)異煙酸MS(ES+)，m/e408[M+H]+。4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]羰基}哌啶(E4)4-(1-吡咯烷-1-基-甲酰基(methanoyl))-苯甲酸(J.Med.Chem.46(10)，1845，2003)MS(ES+)，m/e504[M+H]+。1-{[4-(甲磺?；?苯基]羰基}-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌啶(E5)4-甲磺?；?苯甲酸MS(ES+)，m/e485[M+H]+。1-[(4-氟苯基)羰基]-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌啶(E6)4-氟苯甲酸MS(ES+)，m/e425[M+H]+。3-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}吡啶(E7)煙酸MS(ES+)，m/e408[M+H]+。</table></tables>實施例84-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}嗎啉(E8)將嗎啉-碳酰氯(71μl；0.48mmol)加入到1-(3-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}丙基)哌啶(D3)(120mg；0.4mmol)和二乙氨基甲基-聚苯乙烯(300mg的3.2mmol/g)在DCM(5ml)中的混合物中。攪拌60分鐘后，過濾混合物，濾液用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷的1∶9∶90的混合物洗脫，得到標題化合物(118mg；62％)MS(ES+)，m/e416[M+H]+。實施例9-10實施例9-10(E9-10)是使用實施例8所述的方法進行制備，但是用下表中所示的合適的碳酰氯代替嗎啉-碳酰氯。實施例111-(4-氟-苯基)-1-{4-[4-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-甲酮(E11)將4-氟苯甲酸(112mg，0.8mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(108mg，0.8mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺-N′-甲基聚苯乙烯(330mg，0.8mmol，樹脂負載1.8mmol/g)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(120mg，0.4mmol)(120mg，0.4mmol)(D8)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，接著將混合物在室溫下攪拌24小時?；旌衔锿ㄟ^SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用在甲醇中的10％0.880氨水溶液洗脫，洗脫出該產(chǎn)物。將殘余物用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷的1∶9∶90的混合物洗脫，得到標題化合物(78mg，74％)；MS(ES+)m/e425[M+H]+。實施例124-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}芐腈(E12)將4-氰基苯甲酸(88mg，0.6mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(81mg，0.6mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺-N′-甲基聚苯乙烯(250mg，0.6mmol，樹脂負載1.8mmol/g)在二氯甲烷(4ml)中的混合物在室溫下攪拌60分鐘。加入1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(120mg，0.4mmol)(120mg，0.4mmol)(D8)在二氯甲烷(2ml)中的溶液，接著將混合物在室溫下攪拌24小時?；旌衔锿ㄟ^SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用在甲醇中的10％0.880氨水溶液洗脫，洗脫出該產(chǎn)物。將殘余物用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷的1∶9∶90的混合物洗脫，得到標題化合物(132mg，78％)；MS(ES+)m/e432[M+H]+.NMR(CDCl3)δ1.06(6H，d)，1.84(4H，m)，2.00(4H，m)，2.39(2H，m)，2.79(4H，m)，2.87(H，m)，3.15(H，m)，3.69(H，m)，4.27(H，m)，4.85(H，m)，6.86(2H，m)，7.10(2H，m)，7.54(2H，m)，7.72(2H，m)。實施例13-18實施例13-18(E13-E18)是由1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(D8)使用與實施例11中所述的類似方法用下表所示的合適酸代替4-氟苯甲酸進行制備。<tablesid="table3"num="003"><tablewidth="774">實施例酸質(zhì)譜1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]羰基}-4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(E13)4-(1-吡咯烷-1-基-甲?；?-苯甲酸(J.Med.Chem.46(10)，1845，2003)MS(ES+)，m/e504[M+H]+。1-(1-甲基乙基)-4-({4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]苯基}氧基)哌啶(E14)四氫-吡喃-4-羧酸MS(ES+)，m/e415[M+H]+。1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(1-{[4-(甲磺酰基)苯基]羰基}-4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(E15)4-甲磺?；?苯甲酸MS(ES+)，m/e485[M+H]+。1-(1-甲基乙基)-4-[(4-{1-[3-(甲氧基)丙酰基]-4-哌啶基}苯基)氧基]哌啶(E16)3-甲氧基-丙酸MS(ES+)，m/e389[M+H]+。4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}吡啶(E17)異煙酸MS(ES+)，m/e408[M+H]+。</table></tables>實施例194-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}嗎啉(E19)將嗎啉-碳酰氯(71μl；0.48mmol)加入到1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(120mg；0.4mmol)(D8)和二乙氨基甲基-聚苯乙烯(300mg的3.2mmol/g)在DCM(5ml)中的混合物中。攪拌60分鐘后，過濾混合物，濾液用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷的1∶9∶90的混合物洗脫，得到標題化合物(127mg；78％)MS(ES+)，m/e416[M+H]+。實施例201-(1-氮雜環(huán)丁烷基羰基)-4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)哌啶(E20)將1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(150mg；0.5mmol)(D8)在DCM(3ml)中的溶液滴加到攪拌下的光氣在甲苯中的溶液(2ml的2M溶液；4mmol)中。30分鐘后，在真空中除去溶劑，接著將殘余物再溶解在DCM(5ml)中。將這種溶液用三乙胺(146μl；1.1mmol)和氮雜環(huán)丁烷(37μl；0.55mmol)處理，然后在室溫下攪拌60分鐘。混合物在真空中進行濃縮，殘余物用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)的混合物洗脫，得到標題化合物(109mg；58％)MS(ES+)，m/e386[M+H]+。實施例21-22由1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(D8)使用類似于實施例20所述方法制備實施例21-22，將氮雜環(huán)丁烷替換為下表所示的合適的胺實施例234-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}硫代嗎啉1，1-二氧化物(E23)將1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(150mg；0.5mmol)(D8)在DCM(3ml)中的溶液滴加到攪拌下的光氣在甲苯中的溶液(2ml的2M溶液；4mmol)中。30分鐘后，在真空中除去溶劑，接著將殘余物再溶解在DCM(5ml)中。將這種溶液用三乙胺(146μl；1.1mmol)和硫代嗎啉1，1-二氧化物(J.Med.Chem.37(7)，913-923，1994)(148mg；0.55mmol)處理，接著在室溫下攪拌60分鐘。加入異氰酸甲酯聚苯乙烯(1.1g的1.8mmol/g樹脂；2mmol)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾混合物，濾液用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)的混合物洗脫，得到標題化合物(122mg，53％)；MS(ES+)m/e464[M+H]+。實施例24-29實施例24-29(E24-E29)是由1-環(huán)丁基-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(D10)使用類似于實施例11(E11)所述的方法，使用下表中所示的合適酸進行制備實施例304-[(4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌啶基)羰基]嗎啉(E30)將嗎啉-碳酰氯(60μl；0.52mmol)加入到1-環(huán)丁基-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(148mg；0.47mmol)(D10)和三乙胺(80μl；0.56mmol)在DCM(5ml)中的混合物中。攪拌18小時后，將混合物通過SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用10％在甲醇中的0.880氨水溶液洗脫，洗脫出產(chǎn)物。將產(chǎn)物進一步用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)的混合物洗脫，得到標題化合物(175mg，92％)；MS(ES+)m/e428[M+H]+。實施例311-[(4-氟苯基)羰基]-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(E31)將4-氟苯甲酸(140mg，1.0mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(135mg，1.0mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺-N′-甲基聚苯乙烯(550mg，1.0mmol，樹脂載量1.8mmol/g)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(150mg，0.5mmol)(D12)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，混合物在室溫下攪拌24小時?；旌衔锿ㄟ^SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用10％在甲醇中的0.880氨水溶液洗脫，洗脫出產(chǎn)物。將殘余物用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)的混合物洗脫，得到標題化合物(137mg，64％)；MS(ES+)m/e423[M+H]+。實施例32-35實施例32-35(E32-E35)是由4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(D12)使用類似于實施例31所述方法以及使用下表所示的合適酸進行制備。實施例364-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]羰基}嗎啉(E36)將嗎啉-碳酰氯(116μL；0.55mmol)加入到4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(150mg；0.5mmol)(D12)和二乙氨基甲基-聚苯乙烯(330mg的3.2mmol/g)在DCM(5ml)中的混合物中。攪拌60分鐘后，過濾混合物，濾液用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)的混合物洗脫，得到標題化合物(126mg；62％)MS(ES+)，m/e414[M+H]+。實施例37-38實施例37-38(E37-E38)是由4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(D12)使用類似于實施例36所述方法，使用下表中所示的合適碳酰氯進行制備實施例39-44實施例39-44(E39-E44)是由4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(D16)使用類似于實施例11(E11)所述方法，使用下表中所示的合適酸進行制備實施例45-47實施例45-47(E45-E47)是由4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶(D16)使用類似于實施例36所述方法，使用下表中所示的合適碳酰氯進行制備實施例484-({4-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]-1-哌啶基}羰基)芐腈(E48)將4-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]哌啶(1.05g；2mmol)(D21)、三乙胺(1.4ml；10mmol)和4-氰基苯甲酰氯(0.36g；2.2mmol)在二氯甲烷(20ml)中的混合物在室溫下攪拌3天。混合物用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用20-1的二氯甲烷-2M氨水的甲醇溶液洗脫，得到黃色油(0.4g)MS(ES+)，m/e432[M+H]+。實施例494-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶(E49)將3-({4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]苯基}氧基)丙基甲磺酸酯(0.15g；0.35mmol)(D28)、(2R)-2-甲基吡咯烷氫溴酸鹽(0.11g；0.10mmol)和碳酸鉀(0.2g；1.41mmol)在乙腈(20ml)中的混合物在50℃加熱18小時。將混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用200-10-1的二氯甲烷-乙醇-0.88氨水溶液洗脫，得到無色固體(0.11g；76％)，MS(ES+)，m/e415[M+H]+。實施例504-[4-({3-[(2R，5R)-2，5-二甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶(E50)將3-({4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]苯基}氧基)丙基甲磺酸酯(0.15g；0.35mmol)(D28)、(2R，5R)-2，5-二甲基吡咯烷氫溴酸鹽(0.11g；0.64mmol)和碳酸鉀(0.2g；1.41mmol)在乙腈(20ml)中的混合物在50℃下加熱18小時。將混合物倒入到水中，并用乙酸乙酯萃取。有機萃取液用硫酸鈉干燥，然后蒸發(fā)。殘余物用二氧化硅柱色譜法提純，用300-10-1的二氯甲烷-乙醇-0.88氨水溶液洗脫，得到無色固體(60mg；40％)，MS(ES+)，m/e429[M+H]+。實施例515-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-2-吡啶甲腈(E51)將6-氰基-3-吡啶羧酸(71mg，0.48mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(75mg，0.48mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺-N′-甲基聚苯乙烯(133mg，0.48mmol，樹脂載量1.8mmol/g)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(120mg，0.4mmol)(75mg，0.24mmol)(D8)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，接著將混合物在室溫下攪拌24小時?；旌衔锿ㄟ^SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用在甲醇中的10％的0.880氨水溶液洗脫，洗脫出產(chǎn)物。將殘余物用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)的混合物洗脫，得到標題化合物(28mg，27％)；MS(ES+)m/e433[M+H]+。NMR(CDCl3)δ1.06(6H，d)，1.83(4H，m)，2.00(4H，m)，2.39(2H，m)，2.79(4H，m)，2.91(H，m)，3.26(H，m)，3.71(H，m)，4.27(H，m)，4.86(H，m)，6.86(2H，m)，7.09(2H，m)，7.77(H，d)，7.92(H，d)，8.78(H，s)實施例525-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-2-(三氟甲基)吡啶(E52)將6-(三氟甲基)-3-吡啶羧酸(76mg，0.40mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(107mg，0.79mmol)和N-環(huán)己基碳二亞胺-N′-甲基聚苯乙烯(464mg，0.79mmol，樹脂載量1.7mmol/g)在二氯甲烷(5ml)中的混合物在室溫下攪拌15分鐘。加入1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(120mg，0.4mmol)(100mg，0.33mmol)(D8)在二氯甲烷(3ml)中的溶液，接著將混合物在室溫下攪拌24小時。混合物通過SCX柱過濾，用甲醇洗脫，接著用在甲醇中的10％的0.880氨水溶液洗脫，洗脫出產(chǎn)物。將殘余物用硅膠色譜法提純，用0.880氨水溶液∶甲醇∶二氯甲烷(1∶9∶90)的混合物洗脫，得到標題化合物(55mg，35％)；MS(ES+)m/e476[M+H]+。NMR(CDCl3)δ1.07(6H，d)，1.83(4H，m)，2.02(4H，m)，2.39(2H，m)，2.77(4H，m)，2.91(H，m)，3.23(H，m)，3.74(H，m)，4.27(H，m)，4.88(H，m)，6.86(2H，m)，7.10(2H，m)，7.76(H，d)，7.96(H，d)，8.80(H，s)。實施例53-56實施例53-56(E53-56)是由1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶(D8)使用類似于實施例11所述方法制備，將4-氟苯甲酸替換為下表所示的合適酸在本說明書中引用的所有出版物，包括但不局限于專利和專利申請，在此將它們整個引入作為參考，就象每個單獨的出版物具體地和單獨地在此被充分闡述那樣。生物學(xué)數(shù)據(jù)根據(jù)下列方法可以制備含組胺H3受體的膜(i)組胺H3細胞系的產(chǎn)生將編碼人組胺H3基因的DNA克隆到夾持載體(holdingvector)，pCDNA3.1TOPO(InVitrogen)中，然后通過用酶BamH1和Not-1對質(zhì)粒DNA限制消化，并連接到用相同酶消化的誘導(dǎo)型表達載體pGene(InVitrogen)中，這樣將它的cDNA從這種載體中分離出來。如美國專利號5,364,791；5,874,534和5,935,934中所述運行GeneSwitchTM體系(一種在沒有誘導(dǎo)劑的情況下轉(zhuǎn)基因表達關(guān)掉以及在誘導(dǎo)劑存在下轉(zhuǎn)基因表達接通的體系)。在50μgml-1下，連接的DNA被轉(zhuǎn)化為感受態(tài)的(competent)DH5α大腸桿菌宿主細菌細胞并平鋪到含ZeocinTM(是一種允許對存在于pGene和pSwitch上的shble基因進行細胞表達選擇的抗生素)的LuriaBroth(LB)瓊脂上。含重新連接(re-ligated)質(zhì)粒的菌落通過限制性分析確認。從含pGeneH3質(zhì)粒的宿主細菌的250ml培養(yǎng)物中制備用于轉(zhuǎn)染為哺乳動物細胞的DNA，接著使用DNA制備試劑盒(QiagenMidi-Prep)按照廠商的指示(Qiagen)進行分離。在使用前24小時，將先前用pSwitch調(diào)節(jié)性質(zhì)粒(InVitrogen)轉(zhuǎn)染的CHOK1細胞以2×10e6細胞每T75瓶接種到完全培養(yǎng)基中，該完全培養(yǎng)基含有HamsF12(GIBCOBRL，LifeTechnologies)介質(zhì)，補充有10％v/v透析的胎兒牛血清、L-谷氨酰胺和潮霉素(100μgml-1)。使用Lipofectamineplus根據(jù)廠家指南(InVitrogen)將質(zhì)粒DNA轉(zhuǎn)染為所述細胞。轉(zhuǎn)染后48小時，將細胞置于補充有500μgml-1zeocinTM的完全培養(yǎng)基中。選擇10-14天后，10nM米非司酮(InVitrogen)加入到培養(yǎng)基，引起受體表達。誘導(dǎo)18小時后，使用乙二胺四乙酸(EDTA；1∶5000；InVitrogen)從瓶中分離細胞，用pH7.4的磷酸鹽緩沖鹽水洗滌數(shù)次后，接著再懸浮在分選(Sorting)培養(yǎng)基中，該培養(yǎng)基含有極限必需培養(yǎng)基(MEM)，沒有酚紅，并且補充有Earles鹽和3％的FoetalCloneII(Hyclone)。通過用兔多克隆抗體4a染色，檢查約1×10e7細胞的受體表達，所述兔多克隆抗體4a針對組胺H3受體的N-末端結(jié)構(gòu)域，在冰上培養(yǎng)60分鐘，接著在分選培養(yǎng)基中洗滌兩次。通過用山羊抗兔抗體在冰上培養(yǎng)細胞60分鐘，與Alexa488熒光標記(分子探針)結(jié)合，測定受體結(jié)合抗體。用分選培養(yǎng)基再洗滌兩次后，將細胞通過50μmFilconTM(BDBiosciences)過濾，然后在裝有自動細胞沉積裝置(AutomaticCellDepositionUnit)的FACSVantageSE流式細胞儀上進行分析。對照細胞是以類似方式處理的非誘導(dǎo)細胞。將正染色細胞以單細胞形式分選到96孔板中，該96孔板中含有含500μgml-1ZeocinTM的完全培養(yǎng)基，并且在通過抗體和配體結(jié)合研究對受體表達進行分析之前，讓其膨脹。選擇一種克隆3H3用于膜制備。(ii)由培養(yǎng)細胞中制備膜本方案的所有步驟在4℃下進行并且使用預(yù)冷卻的試劑。將所述的細胞顆粒(pellet)再懸浮在10體積的含50mMN-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙磺酸(HEPES)的緩沖液A2(pH7.40)中，補充有10e-4M亮肽素(乙?；?亮氨酰基-亮氨?；?arginal；SigmaL2884)、25μg/ml桿菌肽(SigmaB0125)、1mM乙二胺四乙酸(EDTA)、1mM苯甲基磺酰氟(PMSF)和2×10e-6MpepstainA(Sigma)。然后，在1升玻璃韋林氏攪切器中通過2×15秒破裂(burst)將細胞勻漿，接著以500g離心20分鐘。然后，將所述上清液在48,000g下旋轉(zhuǎn)30分鐘。通過渦流5秒將所述顆粒再懸浮在4體積的緩沖液A2中，接著在Dounce勻漿器中進行勻漿(10-15次(stroke))。此時，將配制品等分至聚丙烯試管中并在-70℃下儲存。根據(jù)下列試驗可以測試本發(fā)明化合物的體外生物學(xué)活性(I)組胺H3結(jié)合試驗將每一試驗化合物加入到白壁干凈底部的96孔板中(a)10μl測試化合物(或10μl最終濃度為10mM的iodophenpropit(一種已知的組胺H3拮抗劑))用10％DMSO稀釋至所需濃度；(b)10μl的125I4-[3-(4-碘苯基甲氧基)丙基]-1H-咪唑鎓鹽(iodoproxyfan)(Amersham；1.85MBq/μl或50μCi/ml；比活度～2000Ci/mmol)用試驗緩沖液(50mM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖液(TRIS)pH7.4，0.5mM乙二胺四乙酸(EDTA))稀釋至200pM，得到20pM的最終濃度；以及(c)80μl珠/膜混合物通過如下制備通過閃爍親近測定法(SPA)珠型WGA-PVT以100mg/ml懸浮在試驗緩沖液中，接著與膜(根據(jù)上述方法制得)混合，然后在試驗緩沖液中稀釋，得到80μl的最終體積，其每孔含有7.5μg的蛋白和0.25mg珠-混合物在室溫下在滾筒中預(yù)混合60分鐘。將所述板搖動5分鐘，然后在室溫下靜置3-4小時，接著在WallacMicrobeta計數(shù)器中進行讀數(shù)，采用1分鐘標準化氚計數(shù)方案。數(shù)據(jù)使用4-參數(shù)邏輯方程進行分析。(II)組胺H3功能性拮抗劑試驗將每一試驗化合物加入到白壁干凈底部的96孔板中(a)10μl測定化合物(或10μl鳥苷5′-三磷酸(GTP)(Sigma)，作為非特異性結(jié)合對照)在試驗緩沖液(20mMN-2-羥乙基哌嗪-N′-2-乙烷磺酸(HEPES)+100mMNaCl+10mMMgCl2，pH7.4NaOH)中稀釋至所需濃度；(b)60μl珠/膜/GDP混合物如下制備通過小麥胚芽凝集素-聚乙烯甲苯(WGA-PVT)閃爍親近測定法(SPA)珠以100mg/ml懸浮在試驗緩沖液中，接著與膜(根據(jù)上述方法制得)混合，然后在試驗緩沖液中稀釋，得到60μl的最終體積，其每孔含有10μg蛋白和0.5mg珠-混合物在4℃用滾筒預(yù)混合30分鐘，并且在剛剛加入至板中之前，加入最終濃度為10μM的鳥苷5′-二磷酸(GDP)(Sigma；在試驗緩沖液中稀釋)；通過搖動30分鐘將所述板在室溫下培養(yǎng)至拮抗劑與受體/珠平衡，接著加入(c)10μl最終濃度為0.3μM的組胺(Tocris)；以及(d)將20μl鳥苷5′[γ35-S]硫代三磷酸酯、三乙胺鹽(Amersham；放射性濃度＝37kBq/μl或1mCi/ml；比活度1160Ci/mmol)在試驗緩沖液中稀釋至0.38nM的最終濃度。然后，將所述板在振蕩器上在室溫下培養(yǎng)30分鐘，接著以1500rpm離心5分鐘。在完成離心后的第3至6小時之間，在WallacMicrobeta計數(shù)器中對該板進行讀數(shù)，采用1分鐘標準化氚計數(shù)方案。數(shù)據(jù)使用4-參數(shù)邏輯方程進行分析?；净钚杂米髯钚×浚礇]有向孔中加組胺。結(jié)果實施例E1-E53的化合物是在組胺H3功能性拮抗劑試驗中進行測試的，它們的pKb值＞8.0，更特別地，實施例E1-E38的化合物的pKb值＞8.5，最特別地，實施例E12、E51和E52的化合物的pKb值＞9.0。權(quán)利要求1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1表示-C1-6烷基-O-C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基、-C1-6烷基-芳基、-C1-6烷基-雜芳基、-C1-6烷基-雜環(huán)基、-芳基-X-芳基、-芳基-X-雜芳基、-芳基-X-雜環(huán)基、-雜芳基-X-芳基、-雜芳基-X-雜芳基、-雜芳基-X-雜環(huán)基、-雜環(huán)基-X-芳基、-雜環(huán)基-X-雜芳基或-雜環(huán)基-X-雜環(huán)基，其中R1基團中的所述C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、芳基、雜芳基和雜環(huán)基可以任選被一個或多個(例如1、2或3個)可以相同或不同的取代基所取代，并且該取代基選自鹵素、羥基、氰基、硝基、氧代、鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷基、鹵代C1-6烷氧基、多鹵代C1-6烷氧基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基C1-6烷基、C3-7環(huán)烷基C1-6烷氧基、C1-6烷酰基、C1-6烷氧基羰基、C1-6烷基磺?；?、C1-6烷基亞磺?；1-6烷基磺酰氧基、C1-6烷基磺?；鵆1-6烷基、C1-6烷基磺酰氨基C1-6烷基、C1-6烷基酰氨基C1-6烷基、芳基磺?；⒎蓟酋Ｑ趸?、芳氧基、芳基磺酰氨基、芳基甲酰氨基、芳?；?、或基團NR15R16、-CONR15R16、-NR15COR16、-NR15SO2R16或-SO2NR15R16，其中R15和R16獨立地表示氫或C1-6烷基或一起形成雜環(huán)；X表示化學(xué)鍵、O、CO、OCH2、CH2O或SO2；Z表示CO、CONR10或SO2；R10表示氫、C1-6烷基、-C3-8環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基、雜芳基；表示單鍵或雙鍵；m和n獨立地是0、1或2；R2表示氫、C1-6烷基或C1-6烷氧基；R3表示鹵素、C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、氰基、氨基、-COC1-6烷基、-SO2C1-6烷基或三氟甲基；R4表示-(CH2)q-NR11R12或式(i)的基團其中q是2、3或4；-NR11R12表示任選被一個或多個(例如1、2或3個)R17基團取代的雜環(huán)基；R13表示C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、-C1-6烷基-C1-6烷氧基、-C1-16烷基-C3-8環(huán)烷基；R14和R17獨立地表示鹵素、C1-6烷基、鹵代烷基、OH或C1-6烷氧基；f是0或1g是1或2；k是0、1或2；或其藥學(xué)上可接受的鹽。2．權(quán)利要求1中定義的化合物，其中R1表示-任選被1或2個鹵素、鹵代C1-6烷基、氰基或SO2Me基團取代的芳基；-芳基-X-雜環(huán)基；-任選被1或2個鹵代C1-6烷基或氰基取代的雜芳基；-任選被1或2個氧代基取代的雜環(huán)基；或-C1-6烷基-O-C1-6烷基。3．權(quán)利要求2中定義的化合物，其中R1表示四氫吡喃基、4-氰基苯基、2-氰基吡啶-3-基或2-三氟甲基吡啶-3-基。4．權(quán)利要求3中定義的化合物，其中R1表示4-氰基苯基。5．權(quán)利要求1-4中任一項定義的化合物，其中X和Z都表示CO。6．權(quán)利要求1-5中任一項定義的化合物，其中表示單鍵。7．權(quán)利要求1-6中任一項定義的化合物，其中m和n都是0。8．權(quán)利要求1-7中任一項定義的化合物，其中R4表示-(CH2)q-NR11R12，q是3以及-NR11R12表示任選被1或2個C1-6烷基取代的N-哌啶基或N-吡咯烷基，或者R4表示式(i)的基團，其中f和k都是0，g是2以及R13表示C1-6烷基或C3-8環(huán)烷基。9．權(quán)利要求8中定義的化合物，其中R4表示式(i)的基團，其中f和k都是0，g是2以及R13表示異丙基。10.權(quán)利要求1中定義的化合物，其為4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶；4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}芐腈；4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}吡啶；4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]羰基}哌啶；1-{[4-(甲基磺?；?苯基]羰基}-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌啶；1-[(4-氟苯基)羰基]-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌啶；3-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}吡啶；4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}嗎啉；1-(1-哌啶基羰基)-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)哌啶；4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-(1-吡咯烷基羰基)哌啶；1-(4-氟-苯基)-1-{4-[4-(1-異丙基-哌啶-4-基氧基)-苯基]-哌啶-1-基}-甲酮；1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]羰基}-4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶；1-(1-甲基乙基)-4-({4-[1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-4-哌啶基]苯基}氧基)哌啶；1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(1-{[4-(甲基磺?；?苯基]羰基}-4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶；1-(1-甲基乙基)-4-[(4-{1-[3-(甲氧基)丙?；鵠-4-哌啶基}苯基)氧基]哌啶；4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}吡啶；3-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}吡啶；4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}嗎啉；1-(1-氮雜環(huán)丁烷基羰基)-4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)哌啶；1-(1-甲基乙基)-4-({4-[1-(1-吡咯烷基羰基)-4-哌啶基]苯基}氧基)哌啶；1-(1-甲基乙基)-4-({4-[1-(1-哌啶基羰基)-4-哌啶基]苯基}氧基)哌啶；4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}硫代嗎啉1，1-二氧化物；4-[(4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌啶基)羰基]芐腈；1-環(huán)丁基-4-[(4-{1-[(4-氟苯基)羰基]-4-哌啶基}苯基)氧基]哌啶；1-環(huán)丁基-4-{[4-(1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]羰基}-4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶；1-環(huán)丁基-4-[(4-{1-[3-(甲氧基)丙酰基]-4-哌啶基}苯基)氧基]哌啶；4-[(4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌啶基)羰基]吡啶；3-[(4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌啶基)羰基]吡啶；4-[(4-{4-[(1-環(huán)丁基-4-哌啶基)氧基]苯基}-1-哌啶基)羰基]嗎啉；1-[(4-氟苯基)羰基]-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]羰基}芐腈；4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]羰基}-1，2，3，6-四氫吡啶；4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]羰基}-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；4-{[4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]羰基}嗎啉；1-(1-哌啶基羰基)-4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；4-(4-{[3-(1-哌啶基)丙基]氧基}苯基)-1-(1-吡咯烷基羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶；1-[(4-氟苯基)羰基]-4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1，2，3，6-四氫吡啶；4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]羰基}芐腈；4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-{[4-(1-吡咯烷基羰基)苯基]羰基}-1，2，3，6-四氫吡啶；4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶；4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-{[4-(甲基磺酰基)苯基]羰基}-1，2，3，6-四氫吡啶；4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]羰基]吡啶；4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-3，6-二氫-1(2H)-吡啶基]羰基}嗎啉；4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-(1-哌啶基羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶；4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-(1-吡咯烷基羰基)-1，2，3，6-四氫吡啶；4-({4-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]-1-哌啶基}羰基)芐腈；4-[4-({3-[(2R)-2-甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶；4-[4-({3-[(2R，5R)-2，5-二甲基-1-吡咯烷基]丙基}氧基)苯基]-1-(四氫-2H-吡喃-4-基羰基)哌啶；2-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}吡嗪；3-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}芐腈；1-(1-甲基乙基)-4-{[4-(1-{[4-(三氟甲基)苯基]羰基}-4-哌啶基)苯基]氧基}哌啶；6-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}喹喔啉；或其藥學(xué)上可接受的鹽。11.權(quán)利要求1中定義的化合物，其為5-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-2-吡啶甲腈；和5-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}-2-(三氟甲基)吡啶；或其藥學(xué)上可接受的鹽。12.權(quán)利要求1中定義的化合物，其為4-{[4-(4-{[1-(1-甲基乙基)-4-哌啶基]氧基}苯基)-1-哌啶基]羰基}芐腈或其藥學(xué)上可接受的鹽。13.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-12中任一項定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑。14.用于治療的權(quán)利要求1-12中任一項定義的化合物。15.用于治療神經(jīng)病的權(quán)利要求1-12中任一項定義的化合物。16.權(quán)利要求1-12中任一項定義的化合物在制備用于治療神經(jīng)病的藥物中的用途。17.一種治療神經(jīng)病的方法，所述方法包括給藥于需要該治療的患者有效量的權(quán)利要求1-12中任一項定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。18.用于治療神經(jīng)病的藥物組合物，所述藥物組合物包含權(quán)利要求1-12中任一項定義的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽以及藥學(xué)上可接受的載體。19.制備式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的方法，所述方法包括(a)制備其中Z表示CO的式(I)化合物，其包括使式(II)化合物或其任選活化的或被保護的衍生物，其中R2、R3、R4、m和n如權(quán)利要求1中所定義，與式R1-CO-L1化合物反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1中所定義，以及L1表示合適的離去基團如合適的鹵原子或羥基；或者(b)制備其中Z表示SO2的式(I)化合物，其包括使式(II)化合物與式R1-SO2-L2化合物反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1中所定義以及L2表示合適的離去基團如合適的鹵原子(例如氯)；或者(c)制備其中Z表示CONH的式(I)化合物，其包括使式(II)化合物與式R1-N＝C＝O化合物反應(yīng)，其中R1如權(quán)利要求1中所定義；或者(d)制備其中Z表示CONR10的式(I)化合物，其包括使式(II)化合物與式R1R10N-L3化合物反應(yīng)，其中R1和R10如權(quán)利要求1中所定義以及L3表示氫或COCl；或者(e)使式(I)化合物脫保護或?qū)⒈Ｗo的基團轉(zhuǎn)化；以及此后任選(f)相互轉(zhuǎn)化為式(I)的其它化合物。全文摘要第一方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R文檔編號C07D405/06GK1805747SQ200480016195公開日2006年7月19日申請日期2004年4月8日優(yōu)先權(quán)日2003年4月10日發(fā)明者馬克·J·班福德,戴維·K·迪安,戴維·M·威爾遜申請人:葛蘭素集團有限公司