專利名稱：吡啶n－氧化物抗病毒藥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及可用作病毒聚合酶、特別是丙肝病毒(HCV)聚合酶抑制劑的化合物，以及該化合物的用途及其制備。
丙肝病毒(HCV)是不經(jīng)腸道傳染的偶爾發(fā)生的非A非B型肝炎(NANB-H)的主要致病因素。據(jù)信約有1％的地球人受到感染。該病毒的感染會導致慢性肝炎以及肝硬變，并且可以導致肝細胞癌。盡管在少數(shù)病例中單獨使用重組干擾素-α或者將其與利巴韋林組合治療取得了部分成功，但是目前沒有疫苗，也沒有確定的治療方法。因此迫切需要新的和廣泛有效的治療方法。
幾種病毒編碼的酶是公認的干預治療靶向，包括金屬蛋白酶(NS2-3)、絲氨酸蛋白酶(NS3)、解旋酶(NS3)和RNA-依賴型RNA聚合物(NS5B)。當然，這些聚合酶在病毒復制中起著關鍵的作用，因此是對抗丙型肝炎的重要靶向。
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)某些吡啶酮衍生物是丙肝病毒(HCV)聚合酶的抑制劑。
本發(fā)明提供了下式(I)化合物或其可藥用鹽 其中Z表示C2-6炔基、芳基或雜芳基，其中任何一個基團可以任選地被取代；并且R1表示氫、C1-6烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基氧基(C1-6)烷基或C3-7環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-6)烷基。
顯然，上述式(I)化合物可以以其另外的互變異構形式均衡地存在，特別是包括式(IA)的結構 其中Z和R1如上所定義。應該理解，式(I)化合物所有的互變異構形式及其可能的任何比例的混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
本發(fā)明還提供了用于治療、特別是人體藥物應用的上述式(I)化合物或其互變異構體或其可藥用鹽。
C1-6烷基的典型實例包括甲基和乙基，以及直鏈或支鏈丙基、丁基、戊基和己基。特別優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基和1，1-二甲基丙基。各種由此派生的詞語例如“C1-6烷氧基”可以做相應的解釋。
C2-6烯基的典型實例包括乙烯基、烯丙基和二甲基烯丙基。
C2-6炔基的典型實例包括乙炔基和炔丙基。
典型的C3-7環(huán)烷基包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
合適的C3-7雜環(huán)烷基包括氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基和硫代嗎啉基。
合適的芳基包括苯基和萘基，特別是苯基。
合適的雜芳基包括吡啶基、喹啉基、異喹啉基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、呋喃基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、吲唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基和四唑基。
典型的芳基(C1-6)烷基包括芐基、苯基乙基、苯基丙基、苯基丁基和萘基甲基。
典型的雜芳基(C1-6)烷基包括呋喃甲基、呋喃乙基、噻吩甲基、噻吩乙基、噁唑甲基、噁唑乙基、噻唑甲基、噻唑乙基、咪唑甲基、咪唑乙基、噁二唑甲基、噁二唑乙基、噻二唑甲基、噻二唑乙基、三唑甲基、三唑乙基、四唑甲基、四唑乙基、吡啶甲基、吡啶乙基、嘧啶甲基、吡嗪甲基、喹啉甲基和異喹啉甲基。
當化合物或基團被描述為“任選取代的”時，則可以存在一個或多個取代基。任選的取代基沒有特別限制，可以是例如選自C1-6烷基、C2-6烯基、C3-7環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基、芳基、芳基(C1-6)烷基、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、C1-6烷氧基、芳氧基、芳基(C1-6)烷氧基、雜芳氧基、雜芳基(C1-6)烷氧基、氨基、硝基、鹵素、羥基、羧基、甲?；⑶杌腿u代甲基。再者，任選的取代基可以以不同的取代方式與化合物或者基團相連，或者直接相連，或者通過連接基團相連，所述連接基團的實例如下胺、酰胺、酯、醚、硫醚、磺胺、硫酰胺、亞砜、脲硫脲和尿烷。如果適當，任選的取代基本身可以被另一取代基取代，后者可以直接與前者相連或者通過如上列舉的連接基團與前者相連。
當本發(fā)明化合物具有至少一個不對稱中心時，它們可以以旋光對映體形式存在。當本發(fā)明化合物具有兩個或多個不對稱中心時，它們還可以以非對映異構體形式存在。應該理解，所有這些異構體及其任意比例的混合物均包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
當上述式(I)化合物中的Z基團表示任選取代的C2-6炔基時，則其適合為任選取代的乙炔基。C2-6炔基上的典型取代基是三(C1-6)烷基硅基，特別是三甲硅烷基。在本文中，Z基團的典型實例是三甲硅烷基乙炔基。
當Z表示任選取代的芳基或雜芳基時，它可以選自苯基、噻吩基、噁唑基、噻唑基、呋喃基、異喹啉基、吲哚基、異噁唑基、吡唑并嘧啶基和吡嗪基，其中任何一個基團可以任選地被取代。特別優(yōu)選的Z基團包括苯基、噻吩基、噻唑基和呋喃基，其中任何基團可以任選地被取代。這些基團可以與吡啶酮核的5-位在芳基或雜芳基環(huán)的任何適宜位置連接。當然，某些位置的連接是優(yōu)選的，并且在下文中對此將有更詳細的描述。
優(yōu)選的在芳基或雜芳基Z上的任選取代基可以選自多重基團。例如它們可以是簡單的、比較小的基團例如鹵素(特別是氟、氯和溴)、羥基、-NO2、-NH2、-甲?；?、C2-6烷基羰基、-CO2H、C2-6烷氧羰基、C1-6烷基(特別是甲基)、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、C1-6烷氧基(特別是甲氧基)、C1-6烷硫基(特別是甲硫基)、C1-6烷基亞磺?；?特別是甲基亞磺酰基)或C1-6烷基磺?；?特別是甲基磺酰基)。如果適當，這些取代基中的任何一個可以被一個或多個其他基團取代。當然，通常至少一個取代基是式(II)基團-X-R2(II)其中R2通常是含有一個或兩個，但是通常含至少3個、優(yōu)選4-20個、特別優(yōu)選4-14個碳原子的疏水基團。優(yōu)選地，R2包括一個或多個下列基團，其中任何一個基團可以任選地被取代芳基、芳基(C1-6)烷基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基(特別是支鏈C1-6烷基)、雜芳基、雜芳基(C1-6)烷基、C3-7雜環(huán)烷基和C2-6烯基?；鶊FX優(yōu)選自-NH-SO2-、-NH-SO2-NH-、-CH2-SO2-、-SO2-NH-、-NH-CO-NH-、-NH-CS-NH-、-NH-CO-O-、-NH-CO-、-CO-NH-、-NH-CO-NH-SO2-、-NH-CO-NH-CO-、-O-、-S-、-SO-、-SO2-、-NH-、-CH2-、-CH2O-和-CH2S-。
任何NH基團上的氫原子可以任選地被C1-6烷基置換。
優(yōu)選的R1包括氫、甲基、乙基、嗎啉乙基、二甲氨基乙基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基和1-(環(huán)己基氧羰基氧基)乙基。
特別優(yōu)選的R1包括氫、甲基和乙基。
在一個具體實施方案中，R1表示氫。
一小類說明性的本發(fā)明化合物由下式(III)表示 其中Z1表示任選被取代的芳基；并且R1如上所定義。
例如，此類中化合物的實例是式(IV)化合物
其中R1如上所定義；并且R3和R4可以彼此獨立地選自H或取代基。
優(yōu)選地，R3和R4中的一個是氫，另一個是取代基。當存在取代基時，它可以位于2-、3-或4-位，即嘧啶酮核的鄰、間或對位。當然，如果存在一個取代基，則取代基優(yōu)選在鄰位或間位。
取代基R3和R4可以選自各種基團。例如，簡單的、比較小的基團例如鹵素(特別是氟、氯和溴)、羥基、-NO2、-NH2、-甲酰基、C2-6烷基羰基、-CO2H、C2-6烷氧羰基、C1-6烷基(特別是甲基)、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、C1-6烷氧基(特別是甲氧基)、C1-6烷硫基(特別是甲硫基)、C1-6烷基亞磺?；?特別是甲基亞磺?；?或C1-6烷基磺酰基(特別是甲基磺?；?。如果適當，這些取代基中的任何一個可以被一個或多個其他基團取代。
盡管其中某些化合物具有高活性，但是通常優(yōu)選的取代基R3和/或R4包括相關的疏水基團R2，后者通過連接鍵X與苯基鍵合。在這種情況下，取代基R3和/或R4可以由式(II)表示-X-R2(II)其中R2和X如上所定義。
例如，優(yōu)選的各類化合物的實例是其中存在單個鄰位或間位取代基的那些，并且取代基選自下式(V)、(VI)、(VII)、(VIII)和(IX)
-X-(CH2)n-R5(V)-X-CH＝CH-R5(VI) -X-(CHR6)p-(CH2)m-(CHR6)q-R5(VIII)-X-(CH2)r-Y-R5(IX)其中n是0或1-6的整數(shù)，優(yōu)選為0-3，特別是0或1；m是0或1-6的整數(shù)，優(yōu)選為0或1；p和q中的每一個彼此獨立地為0或1，優(yōu)選不同時為1；r是1-6的整數(shù)，優(yōu)選為1；R5是任選取代的芳基、雜芳基、C3-7環(huán)烷基、C3-7雜環(huán)烷基或支鏈C1-6烷基；每個R6彼此獨立地為C1-6烷基(特別是甲基)、C3-7環(huán)烷基、任選取代的芳基(特別是苯基)、羥基或羥基(C1-6)烷基(特別是羥甲基)，其中任何一個基團可以任選地被醚化，或者是-NH2基團，所述-NH2基團任選地被質子化、烷基化或衍生化成為尿烷基團；并且Y選自-O-、-S-和-NH-。
在式(V)至(IX)的每一個中，連接基團X可以是上述定義的任何X基團。
在基團X中，磺酰胺(-NH-SO2-)、脲(-NH-CO-NH-)、尿烷(-NH-CO-O-)和酰胺(-NH-CO-)基團是優(yōu)選的。特別優(yōu)選的X是-NH-CO-NH-SO2-。
在特別優(yōu)選的實施方案中，X表示-NH-CO-NH-或-NH-CO-。
基團R5優(yōu)選為芳基或雜芳基，其中特別優(yōu)選的實例是任選取代的苯基、萘基、噻吩基、苯并噻吩基、吡啶基、喹啉基和噻唑基。這些基團中的每一個可以任選地被另一個相同或不同類型的任選取代的芳基或雜芳基取代。
在本文實施例1-5中特別列舉了典型的式(IV)化合物。當按照下文所述分析方法測量時，所有這些化合物的IC50值不大于100μM。
另一小類說明性的本發(fā)明化合物由下式(X)表示 其中Z2表示任選被取代的雜芳基；并且R1如上所定義。
特別優(yōu)選的Z2包括噻吩基、噻唑基和呋喃基，特別是噻吩基，其中任何一個基團可以任選地被取代優(yōu)選的該小類化合物是其中雜芳基Z2未被取代、或者帶有單一取代基R7(如下文所定義)的化合物。
優(yōu)選的式(X)化合物由下式(XI)表示 其中R1如上所定義；并且R7如下文所定義。
吡啶酮核和R7取代基可以位于噻吩環(huán)的任何位置。但是優(yōu)選的是，當吡啶酮噻吩環(huán)的2-位時，取代基R7在3-位，4-或5-位取代是次優(yōu)選的。
當吡啶酮基位于噻吩環(huán)的3-位時，R7優(yōu)選位于噻吩環(huán)的2-或4-位，更優(yōu)選在4-位?？傊?，本發(fā)明優(yōu)選的3化合物由下式(XII)和(XIII)表示 其中R1如上所定義；并且R7如下文所定義。
取代基R7可以選自各種基團。例如，象上面討論的取代基R3和R4，可以是簡單的、比較小的基團例如鹵素(特別是氟、氯和溴)、羥基、-NO2、-NH2、-甲?；?、C2-6烷基羰基、-CO2H、C2-6烷氧羰基、C1-6烷基(特別是甲基)、C2-6烯基、C2-6炔基、-CN、C1-6烷氧基(特別是甲氧基)、C1-6烷硫基(特別是甲硫基)、C1-6烷基亞磺酰基(特別是甲基亞磺?；?或C1-6烷基磺酰基(特別是甲基磺?；?。如果適當，這些取代基中的任何一個可以被一個或多個其他基團取代。
當然，更優(yōu)選的R7包括相關的疏水基團，后者通過連接鍵X與噻吩基鍵合。在這種情況下，取代基R7可以由式(II)表示-X-R2(II)其中R2和X如上所定義。
優(yōu)選的X基團是酰胺、磺酰胺、脲和尿烷基團。特別優(yōu)選的X基團是-NH-CO-NH-SO2-。優(yōu)選的R2基團是上面討論的式(V)至(IX)所示的基團，并且包括基團R5。優(yōu)選的是R2是萘基。
優(yōu)選的R5基團為芳基，特別是苯基、萘基、噻吩基、吡啶基、苯并噻吩基、吲哚基、苯并咪唑基和噁唑基。如果R5包含稠合的芳環(huán)，則可以通過任何環(huán)與R2基團的其余部分連接。
優(yōu)選的在R5上的任選取代基(特別是當R5是芳基時)包括鹵素(例如氟、氯和/或溴)、硝基(-NO2)、C1-6烷基(特別是甲基、C1-6烷氧基(特別是甲氧基)、三氟甲基和芳基(特別是苯基)。
適合地，n是0。
適合地，R5是萘基。
另一方面，本發(fā)明提供了如上定義的式(I)化合物或其互變異構體或其可藥用鹽在制備治療或預防人或動物丙肝病毒感染藥物中的用途。
本發(fā)明另一方面提供了藥物組合物，該組合物含有如上定義的化合物或其互變異構體或其可藥用鹽與可藥用載體。根據(jù)給藥方法，該組合物可以是任何適宜的形式。例如，它可以是片劑、膠囊或口服液，或者是非腸道給藥的溶液或懸浮液。
該藥物組合物還任選地含有其他一種或多種治療病毒感染的藥物，例如抗病毒劑或免疫調(diào)節(jié)劑如α-、β-或γ-干擾素。
另一方面，本發(fā)明提供了丙肝病毒聚合酶的抑制方法和/或由丙肝病毒引起的疾病的治療或預防方法，該方法包括對患病的人或動物(優(yōu)選哺乳動物)施用預防有效量的上述藥物組合物或者上述式(I)化合物或其互變異構體或其可藥用鹽?！坝行Я俊笔侵缸阋詫邮苤委熣弋a(chǎn)生益處或者至少使接受治療者的狀況發(fā)生變化的量。
該化合物的給藥劑量取決于多種因素，包括所用特定化合物的活性、該化合物的代謝穩(wěn)定性和作用時間、患者的年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、給藥方式與時間，排泄速度、藥物的聯(lián)合使用、特定疾病的嚴重程度和患者正在接受的治療。適合的劑量水平可以是每天0.02-5克或10克，口服給藥2次至最多5次。例如，每公斤體重可以每天1-3次給藥10-50毫克化合物。合適的給藥劑量可以通過常規(guī)試驗選擇。本發(fā)明化合物可以單獨給藥或者與其他治療結合，可以同時或相繼進行。例如，可以與本領域普通技術人員已知的有效量的抗病毒劑、免疫調(diào)節(jié)劑、抗感染藥或疫苗聯(lián)合給藥?？梢酝ㄟ^任何適宜的途徑包括口服、靜脈內(nèi)、經(jīng)皮以及皮下給藥?？梢韵蜻m宜的部位直接給藥，或者以針對特定部位例如某些類型細胞的方式直接給藥。適宜的目標給藥方法是已知的。
另一方面，本發(fā)明提供了藥物組合物的制備方法，該方法包括將至少一種如上定義的式(I)化合物或其互變異構體或其可藥用鹽與一種或多種可藥用輔劑、稀釋劑或載體和/或與一種或多種其他治療或預防性活性藥物混合。
本發(fā)明化合物可以通過下述方法制備，該方法包括將式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應 其中Z和R1如上所定義，并且RX表示羥基保護基；然后除去羥基保護基RX。
化合物(XIV)與(XV)之間的反應通常在升高的溫度下、在堿例如叔丁醇鉀存在下、特別是在溶劑例如四氫呋喃中完成。
典型的羥基保護基RX包括叔丁基和芐基，在這種情況下，羥基保護基RX可以通過用強酸例如鹽酸處理或者通過催化氫化去除。
上述式(XIV)中間體可以如下制備在升高的溫度(例如70℃)下，用磷酰氯和N，N-二甲基甲酰胺處理相應的式Z-CH2-CO2H化合物；然后在堿例如氫氧化鈉存在下用六氟磷酸處理。
上述式(XV)中間體可以通過式H2N-ORX化合物與式(XVI)化合物反應進行制備
其中R1和RX如上所定義，并且RY表示羥基或鹵原子例如氯。
在另一方法中，本發(fā)明化合物可以通過下述方法制備，該方法包括將式(XVII)化合物氧化 其中Z和R1如權利要求1所定義，并且RZ表示C1-6烷基，例如甲基；然后將RZ基團裂解。
化合物(XVII)的氧化通常通過用過酸例如三氟過乙酸處理完成。
RZ基團的裂解可以方便地通過用強酸例如鹽酸處理進行。
上述式(XVII)中間體可以在過渡金屬催化劑存在下，通過式(XVIII)化合物與式(XIX)化合物反應進行制備 其中Z、R1和Ry如上所定義，L1表示合適的離去基團，并且M1表示硼酸基團-B(OH)2或其與有機二元醇例如頻那醇、1，3-丙二醇或新戊二醇形成的環(huán)酯。
離去基團L1通常是鹵原子例如溴。
化合物(XVIII)與(XIX)之間的反應中所用的過渡金屬催化劑是適宜的四(三苯膦)-鈀(O)。該反應通常在升高的溫度下，在溶劑例如甲苯、四氫呋喃、1，4-二噁烷或N，N-二甲基甲酰胺中，典型地在磷酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫或碘化銅(I)存在下進行。
如果式(XVI)、(XVIII)和(XIX)的原料不是市售的，則其可以通過與后面的實施例所述類似的方法進行制備，或者采用該領域公知的標準方法制備。
應該理解，如果需要，任何最初由上述方法獲得的式(I)化合物隨后可以采用本領域已知的的技術制備成另一式(I)化合物。例如，采用與后面的實施例所述類似的方法，可以將其中Z被上述簡單的較小基團取代的式(I)化合物轉化為相應的其中Z被如上定義的式(II)基團取代的化合物。例如，通過催化氫化，其中Z被硝基取代的式(I)化合物可以轉化為相應的其中Z被氨基取代的化合物。采用常規(guī)酯化方法，例如在無機酸如鹽酸存在下、通過用合適的式R1-OH的醇處理，可以將其中R1表示氫的式(I)化合物轉化為相應的其中R1不是氫的化合物。采用標準皂化技術，例如通過用堿性試劑如氫氧化鈉或氫氧化鋰處理，可以將其中R1不是氫的式(I)化合物轉化為相應的其中R1是氫的化合物。
如果由上述任何本發(fā)明化合物的制備方法獲得的產(chǎn)物是混合物，則可以采用常規(guī)方法在任何適當?shù)碾A段對其進行分離，所述方法是例如制備HPLC；或者使用例如二氧化硅和/或二氧化鋁以及適當溶劑體系進行的柱色譜。
如果上述本發(fā)明化合物的制備方法獲得的產(chǎn)物是立體異構體混合物，則這些異構體可以采用常規(guī)技術例如制備色譜法分離。新化合物可以制備成外消旋形式，或者可以通過對映體專一合成或通過拆分制備單個旋光對映體。例如，可以通過標準技術將新化合物拆分成其組成的旋光對映體，所述技術是例如制備HPLC，或者通過與旋光活性酸如(-)-二-對-甲苯甲酰-d-酒石酸和/或(+)-二-對-甲苯甲酰-1-酒石酸成鹽，形成非對映體對，然后分級結晶并使游離堿再生。還可以通過形成非對映異構的酯或酰胺，然后進行色譜分離并除去手性助劑，對新化合物進行拆分。
在上述任何合成程序中，可能需要和/或要求保護任何有關分子上的敏感的或反應性的基團，這可以采用常規(guī)保護基實現(xiàn)，所述常規(guī)保護基是例如在下列文獻中所述那些《有機化學中的保護基》(Protective Groups in Organic Chemistry，ed.J.F.W.McOmie，Plenum Press，1973)；和T.W.Greene&P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》(Protective Groups in Organic Synthesis，John Wiley&Sons，3rd edition，1999)。在隨后方便的階段中，可以采用本領域已知的方法除去保護基。
下列實施例說明了本發(fā)明化合物的制備。
本發(fā)明化合物是有效的HCV聚合酶抑制劑。這些化合物以μM計的IC50值可以通過下列方法測定。
丙肝病毒RdRp的抑制試驗WO96/37619描述了由編碼酶的重組桿狀病毒感染的昆蟲細胞制備重組HCV RdRp。該純化的酶顯示具有用RNA作為模板的體外RNA聚合酶活性。該文獻描述了使用poly(A)作為模板并用oligo(U)作為引物的聚合分析。通過測定酸不溶放射活性對氘代UTP的引入進行定量。本發(fā)明人進行了該分析以篩選下面實施例的化合物作為HCV RdRp抑制劑。
如下測定放射活性UMP的引入。在含有20mM tris/HCl pH 7.5、5mM MgCl2、1mM DTT、50mM NaCl、1mM EDTA、20U Rnasin(Promega)、0.05％Triton X-100、1μCi[3H]-UTP(40Ci/mmol，NEN)、10μM UTP和10μg/ml poly(A)的緩沖液中進行標準反應(100μl)。加入Oligo(U)12(1μg/ml，Genset)作為引物。最終的NSSB酶濃度為20nM。在22℃孵育1小時后，加入100μl 20％TCA終止反應，并將樣品加到DE81濾器中。該濾器用含有1M Na2HPO4/NaH2PO4(pH 7.0)的5％TCA徹底洗滌，用水、然后用乙醇淋洗，空氣干燥，并在閃爍計數(shù)器中對濾器結合的放射活性進行測定。通過在不同濃度的每一試驗化合物存在下進行反應，可以用下式測定每一試驗化合物的IC50值％殘余活性＝100/(1+[I]/IC50)s其中[I]是抑制劑的濃度，“s”是抑制曲線的斜率。
在上述分析中對下面實施例的化合物進行了檢測，結果發(fā)現(xiàn)，所有化合物的IC50值小于等于100μM。
實施例11-羥基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸a)5-溴-2-羥基煙酸按照Y.S.Lo的方法(Synthetic Communications，1989，553)制備該化合物。在0℃和攪拌下，向50％NaOH(2.4eq)在水中的溶液(1M)中滴加溴(0.77eq)。5分鐘后，向該混合物中加入50％NaOH(3eq)，然后加入固體2-羥基煙酸(1eq)，并在50℃攪拌所得溶液。20小時后，向反應混合物中加入通過向50％NaOH(1.2eq)在水中的溶液(1M)中加入溴(0.38eq)制備的溶液，并在50℃繼續(xù)攪拌24小時。此后，將反應混合物冷卻至0℃，并用濃鹽酸酸化至pH2，形成固體，該固體經(jīng)過濾分離，用溫水/異丙醇(3∶1)洗滌，然后用乙醚洗滌并干燥，得到5-溴-2-羥基煙酸(87％)，為米色固體。δH(400MHz；DMSO)8.25(1H，d，J 2.7)，8.33(1H，d，J 2.7)，13.84(2H，bs)；δc(400MHz；DMSO)99.45，117.97，142.01，147.42，163.22，163.88；m/z(ES-)218-216(M-H)-。
b)5-溴-2-甲氧基煙酸甲酯將5-溴-2-羥基煙酸(1eq)與N，N-二甲基甲酰胺(1eq)在亞硫酰氯中的溶液(0.88M溶液)回流2小時。蒸發(fā)亞硫酰氯，并將殘余物懸浮在無水二氯甲烷中(0.7M)，滴加無水甲醇(35eq)。使所得混合物回流1小時，然后真空蒸發(fā)，得到油狀殘余物，將其溶解在無水甲醇中，并加至攪拌著的甲醇鈉(1.3eq)在相同溶劑中的溶液(1M溶液)中。在室溫攪拌反應混合物3小時，然后加入幾滴乙酸進行中和，并在乙酸乙酯中萃取。有機層用飽和碳酸氫鈉、鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。殘余物從熱的乙醚中結晶，得到5-溴-2-甲氧基煙酸甲酯(44％)，為米色有光澤的結晶。δH(400MHz；CDCl3)3.89(3H，s)，4.01(3H，s)，8.23(1H，d，J 2.5)，8.33(1H，d，J 2.5)；m/z(ES+)247(M++H)。
c)2-甲氧基-5-苯基煙酸甲酯將在甲苯中的5-溴-2-甲氧基煙酸甲酯(1eq)、苯基硼酸(1.5eq)、K3PO4.H2O(2eq)和四(三苯膦)鈀(0.05eq)(0.17M溶液)置于Schlenk管中，用2個真空/氬氣循環(huán)凈化，并加熱回流過夜。冷卻的反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用水(2x)和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥并真空蒸發(fā)。粗制的殘余物經(jīng)閃式色譜純化(SiO2，石油醚/乙酸乙酯8∶1)，得到2-甲氧基-5-苯基煙酸甲酯(93％)，為淡黃色油。δH(400MHz；CDCl3)3.93(3H，s)，4.10(3H，s)，7.38(1H，t，J 7.2)，7.46(2H，t，J 7.2)，7.55(2H，d，J 7.5)，8.38(1H，d，J 1.9)，7.54(1H，t，J 1.9)；m/z(ES+)244(M++H)。
d)2-甲氧基-5-苯基煙酸甲酯1-氧化物在室溫，將2-甲氧基-5-苯基煙酸甲酯(1eq)在二氯甲烷中的溶液(0.3M溶液)加至預先制得的三氟過乙酸(5eq)和脲在相同溶劑中的溶液中。在0℃，通過將等摩爾量三氟乙酸酐加至脲/H2O2配合物在二氯甲烷中的懸浮液中，并在室溫攪拌所得懸浮液10分鐘，制備過酸。在室溫攪拌2小時后，再用三氟過乙酸(5eq)處理反應混合物，再過1小時后，用氯仿稀釋，用飽和硫代硫酸鈉徹底洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)。粗制的殘余物經(jīng)中壓RP柱純化(Lobar-C18-Merck，水/乙腈1∶1)，得到2-甲氧基-5-苯基煙酸甲酯1-氧化物(17％)，為黃色粉末。δH(400MHz；DMSO)3.97(3H，s)，4.30(3H，s)，7.36-7.60(5H，m)，7.95(1H，d，J 2.5)，8.62(1H，d，J 2.5)；m/z(ES+)260(M++H)。
e)1-羥基-2-氧代-5-苯基-1，2-二羥基吡啶3-甲酸將上面的化合物(1eq)在鹽酸中(6N，0.03M溶液)回流過夜。使反應混合物溫熱至室溫，用水/乙腈(1∶1)稀釋，在Prep NOVAPAK(Waters)C18 Cartridge柱上經(jīng)RP-HPLC純化(7微米，25×100mm；流速10ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；70％A等梯度2分鐘，然后用5分鐘線性梯度至30％A)。冷凍干燥得到標題化合物。δH(400MHz；DMSO)7.37(1H，t，J 7.3)，7.46(2H，t，J 7.3)，7.67(2H，d，J 7.6)，8.49(1H，d，J 2.6)，8.83(1H，d，J 2.6)，13.00(1H，bs)，14.15(1H，bs)；δc(400MHz；DMSO-d6)116.93，119.50，125.98，127.84，129.03，133.91，138.64，140.01，158.93，164.36；m/z(ES-)230(M-H)。
實施例21-羥基-5-{3-[({[1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，2-二羥基吡啶-3-甲酸
a)六氟磷酸N-[(2Z)-3-(二甲氨基)-2-(3-硝基苯基)丙-2-烯基亞基]-N-甲基甲銨采用兩種改良的文獻方法。按照Coppola等人所述方法(J.HeterocyclicChem.，1974，11，51)和I.W.Davies等人所述方法(J.Org.Chem.，2000，65，4571)，在間歇冷卻下，向純凈的磷酰氯(3eq)中滴加無水DMF(3.7eq)，以保持內(nèi)部溫度低于30℃。所得混合物在室溫攪拌5分鐘，然后用5分鐘滴加3-硝基苯乙酸(1eq)在無水DMF中的溶液(2M溶液)。在70℃攪拌橙黃色反應混合物2小時。將冷卻的反應混合物轉入滴液漏斗中，并在0℃、用40分鐘，與NaOH水溶液(5N，47.5eq)一同加至攪拌著的市售六氟磷酸(60％wt；18eq)和NaOH(5N，25eq)在水中的溶液(0.1M溶液)中。使形成的沉淀陳化1小時，過濾，用水洗滌，并最終用五氧化磷真空干燥，得到標題化合物，為淡黃色固體(63％)。δH(400MHz；DMSO)2.44(6H，s)，3.26(6H，s)，7.72(1H，t，J 8.0)，7.77-7.79(3H，m)，8.16(1H，s)，8.28(1H，d，J 8.0)；δc(400MHz；DMSO)48.61，102.37，123.42，126.16，129.57，134.49，138.32，147.29，162.85；m/z(ES+)248(M++H)。
b)3-(叔丁氧基氨基)-3-氧代丙酸甲酯向冷卻至0℃的O-叔丁基羥胺鹽酸鹽(1.1eq)和DIPEA(2.2eq)在無水THF中的懸浮液(0.7M溶液)中加入3-氯-3-氧代丙酸甲酯(1eq)在相同溶劑中的溶液(3M溶液)。在室溫攪拌所得懸浮液24小時。濾出固體，剩余的溶液用乙酸乙酯稀釋，并用鹽酸(1N)洗滌。水層再用乙酸乙酯萃取(2x)，并用氯仿萃取(2x)。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)，得到標題化合物，為無色油，該油放置即固化。δH(400MHz；DMSO)1.15(9H，s)，3.16(2H，s)，3.62(3H，s)，10.52(1H，s)。
c)1-叔丁氧基-5-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯在0℃，用固體叔丁醇鉀(1.1eq)處理3-(叔丁氧基氨基)-3-氧代丙酸甲酯(1eq)在無水THF中的溶液(0.2M)。所得溶液在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌1小時，并一次性加入步驟b的標題化合物(1.3eq)進行處理。所得懸浮液在45℃攪拌4小時，然后用乙酸乙酯稀釋，并用鹽酸(1N，3x)和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到粗產(chǎn)物，該粗產(chǎn)物經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯1∶2，含有1％MeOH)，得到1-叔丁氧基-5-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(67％)，為淡黃色固體。δH(400MHz；DMSO-d6)1.40(9H，s)，3.82(3H，s)，7.74(1H，t，J 8.1)，8.11(1H，d，J 8.1)，8.19(1H，d，J 8.1)，8.43(1H，d，J 2.7)，8.45(1H，s)，8.67(1H，d，J 2.7)；δc(400MHz；DMSO-d6)29.31，54.48，90.51，116.01，122.94，124.23，124.36，132.76，134.86，138.71，143.79，144.76，150.76，158.15，167.51；m/z(ES+)347(M++H)。
d)5-(3-氨基苯基)-1-叔丁氧基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯在大氣壓下，用Lindlar′s催化劑(20％w/w)將1-叔丁氧基-5-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯在甲醇中的溶液(0.36M)氫化5小時。過濾除去催化劑，然后真空蒸發(fā)溶劑，得到5-(3-氨基苯基)-1-叔丁氧基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(95％)，為米色固體。δH(300MHz；DMSO)1.38(9H，s)，3.80(3H，s)，5.20(2H，bs)，6.55(1H，d，J 7.8)，6.71(1H，d，J 7.8)，6.75(1H，s)，7.09(1H，t，J 7.8)，8.24(1H，d，J 2.7)，8.27(1H，d，J 2.7)；m/z(ES+)317(M++H)。
e)1-羥基-5-{3-[({[1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶3-甲酸用1-(1-異氰酰乙基)萘(2eq)處理三氟乙酸3-[1-基-5-(甲氧羰基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯銨(benzenaminium)(1eq)在無水吡啶中的溶液(0.1M)，并在室溫攪拌所得溶液過夜。真空蒸發(fā)吡啶，將殘余物再溶解于THF中(0.1M)，用氫氧化鉀水溶液(1N，3eq)處理，并在45℃加熱2小時。將反應混合物在冰浴中冷卻，并用鹽酸(1N)酸化至pH＝1。所得混合物用水/乙腈(1/1)稀釋，并使用Prep NOVAPAK(Waters)C18 Cartridge柱經(jīng)RP-HPLC純化(7微米，25×100mm；流速10ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；60％A等梯度2分鐘，然后用8分鐘線性梯度至30％A)。冷凍干燥后得到標題化合物(55％)，為無色粉末。δH(300MHz；DMSO)1.56(3H，d，J 6.6)，5.67(1H，m)，6.87(1H，d，J 7.8)，7.20-7.24(1H，m)，7.31-7.33(2H，m)，7.50-7.62(4H，m)，7.74(1H，s)，7.85(1H，d，J 7.8)，7.97(1H，d，J 7.8)，8.19(1H，d，J 8.4)，8.43(1H，d，J 2.7)，8.55(1H，s)，8.74(1H，d，J 2.7)；δc(300MHz；DMSO-d6)22.07，44.58，114.84，116.86，117.05，118.73，119.64，122.03，123.01，125.40，125.52，126.13，127.19，128.56，129.45，130.18，133.34，134.34，138.49，139.81，140.55，141.05，154.19，158.93，164.34；m/z(ES+)444(M++H)。
實施例35-(3-{[(5-溴噻吩-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸a)3-[(芐氧基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯在0℃，通過向O-芐基羥胺鹽酸鹽(1.1eq)和三乙胺(2.2eq)在無水THF中的懸浮液(0.7M溶液)中滴加3-氯-3-氧代丙酸乙酯(1eq)在相同溶劑中的溶液(3M溶液)進行處理。所得懸浮液在室溫攪拌24小時。濾出固體，剩余的溶液用乙酸乙酯稀釋，并用鹽酸(1N)洗滌。水層再用乙酸乙酯萃取(2x)，并用氯仿萃取(2x)。合并的有機層用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥。蒸發(fā)，得到3-[(芐氧基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯，為無色油，該油放置即固化。δH(300MHz；DMSO)1.20(3H，t，J 6.9)，3.12(2H，s)，4.10(2H，q，J 6.9)，4.81(2H，s)，7.36-7.40(5H，m)。
b)1-(芐氧基)-5-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯在0℃，用固體叔丁醇鉀(1.1eq)處理3-[(芐氧基)氨基]-3-氧代丙酸乙酯(1eq)在無水THF中的溶液(0.2M)。所得溶液在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌1小時。一次性加入固體形式的實施例2步驟b的標題化合物(1.3eq)。所得懸浮液在45℃攪拌4小時，然后用乙酸乙酯稀釋，并用鹽酸(1N，3x)和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到粗制的殘余物，該殘余物經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯1∶2，含有1％MeOH)，得到1-(芐氧基)-5-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(59％)，為淡黃色固體。δH(300MHz；DMSO-d6)1.33(3H，t，J 7.2)，4.31(2H，q，J 7.2)，5.32(2H，s)，7.45-7.47(3H，m)，7.59-7.61(2H，m)，7.74(1H，t，J 7.8)，8.07(1H，d，J7.4)，8.20(1H，d，J 7.4)，8.41(1H，s)，8.43(1H，d，J 2.9)，8.80(1H，d，J 2.9)；m/z(ES+)395(M++H)。
c)5-(3-{[(5-溴噻吩-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸在大氣壓下，用Lindlar′s催化劑(20％w/w)將1-(芐氧基)-5-(3-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯(1eq)在MeOH/THF(1∶1，0.03M)中的溶液氫化3小時。過濾除去催化劑，然后真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制的5-(3-氨基苯基)-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸乙酯，將其溶解在二氯甲烷(0.2M)和三乙胺(1.1eq)中。將所得混合物加至預先制備的5-溴噻吩-2-甲酸(1eq)、BOP-Cl(1eq)和三乙胺(1.1eq)在二氯甲烷(0.2M)中的溶液中。在室溫攪拌反應混合物過夜，用乙酸乙酯稀釋，用鹽酸(1N)和鹽水洗滌，然后用硫酸鈉干燥，并真空蒸發(fā)。將粗制的殘余物溶解在四氫呋喃(0.3M)中，并在50℃用氫氧化鉀水溶液(1N，2.2eq)處理1小時。冷卻的反應混合物用水/乙腈(1∶1)稀釋，并使用Prep NOVAPAK(Waters)C18 Cartridge柱經(jīng)RP-HPLC純化(7微米，25×100mm；流速10ml/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BeCN+0.05％TFA；60％A等梯度2分鐘，然后用8分鐘線性梯度至50％A，50％A等梯度2分鐘，然后用4分鐘線性梯度至30％A)。冷凍干燥適當?shù)酿s分后得到標題化合物(20％)，為米色粉末。δH(400MHz；DMSO)7.39(1H，d，J 3.8)，7.43-7.46(2H，m)，7.77-7.80(1H，m)，7.87(1H，d，J 3.8)，7.95(1H，s)，8.49(1H，d，J 2.6)，8.82(1H，d，J 2.6)，10.37(1H，s)，13.05(1H，bs)，14.20(1H，bs)；m/z(ES-)433-435(M，M-2H)。
實施例45-[2-({[(2-氯芐基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸a)六氟磷酸2-(2-硝基苯基)-1，3-二(二甲氨基)三甲銨(trimethinium)基本上按照實施例2(a)所述的方法，得到六氟磷酸2-(2-硝基苯基)-1，3-二(二甲氨基)三甲銨(40％)，為淡黃色固體。δH(300MHz；DMSO)2.42(6H，s)，3.28(6H，s)，7.57(1H，d，J 7.2)，7.74-7.81(4H，m)，8.10(1H，d，J 7.4)；m/z (ES+)248(M++H)。
b)1-叔丁氧基-5-(2-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯在0℃，用固體叔丁醇鉀(1.1eq)處理如實施例2(b)所述制備的3-(叔丁氧基氨基)-3-氧代丙酸甲酯(1eq)在無水THF(0.2M)中的溶液。所得溶液在0℃攪拌10分鐘，然后在室溫攪拌1小時，最后一次性用六氟磷酸2-(2-硝基苯基)-1，3-二(二甲氨基)三甲銨(1.3eq)處理。所得懸浮液在45℃攪拌6小時，然后用乙酸乙酯稀釋，并用鹽酸(1N，3x)和鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥并蒸發(fā)，得到粗制的殘余物，該殘余物經(jīng)閃式色譜純化(硅膠，石油醚/乙酸乙酯1∶2，含有1％MeOH)，得到1-叔丁氧基-5-(2-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯(40％)，為淡黃色固體。δH(400MHz；DMSO-d6)1.34(9H，s)，3.76(3H，s)，7.61(1H，dd，J1 7.6，J2 1.4)，7.67(1H，dt，J1 8.1，J21.2)，7.80(1H，dt，J1 7.6，J2 1.2)，7.98(1H，d，J 2.7)，8.09(1H，dd，J1 8.1，J2 1.4)，8.30(1H，d，J 2.7)；m/z(ES+)347(M++H)。
c)三氟乙酸2-[1-羥基-5-(甲氧羰基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯銨在大氣壓下，用Lindlar′s催化劑(20％w/w)將1-叔丁氧基-5-(2-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯在甲醇(0.05M)中的溶液氫化3小時。過濾除去催化劑，然后真空蒸發(fā)溶劑，得到粗制的胺，將該胺溶解在TFA/水(95/5，0.07M)中，并在室溫攪拌4小時。蒸發(fā)揮發(fā)性物質，與甲苯共蒸發(fā)，并用乙醚研磨，得到三氟乙酸2-[1-羥基-5-(甲氧羰基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯銨(62％)，為米色固體。δH(300MHz；DMSO)3.86(3H，s)，6.65-6.91(2H，m)，7.03-7.18(2H，m)，8.04(1H，d，J 2.5)，8.55(1H，d，J 2.5)；m/z(ES+)261(M+H)。
d)5-[2-({[(2-氯芐基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸用1-氯-2-(異氰酰甲基)苯(2eq)處理三氟乙酸2-[1-羥基-5-(甲氧羰基)-6-氧代-1，6-二氫吡啶-3-基]苯銨(1eq)在無水吡啶(0.1M)中的溶液，所得溶液在室溫攪拌過夜。然后真空蒸發(fā)吡啶，并將殘余物再溶解于THF(0.1M)中，用1N KOH(3eq)處理，并在45℃加熱2小時。冷卻反應混合物，用1N HCl酸化至pH＝1，然后用水/乙腈(1/1)稀釋，并使用Prep NOVAPAK(Waters)C18 Cartridge柱經(jīng)RP-HPLC純化(7微米，25×100mm；流速10m1/min；梯度AH2O+0.05％TFA；BMeCN+0.05％TFA；70％A等梯度2分鐘，然后用8分鐘線性梯度至40％A)。冷凍干燥適當?shù)酿s分后得到標題化合物(25％)，為無色粉末。δH(400MHz；DMSO)4.29(2H，d，J 5.9)，6.81(1H，t，J 5.9)，7.12(1H，t，J 7.6)，7.22-7.35(5H，m)，7.41(1H，dd，J1 7.6，J2 1.9)，7.79(1H，d，J 7.6)，7.94(1H，s)，8.18(1H，d，J 2.5)，8.52(1H，d，J 2.5)，13.02(1H，bs)，14.25(1H，bs)；m/z(ES-)412(M-H)。
實施例51-羥基-5-(2-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸將1-叔丁氧基-5-(2-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸甲酯的懸浮液(見實施4)在鹽酸(6N，0.03M溶液)中回流45分鐘。反應混合物變得均勻，然后無色固體沉淀出來。冷卻至室溫后，濾出固體，并用水(5x)和乙醚(3x)洗滌，然后真空干燥，得到1-羥基-5-(2-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸(20％)。δH(400MHz；DMSO)7.64(1H，dd，J17.6，J21.5)，7.69(1H，dt，J18.2，J21.5)，7.82(1H，dt，J17.6，J21.2)，8.13(1H，dd，J18.2，J21.2)，8.18(1H，d，J 2.5)，8.69(1H，d，J 2.5)，13.01(1H，bs)，13.95(1H，bs)；m/z(ES-)275(M+-H)。
權利要求
1.式(I)化合物或其可藥用鹽 其中Z表示C2-6炔基、芳基或雜芳基，其中任何一個基團可以任選地被取代；并且R1表示氫、C1-6烷基、C3-7雜環(huán)烷基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷氨基(C1-6)烷基、C2-6烷基羰基氧基(C1-6)烷基或C3-7環(huán)烷氧基羰基氧基(C1-6)烷基。
2.權利要求1所述的化合物，其中Z表示任選取代的C2-6炔基。
3.權利要求1所述的化合物，其中Z表示任選取代的芳基或雜芳基。
4.權利要求1-3中任何一項所述的化合物，其中R1是氫、甲基、乙基、嗎啉基乙基、二甲氨基乙基、乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基或1-(環(huán)己基氧羰基氧)乙基。
5.式(III)所示的權利要求1所述的化合物 其中Z1表示任選取代的芳基；并且R1如權利要求1中所定義。
6.式(IV)所示的權利要求5的化合物 其中R1如權利要求5中所定；并且R3和R4可以彼此獨立地選自H或取代基。
7.式(X)所示的權利要求1所述的化合物 其中Z2表示任選取代的雜芳基；并且R1如權利要求1中所定義。
8.下式(XI)所示的權利要求7所述的化合物 其中R1如權利要求7中所定義；并且R7選自鹵素、羥基、-NO2、-NH2、甲?；?、C2-6烷基羰基、-CO2H、C2-6烷氧羰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C2-6炔基、-CN、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺酰基、C1-6烷基磺酰基或式(II)的基團-X-R2(II)其中X是連接基團并且R2是相關的疏水基團。
9.權利要求1所述的化合物，選自1-羥基-2-氧代-5-苯基-1，2-二氫吡啶-3-甲酸，1-羥基-5-{3-[({[1-(1-萘基)乙基]氨基}羰基)氨基]苯基}-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸，5-(3-{[(5-溴噻吩-2-基)羰基]氨基}苯基)-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶-3-甲酸，5-[2-({[(2-氯芐基)氨基]羰基}氨基)苯基]-1-羥基-2-氧代-1，2-二氫吡啶3-甲酸，1-羥基-5-(2-硝基苯基)-2-氧代-1，2-二氫吡啶3-甲酸；或其互變異構體，或其可藥用鹽。
10.權利要求1-9中任何一項所述的化合物或其互變異構體或其可藥用鹽用于治療。
11.權利要求1-9中任何一項所述的化合物或其互變異構體或其可藥用鹽在制備治療或預防人或動物丙肝病毒感染藥物中的用途。
12.藥物組合物，含有權利要求1-9中任何一項所述的化合物或其互變異構體或其可藥用鹽與可藥用載體。
13.權利要求12所述的藥物組合物，還含有其他一種或多種治療病毒感染的藥物，例如抗病毒劑或免疫調(diào)節(jié)劑如α-、β-或γ-干擾素。
14.丙肝病毒聚合酶的抑制方法和/或由丙肝病毒引起的疾病的治療或預防方法，該方法包括對患病的人或動物(優(yōu)選哺乳動物)施用預防有效量的權利要求12或權利要求13所述的藥物組合物或者權利要求1-9中任何一項所述的化合物或其互變異構體或其可藥用鹽。
15.藥物組合物的制備方法，包括將權利要求1-9中任何一項所述的化合物或其互變異構體或其可藥用鹽與一種或多種可藥用輔劑、稀釋劑或載體和/或與一種或多種其他治療或預防性活性藥物混合。
16.權利要求1-9中任何一項所述化合物的制備方法，包括將式(XIV)化合物與式(XV)化合物反應 其中Z和R1如權利要求1所定義，并且RX表示羥基保護基；然后除去羥基保護基RX。
17.權利要求1-9中任何一項所述化合物的制備方法，包括將式(XVII)化合物氧化 其中Z和R1如權利要求1所定義，并且RZ表示C1-6烷基；然后將RZ基團裂解。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的吡啶酮衍生物及其可藥用鹽，其中Z表示C
文檔編號C07D409/12GK1802154SQ200480016004
公開日2006年7月12日 申請日期2004年6月1日 優(yōu)先權日2003年6月9日
發(fā)明者S·科拉魯索, F·納耶斯 申請人:P.安杰萊蒂分子生物學研究所