專利名稱：2－((2－烷氧基)－苯基)－環(huán)戊－1－烯基)芳香碳－以及雜環(huán)羧酸及其衍生物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及環(huán)戊烯化合物，其制備方法、包含所述化合物的藥物組合物以及其在醫(yī)學上的用途，特別是在在治療前列腺素介導的疾病中的用途。
EP1受體是7-跨膜受體并且其天然配體是前列腺素PGE2。PGE2對其他的EP受體(EP2、EP3和EP4型)也有親和力。EP1受體與平滑肌收縮、疼痛(尤其是炎癥、神經性以及內臟性)、炎癥、過敏性活動、腎臟調節(jié)以及胃或腸粘液分泌有關。我們發(fā)現(xiàn)了一組與EP1受體具有高親和力的新化合物。
許多評述性文章描述了前列腺素類受體的特征和治療相關性以及最常用的選擇性激動劑和拮抗劑Eicosanoids；From Biotechnology to TherapeuticApplications，F(xiàn)olco，Samuelsson，Maclouf和Velo eds，Plenum Press，New York，1996，chap.14，137-154以及Journal of Lipid Mediators and Cell Signalling，1996，14，83-87以及Prostanoid Receptors，Structure，Properties and Function，SNarumiya等，Physiological Reviews 1999，79(4)，1193-126。The British Joumalof Pharmacology，1994，112，735-740暗示在小鼠脊索中前列腺素E2(PGE2)通過EP1受體亞型發(fā)揮異常性疼痛并且通過EP2和EP3受體發(fā)揮痛覺過敏作用。此外，The Joumal of Clinical Investigation，2001，107(3)，325文章顯示在EP1敲出的小鼠中，疼痛敏感響應較少了約50％。來自Anesthesia andAnalgesia中的兩篇文章顯示(2001，93，1012-7)EP1受體拮抗劑(ONO-8711)在慢性收縮損傷的大鼠模型中降低了痛覺過敏和異常性疼痛，并且(2001，92，233-238)同樣的拮抗劑在術后疼痛嚙齒模型中抑制機械性痛覺過敏。S.Sarkar等在Gastroenterology，2003，124(1)，18-25中證實EP1受體拮抗劑在治療超敏人模型中的內臟疼痛中有效。因此，選擇性前列腺素配體、激動劑或拮抗劑，取決于考慮的前列腺素E受體亞型，具有類似于常規(guī)非甾體消炎藥的消炎、退熱以及止痛性質，并且，抑制激素誘導的子宮收縮并具有抗腫瘤的活性。這些化合物在誘導一些對環(huán)氧合酶抑制劑不加選擇的NSAIDs的基于機制的副作用的活性減弱。具體地，這些化合物具有胃腸道毒性的可能性減小、腎臟副作用的可能性減小、出血次數(shù)減少以及在阿司匹林敏感的哮喘患者誘導哮喘的活性較少。并且，與NSAIDS和/或COX-2抑制劑相比，免除可能地有利的前列腺素通路，這些試劑可能具有提高的療效。
在The American Physiological Society(1994，267，R289-R-294)中，研究表明在大鼠中PGE2-誘導的體溫過高主要通過EP1受體介導。WO 96/06822(1996年3月7日)、WO 96/11902(1996年4月25日)、EP752421-A1(1997年1月8日)和WO 01/19814(2001年3月22日)公開了可用于治療前列腺素介導的疾病的化合物。
因此，本發(fā)明提供了式(I)的化合物 其中A表示任選取代的苯基，或任選取代的5-或6-員雜環(huán)基環(huán)，或任選取代的二環(huán)雜環(huán)基；R1表示CO2R4、CONR5R6、CH2CO2R4、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的SO2烷基、SO2NR5R6、NR5CONR5R6、CONR5R6、2H-四唑-5-基-甲基或任選取代的雜環(huán)基；R2獨立地表示鹵素、任選取代的烷基、CN、SO2R5、SR5、NO2、任選取代的芳基、CONR5R6或任選取代的雜芳基；Rx表示任選取代的烷基，其中1或2個非末端碳原子可任選被獨立地選自NR4、O或SOn的基團所替換，其中n為0、1或2或Rx可為任選取代的CQ2-雜環(huán)基或任選取代的GQ2-苯基，其中Q獨立地選自氫和CH3；R4表示氫或任選取代的烷基；R5表示氫或任選取代的烷基；R6表示氫或任選取代的烷基、任選取代的SO2芳基、任選取代的SO2雜環(huán)基、CN、任選取代的CH2芳基或COR7；R7表示氫、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基；
R8和R9獨立地表示氫或烷基；并且n為0～2的整數(shù)；其中當A為6-員環(huán)，R1和環(huán)戊烯基團連接至彼此相對應的1，2-、1，3-或1，4-碳原子，并且當A為5-員環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，R1和環(huán)戊烯基團連接至彼此相對應的1，2-或1，3-可取代的碳原子；或其可藥用衍生物。
當A為6員環(huán)，優(yōu)選地R1連接至基團A的3位，相對應于A連接至環(huán)戊烯環(huán)的化學鍵而言。優(yōu)選地R1表示CO2R4，其中R4為氫或C1-4烷基。
優(yōu)選地A選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基，所有基團可任選取代的。另一方面，A選自任選取代的苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基或嘧啶基；更優(yōu)選地A為吡啶基或任選取代的苯基；最優(yōu)選地A為任選取代的苯基。在另一方面，A為吡啶基。
在另一方面A表示任選取代的苯基，或任選取代的5-或6-員雜環(huán)基；R1表示CO2R4、CONR5R6、CH2CO2R4、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、SO2NR5R6、NR5CONR5R6、四唑基或CONR5R6；R2獨立地表示鹵素、任選取代的C1-6烷基、CN、SO2R5、SR5、NO2、任選取代的芳基、CONR5R6或任選取代的雜芳基；Rx表示任選取代的C1-8烷基或任選取代的-CH2-苯基；R4表示氫或任選取代的C1-6烷基；R5表示氫或任選取代的C1-6烷基；R6表示氫或任選取代的C1-6烷基、任選取代的SO2芳基、任選取代的SO2雜環(huán)基、CN、任選取代的CH2芳基或COR7；R7表示氫或任選取代的芳基；R8和R9獨立地表示氫或C1-6烷基；N為0～2的整數(shù)；其中R1連接至基團A的3或4位，相對于將A連接至環(huán)戊烯環(huán)的化學鍵而言；或其可藥用衍生物。
在另一方面，A為任選取代的苯基或5-或6-員雜環(huán)基。
當為A苯基基團的時候任選取代基包括至多4個取代基，優(yōu)選地0或1個取代基，獨立地選自鹵素、NR5R6、NR5COC1-6烷基、NR5SO2C1-6烷基、OR5、C1-6烷基和NR10R11，其中R10和R11與其相連的氮原子一起形成嗎啉環(huán)、5-或6-員內酰胺環(huán)或5-或6-員環(huán)狀的磺酰胺，其中R5和R6如上定義。優(yōu)選地A的任選取代基選自鹵素、NR5R6、NHCOC1-6烷基、NHSO2C1-6烷基、C1-6烷基和NR10R11。
另一方面，當A為苯基基團的時候任選取代基包括至多4個取代基，所述的取代基獨立地選自C1-6烷基、C1-6烷氧基以及鹵素。優(yōu)選地當A為苯基基團的時候，任選被至多2個取代基取代。
當A為5-或6-員雜環(huán)基的時候，任選的取代基包括NH2。當A為吡啶基的時候，其可在環(huán)氮原子上被氧取代得到吡啶N-氧化物。另一方面，R1表示CO2R4、CONR5R6、CH2CO2R4、任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6鏈烯基、SO2C1-6烷基、SO2NR5R6、NR5CONR5R6、四唑基或COSO2NR5R6。
在另一方面，R2獨立地表示鹵素、任選取代的C1-6烷基、CN、、SO2R5、NO2、任選取代的芳基、CONR5R6或任選取代的雜芳基。另一方面，R6表示氫或任選取代的C1-6烷基、任選取代的SO2芳基、任選取代的SO2雜環(huán)基、CN或COR7。
優(yōu)選地R1表示CO2R4。更優(yōu)選地R1表示CO2H。
優(yōu)選地R2表示鹵素、任選取代的C1-6烷基如C1-4烷基以及CF3、CN、SC1-6烷基如SCH3或SO2C1-6烷基，如SO2CH3?；蛘逺2表示鹵素、任選取代的C1-6烷基，例如CF3、CN或SO2C1-6烷基。
優(yōu)選地R4表示氫或C1-3烷基。
優(yōu)選地R5表示氫或C1-3烷基。
優(yōu)選地R6表示氫或C1-3烷基。
優(yōu)選地R8表示甲基或氫，更優(yōu)選地R8表示氫。
優(yōu)選地R9表示氫。優(yōu)選地n為0或1。
當Rx表示任選取代的烷基的時候，該基團優(yōu)選地為C1-8烷基，更優(yōu)選地烷基基團為CH2C5-6環(huán)烷基。
Rx優(yōu)選地表示CH2苯基，任被1、2或3個，優(yōu)選地被1或2個選自Cl、Br、F、CF3、C1-4烷基和OC1-4烷基的取代基取代或Rx為CH2C5-6環(huán)烷基。
優(yōu)選的式(I)化合物為式(II)的化合物
(II)其中R1為CO2R4；R2為鹵素、任選取代的C1-6烷基如C1-4烷基以及CF3、CN、SC1-6烷基或SO2C1-6烷基；R3獨立地表示鹵素、任選取代的OC1-6烷基或任選取代的C1-6烷基；m為0～3的整數(shù)；n為0～2的整數(shù)；W、X、Y和Z各自表示CR12或N，其中W、X、Y或Z中至少兩個為CR12；并且當各W、X、Y和Z為CR12的時候，則各R12獨立地選自氫、鹵素、NR5R6、NHCOC1-6烷基、NHSO2C1-6烷基、C1-6烷基和NR10R11，并且當W、X、Y和Z中至少一個表示N的時候，則各R12選自氫或NH2；或其可藥用衍生物。
在式II的化合物的另一方面R1為CO2R4；R2為鹵素、任選取代的C1-6烷基如CF3、CN、SC1-6烷基或SO2C1-6烷基；R3獨立地表示鹵素或任選取代的OC1-6烷基或C1-6烷基；m為0～2的整數(shù)；n為0～2的整數(shù)；W、X、Y和Z表示CH或N，其中W、X、Y或Z中至少一個為CH；或其可藥用衍生物。
在另一方面，R2為鹵素、任選取代的C1-6烷基如CF3、CN或SO2C1-6烷基。
在另一方面，R3表示鹵素、任選取代的C1-4烷基如CF3，或任選取代的OC1-4烷基，更優(yōu)選地R3為鹵素或OMe。
式(I)化合物包括{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基]-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(3，4-二氯芐氧基)-苯基(penyl)]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸3-{2-[5-溴-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸3-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(3，4-二氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸5-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸5-{2-[5-溴-2-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-(5-三氟甲基-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；6-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸；
6-{2-[5-氯-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶2-羧酸；3-{2-[5-甲硫基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲基磺?；?2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲硫基-2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲磺酰基-2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲硫基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲磺?；?2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[2-(4-氯-2-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-氰基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-氰基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；2-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸6-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；2-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；2-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；4-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；4-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基吡嗪-2-羧酸；2-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸；2-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基)嘧啶-4-羧酸；6-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；3-{2[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸；
3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基-環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；5-{2-[三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}煙酸N-氧化物；5-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸；5-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸；5-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸；5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-甲基苯甲酸；5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-丙酰氨基苯甲酸；2-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸；2-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸；2-{2-[5-氯-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸；2-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸；5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-丙酰氨基苯甲酸；5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-異丁?；被郊姿?；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸
5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(-4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸；2{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；2-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；2-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；2-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-5-氨基-6-羧酸；2-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基吡嗪-6-羧酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸6-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-嗎啉-4-基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-二乙基氨基苯甲酸；6-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；6-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；6-{2-[5-氟-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氟-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；
6-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-甲基苯甲酸；5-[2-(2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-甲基苯甲酸；5-[2-(2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸；5-[2-(2-芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}煙酸；4-{2-[2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}苯甲酸；4-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸；2-{2-[2-(4-氟芐氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-異煙酸；6-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-溴芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2-氯4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2，4，6-三氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2，6-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2-氟-4-三氟甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(3，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2，3-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-[2-[5-氯-2-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；3-{2[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸；
2-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸；5-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-乙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氟苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-甲基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸]；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸；以及5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸以及其可藥用衍生物。
優(yōu)選的化合物包括實施例19、29、32、52、90、140和153的化合物。
優(yōu)選地化合物對EP1的選擇性優(yōu)于EP3。更優(yōu)選地化合物對EP1相對于EP3具有100倍選擇性，更優(yōu)選地1000倍選擇性。
本發(fā)明利用下述定義進行描述，除非另有說明。
術語″可藥用衍生物″指式(I)化合物的任何可藥用鹽、酯、這些酯的鹽或溶劑合物或任何其他的化合物，當對受體(recipient)給藥后能夠提供(直接或間接地)式(I)化合物或其活性代謝物或殘留物。
本領域的普通技術人員應該認識到可在化合物中的任一官能團位置對式(I)的化合物進行修飾從而提供其可藥用衍生物，并且式(I)的化合物可在一個以上的位置進行衍生化。
應該意識到，上述所稱的鹽類為生理可接受的鹽，但是其他的鹽類也有用處，例如用于制備式(I)的化合物以及其生理可接受的鹽類。生理可接受的鹽類包括包括Berge，Bighley和Monkhouse在J.Pharm.Sci.，1977，66，1-19中描述的那些。術語″可藥用鹽″指從可藥用無毒堿包括無機堿和有機堿制備得到的鹽。衍生自無機堿的鹽包括鋁鹽、銨鹽、鈣鹽、銅鹽、鐵鹽、亞鐵鹽、鋰鹽鎂鹽、錳鹽、鉀鹽、鈉鹽、鋅鹽等。特別優(yōu)選的為銨鹽、鈣鹽、錳鹽、鉀鹽以及鈉鹽。衍生自可藥用有機無毒堿的鹽包括衍生自伯、仲以及叔胺、取代胺類包括天然存在的取代胺、環(huán)胺以及堿性離子交換樹脂，如精氨酸、甜菜堿、咖啡因、膽堿、N，N′-二芐基乙二胺、二乙基鹽、2-二乙基氨基乙醇、2-二甲基氨基乙醇，乙醇胺、乙二胺、N-乙基-嗎啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡糖、組氨酸、hydrabamine、異丙胺、賴氨酸、甲基葡糖胺、嗎啉、哌嗪、哌啶、聚胺樹脂、普魯卡因、嘌呤、可可堿、三乙基胺、三甲基胺、三丙胺、氨丁三醇胺等。當本發(fā)明的化合物為堿性的時候，鹽類可從可藥用無毒酸包括無機和有機酸制備得到。所述的酸包括乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟腦磺酸、檸檬酸、乙烷磺酸、富馬酸、葡糖酸、谷氨酸、氫溴酸、氫氯酸、羥乙基磺酸、乳酸、馬來酸、蘋果酸、扁桃酸、甲烷磺酸、半乳糖二酸、硝酸、雙羥萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、對甲苯磺酸等。特別優(yōu)選的為檸檬酸、氫溴酸、氫氯酸、馬來酸、磷酸、硫酸以及酒石酸。
優(yōu)選的可藥用鹽的實例包括從馬來酸、富馬酸、苯甲酸、抗壞血酸、雙羥萘酸、琥珀酸、雙亞甲基水楊酸、甲烷磺酸、乙烷二磺酸、丙酸、酒石酸、水楊酸、檸檬酸、葡糖酸、門冬氨酸、硬脂酸、棕櫚酸、衣康酸、乙醇酸、對氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸、環(huán)己基氨基磺酸、磷酸以及硝酸等形成的那些鹽。
不為可藥用的式(I)化合物的鹽/或溶劑合物可用作制備式(I)的化合物的可藥用鹽和/或溶劑合物或式(I)化合物自身的中間體，并且這些構成了本發(fā)明的另一方面。
式的(I)化合物可制備成晶體或非晶體的形式，并且如果式晶體的形式，任選地可為水合的或溶劑合物。本發(fā)明在其范圍內包括化學計量的水合物以及包含不同量水的化合物。
合適的溶劑合物包括可藥用溶劑合物，如水合物。
溶劑合物包括化學計量的溶劑合物以及非化學計量的溶劑合物。
術語″鹵素″或″鹵″用來表示氟、氯、溴或碘。
作為基團或基團一部分的術語″烷基″指直鏈、支鏈或環(huán)鏈烷基或其組合，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、1，1-二甲基乙基、環(huán)戊基或環(huán)己基或其組合如環(huán)己基甲基以及環(huán)戊基甲基。除非另有定義，優(yōu)選地″烷基″為C1-8烷基，更優(yōu)選地″烷基″為C1-6烷基。
作為基團或基團一部分的術語″烷氧基″是指具有與鏈相連的氧原子的直鏈、支鏈或環(huán)鏈烷基基團，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基、環(huán)戊氧基或環(huán)己氧基。優(yōu)選地″烷氧基″為C1-6烷氧基。
術語″鹵代烷基″指標明碳原子數(shù)的烷基基團，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀結構，其中一個或多個氫原子被鹵素原子替換，至多所有的氫原子被鹵素全部取代。優(yōu)選地″鹵代烷基″為C1-6鹵代烷基。C1-6鹵代烷基，例如，包括C1-6氟烷基，如CF3、CF2CF3等。
術語″鹵代烷氧基″指標明碳原子數(shù)的烷氧基，包括直鏈、支鏈或環(huán)狀結構，其中一個或多個氫原子被鹵素原子替換，至多所有的氫原子被鹵素全部取代。優(yōu)選地″鹵代烷氧基″為C1-6鹵代烷氧基。C1-4鹵代烷氧基，例如，包括C1-6氟烷氧基如OCF3、OCF2CF3等。
術語″鏈烯基″指標明碳原子數(shù)的線性或支鏈結構和其組合，具有至少一個碳碳雙鍵，其中氫可被其他的碳碳雙鍵替換。優(yōu)選地″鏈烯基″為C2-6鏈烯基。C2-6鏈烯基，例如，包括乙烯基、丙烯基、1-甲基乙烯基、丁烯基等。
作為基團或基團一部分的術語″雜環(huán)基″指芳香或非芳香的五或六員環(huán)，其包含1～4個選自氮、氧或硫的雜原子并被，例如，至多3個取代基取代或未取代。5-員雜環(huán)基的實例包括呋喃基、二氧雜環(huán)戊烷基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、三嗪基、異噻唑基、異噁唑基、噻吩基、吡唑基或四唑基。6-員雜環(huán)基的實例為吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基或四嗪基(tetrazinyl)。
作為基團或基團部分的術語″芳基″指5-或6-員芳香環(huán)，例如苯基，或7～12員二環(huán)環(huán)體系其中至少一個環(huán)為芳香的例如萘基。芳基基團可任選被一個或多個取代基，例如至多4、3或2個取代基取代。優(yōu)選地芳香基團為苯基。
作為基團或基團部分的術語″雜芳基″指單環(huán)的五或六員芳香環(huán)，或包括二個這種的單環(huán)五或六員芳香環(huán)的稠合二環(huán)芳香環(huán)體系。這些雜芳基環(huán)包含一個或多個選自氮、氧或硫的雜原子，其中N-氧化物、硫氧化物以及硫二氧化物都是允許的雜原子取代。雜芳基基團可任選被一個或更多個取代基，例如至多3或至多2個取代基取代。這里使用的″雜芳基″包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基以及吲唑基。
這里使用的術語″二環(huán)雜環(huán)″指稠合的二環(huán)芳香或非芳香二環(huán)雜環(huán)基環(huán)體系，包含至多4個，優(yōu)選地1或2個選自氧、氮和硫的雜原子。各環(huán)可具有4～7，優(yōu)選地5或6個環(huán)原子。二環(huán)雜芳香環(huán)體系可包括碳環(huán)環(huán)。二環(huán)雜環(huán)基的實例包括喹啉基、異喹啉基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡嗪基、苯并噁唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑、吲哚基、苯并三唑基或二氮雜萘基。
當雜原子氮替換烷基中的碳原子的時候，或當?shù)哟嬖谟陔s芳基、雜環(huán)基或二環(huán)雜環(huán)基中的時候，適當?shù)臅r候，氮原子可被一個或二個選自氫和C1-8烷基，優(yōu)選地氫和C1-6烷基，更優(yōu)選地氫的取代基所取代。
烷基或鏈烯基的任選的取代基為OH、CO2R4、NR4R5、(O)、OC1-6烷基或鹵素，其中R4和R5如前述定義。烷基或鏈烯基基團可被一個或多個任選的取代基，例如至多5、4、3或2個任選的取代基所取代。
除非另有定義，作為基團或基團的一部分的芳基、雜芳基或雜環(huán)基部分的任選的取代基選自任選取代的C1-6烷基、任選取代的C1-6烷氧基以及鹵素?？商鎿Q的任選的取代基包括C1-6烷基、C1-6烷氧基和鹵素。
式(I)的化合物可通過下述流程和實施例進行制備。下述方法形成了本發(fā)明的另一方面。
例如，式(I)化合物可通過下述一般路線進行合成
其中L1、L2為離去基團例如鹵素或三氟甲磺酸酯；L3和L4為活化基團，例如選自錫烷包括三烷基錫烷以及硼烷包括硼酸和硼酸酯；P為保護基，例如甲基、乙基或取代的芐基酯；并且A、R8、R9和Rx如式(I)的化合物中定義。L1可轉化成L1′，其中L1′為活化基團例如錫烷或硼酸或硼酸酯，并且在這種情況下L4可為鹵素或三氟甲磺酸酯。
或者式(I)的化合物可通過下述的路線進行合成
其中L1、L2、L3、L4和P如上定義并且A、R8、R9和Rx如式(I)的化合物中定義。L1可轉化成L1′，其中L1′為活化基團，例如錫烷或硼酸或硼酸酯，并且在這種情況下L4可為鹵素或三氟甲磺酸酯。
硼酸和酯的制備和反應在Suzuki等，Synth.Commun.，1981，11，513；Martin等，Acta.Chim.Scand.，1993，47，221；以及Miyaura等，Chem.Rev.，1995，95，2457中進行了評述。
在反應中間體以及式(I)的化合物中的一些取代基可通過本領域普通的技術人員公知的常規(guī)的方法轉化成其他的取代基。
例如，當Rx為甲基的時候，醚斷裂得到苯酚的反應可利用，例如，甲硫醇鈉進行。轉化成另一種Rx基團，例如取代的芐基基團，可通過將苯酚與合適的取代的芐基溴進行反應而生成。本領域的普通技術人員將意識到保護基團P向另一種保護基團P的轉化也可在使用的反應條件下進行。當Rx為芐基的時候，醚斷裂得到苯酚可利用，例如，HBr的乙酸溶液進行。然后可將得到的苯酚轉化成如上所述的另一種基團Rx。
本領域的普通技術人員應該意識到在上述步驟的某些階段需要保護一些活性取代基。標準的保護和脫保護技術，可以使用如在Greene T.W.′Protective groups in organic synthesis′，New York，Wiley(1981)中描述的那些。例如，羧酸基團可保護成酯。這些基團的脫保護可利用本技術領域普通人員公知的步驟實現(xiàn)。應該意識到保護基可利用常規(guī)方法進行互換。
下式的環(huán)戊烯中間體 其中L1、L2如上定義并且R8和R9如式(I)的化合物中定義，是商業(yè)提供的或可容易地根據(jù)已知方法合成。
下式的化合物 其中L4如前述定義，并且Rx和R2如式(I)的化合物中定義，是商業(yè)提供的，或可容易地利用本領域普通技術人員公知的方法進行制備，例如從合適的商業(yè)提供的苯甲醚或苯酚利用實施例中記載的方法。
下式的化合物L3-A-R1-P其中L3和P如上定義并且R1和A如上述式(I)的化合物中定義，是商業(yè)提供的或例如根據(jù)已知方法，例如利用實施例中記載的方法，從合適的鹵代苯甲酸酯可以很方便地制備。
應該理解本發(fā)明包含式(I)化合物的所有異構體及其可藥用衍生物，包括所有的幾何、互變以及光學形以及其化合物(如外消旋混合物)。當另外的手性中性存在于式(I)的化合物中的時候，在其范圍內本發(fā)明包所有可能的非對映體，包括其混合物。不同的立體異構體形式可利用常規(guī)的方法分離或彼此拆分，或任何給定的異構體可通過常規(guī)的合成方法或立體特異性或不對稱合成方法得到。
本發(fā)明的化合物結合EP1受體，因此可用于治療EP1受體介導的疾病。
考慮到其結合EP1受體的能力，本發(fā)明的化合物可用于治療下述的疾病。因此，式(I)的化合物可用作止痛劑。例如其可用于治療慢性關節(jié)性疼痛(如類風濕性關節(jié)炎、骨關節(jié)炎、類風濕性脊椎炎、痛風性關節(jié)炎以及幼年型關節(jié)炎)包括疾病性質的改變以及關節(jié)結構的維持；肌骨骼疼痛；下背和頸部疼痛；扭傷以及拉傷；神經性疼痛；感應性持續(xù)性疼痛；肌炎；與癌癥有關的疼痛以及纖維肌痛；與偏頭痛有關的疼痛；與流行性感冒或其他病毒感染，如普通感冒有關的疼痛；風濕熱；與功能性腸病如非潰瘍性消化不良、非心胸性疼痛以及過敏性腸綜合征有關的疼痛；與心肌缺血有關的疼痛；術后疼痛；頭疼；牙痛；以及痛經。本發(fā)明的化合物也可用于治療內臟性疼痛。
本發(fā)明的化合物特別地可用于治療神經性疼痛。神經性疼痛綜合征可在神經元損傷后發(fā)展并且形成的疼痛可持續(xù)數(shù)月或數(shù)年，甚至在初始的損傷治愈以后。神經元損傷可發(fā)生于外周神經、后根、脊索或腦部的一些區(qū)域。神經性疼痛綜合征通常根據(jù)導致的疾病或事件進行分類。神經性疼痛綜合征包括糖尿病性神經??；坐骨神經痛；非特異性下背疼痛；多發(fā)性硬化癥疼痛；纖維肌痛；HIV-相關的神經痛；皰疹后神經痛；三叉神經神經痛；以及源自物理外傷、切斷手術、癌癥、毒素或慢性炎性疾病的疼痛。這些疾病難以治療并且盡管已知有數(shù)種藥物具有有限的活性，很少能實現(xiàn)完全的疼痛控制。神經痛的綜合征有難以相信的不同種類并且經常描述為自發(fā)的刺痛以及刺痛性疼痛，或發(fā)生的灼燒性疼痛。此外，存在與正常的無痛感覺″發(fā)麻″有關的疼痛(感覺異常和感覺遲鈍)、對觸覺敏感性增加(感覺過敏)、無害刺激后疼痛的感覺(動態(tài)、靜態(tài)或熱異常性疼痛)、對有害的刺激敏感性增加(熱、冷、機械痛覺過敏)、刺激去除后持續(xù)的疼痛感覺(痛覺過敏)或選擇性感覺通路的缺陷或不足(痛覺減退)。
式(I)的化合物也可用于治療發(fā)熱。
式的(I)化合物也可用于治療炎癥，例如用于治療皮膚疾病(如曬斑、bums、濕疹、皮炎、牛皮癬)；眼睛疾病如青光眼、視網膜炎、視網膜病、眼色素層炎眼組織急性損傷的疾病(如結膜炎)；肺疾病(如哮喘、支氣管炎、肺氣腫、敏性鼻炎、呼吸窘迫綜合癥、養(yǎng)鴿愛好者疾病(pigeon fancier′sdisease)、農夫肺、慢性阻塞性肺疾病(COPD)；胃腸道疾病(如口瘡性潰瘍、克隆(氏)病、特應性胃炎、胃炎varialoforme、潰瘍性結腸炎、腹部疾病、節(jié)段性回腸炎、過敏性腸綜合征、炎性腸疾病、胃腸道回流疾病)；器官移植；其他具有炎癥特性的疾病如脈管疾病、偏頭痛、結節(jié)性動脈外膜炎、甲狀腺炎、可塑性貧血、Hodgkin氏疾病、sclerodoma、myaesthenia gravis、多發(fā)性硬化癥、sorcoidosis、腎病綜合征、Bechet氏綜合癥、多肌炎、齒齦炎、心肌缺血、發(fā)熱、全身紅斑狼瘡、腱炎、粘液囊炎以及Sjogren氏綜合癥。
式(I)的化合物也可用于治療免疫性疾病如自體免疫性疾病、免疫缺陷疾病或器官移植。式的化合物(I)對增加HIV感染的潛伏期也有效。
式(I)的化合物還可用于治療異常性血小板功能疾病(如閉塞性血管病)。
式(I)的化合物也可用于制備具有利尿作用的藥物。
式(I)的化合物也可用于治療陽痿或勃起功能障礙。
式的化合物(I)也可用于異常骨代謝或吸收為特征的骨疾病治療，如骨質疏松(尤其是絕經后骨質疏松)、高鈣血癥、甲狀旁腺功能亢進、Paget′s骨病、骨質溶解、帶有或不帶有骨轉移的惡性高鈣血癥、類風濕性關節(jié)炎、牙周炎、骨關節(jié)炎、骨痛、骨質減少、癌癥惡病質量、結石病、結石病(尤其是尿結石)、實體癌、痛風以及強直性脊柱炎、腱炎和滑囊炎。
式(I)的化合物也可用于減弱非甾體消炎藥(NSAID′s)和環(huán)氧合酶-2(COX-2)抑制劑的血液動力學副作用。
式(I)的化合物也可用于治療心血管疾病如高血壓或心肌缺血；功能性或器質性靜脈血不足；曲張治療；痔瘡；以及與顯著動脈壓下降的中風狀態(tài)(如感染性休克)。
式(I)的化合物也可用于治療神經變性疾病和神經退行性變如癡呆，尤其是退行性癡呆(包括老年性癡呆、阿耳茨海默(氏)病、皮克(氏)病、Huntingdon′s舞蹈病、帕金森病以及克羅伊茨費爾特-雅各布病、ALS、運動神經元病)；血管性癡呆(包括多發(fā)性腦梗死性癡呆)；以及與顱內空間占據(jù)損傷有關的癡呆；損傷；感染以及相關的疾病(包括HIV感染)；變形；毒素；缺氧癥以及維生素缺乏癥；以及與年齡有關的輕度認知損害，特別是年齡有關的記憶損害。式(I)的化合物也可用于神經保護病用于治療心臟停搏、肺部旁路、外傷性腦損傷、脊索損傷等之后的神經退行性變。
式(I)的化合物也可用于治療耳鳴。
式(I)的化合物也可用于預防或減輕依賴性誘導劑的依賴或預防或減輕對依賴性誘導劑的耐受性或逆耐性。依賴性誘導劑的實例包括鴉片類(如嗎啡)、CNS鎮(zhèn)靜劑(如乙醇)、精神興奮劑(如可卡因)和煙堿。式(I)的化合物也可用于治療I型糖尿病的并發(fā)癥(如糖尿病微血管病、糖尿病視網膜病、糖尿病腎病、斑點退化、青光眼)、腎病綜合癥、可塑性貧血、眼色素層炎、川畸病以及肉狀瘤病。
式(I)的化合物也可用于治療腎臟功能障礙(腎炎、尤其是腎小球系膜增生性血管球性腎炎、腎炎綜合征)、肝臟功能障礙(肝炎、肝硬化)、胃腸道功能障礙(腹瀉)以及結腸癌。
應該理解為所述的治療同時包括已經確定癥狀的治療以及預防性治療，除非另外清楚地說明。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用衍生物在人或獸醫(yī)中的用途。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用衍生物在治療疾病中的用途，其中所述的疾病由PGE2對EP1受體的作用而介導。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了一種治療人或動物對象的方法，所述的對象患PGE2對EP1受體作用介導的疾病，所述的方法包括對所述的對象施用有效量的式(I)化合物或其可藥用衍生物。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了一種治療人或動物對象的方法，所述的對象患疼痛、炎性、免疫性、骨、神經退性性或腎臟疾病，所述的方法包括對所述的對象施用有效量的式(I)化合物或其可藥用衍生物。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了一種治療人或動物對象的方法，所述的對象患炎性疼痛、神經性疼痛或內臟疼痛，所述的方法包括對所述的對象施用有效量的式(I)化合物或其可藥用衍生物。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用衍生物在制備用于治療疾病的藥物中的用途，其中的疾病由PGE2對EP1受體的作用而介導。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用衍生物在制備用于治療或預防疾病的藥物中的用途，所述的疾病如疼痛、炎癥、免疫性、骨、神經退行性或腎臟疾病。
根據(jù)本發(fā)明另一方面，提供了式(I)化合物或其可藥用衍生物在制備用于治療或預防疾病的藥物中的用途，所述的疾病如炎癥疼痛、神經性疼痛或內臟疼痛。
式(I)的化合物及其可藥用衍生物可以藥物組合物的形式按照常規(guī)方式給藥。所述的組合物可以方便地以常規(guī)方式使用地形式進行提供，與一種或多種生理可接受載體或賦形劑混合。
因此，在本發(fā)明另一方面，提供了一種藥物組合物包括式(I)化合物或其可藥用衍生物適于人或獸醫(yī)使用。
式(I)的化合物及其可藥用衍生物可以適合任何給藥方式進行配制成。例如，可以配制成局部給藥或經吸入給藥的形式，更優(yōu)選地，口服、經皮或腸胃外給藥的方式。藥物組合物的形式以使其影響式的(I)化合物及其可藥用衍生物的控釋釋放。
對于口服給藥，藥物組合物可為利用常規(guī)的方式與可接受的賦形劑形成，例如，片劑(包括舌含片)、膠囊、散劑、溶液、糖漿或懸浮液。
對于透皮給藥，藥物組合物可以透皮貼片的形式進行給藥，如透皮離子電滲療法的貼片。
對于腸胃外給藥，藥物組合物可以注射或持續(xù)輸液(如靜脈內、肌肉內或皮下)的方式進行給藥。所述的組合物可為油性或水性溶媒中的懸浮液、溶液或乳液中的形式并可包含制劑物質如助懸劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。對于注射給藥的時候，組合物可為單位劑量提供或以多劑量的形式優(yōu)選地加入防腐劑?；蛘邔τ谀c胃外給藥，活性成分可為粉末的形式以適于與合適的溶媒重構。
本發(fā)明的化合物也可配制成長效(depot)制劑。這種長效制劑可以植入(例如皮下或肌肉內)或經肌肉注射的方式進行給藥。因此，例如，本發(fā)明的化合物可用合適的聚合或疏水物質(例如以在可接受油中的乳劑)或離子交換樹脂或以微溶衍生物，例如，以微溶鹽的形式進行配制。
用于本發(fā)明的EP1受體化合物可與其他治療劑進行聯(lián)用，例如COX-2抑制劑，如塞來考昔、地拉考昔、羅非考昔、伐地考昔、帕瑞考昔或COX-189；5-脂肪氧化酶抑制劑；NSAID′s，如雙氯芬酸、消炎痛、萘丁美酮或布洛芬；白三烯受體拮抗劑；DMARD′s如甲氨蝶呤；腺苷A1受體激動劑；鈉通道阻滯劑，如拉莫三嗪；NMDA受體調節(jié)劑，如氨基乙酸受體拮抗劑；加巴噴丁和相關的化合物；三環(huán)抗抑郁藥如阿米替林；神經元穩(wěn)定性抗癲癇藥；單-胺能吸收抑制劑如文拉法辛；鴉片止痛劑；局麻藥；5HT1激動劑，如普坦類例如舒馬普坦、那拉曲坦、佐米曲坦、依來曲普坦、夫羅曲普坦、阿莫曲坦或利扎曲普坦；煙堿乙?；憠A(nACh)受體調節(jié)劑；谷氨酸受體調節(jié)劑，例如NR2B亞型調節(jié)劑；EP4受體配體；EP2受體配體；EP3受體配體；EP4拮抗劑；EP2拮抗劑和EP3拮抗劑；大麻素受體配體；緩激肽受體配體以及香草素受體配體。當本發(fā)明的化合物與其他治療劑組合使用的時候，化合物可以任何方便的途徑先后或同時給藥。
其他的COX-2抑制劑公開在美國專利5,474,995、5,633,272；US5,466,823，US 6,310,099和US 6,291,523；以及在WO 96/25405、WO97/38986、WO 98/03484、WO 97/14691、WO 99/12930、WO 00/26216、WO00/52008、WO 00/38311、WO 01/58881和WO 02/18374中。本發(fā)明因此在另一方面提供了包括式(I)化合物或其可藥用衍生物與另一種治療劑或多種治療劑的組合。
上述組合可方便地以藥用制劑的形式進行應用，并因此包括如上定義的組合以及可藥用載體或賦形劑的藥用制劑，構成了本發(fā)明的另一方面。所述組合的單個成分可依次或同時地以分開的或合并的藥用制劑形式給藥。
當式(I)化合物或其可藥用衍生物與第二種治療劑一起齊河使用的時候，第二種治療劑對同樣的疾病狀態(tài)有效，各化合物的劑量可與其單獨使用的時候的劑量不同。合適的劑量可由本領域的普通技術人員方便地確定。
用于人治療的式(I)的化合物或其可藥用衍生物的建議的日劑量為0.01～30mg/kg體重每天并且更具體地0.1～10mg/kg體重每天，以游離堿的形式計算，可以單一或分開的劑量給藥，例如每天1～4次。成人的劑量范圍一般為8～2000mg/天，如20～1000mg/天，優(yōu)選地35～200mg/天，以游離堿的形式計算。
對宿主特別式人給藥的式(I)的化合物精確量，將由內科醫(yī)生確定。但是，使用的劑量將取決于多種因素包括病人的年齡和性別、治療的準確的疾病以及其嚴重程度以及給藥途徑。
當按照本發(fā)明進行給藥的時候，預期本發(fā)明的化合物沒有不可接受的毒性作用。
在本申請中引用的所有的公開包括但不限于專利和專利申請，引入作為參考一如每篇單獨的公開具體地以及個別地引入作為參考一樣闡述充分。
下述非限制性實施例舉例說明了本發(fā)明的藥理活性化合物的制備。
實施例質量監(jiān)控地自動純化系統(tǒng)硬件Waters 600梯度泵Waters 2700進樣控制器Waters試劑控制器Micromass ZMD質譜儀Gilson 202-部分收集器Gilson Aspec-廢液收集器軟件Micromass Masslynx version 3.5柱使用的柱典型地為Supelco ABZ+柱，內徑10mm，長度100mm。固定相粒徑為5μm。
溶劑A含水溶劑＝水+0.1％甲酸B有機溶劑＝乙腈∶水95∶5+0.05％甲酸配制溶劑＝甲醇∶水80∶20+50mMol乙酸銨針清洗溶劑＝甲醇∶水∶DMSO(N，N-二甲基二甲亞砜)80∶10∶10方法根據(jù)感興趣化合物的分析的保留時間，有5中方法可以使用。
運行時間都為15-分鐘，都擴10-分鐘的梯度洗脫然后5-分鐘柱沖洗以及再平衡步驟。
MDP 1.5-2.2＝0-30％BMDP 2.0-2.8＝5-30％BMDP 2.5-3.0＝15-55％BMDP 2.8-4.0＝30-80％BMDP 3.8-5.5＝50-90％B流速上述所有方法的流速為20ml/分鐘。
化合物I4-氯-2-碘苯酚(Tetrahedron，1995，51，8555)將2-氨基-4-氯苯酚(ex Aldrich)(50g0.35mol)溶解在2.5M鹽酸(500ml)中，冷卻到0℃，并用20分鐘在0-5℃緩慢地加入亞硝酸鈉(25.3g，0.37mol)在水(50ml)中的溶液，攪拌30分鐘，然后在0℃緩慢地加入碘化鉀(70g，0.42mol.)在水(100ml)中的溶液。然后將反應混合物用3小時溫熱至10℃。然后將產物用乙酸乙酯(200ml)萃取，用10％亞硫酸鈉、水洗滌，并在硫酸鎂上干燥并蒸發(fā)至干。將產物經柱層析純化，用5％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫得到橙色的固體。重62g。70％產率。
化合物II2-芐氧基-5-氯-碘苯將4-氯-2-碘苯酚(57g，0.22M溶解在中乙腈(500ml)，用30分鐘緩慢加入碳酸銫(72.6g，0.22M.)引起放熱(19-24℃)。然后將反應混合物在24℃再保持5小時。然后將反應混合物在40℃攪拌4小時，然后在室溫攪拌過夜。將反應混合物過濾并蒸發(fā)得到粉紅色/棕色固體。用水(200ml)研碎后，過濾懸浮液并從己烷(200ml)中重結晶得到標題化合物50.2g，65％產率。第二部分得到另外的22.7g。干燥后總產率88％。
Rt＝13.20分鐘。
化合物III(2-芐氧基-5-氯苯基)-硼酸(WO 01/19814 A2)將2-芐氧基-5-氯苯基碘化物(5g，0.0145mol)在乙醚/四氫呋喃(100∶30)中的溶液冷卻至-100℃。在氮氣下用15分鐘滴加正丁基鋰1.6M的己烷溶液(10mL，0.016mol)。然后將反應混合物室溫至-70℃保持1小時。在氮氣下滴加三乙基硼酸酯(9mL，0.03mol)。然后撤去冷浴并將反應混合物在室溫攪拌過夜。然后將反應混合物用2N鹽酸(40mL)終止并在室溫下劇烈攪拌1小時。然后將產物用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到油狀物。在Biotage(90g筒)上進行純化，用醚/異己烷(50∶50)洗脫得到需要的產物(wt；2.8g即74％產率)。
化合物IV(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-三甲基錫烷將正丁基鋰的1.6M己烷溶液(58mL，92.0mmol)在THF(50mL)中在氮氣下冷卻至-75℃。用10分鐘滴加1，2-二溴環(huán)戊烯(10.00g，44.3mmol)的干燥THF(10mL)溶液。將反應混合物在-75℃再攪拌20分鐘并且然后使之達到0℃。然后將反應混合物再冷卻至-75℃并在氮氣下用10分鐘加入氯化三甲基錫(8.85g，44.3mmol)的THF(30mL)溶液。在-75℃攪拌30分鐘，使反應混合物達到室溫然后攪拌2小時。然后將反應混合物蒸發(fā)得到油狀物，并在鹽水和二氯甲烷(100/200mL)之間分配。充分振蕩后，將有機層干燥(硫酸鎂)、過濾并蒸發(fā)得到油狀物(13.15g，～80％純度)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.25(9H，s)，1.91-2.2(2H，m)，2.38-2.47(2H，m)，2.64-2.73(2H，m)。
化合物V6-溴吡啶-2-羧酸甲基酯將6-溴吡啶-2-羧酸(6.000g)在含濃硫酸(2mL)的回流甲醇(180mL)中加熱4小時。然后將反應混合物冷卻至～0℃并加入濃氨水(4.8mL)。將得到的溶液蒸發(fā)得到白色的殘留物。將白色的固體在鹽水和二氯甲烷(100/100mL)之間分配。充分振蕩后，將有機層干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至得到白色的固體(6.300g，98％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ4.00(3H，s)，7.66-7.74(2H，m)，8.07-8.13(1H，m)。
實施例1{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯將1，2-二溴環(huán)戊烯(Ex Aldrich，27，732-0)(5g，0.0221mol)、(3-乙氧基羰基苯基)硼酸(Ex Combiblock sinc.BB-2117-005)(4.26g，0.0221mol)、Pd(0)[PPh3]4(0.5g)和碳酸鉀(5g)在二甲氧基乙烷(30mL)中在氮氣下在80℃攪拌18小時。然后將反應混合物濾過Kieselguhr并蒸發(fā)得到油狀物。在Biotage(90g柱)上進行純化，利用包含梯度二氯甲烷(0-30％)的異己烷洗脫得到需要的產物(wt1.15g即30％產率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7Hz)，2.00-2.12(2H，m)，2.75-2.94(4H，m′s)，4.39(2H，q，J＝7Hz)，7.43(1H，t，J＝8Hz)，7.85(1H，d，J＝8Hz)，7.96(1H，d，J＝8Hz)，8.22(1H，s)。
LC/MS rt 3.82，[MH+]295，297。
b)3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯將3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯(0.148g，0.0005mol)、Pd(0)[PPh3]4(30mg)、碳酸鉀(0.2g)和(2-芐氧基-5-氯苯基)硼酸(150mg，0.0005mol)在二甲氧基乙烷(5mL)中在氮氣下回流17小時。然后將反應混合物濾過Kieselgur并蒸發(fā)得到油狀物。在Water′s分離裝置(10g)上進行純化，用二氯甲烷/異己烷洗脫得到產物(85mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.01-2.12(2H，m)，2.81-2.88(4H，m′s)，4.28(2H，q，J＝8Hz)，4.93(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8Hz)，7.02，(1H，d，J＝2Hz)，7.10-7.33(8H，m′s excess)，7.76-7.86(2H，m)。
LC/MS rt4.21，[MH+]433。
c)3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基1-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸 將3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯(80mg)在甲醇/2N氫氧化鈉(10∶10mL)中回流1小時。然后將反應混合物蒸發(fā)至3mL。加入2N鹽酸(10mL)并將產物用二氯甲烷(2×10mL)萃取，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到油狀物，放置后固化(wt70mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.00-2.18(2H，m)，2.80-3.50(4H，m′s)，4.94(2H，s)，6.82(1H.dJ＝9Hz)，7.02(1H，d，J＝2Hz)，7.10-7.40(8H，m′s excess)，7.86(1H，d，J＝7Hz)，7.90(1H，s)。
LC/MS RT＝3.63分鐘[MH-]403，404。
實施例23-{2-[2-(芐氧基)-苯基1-環(huán)戊-1-烯基]-苯甲酸a)3-{2-[2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸將3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基]苯甲酸乙基酯(0.148g，0.0005mol)、四-三苯膦鈀(0)(30mg)、碳酸鉀(0.200g)和(2-芐氧基苯基)硼酸(0.110g，0.5mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中在氮氣下回流17小時。然后將反應混合物濾過Keiselghur并蒸發(fā)得到油狀物。在Water′s分離裝置(10g)筒上純化，用二氯甲烷/異己烷洗脫得到產物(120mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.01-2.13(2H，m)，2.84-2.99(4H，m′s)，4.27(2H，q，J＝7Hz)，5.00(2H，s)，6.85(1H，td，J＝1Hz，J＝7Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.02(1H，d，J＝7Hz)，7.11-7.34(8H，m′s excess)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，s)。
LC/MS RT＝4.09分鐘。
b)3-{2-[2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸將3-[2-(2-芐氧基苯基)-環(huán)戊-1-烯基]苯甲酸乙基酯(120mg)在甲醇/2N氫氧化鈉(10/10mL)中回流1小時。然后將反應混合物在旋轉蒸發(fā)器上蒸發(fā)至3mL。加入2N鹽酸。將產物用二氯甲烷(2×10mL)萃取，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)得到油狀物，放置后固化(重100mg)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.01-2.13(2H，m)，2.85-3.00(4H，m′s)，5.00(2H，s)，6.86(1H，t，J＝7Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.02(1H，dd，J＝2Hz，J＝7Hz)，7.12-7.35(8H，m′s excess)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，s)。
LC/MS RT＝3.81分鐘[MH+]371，[MH-]369。
通用步驟1 3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯將1，2-二溴環(huán)戊烯(Aldrich)(5.000g，22.1mmol)、(3-乙氧基羰基苯基)硼酸(Combiblocks)(4.260g，22.1mmol)、四三苯膦鈀(0)(0.500g)和碳酸鉀(5.000g)在二甲氧基乙烷(30mL)中在氮氣下在80℃攪拌18小時。然后將反應混合物濾過Kieselguhr并蒸發(fā)得到油狀物。經層析純化，利用包含梯度二氯甲烷(0-30％)的異己烷洗脫得到需要的產物(1.150g，30％產率)。
通用步驟23-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯將(2-溴-環(huán)戊-1-烯基)三甲基錫烷(-80％純度)(13.150g，43.7mmol)、3-碘苯甲酸乙酯(24.000g，87.4mmol)、三苯基胂(4.000g)以及三(二芐叉基(dibenzylidene)丙酮)鈀(0)(1.500g)在二甲基甲酰胺(20mL)中在氮氣下在100℃加熱92小時。然后將反應混合物濾過highflo，用二氯甲烷充分洗滌，得到油狀物，并經層析純化，用含醚的(2％-50％)異己烷洗脫得到標題化合物(4.000g，28％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7Hz)，2.00-2.21(2H，m)，2.76-2.83(2H，m)，2.80-2.91(2H，m)，4.33-4.45(2H，m)，7.43(1H，t，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，7.92-7.98(1H，d，J＝8Hz)，8.20(1H，s)。
LC/MS[MH+]297 Rt＝3.87分鐘。
5-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟2進行制備。
將(2-溴環(huán)戊-1-烯基)三甲基錫烷(13.7g，44.30mmol)、5-溴煙酸乙基酯(14.0g，60.0mmol)、三(二芐叉基丙酮)鈀(0)(1.500g)、三苯基胂(4.0g)在二甲基甲酰胺(20mL)中在100℃加熱92小時，得到產物(7.0g，56％)。
LC/MS(CF104055-1)[MH+]2981H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.42(3H，t，J＝7Hz)，2.06-2.16(2H，m)，2.77-2.85(2H，m)，2.86-2.93(2H，m)，8.50(1H，s)，9.00(1H，d，J＝2.2Hz)，9.15(1H，d，J＝2Hz)。
6-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)吡啶-2-羧酸甲基酯利用通用步驟2進行制備。
將(2-溴環(huán)戊-1-烯基)三甲基錫烷(6.0g，19.4mmol)、6-溴吡啶-2-羧酸甲基酯(6.0g，26.0mmol)三(二芐叉基丙酮)鈀(0)(1.0g)、三苯基胂(2.0g)在二甲基甲酰胺(20mL)中在115℃加熱40小時。得到產物(2.7g)。將油狀物不經進一步的純化直接用于下一階段。
LC/MS(CF105919-1)[MH+]284 Rt＝3.21分鐘。
通用步驟3
3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯將3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯(148mg，0.5mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(30mg)、碳酸鉀(0.20g)和(2-芐氧基-5-氯苯基)硼酸(150mg，0.5mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中在氮氣下回流17小時。然后將反應混合物濾過Kieselguhr并蒸發(fā)得到油狀物。在Water′s分離裝置(10g)上進行純化，用二氯甲烷/異己烷洗脫得到產物(85mg)。
LC/MS[MH+]433 Rt＝4.21分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.01-2.12(2H，m)，2.81-2.88(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.93(2H，s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.02(1H，J＝2Hz)，7.10-7.33(8H，m)，7.76-7.86(2H，m)。
3-{2-[2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯利用通用步驟3進行制備。
將3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基]苯甲酸乙基酯(148mg，0.5mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(30mg)、碳酸鉀(200mg)、(2-芐氧基苯基)硼酸(110mg，0.5mmol)、二甲氧基乙烷(5mL)在氬氣氛中回流17小時。得到產物(120mg)。
LC/MSRt＝4.09分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7Hz)，2.01-2.13(2H，m)，2.84-2.99(4H，m)，4.28(2H，q，J-7Hz)，5.00(2H，s)，6.85(1H，td，J＝1Hz，J＝7Hz)，6.92(1H，d，J＝8Hz)，7.02(1H，dd，J＝2Hz，J-7Hz)，7.11-7.34(8H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，s)。
3-{2-[5-溴-2-(甲氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯利用通用步驟3進行制備。
將3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯(1.00g，3.40mmol)、3-溴-6-甲氧基苯基硼酸(1.656g，7.2ommol)、四(三苯膦)鈀(0)(2.7g)(200mg)、碳酸鉀(2.0g)、二甲氧基乙烷(10mL)回流24小時。得到產物(416mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.03-2.13(2H，m)，2.79-2.85(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，3.61(3H，s)，4.31(2H，q，J＝6.5Hz)，6.73(1H，d，J＝9Hz)，7.13(1H，d，J＝2.5Hz)，7.16-7.25(2H，m)，7.31(1H，dd，J＝2.5Hz，J＝11Hz)，7.77-7.82(1H，m)，7.85(1H，s)。
5-{2-[5-氯-2-(甲氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯利用通用步驟3進行制備。
將5-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)煙酸乙基酯(1.480g，5.0mmol)、3-氯-6-甲氧基苯基硼酸(1.490g，8.0mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.300g)、碳酸鉀(2.000g)、二甲氧基乙烷(20mL)回流92小時。得到產物(1.500g，85％)。
LC/MS[MH+]358 Rt＝3.73分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.07-2.26(2H，m)，2.82-2.88(2H，m)，2.93-2.99(2H，m)，3.63(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，6.79(1H，d，J＝9Hz)，6.98(1H，d，J＝3Hz)，7.19(1H，dd，J＝3Hz，J＝11Hz)，8.30(1H，t，J＝4Hz)，8.45(1H，d，J＝2Hz)，8.94(1H，d，J＝2Hz)。
5-{2-[5-溴-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯利用通用步驟3進行制備。
將5-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯(2.000g，6.7mmol)、3-溴-6-甲氧基苯基硼酸(2.300g，10.0mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.300g)、無水碳酸鉀(2.500g)、二甲氧基乙烷(20mL)回流24小時。得到產物(1.100g，41％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.06-2.16(2H，m)，2.80-2.90(2H，m)2.91-2.99(2H，m)，3.63(3H，s)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，6.74(1H，d，J＝4Hz)，7.13(1H，d，J＝3Hz)，7.33(1H，dd，J＝2Hz，J＝9.5Hz)，8.03(1H，t，J＝2Hz)，8.45(1H，d，J＝2Hz)，8.94(1H，d，J＝2Hz)。
LC/MS(CF105233-1)[MH+]404 Rt＝3.77分鐘。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯利用通用步驟3進行制備。
將5-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)煙酸乙基酯(1.480g，5.0mmol)、2-甲氧基-5-三氟甲基苯基硼酸(1.750g，8.0mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.3000g)、碳酸鉀(2.0g)、二甲氧基乙烷(20mL)回流24小時。得到產物(2.00g，100％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7Hz)，1.90-2.18(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，2.94-2.32(2H，m)，3.69(3H，s)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，6.93(1H，d，J＝8.Hz)，7.27(1H，d，J＝4Hz)，7.50(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，8.00(1H，t，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝3Hz)，8.94(1H，d，J＝3Hz)。
LC/MS(CF104952-1)[MH+]392 Rt＝3.76分鐘。
6-{2-[5-氯-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸甲基酯利用通用步驟3進行制備。
將6-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)吡啶-2-羧酸甲基酯(2.700g，#60″％，9.5mmol)、3-氯-6-甲氧基苯基硼酸(1.800g，10.0mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(0.500g)、碳酸鉀(2.500g)以及二甲氧基乙烷(20mL)回流24小時。產物(0.700g，#74％純度)。
LC/MS[MH+]344 Rt＝3.62。
通用步驟4 3-{2-[5-溴-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸將3-{2-[5-溴-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯(416mg，10.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在氮氣下冷卻至-40℃并用1M的三溴化硼在二氯甲烷(20mL，20.0mmol)中的溶液進行處理。然后將反應混合物溫熱至室溫并持續(xù)攪拌過夜。然后將反應混合物用冰/水(50/50mL)終止，并加入更多的二氯甲烷(30mL)。劇烈攪拌1.5小時后，分離有機層，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并進行層析，用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫得到(300mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08-2.19(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，6.72(1H，d，J＝4Hz)，7.24-7.40(4H，m)，7.94(1H，d，J＝4Hz)，7.99(1H，s)。
LC/MS[MH-]359 Rt＝3.74分鐘。
通用步驟5
6-{2-[5-氯-2-(4-氯-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸4-氯-芐基酯在氮氣氣氛下，將6-{2-[5-氯-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸(97mg，0.30mmol)在2-丁酮(4mL)中與4-氯芐基溴(140mg，0.70mmol)和碳酸鉀(1.0g)回流5小時。然后將反應混合物濾過highflo，蒸發(fā)并在Water′ssep-pak(10g)上進行層析，用乙醚/異己烷(15/85)進行洗脫得到(160mg，92％)。
LC/MS[MH+]556 Rt＝5.5分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.12(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，3.06-3.14(2H，m)，4.85(2H，s)，5.33(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，7.02-7.13(5H，m)，7.24-7.29(2H，m)，7.32-7.40(4H，m)，7.47(1H，t，J＝8Hz)，7.81(1H，d，J＝2Hz)。
6-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸4-氟芐基酯根據(jù)通用步驟5進行制備。
產物(150mg，92％)。
LC/MS(CF106348-1)[MH+]532 Rt＝4.27分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.11(2H，m)，2.84-2.91(2H，m)，3.06-3.13(2H，m)，4.86(2H，s)，5.34(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，6.92-6.99(2H，m)，7.01-7.16(7H，m)，7.40-7.50(3H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)。
通用步驟6 5-{2-[5-氯-2-(羥基)-苯基]環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯將5-{2-[5-氯-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯(1.500g，4.20mmol)在干燥二氯甲烷(20mL)中的溶液冷卻到-75℃。加入溴化硼的1M的DCM溶液(40mL，40.0mmol)，并將反應混合物在-75℃攪拌1小時。然后將反應溫度升至-15℃并在-15℃再保持2小時，然后用冰/水(50g/50mL)終止。加入更多的二氯甲烷(60mL)并將得到的混合物劇烈攪拌2小時。分層并將有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(硫酸鎂)，過濾并減壓得到油狀物。然后將油狀物進行層析得到標題化合物(0.800g，60％)。
LC/MS[MH+]344 Rt＝3.56。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.38(3H，t，J＝7Hz)，2.10-2.20(2H，m)，2.86-2.95(2H，m)，2.96-3.05(2H，m)，4.38(2H，q，J＝7Hz)，6.74(1H，d，J＝8Hz)，7.03-7.12(2H，m)，8.27(1H，s)，8.53(1H，s)，8.94(1H，s)。
5-{2-[5-溴-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯利用通用步驟6進行制備。
將5-{2-[5-溴-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯(1.100g，2.70mol)、二氯甲烷(10mL)以及三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)(30mL)進行反應得到產物(0.53g，53％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.39(3H，q，J＝7Hz)，2.14-2.25(2H，m)，2.90-3.10(4H，m)，4.43(2H，q，J＝7Hz)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.23-7.30(1H，m)，8.60(1H，s)，8.65(1H，s)，8.93(1H，s)。
LC/MS[MH+]390 Rt＝3.58分鐘。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(羥基)-苯基]環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯利用通用步驟6進行制備。
將5-{2-[5-三氟甲基-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯(0.500g，1.20mmol)、二氯甲烷(10mL)、溴化硼(1M的二氯甲烷溶液)(20mL)進行反應得到產物(0.480g)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.13-2.20(2H，m)，2.87-2.95(2H，m)，2.97-3.07(2H，m)，4.37(2H，q，J＝7Hz)，6.70(1H，d，J＝8Hz)，7.23-7.34(2H，m)，8.17(1H，s)，8.44(1H，d，J＝1.6Hz)，8.95(1H，d，J＝1.6Hz)。
LC/MS[MH+]378 Rt＝3.60分鐘。
6-{2-[5-氯-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸甲基酯利用通用步驟6進行制備。
將6-{2-[5-氯-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸甲基酯(0.700g，#75％純度)、二氯甲烷(5mL)以及三溴化硼(1M的二氯甲烷溶液(10mL)進行反應)。
分離得到兩個產物6-{2-[5-氯-2-(羥基)-苯基}-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸甲基酯(0.200g)。
LC/MS[MH+]330 Rt-3.45分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.17(2H，m)，2.85-2.93(2H，m)，3.02-3.09(2H，m)，3.97(3H，s)，7.02(1H，d，J＝4.5Hz)，7.06(1H，d，J＝1.5Hz)，7.14(1H，dd，J＝1.5Hz，J＝5.5Hz)，7.49(1H，d，J＝4Hz)，7.83(1H，t，J＝7.5Hz)，7.94(1H，d，J＝4Hz)，9.37(1H，s)。
6-{2-[5-氯-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸(0.195g)。
LC/MS[MH+]315 Rt＝3.08分鐘1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.12-2.22(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，3.05-3.13(2H，m)，6.95(1H，d，J＝9Hz)，7.06(1H，d，J＝2.5Hz)，7.18(1H，dd，J＝3Hz，J＝11Hz)，7.47(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，t，J＝8.5Hz)，8.03(1H，d，J＝7Hz)。
通用步驟7 實施例33-{2-[5-溴-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸 在氮氣下，將3-{2-[5-溴-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸(0.04g，0.12mol)、芐基溴(0.038g，0.22moles)、氫氧化鉀(～0.15g)在二甲基亞砜(1.5mL)中室溫攪拌18小時。然后將反應混合物用冰/水(10/10mL)終止，室溫攪拌～1.5小時，用2N鹽酸酸化至pH～3并用二氯甲烷萃取。然后將有機萃取物干燥(硫酸鎂)并濃縮得到油狀物，然后在Water′s sep-pak筒(10g)上進行層析得到(0.028g，54％)。LC/MS[MH-]449 Rt＝4.19分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.03-2.12(2H，m)，2.83-2.90(2H，m)，2.91-2.97(2H，m)，4.94(2H，s)，6.77(1H，d，J＝9Hz)，7.14-7.23(4H，m)，7.23-7.34(5H，m)，7.85(1H，dJ＝7.5Hz)，7.89(1H，s)。
實施例43-{2-[5-溴-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸 根據(jù)通用步驟7進行制備。產物(22mg，31％)。
LC/MS(CF104431-1)[MH-]483 Rt＝4.36分鐘。
實施例53-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸 根據(jù)通用步驟7進行制備。產物(22mg，32％)。
LC/MS[MH-]467 Rt＝4.19分鐘。
實施例63-{2-[5-溴-2-(3，4-二氯芐氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸 根據(jù)通用步驟7進行制備。產物(18mg，24％)。
LC/MS[MH-]517 Rt＝4.53分鐘～60％純度實施例73-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸
根據(jù)通用步驟7進行制備。產物(27mg，38％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.12(2H，m)，2.79-2.86(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，4.92(2H，s)，6.74-6.83(3H，m)，7.08-7.28(4H，m)，7.32(1H，dd，J＝3Hz，J＝11Hz)，7.84-7.88(2H，m)。
實施例83-{2-[5-溴-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸 根據(jù)通用步驟7進行制備。產物(19mg，26％)。
LC/MS[MH-]501 Rt＝4.39分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.13(2H，m)，2.79-2.87(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，4.93(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，7.03-7.28(6H，m)，7.31(1H，dd，J＝3Hz，J＝10Hz)7.83-7.87(2H，m)。
實施例93-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸 根據(jù)通用步驟7進行制備。產物(14mg，20％)。
LC/MS[MH-]479 Rt＝4.15分鐘。
通用步驟8 5-{2-[5-氯-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯將5-{2-[5-氯-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯(138mg，0.43mmol)與4-氯芐基溴(0.130g，60mmol)和碳酸鉀(1.000g)以及2-丁酮(5mL)回流處理18小時。冷卻后，將混合物濾過highflo并減壓得到油狀物。將產物利用Water′s sep-pak筒(10g)進行純化得到(90mg，44％)。
LC/MS[MH+]468 Rt＝4.19分鐘。
5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(80mg，41％)。
LC/MS[MH+]452 Rt＝4.05分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，2.05-2.14(2H，m)，2.82(2H，m)，2.89-2.96(2H，m)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，4.86(2H，s)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，6.94-7.20(6H，m)，7.94(1H，t，J＝8Hz)，8.43(1H，d，J＝4Hz)，8.92(1H，d，J＝4Hz)。
5-{2-[5-氯-2-(3，4-二氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(10mg，45％)。
LC/MS[MH+]504 Rt＝4.32分鐘。
5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(105mg，51％)。
LC/MS[MH+]470 Rt＝4.07分鐘。
1H NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.04-2.13(2H，m)，2.80-2.88(2H，m)，2.88-2.96(2H，m)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，4.92(2H，s)，6.74-6.84(2H，m)，6.87(1H，d，J＝9Hz)，7.04(1H，d，J＝3Hz)，7.08-7.17(1H，q，J＝8Hz)，7.19(1H，dd，J＝3.5Hz，J＝10Hz)，7.94(1H，t，J＝4Hz)，8.40(1H，d，J＝2Hz)，8.92(1H，d，J＝2Hz)。
5-{2-[5-氯-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基}-環(huán)戊-1-烯基]-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。
產物(90mg，42％)。
LC/MS[MH+]486 Rt＝4.20分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，2.05-2.14(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，2.89-2.97(2H，m)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，4.93(2H，s)，6.86(1H，d，J＝9Hz)，7.02-7.12(4H，m)，7.19(1H，dd，J＝3Hz，J＝11Hz)，7.95(1H，t，J＝4Hz)，8.43(1H，d，J＝2Hz)，8.92(1H，d，J＝1Hz)。
5-{2-[5-氯-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基)]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(95mg，47％)。
LC/MS[MH+]464 Rt＝4.02分鐘。
5-{2-[5-溴-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(16mg，16％)。
LC/MS[MH+]514 Rt＝4.22分鐘。
1H NMR(CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7.5Hz)，2.05-2.15(2H，m)，2.82-2.89(2H，m)，2.89-2.96(2H，m)，4.30-4.39(2H，q，J＝7.5Hz)，4.86(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，7.08(1H，d，J＝7.5Hz)，7.19(1H，d，J＝2Hz)，7.23-7.34(4H，m)，7.95(1H，s)，8.43(1H，s)，8.92(1H，s)。
5-{2-[5-溴-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(16mg，17％)。
LC/MS[MH+]480 Rt-4.09分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝8Hz)，2.05-2.14(2H，m)，2.83-2.90(2H，m)，2.90-2.97(2H，m)，4.35(2H，q，J＝8Hz)，4.92(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.20(3H，m)，7.23-7.33(4H，m)，7.90(1H，s)，8.45(1H，s)，8.92(1H，s)。
5-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(14mg，15％)。
LC/MS[MH+]498 Rt＝4.09分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.04-2.13(2H，m)，2.82-2.89(2H，m)，2.89-2.96(2H，m)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，4.86(2H，s)，6.78(1H，d，J＝7.5Hz)，6.98(2H，t，J＝7.5Hz)，7.08-7.16(2H，m)，7.19(1H，s)，7.31(1H，d，J＝9Hz)，7.94(1H，s)，8.44(1H，s)，8.92(1H，s)。
5-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(44mg，44％)。
LC/MS[MH+]516 Rt＝4.10分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝7Hz)，2.03-2.13(2H，m)，2.80-2.88(2H，m)，2.87-2.96(2H，m)，4.34(2H，q，J＝7Hz)，4.91(2H，s)，7.74-6.85(3H，m)，7.08-7.16(1H，bq，J＝7.5Hz)，7.18(1H，d，J＝2Hz)，7.30-7.35(1H，m)，7.95(1H，s)，8.42(1H，s)，8.92(1H，s)。
5-{2-[5-溴-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(41mg，41％)。
LC/MS[MH+]532 t＝4.24分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36(3H，t，J＝6.5Hz)，2.05-2.14(2H，m)，2.80-2.89(2H，m)，2.89-2.97(2H，m)，4.36(2H，m)，4.93(2H，s)，6.80(1H，d，J＝7Hz)，7.03-7.21(4H，m)，7.33(1H，d，J＝6.5Hz)，7.95(1H，s)，8.43(1H，s)，8.92(1H，s)。
5-{2-[5-溴-2-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(53mg，56％)。
LC/MS[MH+]486 Rt＝4.47分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ0.89(3H，m)1.03-1.28(4H，m)，1.36(3H，t，J＝7Hz)，1.50-1.72(4H，m)，2.05-2.15(2H，m)，2.79-2.88(2H，m)，2.88-2.98(2H，m)，3.62(2H，d，J＝6Hz)，4.35(2H，q，J＝7Hz)，6.72(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，s)，7.28-7.33(1H，m)，8.2(1H，s)，8.45(1H，s)，8.93(1H，s)。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(19mg，14％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.08-2.17(2H，m)，2.86-2.98(4H，m)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，4.93(2H，s)，6.94(1H，d，J＝4.3Hz)，7.09(2H，d，J＝8Hz)，7.24-7.36(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝2Hz，J＝10Hz)，7.93(1H，d，J＝4Hz)，8.41(1H，d，J＝2Hz)，9.92(1H，d，J＝2Hz)。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(29mg，22％)。
LC/MS[MH+]486 Rt＝4.05分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.06-2.16(2H，m)，2.80-2.98(4H，m)，4.33(2H，q，J＝7.5Hz)，4.92(2H，s)，6.93-7.03(3H，m)，7.10-7.16(2H，m)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.49(1H，dd，J＝3Hz)，7.92(1H，t，J＝2Hz)，8.40(1H，d，J＝2Hz)，8.92(1H，d，J＝4Hz)。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(42mg，31％)。
LC/MS[MH+]504 Rt＝4.07分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06-2.16(2H，m)，2.83-2.91(2H，m)，2.91-2.98(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，4.99(2H，s)，6.76-6.84(2H，m)，7.01(1H，d，J＝9Hz)，7.12(1H，q，J＝8Hz)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.51(1H，dd，J＝2Hz，J＝10Hz)，7.92(1H，t，J＝4Hz)，8.40(1H，d，J＝2Hz)，8.92(1H，d，J＝2Hz)。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備產物。產物(47mg，35％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.06-2.17(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，2.92-2.99(2H，m)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，5.00(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.04-7.12(3H，m)，7.33(1H，d，J＝2Hz)，7.51(1H，dd，J＝2Hz，J＝3Hz)，7.92(1H，t，J＝4Hz)，8.41(1H，d，J＝2Hz)，8.92(1H，d，J＝2Hz)。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備產物。產物(46mg，36％)。
LC/MS[MH+]474 Rt＝4.41分鐘。
6-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸甲基酯根據(jù)通用步驟8進行制備產物。產物(124mg，90％)。
產物(124mg，90％)。
LC/MS[MH+]456 Rt＝4.01分鐘1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.12(2H，m)，2.83-2.90(2H，m)，3.06-3.14(2H，m)，3.93(3H，s)，4.93(2H，s)，6.74-6.83(2H，m)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，7.01-7.08(2H，m)，7.13-7.20(2H，m)，7.48(1H，t，J＝8Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)。
6-{2-[5-氯-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸甲基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物(135mg，94％)。
LC/MS(CF106321-1)[MH+]472 Rt＝4.15分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.12(2H，m)，2.84-2.9(2H，m)，3.07-3.14(2H，m)3.93(3H，s)，4.93(2H，s)，6.83(1H，d，J＝8Hz)，7.01-7.15(5H，m)，7.15-7.20(1H，dd，J＝3Hz，J＝11Hz)，7.48(1H，t，J＝7.5Hz)，7.83(1H，d，J＝8Hz)。
通用步驟9酯水解 實施例13-{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸將3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-苯甲酸乙基酯(80mg)在甲醇/2N氫氧化鈉(10∶10mL)中回流1小時。然后將反應混合物蒸發(fā)至3mL。加入2N鹽酸(10mL)并將產物用二氯甲烷(2×10mL)萃取，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至得到油狀物，放置后固化(70mg)。
LC/MS[MH-]403 Rt＝3.63分鐘實施例23-[2-(2-芐氧基-苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-苯甲酸根據(jù)通用步驟9進行制備。產物(100mg)。
LC/MS[MH-]369 Rt＝3.81分鐘。
通用步驟10實施例105-{2-[5-氯-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸
將5-{2-[5-氯-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸乙基酯(90mg)在甲醇(3mL)和2N氫氧化鈉(2mL)中60℃攪拌2小時進行水解。然后將反應混合物減少至-1mL，用水(10mL)稀釋并用數(shù)滴冰醋酸處理使溶液至～pH5。然后將產物用二氯甲烷(10mL)萃取兩次，干燥(硫酸鎂)，并蒸發(fā)得到標題化合物(75mg)。
LC/MS[MH+]440 Rt＝4.22分鐘。
實施例115-{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(95mg，產率)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.16(2H，m)，2.85-2.99(4H，m)，4.93(2H，s)，6.85(1H，d，J＝8Hz)，7.4(1H，dJ＝3Hz)，7.13-7.22(3H，m)，7.22-7.34(3H，m)，8.65(1H，t，J＝4Hz)，8.49(1H，d，J＝2Hz)，9.01(1H，d，J＝2Hz)。
實施例125-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備(60mg，81％)。
LC/MS[MH+]424 Rt＝3.99分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.16(2H，m)，2.84-2.98(4H，m)，4.86(2H，s)，6.83(1H，dJ＝7.5Hz)，6.99(2H，t，J＝7.5Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)，7.1-7.2(3H，m)，8.05(1H，s)，8.49(1H，b.s)，9.02(1H，b.s)。
實施例135-{2-[5-氯-2-(3，4-二氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備，產物(87mg，92％)。
LC/MS[MH+]476 Rt＝4.43分鐘。
實施例145-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備，產物(95mg，96％)。
LC/MS[MH+]442 Rt＝4.00分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.50-2.15(2H，m)，2.81-2.89(2H，m)，2.89-2.98(2H，m)，4.92(2H，s)，6.74-6.9(3H，m)，7.05(1H，d，J＝2Hz)，7.11-7.22(2H，m)，8.05(1H，s)，8.47(1H，s)，9.05(1H，m)。
實施例155-{2-[5-氯-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備，產物(75mg，89％)。
LC/MS[MH+]458 Rt＝4.22分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.16(2H，m)，2.83-2.91(2H，m)，2.91-2.99(2H，m)，4.93(2H，s)，6.86(1H，d，J＝8Hz)，7.03-7.15(4H，m)，7.18(1H，dd，J＝3Hz，J＝9.5Hz)，8.05(1H，s)，8.48(1H，d，J＝2Hz)，9.1(1H，s)。
實施例165-{2-[5-氯-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(78mg，87％)。
LC/MS[MH+]436 Rt＝3.92分鐘。
實施例175-{2-[5-溴-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(11mg，73％)。
LC/MS[MH+]450 Rt＝4.06分鐘1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.15(2H，m)，2.84-2.98(4H，m)，4.93(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.21(3H，m)，7.23-7.34(4H，m)，8.05(1H，s)，8.49(1H，s)，8.99(1H，s)。
實施例185-{2-[5-溴-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}煙酸
根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(40mg，70％)。
LC/MS[MH+]486 Rt＝4.27分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.16(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，2.92-2.98(2H，m)，4.86(2H，s)，6.76(1H，d，J＝8Hz)，7.10(2H，d，J＝8Hz)，7.21(1H，s)，7.24-7.36(3H，m)，8.03(1H，s)，8.48(1H，s)，8.99(1H，s)。
實施例195-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(19mg，76％)。
LC/MS(CF105499-1)[MH+]470 Rt＝4.05分鐘1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.15(2H，m)，2.83-2.97(4H，m)，4.86(2H，s)，6.78(1H，d，J＝8Hz)，6.98(2H，t，J＝7Hz)，7.10-7.17(2H，m)，7.20(1H，s)，7.31(1H，dd，J＝2Hz，J＝10Hz)，8.02(1H，s)，8.48(1H，s)，8.99(1H，s)。
實施例205-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備，產物(3mg，73％)。
LC/MS[MH+]4.88 Rt-4.06分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.05-2.15(2H，m)，2.81-2.90(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，4.93(2H，s)，6.76-6.87(3H，m)，7.10-7.23(2H，m)，7.3-7.36(1H，d，J＝9Hz)，8.04(1H，s)，8.48(1H，s)，9.00(1H，s)。
實施例215-{2-[5-溴-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸
根據(jù)通用步驟10進行制備，產物(3mg，80％)。
LC/MS[MH+]505 Rt＝4.29分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.15(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，2.90-2.98(2H，m)，4.93(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8Hz)，7.03-7.18(3H，m)，7.19(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，s)，8.47(1H，s)，8.99(1H，s)。
實施例225-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。
產物(12mg，92％)。
LC/MS[MH+]481 Rt＝4.01分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04-2.14(2H，m)，2.83-2.96(4H，m)，3.76(3H，s)，4.83(2H，s)，6.77-6.86(3H，m)，7.08(2H，d，J＝8Hz)，7.18(1H，d，J＝2.6Hz)，7.30(1H，dd，J＝2Hz，J＝4Hz)，8.02(1H，s)，8.46(1H，s)，8.99(1H，s)。
實施例235-{2-[5-溴-2-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(48mg，96％)。
LC/MS[MH+]458 Rt＝4.60分鐘。
實施例245-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(16mg，89％)。
LC/MS[MH+]474 Rt＝4.11分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08-2.18(2H，m)，2.86-2.99(4H，m)，4.93(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.11(2H，d，J＝8Hz)，7.23-7.37(3H，m)，7.48(1H，dd，J＝2Hz，J＝9Hz)，8.1(1H，s)，8.44(1H，s)，8.97(1H，s)。
實施例255-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(22mg，81％)。
LC/MS[MH+]458 Rt＝3.93分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.17(2H，m)，2.87-2.90(4H，m)，4.93(2H，s)6.93-7.04(3H，m)，7.11-7.18(2H，m)，7.35(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8Hz)，8.03(1H，s)，8.4(1H，s)，8.97(1H，s)。
實施例265-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸
根據(jù)通用步驟910進行制備。產物(35mg，88％)。
LC/MS[MH+]476 Rt＝3.95分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.70-1.83(2H，m)，2.5-2.78(4H，m)，4.88(2H，s)，6.65-6.75(2H，m)，6.81-6.88(1H，m)，7.03-7.12(2H，m)，7.38-7.35(1H，d，J＝9Hz)，7.86(2H，s)8.68(1H，s)。
實施例275-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備，產物(38mg，86％)。
LC/MS[MH-]490 Rt＝4.11分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.17(2H，m)，2.85-2.99(4H，m)，5.10(2H，s)，6.99(1H，d，J＝8Hz)，7.05-7.16(3H，m)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.46-7.54(1H，m)，8.04(1H，s)，8.43(1H，s)，8.96(1H，s)。
實施例285-{2-[5-三氟甲基-2-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基]-煙酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(37mg，86％)。
LC/MS(CF105897-1)[MH+]446.1 Rt＝4.36分鐘。
實施例296-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(92mg，76％)。
LC/MS[MH+]442 Rt＝3.84分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06-2.16(2H，m)，2.84-2.92(2H，m)，2.97-3.5(2H，m)，4.93(2H，s)，6.71-6.78(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8Hz)7.05-7.13(2H，m)，7.23-7.30(2H，m)，7.71(1H，t，J＝7.5Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)。
實施例306-{2-[5-氯-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸 根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(112mg，85％)。
LC/MS[MH+]458 Rt＝4.02min1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.17(2H，m)，2.85-2.92(2H，m)，2.98-3.05(2H，m)，4.93(2H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)6.98-7.08(3H，m)，7.11(1H，d，J＝3Hz)，7.24-7.30(2H，m)，7.72(1H，t，J＝8Hz)，7.90(1H，d，J＝7Hz)。
實施例316-{2-[5-氯-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸
根據(jù)通用步驟10進行制備。產物(70.0mg，56％)。
LC/MS[MH+]440 Rt＝3.99分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.17(2H，m)，2.87-2.93(2H，m)，2.98-3.05(2H，m)4.87(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.05(1H，d，J＝7.5Hz)，7.1(1H，d，J＝3Hz)，7.20-7.35(5H，m)7.15(1H，t，J＝7.5Hz)，7.91(1H，d，J＝7Hz)。
實施例326-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶2-羧酸 根據(jù)通用步驟10進行制備，產物(60mg，50％)。
LC/MS[MH+]424 Rt＝3.80分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.07-2.16(2H，m)，2.86-2.93(2H，m)，2.98-3.05(2H，m)，4.87(2H，s)，6.87-6.97(2H，m)，7.01-7.12(4H，m)，7.21-7.37(2H，m)，7.71(1H，t，J＝7Hz)，7.91(1H，d，J＝7.5Hz)。
實施例333-{2-[5-甲基硫基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)2-甲氧基-5-甲基硫基苯基硼酸在-100℃在氮氣下，將1.6M丁基鋰的己烷溶液(3.5ml，5.6mmol)滴加到攪拌的2-溴-4-甲基硫基苯甲醚(1.165g，5mmol)在無水四氫呋喃(30ml)的溶液中，并攪拌5分鐘，然后在-78℃溫熱1小時。滴加三異丙基硼酸酯(2.82g，15mmol)并將反應混合物溫熱至室溫。加入鹽酸(30ml，30mmol)，然后將混合物劇烈攪拌1J、時。分離有機相，用鹽水洗滌，干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干并將殘留物在Biotage上純化，利用乙酸乙酯/異己烷(3∶7)洗脫得到為白色固體的標題化合物(616mg，62％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.47(3H，s)，3.91(3H，s)，5.82(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8Hz)，7.41(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.81(1H，d，J＝2Hz)。
b)3-{2-[5-甲硫基-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯在氮氣下，將2-甲氧基-5-甲硫基苯基硼酸(594mg，3mmol)、3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯(885mg，3mmol)、碳酸鉀(2.76g，20mmol)以及四(三苯膦)鈀(O)(347mg，0.3mmol)的混合物攪拌并在1∶1甲苯/乙醇(30ml)中在90℃加熱4小時。冷卻后，將混合物用乙醚/水稀釋并將有機相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干并將殘留物在Biotage上純化，利用乙酸乙酯/異己烷(1∶19)洗脫得到為白色固體的標題化合物(790mg，71％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.09(2H，m)，2.27(3H，s)，2.87(2H，m)，2.96(2H，m)，3.66(3H，s)，4.32，(2H，q，J＝7Hz)，6.80-7.28(5H，m)，7.77-7.85(2H，m)。
LC/MS t＝4.03，[MH+]369.1。
c)3-{2-[5-甲硫基-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸 將甲硫醇鈉(700mg，10mmol)和3-{2-[5-甲硫基-2-(甲氧基-)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯(720mg，1.96mmol)在二甲基甲酰胺(15ml)中的混合物在氮氣下在120℃加熱攪拌5小時。冷卻后將混合物用乙醚/水稀釋并分離水相并用鹽酸酸化然后用乙醚萃取。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干并將殘留物用乙醚/異己烷研磨得到為白色固體的標題化合物(437mg，68％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.14(2H，m)，2.88(2H，t，J＝8Hz)，3.05，(2H，J＝8Hz)，4.90(1H，brs)，6.78，(1H，d，J＝7Hz)，7.16-7.39(4H，m)，7.92(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，s)。
LC/MS t＝3.54，[MH-]325。
標準烷基化步驟
d)3-{2-[5-甲硫基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸芐基酯將3-{2-[5-甲硫基-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸(65mg，0.2mmol)、碳酸鉀(138mg，1mmol)和芐基溴(75mg，0.44mmol)在丙酮(4ml)中的攪拌混合物回流16小時，然后冷卻并用乙醚/水稀釋。將有機相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干并利用Biotage純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶19)純化得到無色膠狀的標題化合物(85mg，84％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(2H，m)，2.24(3H，s)，2.90(4H，m)，4.92(2H，s)，5.28(2H，s)，6.78(1H，d，J＝9Hz)，6.97，d，J＝2Hz)，7.09-7.38(13H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，s)。
LC/MS t＝4.43，[MH+]507.1。
標準水解步驟e)3-{2-[5-甲硫基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸 將3-{2-[5-甲硫基-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸芐基酯(30mg，0.059mmol)在乙醇(5ml)和2M氫氧化鈉(1ml)中的溶液在室溫放置20小時，然后用水稀釋，用醚洗滌并分離水相，用2M鹽酸酸化并用醚萃取。將有機萃取相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干并將得到的殘留物用異己烷研磨得到為白色固體的標題化合物。(14mg，57％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(2H，m)，2.28，(3H，s)，2.92(4H，m)，4.97(2H，s)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，7.00(1H，d，J＝2Hz)，7.14-7.33(8H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，s)。
LC/MS t＝4.07，[MH-]415.1。
實施例343-{2-[5-甲基磺?；?2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸標準氧化步驟a)3-{2-[5-甲烷磺?；?2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸芐基酯將3-氯過苯甲酸(53mg，0.236mmol)加入到3-{2-[5-甲硫基2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸芐基酯(51mg，0.1mmol)在二氯甲烷(4ml)中的溶液中，并在室溫放置2.5小時。將得到的用醚稀釋并用硫代硫酸鈉溶液和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干并將殘留物利用Biotage純化，用乙酸乙酯/異己烷(1∶4)洗脫得到無色膠狀的標題化合物。(31mg，58％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(2H，m)，2.72(3H，s)，2.91(4H，m)，5.04(2H，s)，5.25(2H，s)，6.93(1H，d，J＝9Hz)，7.21-7.39(12H，m)，7.52(1H，d，J＝2Hz)，7.68(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.74(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8Hz)。
b)3-{2-[5-甲烷磺?；?2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸利用標準水解步驟，從3-{2-[5-甲烷磺?；?2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸芐基酯制備得到。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.11(2H，m)，2.84，(3H，s)，2.92(4H，m)，5.09(2H，s)，7.03(1H，d，J＝8Hz)，7.21-7.35(7H，m)，7.60(1H，d，J＝2Hz)，7.76-7.84(3H，m)。
LC/MS t＝3.56[MH-]447.1。
利用標準烷基化、水解以及氧化步驟制備下列化合物實施例353-{2-[5-甲硫基-2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)3-{2-[5-甲硫基-2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸4-氟-芐基酯1H NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，2.26(3H，s)，2.85(2H，t，J＝8Hz)，2.93(2H，t，J＝8Hz)，4.85(2H，s)，5.24(2H，s)，6.77(1H，d，J＝8Hz)，6.95-7.35(12H，m)，7.77-7.82(2H，m)。
LC/MS t＝4.42，[MH+]543.1。
b)3-{2-[5-甲硫基-2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸1H NMR(CDCl3)δ2.07(2H，m)，2.30(3H，s)，2.87(2H，t，J＝8Hz)，2.94(2H，t，J＝8Hz)，4.90(2H，s)，6.83(1H，d，J＝9Hz)。6.97-7.02(3H，m)，7.14-7.28(5H，m)，7.83(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，s)。
LC/MS t＝4.06，[MH-]433。
實施例363-{2-[5-甲硫基-2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)3-{2-[5-甲烷磺?；?2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸4-氟-芐基酯1H NMR(CDCl3)δ2.06(2H，m)，2.80(3H，s)，2.85-2.94(4H，m)4.97(2H，s)，5.23(2H，s)，6.94-7.35(8H，m)，7.57(2H，m)，7.72-7.80(3H，m)，7.97(1H，d)，8.08(1H，s)。
b)3-{2-[5-甲烷磺酰基-2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸1H NMR(CDCl3)δ2.10(2H，m)，2.87(3H，s)，2.87-2.98(4H，m)，5.02(2H，s)，6.99-7.02(3H，m)，7.16-7.28(4H，m)，7.62(1H，d，J＝2Hz)，7.78-7.84(3H，m)。
LC/MS t＝3.57，[MH-]465.1。
實施例373-{2-[5-甲硫基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)3-{2-[5-甲硫基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸芐基酯1H NMR(CDCl3)δ2.06(2H，m)，2.27(3H，s)，2.84(2H，t，J＝8Hz)，2.91(2H，t，J＝8Hz)，4.91(2H，s)，5.30(2H，s)，6.74-6.89(5H，m)，6.98(1H，d，J＝2Hz)7.11-7.26(4H，m)，7.37(1H，q，J＝7Hz)，7.76-7.79(2H，m)。
LC/MS t＝4.46，[MH+]579.1。
b)3-{2-[5-甲硫基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸1H NMR(CDCl3)δ2.07(2H，m)，2.30(3H，s)，2.86(2H，t，J＝8Hz)，2.94(2H，t，J＝8Hz)，4.95(2H，s)，6.76-6.88(2H，m)，7.02(1H，d，J＝2Hz)，7.14-7.26(4H，m)，7.82(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)。
LC/MS t＝4.09，[MH-]451.1。
實施例383-{2-[5-甲烷磺酰基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)3-{2-[5-甲烷磺酰基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸芐基酯1H NMR(CDCl3)δ2.07(2H，m)，2.81(3H，s)，2.85(2H，t，J＝8Hz)，2.91(2H，t，J＝8Hz)，5.03(2H，s)，5.28(2H，s)，6.80-6.90(4H，m)，6.99(1H，d，J＝7Hz)，7.08-7.21(3H，m)，7.34-7.44(1H，m)，7.55-7.61(1H，m)，7.75-8.10(3H，m)。
b)3-{2-[5-甲烷磺?；?2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸1H NMR(CDCl3)δ2.09(2H，m)，2.88(3H，s)，2.85-2.96(4H，m)，5.07(2H，s)，6.80-6.84(2H，m)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.12-7.26(3H，m)，7.62(1H，d，J＝2Hz)，7.76(1H，s)，7.80-7.84(2H，m)。
LC/MS t＝3.59，[MH-]483。
實施例23-{2-[(2-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)3-{2-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯在氮氣下，將2-甲氧基苯基硼酸(510mg，3.36mmol)、3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯(840mg，2.85mmol)、碳酸鉀(3.18g，23.04mmol)和四(三苯膦)鈀(O)(370mg，0.32mmol)的混合物在1∶1甲苯/乙醇(30ml)中在90℃攪拌加熱4小時。冷卻后，將混合物用乙醚/水稀釋并將有機相干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干并將殘留物在Biotage_上純化，利用乙酸乙酯/異己烷(1∶19)得到無色膠狀的標題化合物。(615mg，67％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7Hz)，2.09(2H，m)，2.86(2H，t，J＝8Hz)，2.95(2H，t，J＝8Hz)，3.68(3H，s)，4.29(2H，q，J＝7Hz)，6.82-7.26(6H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.84(1H，s)。
b)3-{2-[2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸將3-[2-(2-甲氧基-苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-苯甲酸乙基酯(610mg，1.89mmol)溶解在1M溴化硼在二氯甲烷溶液(18.9ml，18.9mmol)中，并在室溫放置18小時。將得到的溶液傾倒在冰上并用二氯甲烷萃取。將有機萃取液干燥(MgSO4)，蒸發(fā)至干并利用biotage進行層析純化，用含梯度乙酸乙酯(20-40％)的異己烷溶液洗脫得到亮褐色固體的標題化合物。(186mg，35％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.14(2H，m)，2.89(2H，t，J＝8Hz)，3.05(2H，t，J＝8Hz)，4.9(1H，brs)，6.84(1H，d，J＝8Hz)，6.93(1H，t，J＝7Hz)，7.18-7.38(4H，m)，7.91(1H，d，J＝8Hz)，7.99(1H，s)。
LC/MS t＝3.44，[MH-]279。
利用標準的烷基化以及水解步驟制備下列的化合物。
c)3-{2-{2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸芐基酯1H NMR(CDCl3)δ2.06(2H，m)，2.90(4H，m)，4.94(2H，s)，5.27(2H，s)，6.80-6.87(2H，m)，7.00(1H，d，J＝2Hz)，7.13-7.36(12H，m)，7.79(1H，d，J＝8Hz)，7.85(1H，s)。
LC/MS t＝4.37，[MH+]443.1。
d)3-{2-{2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸1H NMR(CDCl3)δ2.08(2H，m)，2.92(4H，m)，5.00(2H，s)，6.88(1H，t，J＝8Hz)，6.92(1H，d，8Hz)，7.02(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.16-7.31(8H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.91(1H，s)。
LC/MS t＝3.98，[MH-]369.1。
實施例39～41利用標準烷基化以及水解步驟進行制備。
實施例393-{2-[2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)3-{2-[2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸2，4-二氟-芐基酯1H NMR(CDCl3)δ2.05(2H，m)，2.85(2H，t，J＝8Hz)，2.91(2H，t，J＝8Hz)，4.94(2H，s)，5.28(2H，s)，6.74-7.37(15H，m)，7.76(1H，d，J＝8Hz)，7.79(1H，s)。
b)3-{2-[2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸1H NMR(CDCl3)δ2.07(2H，m)，2.87(2H，t，J＝8Hz)，2.94(2H，t，J＝8Hz)，4.99(2H，s)，6.76-6.82(2H，m)，6.87-6.95(2H，m)，7.04(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)7.14-7.26(4H，m)7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.87(1H，s)。
LC/MS t＝4.02，[MH-]405.1。
實施例403-{2-[2-(4-氯-2-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)3-{2-[2-(4-氯-2-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸4-氯-2-氟-芐基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(2H，m)，2.85(2H，t，J＝8Hz)，2.92(2H，t，J＝8Hz)，4.95(2H，s)，5.29(2H，s)，6.86(2H，m)，7.01-7.30(10H，m)，7.75-7.79(2H，m)。
b)3-{2-[2-(4-氯-2-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(2H，m)，2.87(2H，t，J＝8Hz)，2.95(2H，t，J＝8Hz)，4.99(2H，s)，6.88-6.92(2H，m)，7.04-7.07(3H，m)，7.14-7.26(4H，m)7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.86(1H，s)。
LC/MS t＝4.21，[MH-]421.0，422.9。
實施例413-{2-[2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)3-{2-[2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸4-甲氧基-芐基酯1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.04(2H，m)，2.88(4H，m)3.78(3H，s)，3.82(3H，s)，4.87(2H，s)，5.20(2H，s)，6.79-6.98(7H，m)，7.11-7.32(7H，m)，7.77(1H，d，J＝8Hz)，7.83(1H，s)。
b)3-{2-{2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基}-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.06(2H，m)，2.91(4H，m)，3.79(3H，s)，4.92(2H，s)，6.82-6.87(2H，m)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.01(1H，dd，J＝8Hz，2Hz))7.13-7.26(6H，m)，7.81(1H，d，J＝8Hz)，7.89(1H，s)。
LC/MS t＝3.94，[MH-]399.1。
實施例423-{2-[5-氰基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸a)5-氰基-2-甲氧基苯基硼酸該化合物利用制備2-甲氧基-5-甲硫基苯基硼酸的類似的方法進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(3H，s)，7.13(1H，d，J＝9Hz)，7.78(1H，d，J＝2Hz)，7.84(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)8.03(2H，brs)。
LC/MS t＝2.13，[MH+]178。
b)3-{2-[5-氰基-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯該化合物利用制備3-{2-[5-甲硫基-2-(甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯的類似方式進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.34(3H，t，J＝7Hz)，2.10(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7Hz)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.72(3H，s)，4.31，(2H，q，J＝7Hz)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，7.17-7.28(3H，m)7.53(1H，d，J＝9Hz)，7.77(1H，s)，7.81(1H，d，J＝7Hz)。
c)3-{2-[5-氰基-2-(羥基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸該化合物利用制備3-[2-(2-羥基-苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-苯甲酸的類似的方式進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.17(2H，m)，2.88(2H，t，J＝8Hz)，3.06(2H，t，J＝8Hz)，5.6(1H，brs)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.28-7.36(2H，m)，7.48(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.53(1H，d，J＝2Hz)，7.94(2H，m)。
LC/MS t＝3.36，[MH-]304.1d)3-{[2-[5-氰基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸利用標準的烷基化以及水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.08(2H，m)，2.86(2H，t，J＝8Hz)，2.93(2H，t，J＝8Hz)，5.03(2H，s)，5.6(1H，brs)6.9(1H，d，J＝8Hz)，7.15-7.5(9H，m)，7.8-8.0(2H，m)。
LC/MS t＝3.81，[MH-]394.1實施例433-{2-[5-氰基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸利用標準的烷基化和水解步驟進行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08(2H，m)，2.83(2H，t，8Hz)，2.94(2H，t，J＝8Hz)，5.02(2H，s)，5.8(1H，brs)6.82-6.84(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8Hz)，7.1-7.5(4H，m)，7.79(1H，s)，7.86(1H，m)。
LC/MS t＝3.84，[MH-]430.1。
通用步驟A A(i)4-(芐氧基)三氟甲苯
將4-羥基三氟甲苯(8.55g，52.78mmol)在丙酮(200ml)中的溶液用芐基溴(9.87g，6.86ml，58.05mmol)和碳酸鉀(10.94g，79.16mmol)處理。將混合物在氮氣下攪拌加熱回流3小時。冷卻后，加入乙醚(400ml)和水(400ml)并將水相用乙醚(100mut)進行反向萃取。將合并的有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并真空蒸發(fā)溶劑得到白色固體的標題化合物。(12.71g，95％)1H NMR(CDCl3)δ5.11(2H，s)，7.03(2H，d，J＝9Hz)，7.34-7.44(5H，m)，7.55(2H，d，J＝9Hz)。
A(ii)2-芐氧基-5-(三氟甲基)碘苯 將4-(芐氧基)三氟甲苯(12.71g，50.4mmol)在乙腈(300ml)中的溶液在氮氣下攪拌并加入1-(氯甲基)-4-氟-1，4-二氮鎓二環(huán)[2.2.2]辛烷雙(四氟硼酸鹽)(17.75g，50.4mmol)和碘(6.4g，25.2mmol)。將混合物在室溫攪拌88小時。蒸發(fā)溶劑并將殘留物在乙酸乙酯(400ml)和水(400ml)之間分配。將有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至橙色油狀物，經快速層析(硅膠，5％乙酸乙酯∶異己烷)純化得到橙色油狀的標題化合物。(15.07g，79％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.21(2H，s)，6.89(1H，dJ＝9Hz)，7.32-7.55(6H，m)，8.04(1H，d，J＝2Hz)。
A(iii)2-芐氧基-5-(三氟甲基)苯硼酸 在氮氣下，將4-芐氧基-3-碘三氟甲苯(15.07g，39.85mmol)在四氫呋喃(200ml)中的溶液在攪拌下冷卻至-40℃。滴加2M氯化異丙基鎂的乙醚溶液(39.85ml，79.7mmol)并將混合物在-40℃攪拌40分鐘，然后冷卻至-75℃。在-75℃用10分鐘加入三甲基硼酸酯(8.3g，9.2ml，79.7mmol)，并攪拌反應并使之用1小時到達0℃。加入1M鹽酸(200ml)并將混合物劇烈攪拌1小時。分層并將水層用乙醚(100mol)萃取。將合并的有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將殘留物經快速層析(硅膠，5-20％乙酸乙酯∶異己烷)純化得到白色固體的標題化合物。(7.71g，65％)。
1H NMR(CDCl3)δ5.20(2H，s)，5.79(2H，s)，7.05(1H，d，J＝9Hz)，7.39-7.44(5H，m)，7.68(1H，ddJ＝2Hz，J＝9Hz)，8.15(1H，d，J＝2Hz)。
通用步驟1 1(a(i))3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯將1，2-二溴環(huán)戊烯(5.0g，22.1mmol)、(3-乙氧基羰基苯基)硼酸(Combiblocks)(4.260g，22.1mmol)、四三苯膦鈀(0)(0.500g)和碳酸鉀(5.0g)在二甲氧基乙烷(30mL)中在氮氣下在80℃攪拌1 8小時。然后將反應混合物濾過Kieselguhr并蒸發(fā)得到油狀物。經層析純化并利用含梯度二氯甲烷(0-30％)的異己烷得到需要的產物(1.150g，30％產率)。
1(a(ii))3-氨基-5-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸甲基酯 將(3-氨基-5-甲氧基羰基苯基)硼酸(2.66g，13.6mmol)、Pd(0)[PPh3]4(1.57g，1.36mmol)、碳酸鉀(15g，108mmol)和1，2-二溴環(huán)戊烯(12g，53mmol)在甲苯-乙醇(1∶160mL)中在氮氣下在90℃攪拌2小時。冷卻后，將反應混合物傾入到水中并用乙酸乙酯(40×3mL)萃取。將合并的有機層在MgSO4上干燥并濃縮。在Biotage_上純化利用含梯度乙酸乙酯(0-20％)的異己烷溶液洗脫得到黃色固體的需要的產物(3.5g，87％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.96-2.0(2H，m)，2.50(2H，t，J＝7.4)，2.67(2H，t，J＝7.4)，3.80(2H，bs)，3.88(3H，s)，7.14(1H，s)，7.28(1H，s)，7.59(1H，s)。
LC/MS[MH+]＝296，298 Rt＝3.381(b)3-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]苯甲酸乙基酯在氮氣下，將3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸乙基酯(148mg，0.5mmol)、四(三苯膦)鈀(0)(30mg)、碳酸鉀(0.20g)和(2-芐氧基-5-氯苯基)硼酸(150mg，0.5mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)中回流17小時。然后將反應混合物濾過Kieselgur并蒸發(fā)得到油狀物，在Waters分離裝置(10g)上純化，用二氯甲烷/異己烷洗脫得到產物(85mg)。
LC/MS[MH+]433 Rt＝4.21分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7Hz)，2.01-2.12(2H，m)，2.81-2.88(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7Hz)，4.93(2H，s)，6.81(1H，d，J＝9Hz)，7.02(1H，J＝2Hz)，7.10-7.33(8H，m)，7.76-7.86(2H，m)。
通用步驟B 通用步驟B(i)2-溴環(huán)戊-1-烯基硼酸 將1，2-二溴環(huán)戊烯(10.1g，0.044mol)溶解在100mL的四氫呋喃中，冷卻至-78℃并在氮氣下用20分鐘加入正丁基鋰的1.6M己烷溶液(28mL，0.044mol)。將混合物在-78℃再攪拌20分鐘，然后滴加三異丙基硼酸酯(20.8mL，0.089mol)。然后撤去冷浴并將反應混合物恢復至室溫。然后將反應混合物用1M HCl(40mL)終止并在室溫劇烈攪拌15分鐘。然后分離有機層，硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘留物用二氯甲烷研磨白色固體的得到標題化合物(2.2g，26％)。
1H NMR(CD3OD)1.92-1.98(2H，m)，2.50-2.55(2H，m)，2.73-2.78(2H，m)，5.02(2H，s)。
通用步驟B(ii)3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯 a)將5-氨基-2-甲基苯甲酸乙基酯(500mg，2.8mmol)和碘(425mg，1.68mmol)在甲苯(20ml)中的溶液冷卻至0℃并用亞硝酸叔丁酯(303mg，2.94mmol)處理。將反應混合物在0℃攪拌1小時然后在室溫攪拌過周末。將反應混合物用10％硫代硫酸鈉水溶液(20ml)以及鹽水(20ml)洗滌，干燥并蒸發(fā)。利用快速硅膠層析，用異己烷/EtOAc(9∶1)洗脫得到褐色油狀的5-碘-2-甲基苯甲酸乙基酯510mg 63％。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝12Hz)，2.53(3H，s)，4.36(2H，q，J＝12Hz)，6.97(1H，d，J＝12Hz)，7.37(1H，d，J＝12Hz)，8.20(1H，s)。
b)將5-碘-2-甲基-苯甲酸乙基酯(500mg，1.72mmol)、2-溴-環(huán)戊-1-烯基硼酸(330mg，1.72mmol)、碳酸鉀(1.9g，13.8mmol)、Pd(0)[PPh3]4(100mg，0.086mmol)在甲苯-乙醇(1∶160mL)中的混合物在氮氣下在90℃攪拌4小時。冷卻后，將反應混合物傾入到水中并用醚(50mL)萃取。將有機層干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。在Biotage_上純化，利用20％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫得到黃色油狀的需要產物(390mg，73％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝12Hz)，2.01-2.08(2H，m)，2.59(3H，s)，2.77(2H，m)，2.85(2H，m)，4.36(2H，q，J＝12Hz)，7.24(1H，t，J＝12Hz)，7.65(1H，d，J＝12Hz)，8.12(1H，s)。
通用步驟B(iii)5-{2-[5-氯-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-甲基苯甲酸乙基酯
將(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸(150mg，0.5mmol)、Pd(0)[PPh3]4(25mg，0.021mol)、碳酸鉀(483mg，3.36mmol)和3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯(130mg，0.42mmol)在甲苯-乙醇(1∶110mL)中的混合物在氮氣下在90℃攪拌2小時。冷卻后，將反應混合物傾入到水中并用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。將合并的有機層干燥(MgSO4)、過濾并濃縮。將殘留物在Biotage_上純化，利用5％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫得到白色固體的需要產物(114mg，61％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝12Hz)，2.01-2.08(2H，m)，2.51(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6Hz)，2.90(2H，t，J＝6Hz)，4.94(2H，s)，6.80(1H，d，J＝Hz)，6.97-7.70(9H，m)，7.70(1H，s)。
LC/MSRt＝4.22[M+H]447(1Cl)通用步驟C 通用步驟C(i)1-溴-2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯
將1，2-二溴環(huán)戊烯(1.72g，7.6mmol)、2-芐氧基-5-氯苯基硼酸(500mg，1.9mmol)、碳酸鉀(2.1g，15.2mmol)和四(三苯基膦)鈀(0)(220mg，0.19mmol)的混合物在1∶1甲苯/乙醇(15ml)中在氮氣下在90℃加熱攪拌2小時。冷卻后將混合物用乙醚/水稀釋并將有機相干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)至干并將殘留物在硅膠上進行層析(2％乙酸乙酯的異己烷溶液然后10％二氯甲烷的異己烷溶液)得到白色固體的標題化合物(427mg，62％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.07(2H，m)，2.67-2.72(2H，m)，2.76-2.81(2H，m)，5.06(2H，s)，6.85(1H，d，J＝9Hz)，7.17-7.38(7H，m)。
通用步驟C(ii)2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸 在-78℃在氮氣下，將正丁基鋰的溶液(0.73ml，1.6M己烷溶液，1.17mmol)加入到1-溴-2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯(424mg，1.17mmol)在無水四氫呋喃(12ml)中的溶液中。將得到溶液攪拌15分鐘并加入三異丙基硼酸酯(440mg，2.34mmol)。將混合物恢復至室溫，加入1M鹽酸(20ml)并劇烈攪拌15分鐘。用醚稀釋后，將有機相干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并經硅膠層析純化(1∶4乙酸乙酯/異己烷)得到白色固體的標題化合物(214mg，58％)。
LC/MSRt3.4，[2MH-]637.3。
通用步驟C(iii)
2-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸乙基酯 將2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯(114mg，0.66mmol)、2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸(209mg，0.66mmol)、碳酸鉀(729mg，5.28mmol)和四(三苯膦)鈀(0)(76mg，0.066mmol)的混合物在1∶1甲苯/乙醇(6ml)中在氮氣下在90℃加熱攪拌2小時。冷卻后將混合物用醚/水稀釋并將有機相干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)至干并將殘留物經硅膠層析純化(12％乙酸乙酯的異己烷溶液)得到無色膠狀的標題化合物(109mg，38％)。
LC/MSRt3.8[MH+]435.3，437.3。
通用步驟D 5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-氨基苯甲酸甲基酯 將3-氨基-5-甲氧基羰基苯基硼酸(161mg，0.82mmol)、Pd(0)[PPh3]4(50mg，5mol％)、碳酸鉀(905mg，6.6mmol)和2-(2-芐氧基-5-苯基-1-溴環(huán)戊-1-烯(298mg，0.82mmol)在甲苯-乙醇(1∶1，10mL)中的混合物在氮氣下在90℃攪拌2小時。冷卻后將反應混合物傾入到水(10ml)中并用乙醚萃取(2×10ml)。將合并的萃取液干燥并蒸發(fā)。快速層析[EtOAc/異己烷5∶95-1∶4]得到為黃色油狀的產物200mg 56％。
LC/MSRt＝4.00[M+H]434(1Cl)
通用步驟4 3-[2-(5-溴-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]苯甲酸 將3-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]苯甲酸乙基酯(416mg，10.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液在氮氣下冷卻至-40℃并用1M的三溴化硼的二氯甲烷溶液(20mL，20.0mmol)處理。然后將反應混合物恢復至室溫并保持攪拌過夜。然后將反應混合物用冰/水(50/50mL)終止并加入更多的二氯甲烷(30mL)。劇烈攪拌1.5小時后，分離有機層，干燥(硫酸鎂)，蒸發(fā)并用1％甲醇的二氯甲烷溶液洗脫的層析純化得到標題化合物.(300mg，80％)。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.08-2.19(2H，m)，2.82-2.90(2H，m)，3.00-3.08(2H，m)，6.72(1H，d，J＝4Hz)，7.24-7.40(4H，m)，7.94(1H，d，J＝4Hz)，7.99(1H，s)。
LC/MS[MH-]359 Rt＝3.74分鐘。
通用步驟5 6-{2-[5-氯-2-(4-氯芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸4-氯芐基酯 在氮氣下，將6-[2-(5-氯-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸(97mg，0.30mmol)與4-氯芐基溴(140mg，0.70mmol)和碳酸鉀(1.0g)一起在2-丁酮(4mL)中回流5小時。然后將反應混合物濾過highflo，蒸發(fā)得到油狀物，在Water′s sep-pak(10g)上層析，用醚/異己烷(15/85)洗脫得到標題化合物(160mg，92％)。
LC/MS[M/H+]556 Rt＝5.5分鐘。
通用步驟E 5-[2-2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-丙?；被郊姿峒谆?將5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯(55mg，0.12mmol)、丙酰氯(13mg，0.14mmol)和三乙基胺(15mg，0.14mmol)在二氯甲烷(2ml)中的混合物在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc(10ml)稀釋并用5％NaHCO3(10ml)、2M HCl(10ml)、水(10ml)和鹽水(10ml)洗滌。將有機相干燥并蒸發(fā)無色玻璃狀的得到產物50mg85％。
LC/MSRt＝4.09[M+H]490(1Cl)。
通用步驟F
F(i)6-[2-(5-甲基-2-乙酰氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸乙基酯 將6-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯(351mg，0.85mmol)溶解在48％溴化氫的鹽酸溶液(5ml)中并在室溫放置2小時。將得到的混合物傾入到水/乙醚中并用碳酸鉀堿化。將有機相分離，干燥(硫酸鎂)并在硅膠上進行層析得到無色膠狀的標題化合物(310mg，100％)。
LC/MSRt3.4[MH+]366.4F(ii)6-[2-(5-甲基-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸乙基酯 將60％氫化鈉(2mg)加入到6-[2-(5-甲基-2-乙酰氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸乙基酯在乙醇(5ml)中的溶液中并在室溫放置過夜，然后用水/乙醚稀釋并用醋酸酸化。將有機相用飽和的碳酸氫鈉洗滌、干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)，得到淺黃色膠狀的標題化合物(271mg，99％)。
LC/MSRt3.3[MH+]324.4F(iii)6-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯 將6-[2-(5-甲基-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸乙基酯(129mg，0.4mmol)、4-氟芐基溴(83mg，0.44mmol)和碳酸鉀(138mg，1mmol)在丙酮(4ml)中的混合物攪拌并回流20小時。冷卻后將混合物用水/乙醚稀釋，并將有機相干燥(硫酸鎂)蒸發(fā)，并經硅膠層析純化(8％乙酸乙酯的異己烷溶液)得到無色膠狀的標題化合物(148mg，86％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.41(3H，t，J＝7Hz)，2.04-2.09(2H，m)，2.18(3H，s)，2.88-2.91(2H，m)，3.11-3.15(2H，m)，4.41(2H，q，J＝7Hz)，4.91(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.87(1H，d，J＝2Hz)，6.95-7.04(4H，m)，7.17-7.21(2H，m)，7.40(1H，t，J＝8Hz)，7.79(1H，d，J＝8Hz)。
通用步驟G 5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸乙基酯 將5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯(60mg，0.12mmol)、吡啶(11μL，0.137mmol)、甲烷磺酰氯(11μL，0.137mmol)以及催化量的DMAP在2mL二氯甲烷中室溫攪拌2小時。將反應混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。在SPE上純化，利用包含梯度的乙酸乙酯(5-30％)異己烷溶液洗脫得到黃色油狀的需要的產物(55mg，78％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1)，2.06-2.13(2H，m)，2.60(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.4)，2.92-296(2H，m)，4.31(2H，q，J＝7.1)，5.11(2H，s)，6.42(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.6)，7.11(1H，s)，7.23-7.30(5H，m)，7.33(1H，d)，7.54(1H，s)，7.66(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝558 Rt＝4.11。
通用步驟H5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-嗎啉-4-基-苯甲酸乙基酯
將5-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯(198mg，0.41mmol)、雙(2-溴乙基)醚(0.15mL，1.2mmol)、碳酸鉀(568mg，4.1mmol)在2.5mL的2-丁酮中回流24小時，冷卻后.，將反應混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。將合并的有機層干燥(MgSO4)，過濾并濃縮。在SPE上純化，利用含梯度的乙酸乙酯(5-20％)的異己烷溶液洗脫得到黃色油狀的需要產物。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1)，2.07-2.11(2H，m)，2.79(4H，t，J＝4.8)，2.87(2H，t，J＝7.3)，2.95(2H，t，J＝7.5)，3.69(4H，t，J＝4.8)，4.28(2H，q，J＝7.1)，5.29(2H，s)，6.72(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.6)，7.16-7.42(9H，m)。
LC/MS[MH+]＝552，553 Rt＝4.37。
通用步驟J5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(4-氯-丁酰基氨基)-苯甲酸乙基酯 將4-氯丁酰氯(0.026mL，0.22mmol)滴加到5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯(100mg，0.21mmol)和三乙基胺(0.032mL，0.22mmol)在DCM(4mL)中的溶液中。將得到的混合物在室溫攪拌2小時，然后傾入到飽和溶液(NaHCO3，10mL)中并用乙酸乙酯(20mL)萃取。然后將有機相依次用2M HCI、H2O和鹽水洗滌。然后將有機層在MgSO4上干燥并蒸發(fā)得到黃色的油狀物，無需進一步的純化直接使用。
1H NMR(CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1)，2.01-2.18(4H，m)，2.50(2H，t，J＝6.7)，2.87(4H，m)，3.62(2H，t，J＝6.0)，4.23(2H，q，J＝7.1)，5.04(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.6)，7.05-7.54(9H，m)，7.84(1H，s)。
通用步驟K5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)-苯甲酸乙基酯 將5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(4-氯-丁?；被?-苯甲酸乙基酯(140mg，0.24mmol)和NaH(10.5mg，0.26mmol，60％油中的分散體)在THF(3mL)中的混合物室溫攪拌4小時。將反應混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取(10×3mL)，將合并的有機層在MgSO4上干燥并濃縮。在Biotage_上進行純化，利用40％乙酸乙酯的異己烷溶液洗脫得到橙色油狀的需要產物(60mg，46％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1)，2.01-2.18(4H，m)，2.52(2H，t，J＝6.7)，2.88(2H，t，J＝7.6)，2.97(2H，t，J＝7.4)，3.44(2H，t，J＝7.0)，4.26(2H，q，J＝7.2)，5.06(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6)，7.18-7.58(9H，m)，8.09(1H，s)。
標準水解步驟 將酯(0.5mmol)溶解在甲醇或乙醇(2ml)中，并加入2M氫氧化鈉(1ml)。將混合物在室溫至回流溫度下攪拌30分鐘～20小時直至tlc監(jiān)測反應完全。將溶液用水稀釋，然后用異己烷或乙醚稀釋，并用鹽酸或乙酸酸化至pH4。將混合物用乙醚或二氯甲烷萃取。將有機溶液在硫酸鎂上干燥，并蒸發(fā)得到標題化合物。
4-[(4-氟芐基)氧基]三氟甲苯利用通用步驟A(i)進行制備，但是利用4-氟芐基溴代替芐基溴。
1H NMR(CDCl3)δ5.07(2H，s)，7.02(2H，d，J＝9Hz)，7.07-7.11(2H，m)，7.39-7.42(2H，m)，7.52(2H，d，J＝9Hz)2-[(4-氟芐基)氧基]-5-三氟甲基碘苯利用通用步驟A(ii)進行制備，但是利用4-[(4-氟芐基)氧基]三氟甲苯代替4-(芐氧基)三氟甲苯。
1H NMR(CDCl3)δ5.16(2H，s)，6.88(1H，d，J＝9Hz)，7.08-7.13(2H，m)，7.44-7.48(2H，m)，7.54-7.57(1H，dd，J 2Hz，J＝9Hz)，8.04(1H，d，J＝2Hz)。
2-[(4-氟芐基)氧基]-5-三氟甲基苯硼酸利用通用步驟A(iii)進行制備，但是利用4-[(4-氟芐基)氧基]-3-碘三氟甲苯代替4-芐氧基-3-碘三氟甲苯。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.22(2H，s)，7.20-7.26(3H，m)，7.54-7.58(2H，m)，7.71(1H，d，J＝9Hz)，7.75(1H，s)，8.03(2H，s)。
4-[(2，4-二氟芐基)氧基]三氟甲苯利用通用步驟A(i)進行制備，但是利用2，4-二氟芐基溴代替芐基溴。
1H NMR(CDCl3)δ5.12(2H，s)，6.89(2H，dt，J＝2Hz，J＝9Hz)，7.02-7.05(2H，d，J＝9Hz)，7.33-7.49(1H，q，J＝8Hz，J＝15Hz)，7.56(2H，d，J＝9Hz)2-[(2，4-二氟芐基)氧基]-5-三氟甲基碘苯利用通用步驟A(ii)進行制備，但是利用4-[(2，4-二氟芐基)氧基]三氟甲苯代替4-(芐氧基)三氟甲苯。
1H NMR(CDCl3)δ5.21(2H，s)，6.84-6.95(3H，m)，7.55-7.65(2H，m)，8.04(1H，s)2-[(2，4-二氟芐基)氧基]-5-三氟甲基苯硼酸利用通用步驟A(iii)進行制備，但是利用4-[(2，4-二氟芐基)氧基]-3-碘三氟甲苯代替4-芐氧基-3-碘三氟甲苯。
1H NMR(d6-DMSO)δ5.26(2H，s)，7.16(1H，dt，J＝2Hz，J＝9Hz)7.27(1H，d，J＝9Hz)，7.33(1H，dt，J＝2Hz，J＝9Hz)，7.68-7.75(3H，m)，8.01(2H，s)。
2-芐氧基-5-溴碘苯按照通用步驟A(i)從2-碘-4-溴苯酚制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ5.10(2H，s)，6.69(1H，d，J＝9Hz)，7.23-7.46(6H，m)，7.88(1H，s)。
2-芐氧基-5-溴苯硼酸按照通用步驟A(iii)從2-芐氧基-5-溴碘苯制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ5.12(2H，s)，5.78(2H，s)，6.58(1H，d，J＝9Hz)，7.34-7.39(5H，m)，7.40(1H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s)。
LC/MSRt＝3.44[M-H]305，307(1Br)2-(4-氟芐基)氧基-5-溴碘苯按照通用步驟A(i)從2-碘-4-溴苯酚制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ5.06(2H，s)，6.69(1H，d，J＝9Hz)，7.07-7.10(2H，m)，7.35-7.45(3H，m)，7.89(1H，s)。
2-(4-氟芐基)氧基-5-溴苯硼酸按照通用步驟A(iii)從2-(4-氟芐基)氧基-5-溴碘苯制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ5.07(2H，s)，5.83(2H，s)，6.84(1H，d，J＝9Hz)，7.10(2H，m)，7.37(2H，m)，7.50(1H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s)。
2-(2，4-二氟芐基)氧基-5-溴碘苯按照通用步驟A(i)從2-碘-4-溴苯酚制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ5.12(2H，s)，6.74-6.95(3H，m)，7.40(1H，d，J＝9Hz)，7.57-7.63(1H，m)，7.90(1H，s)。
2-(2，4-二氟芐基)氧基-5-溴苯硼酸按照通用步驟A(iii)從2-(2，4-二氟芐基)氧基-5-溴碘苯制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ5.14(2H，s)，5.77(2H，brs)，6.86-6.95(3H，m)，7.36-7.42(1H，m)，7.52(1H，d，J＝9Hz)，7.95(1H，s)。
2-[(4-氟芐基)氧基]-5-氯碘苯按照通用步驟A(i)從2-碘-5-氯苯酚制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ5.08(2H，s)，6.75(1H，d，J＝8Hz)，7.06(1H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.23(1H，s)，7.43-7.46(2H，m)，7.76(1H，s)。
2-[(4-氟芐基)氧基]-5-氯苯硼酸按照通用步驟A(iii)從2-[(4-氟芐基)氧基]-5-氯碘苯制備得到。
1H NMR(CDCl3)δ5.07(2H，s)，6.89(1H，d，J＝8Hz)，7.09(2H，m)，7.35-7.40(3H，m)，7.81(1H，s)。
1-溴-{2-[2-(4-氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基}環(huán)戊烯利用通用步驟C(i)進行制備，但是利用2-(4-氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基硼酸代替2-芐氧基-5-氯苯基硼酸。
LC/MSRt 4.26[MH-]414.92-(2-芐氧基-5-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸通過通用步驟C(ii)制備得到無色膠狀的產物，但是利用1-溴-2-(2-芐氧基-5-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯代替1-溴-2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯。
LC/MSRt 3.66[2M-H2O-]705.11-溴-2-[2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基]環(huán)戊烯利用通用步驟C(i)進行制備，但是利用2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基硼酸代替2-芐氧基-5-氯苯基硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(2H，m)，2.64-2.69(2H，m)，2.76-2.81(2H，m)，5.01(2H，s)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，7.04-7.09(2H，m)，7.17-7.36(4H，m)。
2-[2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸利用通用步驟C(ii)制備得到無色膠狀的產物，但是利用1-溴-2-[2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基]環(huán)戊烯代替1-溴-2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯。
LC/MSRt 3.42[2M-H2O-]675.33-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(ii)進行制備，但是利用2-氨基-5-碘苯甲酸乙基酯代替5-碘-2-甲基苯甲酸乙基酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7Hz)，1.98-2.06(2H，m)，2.71-2.76(2H，m)，2.81-2.86(2H，m)4.33(2H，q，J＝7Hz)，5.80(2H，brs)，6.65(1H，d，J＝9Hz)，7.65(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，8.14(1H，d，J＝2Hz)。
1-溴-2-(2-芐氧基-5-甲基苯基)環(huán)戊烯利用通用步驟C(i)制備得到白色的固體，但是利用2-芐氧基-5-甲基苯基硼酸代替2-芐氧基-5-氯苯基硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.07(2H，m)，2.30(3H，s)，2.69-2.74(2H，m)，2.76-2.80(2H，m)，5.05(2H，s)，6.83(1H，d，J＝9Hz)，7.02-7.08(2H，m)，7.30-7.40(5H，m)。
2-(2-芐氧基-5-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸利用通用步驟C(ii)制備得到白色的固體，產率46％，但是利用1-溴-2-(2-芐氧基-5-甲基苯基)環(huán)戊烯代替1-溴-2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯。
1H NMR(CDCl3)δ1.90-1.97(2H，m)，2.27(3H，s)，2.63-2.68(2H，m)，2.72-2.76(2H，m)，4.49(2H，s)，5.05(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，6.98(1H，d，J＝2Hz)，7.04(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.26-7.36(5H，m)。
6-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)以80％產率制備得到無色膠狀的產物，但是利用2-(2-芐氧基-5-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸和6-溴吡啶甲酸甲基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
LC/MSRt 3.9[MH+]414.4。
5-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，利用(5-三氟甲基苯基-2-芐氧基)硼酸以及3-氨基-5-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t)，2.04-2.08(2H，m)，2.84-2.92(4H，m)，3.53(2H，brs)，4.21(2H，q)，5.02(2H，s)，6.54(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.6)，7.12-7.29(8H，m)，7.32(1H，d，J＝8.5)。
LC/MS[MH+]482 Rt＝4.12
6-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備，但是利用2，4-二氟芐基溴代替4-氟芐基溴。
LC/MSRt＝3.9[MH+]450.42-[2-(4-氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸利用通用步驟C(ii)以40％的產率制備得到無色膠狀的產物，但是利用1-溴-2-[2-(4-氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基]環(huán)戊烯代替1-溴-2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯。
LC/MSRt＝3.66[2MH-H2O-]741.02-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸乙基酯利用通用方法C(iii)制備，但是利用2-[2-(4-氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸并用2-溴異煙酸乙基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
LC/MSRt＝4.19[MH+]486.14-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用方法C(iii)制備，但是利用2-[2-(4-氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸并用4-碘吡啶甲酸甲基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
LC/MSRt＝4.02[MH+]486.12-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-[2-(芐氧基)-5-三氟甲基苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸并利用2-溴異煙酸乙基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
LC/MSRt 4.19，[MH+]468.14-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-[2-(芐氧基)-5-三氟甲基苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸和4-碘吡啶甲酸甲基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝7Hz)，2.10-2.15(2H，m)，2.89-2.97(4H，m)，4.38(2H，q，J＝7Hz)4.99(2H，s)，6.98-7.03(2H，m)，7.15-7.17(2H，m)，7.26-7.33(5H，m)，7.51(1H，dd，J＝7Hz，2Hz)，7.78(1H，d，J＝1Hz)，8.45(1H，d，J＝5Hz)。
6-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-[2-(芐氧基)-5-三氟甲基苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸并用3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸甲基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
LC/MSRt 4.08，[MH+]484.12-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-[2-(4-氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸。
LC/MSRt 3.8，[MH+]487.32-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-[2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸。
LC/MSRt 3.8，[MH+]453.3，455.36-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-[2-(芐氧基)-5-甲基苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸并用6-氯吡嗪-2-羧酸乙基酯代替2-氯嘧啶4-羧酸甲基酯。
LC/MSRt 3.8，[MH+]415.53-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-(2-芐氧基-5-甲基苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸并用2-氨基-5-碘苯甲酸乙基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
LC/MSRt 4.0[MH+]428.56-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸甲基酯利用通用步驟3進行制備，但是利用6-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)吡啶-2-羧酸甲基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯并用2-芐氧基-5-三氟甲基苯基硼酸代替5-氯-2-甲氧基苯基硼酸。
LC/MSRt 4.04[MH+]454.16-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸甲基酯利用通用步驟3進行制備，但是利用6-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)吡啶-2-羧酸甲基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯并用2-(4-氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基硼酸代替5-氯-2-甲氧基苯基硼酸。
LC/MSRt 4.04[MH+]472.16-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸甲基酯利用通用步驟3進行制備，但是利用6-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)吡啶-2-羧酸甲基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯并用2-(2，4-二氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基硼酸代替5-氯-2-甲氧基苯基硼酸。
LC/MSRt 4.08[MH+]490.13-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-芐氧基-5-三氟甲基苯基硼酸代替2-芐氧基-5-氯苯基硼酸并用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
LC/MSRt 4.32[MH+]482.0。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-(4-氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基硼酸代替2-(芐氧基)-5-氯苯基硼酸并用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
LC/MSRt 4.32[MH+]500.0。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-(2，4-二氟芐氧基)-5-三氟甲基苯基硼酸代替2-(芐氧基)-5-氯苯基硼酸并用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
LC/MSRt 4.35[MH+]518.0。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸乙基酯利用通用步驟E進行制備，但是利用乙酰氯代替丙酰氯并用3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.0[MH+]524.43-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸乙基酯利用通用步驟E進行制備，但是利用乙酰氯代替丙酰氯和3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.0[MH+]542.4。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸乙基酯利用通用步驟E進行制備，但是利用乙酰氯代替丙酰氯和3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.0[MH+]560.4
3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸乙基酯利用通用步驟E進行制備，但是利用3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸乙基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.15[MH-]536.13-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸乙基酯利用通用步驟E進行制備，但是利用3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸乙基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.16[MH-]554.23-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸甲基酯利用通用步驟E進行制備，但是利用3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸甲基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.07[MH-]558.25-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-氨基-5-溴苯甲酸甲基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
LC/MSRt 3.8[MH+]434.3，436.3。
3-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸甲基酯利用通用步驟3進行制備，但是利用3-氨基-5-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸甲基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯和2-(芐氧基)-5-溴苯基硼酸代替5-氯-2-甲氧基苯基硼酸。
LC/MSRt 4.03[MH+]478.0，480.0。
3-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸甲基酯利用通用步驟3進行制備，但是利用3-氨基-5-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸甲基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯并用2-(4-氟芐氧基)-5-溴苯基硼酸代替5-氯-2-甲氧基苯基硼酸。
LC/MSRt 4.04，[MH+]496.0，498.03-{2-[5-溴-2-(2，4-二溴芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸甲基酯利用通用步驟3進行制備，但是利用3-氨基-5-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸甲基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯以及2-(2，4-二氟芐氧基)-5-溴苯基硼酸代替5-氯-2-甲氧基苯基硼酸。
LC/MSRt 4.07，[MH+]514.0，516.03-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰氨基苯甲酸甲酯利用通用步驟E進行制備，但是利用3-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸甲基酯代替5-[-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.08，[MH+]534.1，536.13-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰氨基苯甲酸甲酯利用通用步驟E進行制備，但是利用3-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基5-氨基苯甲酸甲基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.09[MH+]552.0，554.03-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸甲基酯利用通用步驟E進行制備，但是利用3-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸甲基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.12[MH+]570.1，572.1。
3-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸乙基酯利用通用步驟E進行制備，但是利用乙酰氯代替丙酰氯并用3-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt 4.0[MH+]470.4。
4-氟-2-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲醚利用通用步驟C(i)進行制備，但是利用2-甲氧基-5-氟苯基硼酸代替2-芐氧基-5-氯苯基硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.10(2H，m)，2.67-2.72(2H，m)，2.78-2.82(2H，m)，3.79(3H，s)，6.80-6.83(1H，dd，J＝5Hz，J＝9Hz)，6.93-7.00(2H，m)。
5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-氨基苯甲酸甲基酯將4-氟-2-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲醚(271mg，1mmol)、(3-氨基-5-甲氧基羰基)苯基硼酸(195mg，1mmol)和碳酸鉀(1.1g，8mmol)在氮氣下在1∶1甲苯∶乙醇(4ml)中攪拌，并加入四(三苯膦)鈀(0)(116mg，0.1mmol)。將得到的混合物在Smithcreator_微波爐中80℃加熱20分鐘。冷卻后，加入乙醚(10mol)和水(10ml)。將有機層用水洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)。將產物經快速層析純化(硅膠，10-30％乙酸乙酯∶異己烷)得到淺橙色固體的標題化合物(143mg，42％)。
LC/MS[MH+]＝342，RT＝3.57分鐘。
5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-(丙酰胺基)苯甲酸甲基酯根據(jù)通用方法E制備，但是利用5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-氨基苯甲酸甲基代替5-2[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MS[MH+]＝398，RT＝3.41分鐘。
5-[2-(5-氟-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-(丙酰胺基)苯甲酸利用通用步驟4進行制備，但是利用5-[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-(丙酰胺基)苯甲酸甲基酯代替3-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]苯甲酸乙基酯。
LC/MS[MH+]＝370，RT＝3.12分鐘。
5-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸4-氟芐基酯利用通用步驟5進行制備，但是利用5-[2-(5-氟-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-(丙酰胺基)苯甲酸代替6-[2-(5-氯-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸，4-氟芐基溴代替4-氯芐基溴并用丙酮代替2-丁酮。
LC/MS[MH+]＝586，RT＝3.95分鐘。
4-甲基-2-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲醚利用通用步驟C(i)進行制備，但是利用2-甲氧基-5-甲基苯基硼酸代替2-芐氧基-5-氯苯基硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.09(2H，m)，2.30(3H，s)2.67-2.72(2H，m)，2.77-2.82(2H，m)，3.79(3H，s)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，d，J＝8Hz)，7.26(1H，s)。
5-[2-(5-甲基-2-甲氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-氨基苯甲酸甲基酯利用通用步驟D進行制備，但是利用4-甲基-2-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲醚代替1-溴-2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯。
LC/MS[MH+]＝338，RT＝3.38分鐘。
5-[2-(5-甲基-2-甲氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-(丙酰胺基)苯甲酸甲基酯根據(jù)通用步驟E進行制備，但是利用5-[2-(2-甲氧基苯基-5-甲基)環(huán)戊-1-烯基]-3-氨基苯甲酸甲基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MS[MH+]＝394，RT＝3.47分鐘。
5-[2-(5-甲基-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-(丙酰胺基)苯甲酸利用通用步驟4進行制備，但是利用5-[2-(2-甲氧基-5-甲基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-(丙酰胺基)苯甲酸甲基酯代替3-[2-(5-溴-2-甲氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]苯甲酸乙基酯。
LC/MS[MH+]＝366，RT＝3.27分鐘。
5-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸4-氟芐基酯利用通用步驟5進行制備，但是利用5-[2-(2-羥基-5-甲基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-(丙酰胺基)苯甲酸代替6-[2-(5-氯-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸，4-氟芐基溴代替4-氯芐基溴并用丙酮代替2-丁酮。
LC/MS[MH+]＝582，RT＝4.30分鐘。
5-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸2，4-二氟芐基酯利用通用步驟5進行制備，但是利用5-[2-(2-羥基-5-甲基苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-(丙酰胺基)苯甲酸代替6-[2-(5-氯-2-羥基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸，2，4-二氟芐基溴代替4-氯芐基溴并用丙酮代替2-丁酮。
LC/MS[MH+]＝618，RT＝4.36分鐘。
2-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)異煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟B(ii)進行制備得到黃色油狀的產物410mg 28％。
LC/MSRt＝3.34[M+H]296，298(1Br)。
2-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟B(iii)進行制備得到為黃色油狀的產物76mg 31％。
LC/MSRt＝3.92[M+H]470(1Cl)2-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟B(iii)進行制備得到黃色油狀的產物53mg，22％。
LC/MSRt＝3.90[M+H]452(1Cl)2-{2-[5-氯-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟B(iii)進行制備得到為黃色油狀的產物67mg 41％。
LC/MSRt＝3.88[M+H]434(1Cl)
2-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟B(iii)進行制備得到為黃色膠狀的產物45mg 27％。
LC/MSRt＝3.92[M+H]496，498(1Br)。
5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-3-氨基苯甲酸甲基酯根據(jù)通用步驟B(iii)進行制備得到為黃色油狀的產物200mg 56％。
LC/MSRt＝4.00[M+H]434(1Cl)5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-3-丙?；被郊姿峒谆ダ猛ㄓ貌襟EE進行制備，但是利用5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-3-氨基苯甲酸甲基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯。
LC/MSRt＝4.04[M+H]490(1Cl)。
5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-3-異丁?；被郊姿峒谆ダ猛ㄓ貌襟EE進行制備，但是利用5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-3-氨基苯甲酸甲基酯代替5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-氨基苯甲酸甲基酯并用2-甲基丙酰氯代替丙酰氯。
LC/MSRt＝4.13[M+H]504(1Cl)2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]-1-溴環(huán)戊-1-烯利用通用步驟C(i)進行制備，利用2-芐氧基-5-三氟甲基苯基硼酸代替2-芐氧基-5-氯苯基硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.08(2H，m)，2.70-2.74(2H，m)，2.77-2.82(2H，m)，5.14(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.31-7.39(5H，m)，7.49(1H，dd，J＝8.64，Hz)，7.54(1H，s)。
5-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.08(2H，m)，2.84-2.92(4H，m)，3.53(2H，bs)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，5.02(2H，s)，6.54(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.12-7.29(8H，m)，7.32(1H，d，J＝8.5Hz)。
LC/MS[MH+]＝482 Rt＝4.12。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.08(2H，m)，2.82-2.91(4H，m)，3.55(2H，bs)，4.22(2H，q，J＝7.2Hz)，4.94(2H，s)，6.53(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，t，J＝8.7Hz)，7.12-7.16(4H，m)，7.36(1H，s)，7.44(1H，dd，J＝8.6Hz)。
LC/MS[MH+]＝500 Rt＝3.9。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.99-2.08(2H，m)，2.81(2H，t，J＝7.5Hz)，2.90(2H，t，J＝7.5Hz)，3.59(2H，brs)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，5.0(2H，s)，6.53(1H，s)，6.79(2H，t，J＝8.4Hz)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06-7.14(3H，m)，7.36(1H，s，)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)。
LC/MS[MH+]＝518 Rt＝3.9。
5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸甲基酯/乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備。。
LC/MS[MH+]＝452，454 Rt＝4.06LC/MS[MH+]＝466 Rt＝4.155-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸甲基酯/乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝470，472 Rt＝4.01LC/MS[MH+]＝484，486 Rt＝4.10
5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.02-2.06(2H，m)，2.81-2.90(4H，m)，3.54(2H，br s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.95(2H，s)，6.55(1H，s)，6.80(1H，d，J＝8.7Hz)，7.02-7.28(9H，m)。
LC/MS[MH+]＝448 Rt＝3.85-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟G進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.06-2.11(2H，m)，2.62(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.4Hz)，2.92(2H，bs)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.04(2H，s)，6.53(1H，s)，7.04-7.26(6H，m)，7.47(1H，d，J＝8.6Hz)，7.52(1H，s)，7.64(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝577 Rt＝4.145-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟G進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.09(2H，m)，2.65(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，2.92(2H，t，J＝7.3Hz)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，5.09(2H，s)，6.53-7.63(9H，m)。
LC/MS[MH-]＝594 Rt＝4.165-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰氨基苯甲酸乙基酯/甲基酯利用通用步驟G進行制備。
得到的產物為黃色油狀(91％)的甲基酯50.7％以及乙基酯49.3％的混合物。
LC/MS[MH-]＝528，530/542，544 Rt＝3.97/4.065-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰氨基苯甲酸乙基酯利用通用步驟E進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，q，J＝7.2Hz)，2.02-2.13(5H，m)，2.86-2.95(4H，m)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，5.03(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.09(1H，bs)，7.20-7.30(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.47(1H，s)，7.56(1H，s)，7.8(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝522 Rt＝4.06。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙?；被郊姿嵋一ダ猛ㄓ貌襟EE進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.10(2H，m)，2.12(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，4.96(2H，s)，6.93-7.03(3H，m)，7.14-7.17(2H，t，J＝8.2)，7.33(1H，s)，7.46(2H，bs)，7.57(1H，s)，7.76(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝540 Rt＝4.10。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙?；被郊姿嵋一ジ鶕?jù)通用步驟E進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，2.02-2.10(2H，m)，2.12(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.4Hz)，2.92(2H，t，J＝7.4Hz)，4.22(2H，q，J＝7.1Hz)，5.02(2H，s)，6.76-6.81(2H，m)，6.99(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08-7.49(4H，m)，7.60(1H，s)，7.74(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝558，559 Rt＝3.8。
5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙?；被郊姿嵋一ジ鶕?jù)通用步驟E進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.12(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7.5Hz)，2.91(2H，t，J＝7.4Hz)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，4.96(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.01(1H，s)，7.11-7.31(6H，m)，7.51(2H，d，J＝14)，7.86(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝488，490 Rt＝4.01。
5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰基氨基苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟E進行制備。
產物為甲基酯和乙基酯的混合物。
LC/MS[MH+]＝510，512 Rt＝3.77LC/MS[MH+]＝526 Rt＝3.865-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙?；被郊姿嵋一?甲基酯根據(jù)通用步驟E進行制備。
產物為甲基酯和乙基酯的混合物。
LC/MS[MH+]＝494，496 Rt＝4.0LC/MS[MH+]＝508，510 Rt＝4.09。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-嗎啉-4-基苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟H進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，2.06-2.10(2H，m)，2.80(4H，t，J＝4.8Hz)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，2.92(2H，t，J＝7.5Hz)，3.70(4H，t，J＝4.8Hz)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，5.29(2H，s)，6.70(1H，s)，6.90-7.44(9H，m)。
LC/MS[MH+]＝570，571 Rt＝4.38。
5-{2-[5-氯-2-(-4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-嗎啉-4-基苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟H進行制備，利用N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)代替2-丁酮作為溶劑并在90℃加熱。得到的產物為甲基酯和乙基酯的混合物。
LC/MS[MH+]＝522，524 Rt＝3.98LC/MS[MH+]＝536，538 Rt＝4.07。
5-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-二乙基氨基苯甲酸乙基酯將5-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯(90mg，0.18mmol)、碳酸鉀(51mg，0.37mmol)、碘乙烷(0.037ml，0.47mmol)在3ml的DMF中在40℃攪拌16小時，然后加入另外0.037ml的碘乙烷，并將反應混合物再攪拌4小時。然后將反應混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取(3×30ml)，將合并的有機物干燥(硫酸鎂)，并濃縮。在SPE上進行純化，利用梯度異己烷/乙酸乙酯進行洗脫。
LC/MS[MH+]＝538，539 Rt＝4.555-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸乙基酯將5-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯(210mg，0.43mmol)、氫化鈉(17mg，0.43mmol)、碘甲烷(0.027ml，0.43mmol)在3ml的DMF中在室溫攪拌24小時，然后加入另外0.027mL碘甲烷并將反應混合物再攪拌48小時。將混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。將合并的有機層干燥(MgSO4)并濃縮。在SPE上純化，利用含梯度乙酸乙酯(20-30％)的異己烷溶液洗脫得到黃色油狀的需要產物。(85mg，39％)。
LC/MS[MH+]＝496 Rt＝4.31。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸乙基酯根據(jù)制備5-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸乙基酯的步驟進行制備，利用2.5當量的NaH和Mel代替1當量。
LC/MS[MH+]＝514，515 Rt＝4.355-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)制備5-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸乙基酯的步驟進行制備，利用2.5當量的NaH和Mel代替1當量。
LC/MS[MH+]＝466，468 Rt＝4.17LC/MS[MH+]＝480，482 Rt＝4.34
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(4-氯丁?；被?苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟J進行制備。
LC/MS[MH-]＝602 Rt＝4.05-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(4-氯-丁?；被?苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟J進行制備。產物為乙基和甲基酯的混合物。
LC/MS[MH+]＝556 Rt＝3.94LC/MS[MH+]＝570 Rt＝4.02。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(5-氯-戊?；被?苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟J進行制備，利用5-氯戊酰氯代替4-氯丁酰氯。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.84(4H，bs)，2.04-2.09(2H，m)，2.34(2H，bs)，2.86-2.96(4H，m)，3.56(2H，bs)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，5.04(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，s)，7.20-7.33(5H，m)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.58(1H，s)，7.80(1H，s)。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(5-氯-戊酰基氨基)苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟J進行制備，利用5-氯戊酰氯代替4-氯丁酰氯。
LC/MS[MH-]＝616 Rt＝4.045-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(5-氯-戊?；被?苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟J進行制備，利用5-氯戊酰氯代替4-氯丁酰氯。
LC/MS[MH+]＝570 Rt＝3.98LC/MS[MH+]＝584 Rt＝4.05。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟K進行制備。
LC/MS[MH-]＝566，567 Rt＝3.935-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟K進行制備。產物為乙基和甲基酯的混合物。
LC/MS[MH+]＝506，508 Rt＝3.84LC/MS[MH+]＝520，522 Rt＝3.93。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸乙基酯利用通用步驟K進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.26(3H，t，J＝7.1Hz)，1.76-1.81(4H，m)，2.04-2.10(2H，m)，2.47(2H，t，J＝6.6Hz)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，3.17(2H，t，J＝5.9Hz)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，5.06(2H，s)，6.95(1H，d，J＝8.6Hz)，7.00(1H，s)，7.20-7.31(6H，m)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.71(2H，d，J＝8.8Hz)。
5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸乙基酯/甲基酯利用通用步驟K進行制備。
產物為乙基酯和甲基酯的混合物。
LC/MS[MH+]＝520，522 Rt＝3.67LC/MS[MH+]＝534，536 Rt＝3.785-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸乙基酯利用通用步驟K進行制備。
LC/MS[MH+]＝582，583 Rt＝3.886-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝435，437 Rt＝4.006-{2-[5-氯-2-(乙酰氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(i)進行制備。
LC/MS[MH+]＝387，389 Rt＝3.336-{2-[5-氯-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(ii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝345，347 Rt＝3.516-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝471，473 Rt＝4.026-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-嗎啉-4-基羧酸乙基酯利用通用步驟H進行制備，利用N-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)代替2-丁酮作為溶劑并在90℃加熱。
LC/MS[MH+]＝588，589 Rt＝4.295-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-嗎啉-4-基-苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟H進行制備，利用N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)代替2-丁酮作為溶劑并在90℃進行加熱。產物為甲基酯和乙基酯的混合物。
LC/MS[MH+]＝540，542 Rt＝4.21LC/MS[MH+]＝554，556 Rt＝4.315-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-嗎啉-4-基-苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟H進行制備，利用N-甲基-2-吡咯烷酮(3mL)代替2-丁酮作為溶劑并在90℃加熱。
LC/MS[MH+]＝518，520 Rt＝4.285-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-二乙基氨基苯甲酸乙基酯將5-{2-[5-三氟甲基-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸乙基酯(90mg，0.18mmol)、碳酸鉀(51mg，0.37mmol)、碘乙烷(0.037mL，0.47mmol)在3mL的DMF中在40℃攪拌16小時，再加入另外的0.037mL的碘乙烷，并將反應混合物再攪拌4小時。然后將反應混合物傾入到水中并用乙酸乙酯萃取(3×10mL)。將合并的有機層干燥(MgSO4)并濃縮。在SPE上純化，利用梯度異己烷/乙酸乙酯洗脫。
LC/MS[MH+]＝538，539 Rt＝4.55。
5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟G進行制備。產物為甲基酯46％和乙基酯54％的混合物。
LC/MS[MH-]＝546，548/560，562 Rt＝3.79/3.875-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿嵋一ジ鶕?jù)通用步驟G進行制備。
LC/MS[MH-]＝524，526 Rt＝3.85。
6-{2-[5-甲基-2-(乙酰氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(i)進行制備，但是利用6-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯代替6-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯。
LC/MSRt 3.3，[MH+]367.4。
6-{2-[5-甲基-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(ii)進行制備，但是利用6-{2-[5-甲基-2-(乙酰氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯代替6-[2-(5-甲基-2-乙酰氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸乙基酯。
LC/MSRt 3.3，[MH+]325.4。
6-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備，但是利用6-{2-[5-甲基-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯代替6-{2-[5-甲基-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯。
LC/MS Rt 3.77[MH+]433.46-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備，但是利用6-{2-[5-甲基-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯代替6-{2-[5-甲基-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯，并用2，4-二氟芐基溴代替4-氟芐基溴。
LC/MS Rt 3.8[MH+]451.32-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-(芐氧基苯基)硼酸，并用2-(溴環(huán)戊-1-烯基)吡啶-4-羧酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
LC/MS Rt 4.20[MH+]504.12-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸并用2-(溴環(huán)戊-1-烯基)吡啶-4-羧酸乙基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.16Hz)，2.04-2.11(2H，m)，2.89(2H，t，J＝8Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，4.26(2H，q，J＝7.12Hz)，4.93(2H，s)，6.75-6.79(2H，m)，6.83(1H，d，J＝8.8Hz)，7.10-7.17(1H，m)，7.25(1H，s)，7.34(1H，d，J＝8.72Hz)，7.47(1H，s)，7.53(1H，d，J＝5.04Hz)，8.60(1H，d，J＝5.04Hz)。
2-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用[5-溴-2-(芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸并用2-(溴環(huán)戊-1-烯基)吡啶-4-羧酸乙基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.20-1.27(3H，m)，2.04-2.17(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，3.09(2H，t，J＝7.5Hz)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.95(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.16-7.32(7H，m)，7.51(1H，s)，7.54(1H，d，J＝5.0Hz)，8.62(1H，d，J＝5.0Hz)。
3-氨基-6-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-吡嗪-2-羧酸乙基酯利用通用步驟B(ii)進行制備，但是利用3-氨基-6-溴吡嗪-2-羧酸乙基酯代替5-碘-2-甲基苯甲酸乙基酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.44(3H，t，J＝7.1Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.88(4H，t，J＝7.52Hz)，4.43(2H，q，J＝7.1Hz)，5.99-6.94(2H，brs)，8.80(1H，s)。
3-溴-5-甲基苯甲酸乙基酯將硫酸(10滴)加入到3-溴-5-甲基苯甲酸(1.18g，5.49mmol)在乙醇(20ml)中的溶液中，并在90℃回流20小時。冷卻后，將混合物用乙醚/水稀釋，并將有機相用碳酸氫鈉(飽和溶液)洗滌，干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)至干得到淺黃色油狀的標題化合物(1.249g，94％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.39(3H，t，J＝7.1Hz)，2.39(3H，s)，4.37(2H，q，J＝7.1Hz)，7.51(1H，s)，7.78(1H，s)，7.97(1H，s)。
3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(ii)進行制備，但是利用3-溴-5-甲基苯甲酸乙基酯代替5-碘-2-甲基苯甲酸乙基酯。
LC/MSRt 4.00，[MH+]311。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸并用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝7.1Hz)，2.03-2.10(2H，m)，2.18(3H，s)，2.86-2.95(4H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.99(2H，s)，6.92(1H，d，8.6Hz)，7.05(1H，s)，7.16-7.30(5H，m)，7.34(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)，7.61(2H，d，J＝9.9Hz)。
3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
LC/MSRt[MH+]447.26-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用5-氟-2-甲氧基苯基硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸并用6-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)吡啶-2-羧酸乙基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
LC/MSRt 3.4，[MH+]342.46-{2-[5-氟-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸在氮氣下，將6-{2-[5-氟-2-(甲氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯(336mg，0.99mmol)和甲硫醇鈉(347mg，4.95mmol)在二甲基甲酰胺(5ml)中的混合物在120℃加熱2.5小時。冷卻后將混合物用醚/水稀釋并分出水層，用乙酸酸化并用醚萃取。將有機相干燥(硫酸鎂)并蒸發(fā)得到黃色膠狀的標題化合物(366mg)。
LC/MSRt 2.53，[MH+]300.3。
6-{2-[5-氟-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸芐基酯利用通用步驟5進行制備，但是利用6-{2-[5-氟-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸代替6-{2-[5-氯-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸，芐基溴代替4-氯芐基溴并用丙酮代替2-丁酮作為溶劑。
LC/MSRt 3.96，[MH+]480.3。
6-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸4-氟芐基酯利用通用步驟5進行制備，但是利用6-{2-[5-氟-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸代替6-{2-[5-氯-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸，并用4-氟芐基溴代替4-氯芐基溴，以及用丙酮代替2-丁酮作為溶劑。
LC/MS Rt 3.96[MH+]516.36-{2-[5-氟-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸2，4-二氟芐基酯利用通用步驟5進行制備，但是利用6-{2-[5-氟-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸代替6-{2-[5-氯-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸，并用2，4-二氟芐基溴代替4-氯芐基溴，以及用丙酮代替2-丁酮作為溶劑。
LC/MS Rt 3.99[MH+]552.36-氯噠嗪-4-羧酸乙基酯將2-硝基-4-糠酸乙基酯(990mg，5.35mmol)溶解在乙醇(25ml)中，并加入水合肼(0.5g)，并將混合物回流20分鐘然后冷卻并蒸發(fā)至干。將殘留物溶解在醚/水中，并將經過干燥(硫酸鎂)的有機相蒸發(fā)，并在硅膠上進行層析，用乙酸乙酯/異己烷(2∶3)洗脫得到膠狀物(426mg)，將其溶解在磷酰氯(3ml)中，并在90℃加熱30分鐘。將得到的混合物蒸發(fā)至干，并溶解在醚/水中，并將經過干燥(硫酸鎂)的有機相蒸發(fā)，并在硅膠上層析兩次，首先用乙酸乙酯/異己烷(3∶17)然后用甲醇/二氯甲烷(3∶197)洗脫得到固體，用異己烷研磨，并過濾得到為灰白色固體的標題化合物。(31mg，2.4％)。
LC/MS Rt 2.00[MH+]187.2，189.26-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用6-氯噠嗪-4-羧酸乙基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
LC/MSRt 3.69，[MH+]435.3。
6-{2-[5-氯-2-(乙酰氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯根據(jù)通用步驟F(i)進行制備，利用6-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯代替6-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯。
LC/MSRt 3.25，[MH+]387.3，389.3。
6-{2-[5-氯-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯利用通用步驟F(ii)進行制備，但是利用6-{2-[5-氯-2-(乙酰氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯代替6-[2-(5-甲基-2-乙酰氧基苯基)環(huán)戊-1-烯基]吡啶-2-羧酸乙基酯。
LC/MSRt 3.26，[MH+]345.3，347.3。
6-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備，但是利用6-{2-[5-氯-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯代替6-{2-[5-甲基-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯。
LC/MSRt 3.69，[MH+]453.3。
6-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備，但是利用6-{2-[5-氯-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯代替6-{2-[5-甲基-2-(羥基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯并用2，4-二氟芐基溴代替4-氟芐基溴。
LC/MSRt 3.71，[MH+]471.3，473.3。
5-{2-[-5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-甲基苯甲酸叔丁酯標題化合物利用通用步驟B(iii)進行制備，利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸叔丁酯得到黃色油狀的產物40mg，22％。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.02-2.05(2H，m)，2.47(3H，s)，2.80(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，4.91(2H，s)，6.50-7.16(8H，m)，7.57(1H，s)。
3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸叔丁酯標題化合物根據(jù)通用步驟B(ii)進行制備，利用5-碘-2-甲基苯甲酸叔丁酯得到為黃色油狀的產物120mg 38％。
1H NMR(CDCl3)δ1.55(9H，s)，2.02-2.06(2H，m)，2.56(3H，s)，2.74-2.76(2H，m)，2.83-2.87(2H，m)，7.20(1H，d，J＝8Hz)，7.61(1H，d，J＝8Hz)，8.07(1H，s)。
5-碘-2-甲基苯甲酸叔丁酯將5-碘-2-甲基苯甲酸(760mg，2.9mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(670mg，3.5mmol)、4-二甲基氨基吡啶(425mg，3.5mmol)以及叔丁醇(1.07g，14.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的混合物室溫攪拌過夜。將反應混合物用乙酸乙酯(25ml)稀釋并用5％NaHCO3、1M HCl、水和鹽水洗滌。將有機相干燥并蒸發(fā)得到淺黃色的固體600mg，65％。
1H NMR(CDCl3)δ1.58(9H，s)，2.49(3H，s)，6.95(1H，d，J＝8Hz)，7.64(1H，d，J＝8Hz)，8.10(1H，s)。
5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基)環(huán)戊-1-烯基}-2-甲基苯甲酸叔丁酯標題化合物利用通用步驟B(iii)進行制備，利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸叔丁酯得到黃色油狀的產物60mg，21％。
1H NMR(CDCl3)δ1.49(9H，s)，2.00-2.05(2H，m)，2.48(3H，s)，2.81(2H，t，J＝6Hz)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，4.86(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8Hz)，6.94-7.13(8H，m)，7.59(1H，s)。
5-[2-(5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟進行C(iii)制備，利用5-溴-2-氟苯甲酸乙基酯和2-(2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸得到無色固體的產物43mg，23％。
LC/MSRt＝4.10[M+H]469(1Cl)。
5-[2-(2-芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟C(iii)進行制備，利用5-溴-2-氟苯甲酸乙基酯和2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸得到無色油狀的產物61mg，37％。
LC/MSRt＝4.13[M+H]451(1Cl)。
4-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)苯甲酸乙基酯利用通用步驟1(a(ii))進行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.36-1.44(3H，t，J＝7Hz)，2.02-2.11(2H，m)，2.75-2.82(2H，m)，2.84-2.91(2H，m)，4.35-4.42(2H，q，J＝7Hz)，7.64-7.69(2H，m)，8.00-8.06(2H，m)。
LC/MS[MH+]297 Rt＝3.68分鐘。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}煙酸乙基酯根據(jù)通用步驟8進行制備。產物22mg，30％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.33(3H，t，J＝7Hz)，2.07-2.16(2H，m)，2.87-2.99(4H，m)，4.27-4.35(2H，q，J＝7.5Hz)，5.00(2H，s)，6.97(1H，d，J＝9Hz)，7.17(2H，dd，J＝6Hz)，7.26-7.34(4H，m)，7.47(1H，dd，J＝8Hz)，7.94(1H，t，J＝4Hz)，8.42(1H，d，J＝2Hz)，8.93(1H，d，J＝2Hz)。
4-{2-[2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備。。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.32-1.38(3H，t，J＝7Hz)，2.02-2.12(2H，m)，2.86-2.96(4H，m)，4.28-4.36(2H，q，J＝7Hz)，5.00(2H，s)，6.82-6.87(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8Hz)，6.97-7.02(1H，m)，7.14-7.17(2H，m)，7.17-7.35(6H，m)，7.76-7.81(2H，m)。
4-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7Hz)2.01-2.12(2H，m)，2.82-2.96(4H，m)，4.33(2H，q，J＝7Hz)，4.94(2H，s)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，7.00(1H，d，J＝3Hz)，7.10-7.22(5H，m)，7.24-7.34(3H，m)，7.82(2H，d，J＝9Hz)。
3-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯并利用[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，2.06(2H，m)，2.21(3H，s)，2.81-2.93(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.86(2H，s)，6.79(1H，d，J＝8.8Hz)，6.94-7.26(7H，m)，7.60(2H，m)。
3-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯并利用[5-氯-2-(2，4-二-氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.21(3H，s)，2.80-2.93(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，4.91(2H，s)，6.74-6.84(3H，m)，7.04-7.17(4H，m)，7.59(2H，m)。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯并利用[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.03-2.11(2H，m)，2.19(3H，s)，2.84-2.95(4H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，4.94(2H，s)，6.91-7.02(3H，m)，7.11-7.14(2H，m)，7.26(1H，s)，7.35(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，7.55(1H，s)，7.61(1H，s)。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯并利用[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.03-2.11(2H，m)，2.19(3H，s)，2.83-2.95(4H，m)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，5.00(2H，s)，6.76-6.81(2H，m)，6.95-7.01(3H，m)，7.35(1H，s)，7.46-7.49(1H，m)，7.54(1H，s)，7.60(1H，s)。
3-溴-5-氟苯甲酸乙基酯將硫酸(5滴)加入到3-溴-5-氟苯甲酸(1.194g，5.45mmol)在乙醇(10ml)中的溶液中并在攪拌下在90℃回流17小時。將反應混合物在乙醚和水之間分配，用碳酸氫鈉洗滌，干燥(MgSO4)并蒸發(fā)至干。
1H NMR(CDCl3)δ1.40(3H，t，J＝7.2Hz)，4.39(2H，q，J＝7.1Hz)，7.42-7.45(1H，m)，7.66-7.69(1H，m)，7.98(1H，s)。
3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(ii)進行制備，但是利用3-溴-5-氟苯甲酸乙基酯代替5-碘-2-甲基苯甲酸乙基酯。
LC/MSRt 4.01，[MS+]313.03-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.31(3H，t，J＝7.2Hz)，2.03-2.10(2H，m)，2.83-2.93(4H，m)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，4.95(2H，s)，6.83-6.85(1H，m)，6.92-6.94(1H，m)，7.02(1H，s)，7.13-7.19(3H，m)，7.26-7.32(3H，m)，7.45-7.47(1H，m)，7.60(1H，s)。
3-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯并利用[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.02-2.10(2H，m)，2.82-2.92(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.88(2H，s)，6.82(1H，m)，6.91(1H，m)，6.95-7.18(6H，m)，7.45-7.48(1H，m)，7.58(1H，s)。
3-{2-[5氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯并利用[5-氯-2-(2，4-二-氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，2.02-2.10(2H，m)，2.80-2.92(4H，m)，4.29(2H，q，J＝7.1Hz)，4.93(2H，s)，6.78-6.91(4H，m)，7.05(1H，s)，7.10-7.17(1H，m)，7.18-7.21(1H，m)，7.44-7.47(1H，m)，7.56(1H，s)。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯并利用[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.12(2H，m)，2.85-2.93(4H，m)，4.27(2H，t，J＝7.1Hz)，4.95(2H，s)，6.88-7.01(4H，m)，7.12-7.15(2H，m)，7.35(1H，s)，7.45-7.54(2H，m)，7.54(1H，s)。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸乙基酯代替3-(2-溴-環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯并利用[5-三氟甲基-2-(2，4-二-氟芐氧基)苯基]硼酸代替5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸。
1H NMR(CDCl3)δ1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，2.04-2.12(2H，m)，2.83-2.93(4H，m)，4.27(2H，q，J＝7.1Hz)，5.01(2H，s)，6.78-6.89(3H，m)，6.99-7.01(1H，m)，7.10-7.15(1H，m)，7.34(1H，s)，7.44-7.52(3H，m)。
2-{5-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-異煙酸乙基酯利用標準步驟B(iii)進行制備，得到為黃色膠狀的產物45mg，27％。
LC/MSRt＝3.92[M+H]496，498(1Br)6-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝434，436 Rt＝4.126-{2-[5-氯-2-(4-溴芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝514，516 Rt＝4.29。
6-{2-[5-氯-2-(2-氯-4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝486，489 Rt＝4.30。
6-{2-[5-氯-2-(2，4，6-三氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝488，490 Rt＝4.12。
6-{2-[5-氯-2-(2，6-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝470，472 Rt＝4.09。
6-{2-[5-氯-2-(4-三氟甲基-2-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝520，522 Rt＝4.30。
6-{2-[5-氯-2-(3，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝470，472 Rt＝4.16。
6-{2-[5-氯-2-(2，3-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝470，472 Rt＝4.14。
6-{2-[5-氯-2-(4-甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝448，450 Rt＝4.22。
6-{2-[5-氯-2-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸乙基酯利用通用步驟F(iii)進行制備。
LC/MS[MH+]＝502，504 Rt＝4.26。
2-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-[2-(芐氧基)-5-三氟甲基苯基]環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸。
LC/MSRt 3.78，[MH+]469.3。
3-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸乙基酯利用通用步驟E進行制備，但是利用3-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸乙基酯和乙酰氯。
LC/MSRt 4.01，[MH+]470.4。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氟苯甲酸乙基酯利用通用步驟C(iii)進行制備，但是利用2-(2-芐氧基-5-三氟甲基苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸代替2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊烯-1-硼酸并用3-溴-6-氟苯甲酸乙基酯代替2-氯嘧啶-4-羧酸甲基酯。
1H NMR(CDCl3)δ1.28(3H，t)，2.05-2.12(2H，m)，2.86-2.94(4H，m)，4.28(2H，q)5.02(2H，s)，6.85(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.96(1H，d，J＝9Hz)，7.19-7.32(6H，m)，7.33(1H，s)，7.45(1H，d，J＝9Hz)，7.66(1H，d，J＝9Hz)。
3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)硼酸。
1H NMR(d6DMSO)61.12(3H，t)，2.00-2.03(2H，m)，2.43(3H，s)。2.83-2.88(4H，m)，4.10(2H，q)5.14(2H，s)，7.16-7.34(9H，m)，7.52(1H，s)，7.62(1H，d，J＝9Hz)。
5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(5-氯戊?；被?苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟J進行制備，利用5-氯戊酰氯代替4-氯丁酰氯。
LC/MS[MH-]＝586，588 Rt＝3.98LC/MS[MH-]＝602，604 Rt＝4.055-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(5-氯戊?；被?苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟J、利用5-氯戊酰氯代替4-氯丁酰氯進行制備。
LC/MS[MH-]＝564 Rt＝4.02。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(5-氯戊?；被?苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟J進行制備。
利用5-氯戊酰氯代替4-氯丁酰氯。
LC/MS[MH-]＝634 Rt＝3.945-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(4-氯丁?；被?苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟進行制備J。
LC/MS[MH-]＝620 Rt＝4.00。
5-{2-[5-氯-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-344-氯丁?；被?苯甲酸乙基酯1甲基酯根據(jù)通用步驟J進行制備。
LC/MS[MH+]＝574(2CI)Rt＝3.92LC/MS[MH+]＝588(2CI)Rt＝3.99。
5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(4-氯丁酰基氨基)苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟J進行制備。
LC/MS[MH+]＝552(2CI)Rt＝3.97。
5-{2-[5-氯-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟K進行制備。
得到的產物為乙基和甲基酯的混合物。
LC/MS[MH+]＝538，540 Rt＝3.81LC/MS[MH+]＝552，554 Rt＝3.89。
5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟K進行制備。
LC/MS[MH+]＝516，518 Rt＝3.92。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟K進行制備。
LC/MS[MH-]＝586 Rt＝3.94。
5-{2-[5-氯-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸乙基酯/甲基酯根據(jù)通用步驟K進行制備。
得到的產物為乙基和甲基酯的混合物。
LC/MS[MH+]＝552，554 Rt＝4.0LC/MS[MH+]＝566，568 Rt＝4.09。
5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟K進行制備。
LC/MS[MH+]＝530，532 Rt＝3.86。
5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸乙基酯根據(jù)通用步驟K進行制備。
LC/MS[MH+]＝600，601 Rt＝4.11實施例442-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.12-2.18(2H，m)，2.96(2H，t，J＝8Hz)，3.11(2H，t，J＝8Hz)，4.94(2H，s)，6.94(1H，d，J＝9Hz)，7.10-7.14(3H，m)，7.23-7.27(4H，m)，7.69(1H，d，J＝5Hz)，8.90(1H，d，J＝5Hz)。
LC/MS Rt 3.74，[MH+]407.3，409.4。
實施例456-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.15(2H，m)，2.26(3H，s)，2.92-2.96(2H，m)，3.00-3.04(2H，m)，4.92(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，6.94(1H，d，J＝2Hz)，7.06-7.15(2H，m)，7.22-730(5H，m)，7.67，(1H，t，J＝8Hz)，7.86(1H，d，J＝8Hz)。
LC/MSRt 3.3[MH+]386.4。
實施例466-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.15(2H，m)，2.26(3H，s)，2.90-2.93(2H，m)，2.99-3.03(2H，m)，4.87(2H，s)，6.87-6.95(4H，m)，7.07-7.12(3H，m)，7.29(1H，d，J＝8Hz)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)。
LC/MSRt 3.4[MH+]404.3。
實施例476-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.14(2H，m)，2.26(3H，s)，2.88-2.92(2H，m)，2.98-3.03(2H，m)，4.92(2H，s)，6.70-6.74(2H，m)，6.91-6.94(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.68(1H，t，J＝8Hz)，7.87(1H，d，J＝8Hz)。
LC/MSRt 3.4[MH+]422.3。
實施例482-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.03(2H，m)，2.87-2.90(2H，m)，2.98-3.02(2H，m)，5.08(2H，s)，7.10-7.22(4H，m)，7.26(1H，d，J＝9Hz)，7.37-7.39(2H，m)，7.52(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，7.62-7.64(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，8.59(1H，d，J＝5Hz)，13.3(1H，brs)。
LC/MSRt 3.92[MH+]458.0。
實施例492-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.05(2H，m)，2.88-2.92(2H，m)，2.99-3.02(2H，m)，5.11(2H，s)，7.16-7.17(2H，m)，7.26-7.30(4H，m)，7.38-7.40(2H，m)，7.53(1H，dd，J＝5Hz，1Hz)，7.62-7.64(1H，dd，J＝9Hz，1Hz)，8.60(1H，d，J＝5Hz)13.3(1H，brs)。
LC/MSRt 3.90[MH+]440.0。
實施例504-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.01-2.05(2H，m)，2.86-2.92(4H，m)，5.09(2H，s)，7.11-7.40(7H，m)，7.63-7.68(2H，m)，8.46(1H，d，J＝5Hz)，13.1(1H，brs)。
LC/MSRt 3.55[MH+]458.0。
實施例514-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.07(2H，m)，2.86-2.92(4H，m)，5.13(2H，s)，7.15-7.19(3H，m)，7.30-7.38(5H，m)，7.65-7.67(2H，m)，8.46(1H，d，J＝5Hz)，13.2(1H，brs)。
LC/MSRt 3.52[MH+]440.0。
實施例526-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基吡嗪-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.02(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)，2.93-2.97(2H，m)，5.13(2H，s)，7.18-7.20(2H，m)，7.25-7.32(6H，m)，7.42(1H，d，J＝2Hz)，7.62(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.69(1H，s)，12.7(1H，brs)。
LC/MSRt 3.94[MH+]456.1。
實施例532-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.09(2H，m)，2.90-2.94(2H，m)，3.02-3.06(2H，m)，4.99(2H，s)，7.07-7.19(5H，m)，7.46(1H，d，J＝2Hz)，7.57-7.61(2H，m)，8.74(1H，d，J＝5Hz)，13.4(1H，brs)。
LC/MSRt 3.7[MH+]459.3。
實施例542-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.11-2.17(2H，m)，2.92-2.96(2H，m)，3.10-3.14(2H，m)，4.90(2H，s)，6.91-6.95(3H，m)，7.08-7.14(3H，m)，7.27(1H，m)，7.71(1H，d，J＝5Hz)，8.91(1H，d，J＝5Hz)。
LC/MSRt 3.8[MH+]425.3，427.3。
實施例556-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2羧酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.13-2.18(2H，m)，2.27(3H，s)，2.96-3.00(2H，m)，3.02-3.06(2H，m)，4.89(2H，s)，6.90(1H，d，J＝9Hz)，6.96(1H，d，J＝2Hz)，7.10-7.12(3H，m)，7.23-7.26(3H，m)，8.54(1H，s)，8.99(1H，s)。
LC/MSRt 3.7[MH+]387.4。
實施例563-{2[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(2H，m)，2.20(3H，s)，2.83-2.90(4H，m)，4.98(2H，s)，6.37(1H，d，J＝9Hz)，6.81(1H，d，J＝8Hz)，6.89(1H，s)，6.97(1H，d，J＝7Hz)，7.03(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.25-7.32(5H，m)，7.79(1H，d，J＝2Hz)。
LC/MSRt 3.8[MH+]400.4。
實施例576-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.00-2.04(2H，m)，2.88-2.91(2H，m)，3.00-3.04(2H，m)，5.12(2H，s)，7.04(1H，d，J＝7Hz)，7.17-7.19(2H，m)，7.26-7.32(4H，m)，7.36(1H，d，J＝2Hz)，7.61(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝7Hz)，12.8(1H，brs)。
LC/MSRt 3.87[MH+]440.0。
實施例586-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.03(2H，m)，2.86-2.90(2H，m)，3.00-3.04(2H，m)，5.09(2H，s)，7.04(1H，d，J＝7Hz)，7.17-7.19(2H，t，J＝9Hz)，7.22-7.29(3H，m)，7.38(1H，d，J＝2Hz)，7.62(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.67(1H，t，J＝8Hz)，7.78(1H，d，J＝7Hz)，13.3(1H，brs)。
LC/MSRt 3.88[MH+]458.1。
實施例596-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.95-2.02(2H，m)，2.82-2.86(2H，m)，2.97-3.01(2H，m)，5.12(2H，s)，6.99-7.02(2H，m)，7.23-7.37(4H，m)，7.66(2H，t，J＝8Hz)，7.75(1H，d，J＝8Hz)，12.9(1H，brs)。
LC/MSRt 3.91[MH+]476.1。
實施例603-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6氨基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.94-1.97(2H，m)，2.75-2.83(4H，m)，5.16(2H，s)，6.49(1H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.22-7.34(7H，m)，7.55-7.58(2H，m)。
LC/MSRt 3.8[MH+]454.4。
實施例613-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-1.97(2H，m)，2.75-2.81(4H，m)，5.13(2H，s)，6.49(1H，d，J＝9Hz)，6.86(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.14(2H，t，J＝9Hz)，7.22-7.31(4H，m)，7.53(1H，d，J＝2Hz)，7.57(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)。
LC/MSRt 3.8[MH+]472.4。
實施例623-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.88-1.96(2H，m)，2.71-2.79(4H，m)，5.17(2H，s)，6.47(1H，d，J＝9Hz)，6.82(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.05(2H，dt，J＝9Hz，2Hz)，7.25-7.32(3H，m)，7.49(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)。
LC/MSRt 3.8[MH+]490.4。
實施例633-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.04(2H，m)，2.10(3H，s)，2.81-2.89(4H，m)，5.15(2H，s)，7.21-7.33(8H，m)，7.60(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.72(1H，d，J＝2Hz)，8.25(1H，d，J＝9Hz)，10.95(1H，s)，13.4(1H，brs)。
LC/MSRt 3.9[MH+]496.4。
實施例643-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.96-2.03(2H，m)，2.10(3H，s)，2.79-2.88(4H，m)，5.11(2H，s)，7.11-7.27(6H，m)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.60(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.69(1H，d，J＝2Hz)，8.23(1H，d，J＝9Hz)，10.95(1H，s)，13.4(1H，brs)。
LC/MSRt 3.9[MH+]514.3。
實施例653-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.93-2.01(2H，m)，2.10(3H，s)，2.75-2.86(4H，m)，5.14(2H，s)，7.03(1H，dt，J＝8Hz，2Hz)，7.16-7.36(5H，m)，7.63(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.65(1H，d，J＝2Hz)，8.21(1H，d，J＝9Hz)，10.95(1H，s)，13.4(1H，brs)。
LC/MSRt 3.9[MH+]532.0。
實施例663-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝8Hz)，2.05-2.12(2H，m)，2.3 1-2.36(2H，m)，2.87-2.94(4H，m)，5.05(2H，s)，6.95(1H，s)，6.97(1H，s)，7.23-7.34(6H，m)，7.44(1H，d，J＝8Hz)，7.53(1H，s)，7.57(1H，s)，7.90(1H，s)。
LC/MSRt 3.7[MH-]508.13。
實施例673-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝8Hz)，2.04-2.11(2H，m)，2.32-2.37(2H，m)，2.85-2.95(4H，m)，4.98(2H，s)，6.93-7.02(4H，m)，7.19(2H，t，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8Hz)，7.50(1H，s)，7.62(1H，s)，7.85(1H，s)。
LC/MSRt 3.7[MH-]526.2。
實施例683-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.22(3H，t，J＝8Hz)，2.03-2.10(2H，m)，2.32-2.37(2H，m)，2.83-2.87(2H，m)，2.91-2.95(2H，m)，5.04(2H，s)，6.77-6.84(2H，m)，6.99(1H，d，J＝9Hz)，7.04(1H，s)，7.19(1H，q，J＝8Hz)，7.32(1H，s)，7.46-7.49(2H，m)，7.65(1H，s)，7.83(1H，s)。
LC/MSRt 3.7[MH-]544.1。
實施例693-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝8Hz)，2.03-2.10(2H，m)，2.32-2.38(2H，m)，2.83-2.87(2H，m)，2.91-2.95(2H，m)，4.96(2H，s)，6.77(1H，d，J＝9Hz)，6.98(1H，s)，7.15(1H，s)，7.21-7.30(6H，m)，7.50(1H，s)，7.56(1H，s)，7.97(1H，s)。
LC/MSRt 3.94[MH-]518.0，520.0。
實施例703-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝8Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.81-2.84(2H，m)，2.89-2.95(2H，m)，4.90(2H，s)，6.76(1H，d，J＝9Hz)，6.98(3H，m)，7.12-7.29(4H，m)，7.54(1H，s)，7.55(1H，s)，7.92(1H，s)。
LC/MSRt 3.91[MH-]536.0，538.0。
實施例713-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.21(3H，t，J＝8Hz)，2.01-2.09(2H，m)，2.32-2.39(2H，m)，2.80-2.84(2H，m)，2.89-2.93(2H，m)，4.96(2H，s)，6.75-6.83(3H，m)，7.03(1H，s)，7.13-7.25(2H，m)，7.27-7.32(1H，m)，7.53(1H，s)，7.59(1H，s)，7.90(1H，s)。
LC/MSRt 3.98[MH-]554.0，556.0。
實施例725-{2-[三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}煙酸N-氧化物 將3-氯過苯甲酸(25mg，0.11mmol)加入到5-{2-[三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}煙酸(44mg，0.1mmol)在二噁烷(2ml)中的溶液中，并室溫放置過夜。將得到的混合物蒸發(fā)至干并經質量監(jiān)控的層析進行純化得到為灰白色固體的標題化合物(8mg，18％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.97-2.06(2H，m)，2.84-2.90(4H，m)，5.16(2H，s)，7.23-7.35(7H，m)，7.46(1H，s)，7.67(1H，ddJ＝9Hz，2Hz)，8.01(1H，s)，8.25(1H，s)，13.7(1H，brs)。
LC/MSRt 3.82[MH+]456.1。
實施例735-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸
按照標準水解步驟，從5-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸4-氟芐基酯制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.21-1.28(3H，m)，2.03-2.06(2H，m)，2.36-2.45(2H，m)，2.84-2.89(4H，m)，4.87(2H，s)6.74-6.85(3H，m)，6.96-7.07(3H，m)，7.17-7.34(2H，m)，7.56(2H，m)，7.89(1H，s)。
LC/MS[MH+]＝478，RT＝3.80分鐘。
實施例745-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸 按照標準水解步驟，從5-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸4-氟芐基酯制備標題化合物。
1H NMR(CDCl3)δ1.19-1.27(3H，m)2.03-2.07(2H，m)，2.20(3H，s)，2.34-2.36(2H，m)，2.84-2.91(4H，m)，4.90(2H，s)6.78-7.22(8H，m)，7.47(1H，s)，7.58(1H，s)，7.98(1H，s)。
LC/MS[MH+]＝474，RT＝3.64分鐘。
實施例755-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸
按照標準水解步驟，從5-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸2，4-二氟芐基酯制備標題化合物。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.04-1.10(3H，m)1.94-1.98(2H，m)，2.14(3H，s)，2.25-2.30(2H，m)，2.73-2.83(4H，m)，4.97(2H，s)6.83(1H，s)，6.95-7.03(3H，m)，7.22-7.26(2H，m)，7.31(1H，s)，7.61(1H，s)，7.97(1H，s)，9.87(1H，bs)。
LC/MS[MH+]＝492，RT＝3.58分鐘。
實施例765-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-甲基苯甲酸 按照標準的水解步驟、利用5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-甲基苯甲酸乙基酯進行制備得到為無色固體的產物(46mg，43％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(2H，m)，2.57(3H，s)，2.85(2H，t，J＝6Hz)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，4.88(2H，s)，6.81(1H，d，J＝12Hz)，6.98-7.30(9H，m)，7.88(1H，s)。
LC/MSRt＝4.03分鐘[M-H]417(1Cl)實施例775-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-丙?；被郊姿?br> 按照標準的水解步驟、利用5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-丙?；被郊姿峒谆ミM行制備得到為黃色油狀產物的35mg 73％。
1H NMR(CDCl3)δ1.25(3H，t，J＝12Hz)，2.02-2.08(2H，m)，2.45(2H，q，J＝12Hz)，2.82-2.90(4H，m)，4.96(2H，s)，6.82(1H，d，J＝12Hz)，7.02(1H，s)，7.12(1H，d，J＝12Hz)，7.14-7.36(6H，m)，7.87(1H，s)，8.50(1H，d，J＝12Hz)。
LC/MSRt＝4.10[M+H]476(1Cl)。
實施例782-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸 按照標準的水解步驟，利用2-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸乙基酯進行制備得到為無色固體的產物38mg 54％。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.05-2.09(2H，m)，2.87(2H，t，J＝6Hz)，3.04(2H，t，J＝6Hz)，，4.92(2H，s)，6.75-6.86(3H，m)，7.06-7.18(3H，m)，7.50-7.54(2H，m)，8.55(1H，d，J＝6Hz)。
LC/MSRt＝3.67[M+H]442(1Cl)。
實施例792-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸
按照標準的水解步驟制備得到為無色固體的產物36mg 71％。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.07(2H，m)，2.86(2H，m)，3.03(2H，m)，4.87(2H，s)，6.81-7.13(6H，m)，7.40-7.52(3H，m)，8.56(1H，brs)。
LC/MSRt＝3.92[M+H]424(1Cl)。
實施例802-{2-[5-氯-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸 按照標準的水解步驟制備得到無色固體的產物20mg 32％。
1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.12(2H，m)，2.92(2H，t，J＝6Hz)，3.07(2H，t，J＝6Hz)，4.94(2H，s)，6.84(1H，d，J＝12Hz)，7.07(1H，s)，7.15-7.30(6H，m)，7.55-7.58(2H，m)，8.65(1H，d，J＝12Hz)。
LC/MSRt＝3.61[M+H]406(1Cl)。
實施例812-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸
按照標準的水解步驟制備得到無色固體的產物10mg 25％。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.10(2H，m)，2.88(2H，t，J＝6Hz)，3.04(2H，t，J＝6Hz)，4.85(2H，t)，6.75(1H，d，J＝12Hz)，6.95(2H，m)，7.11(2H，m)，7.26-7.28(3H，m)，7.53-7.55(2H，m)，8.56(1H，d，J＝6Hz)。
LC/MSRt＝3.70[M+H]468，470(1Br)。
實施例825-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-丙酰基氨基苯甲酸 按照標準的水解步驟制備得到無色固體的產物53mg 53％。
1H NMR(CDCl3)δ1.19(3H，t，J＝12Hz)，2.04-2.08(2H，m)，2.34(2H，q，J＝12Hz)，2.83-2.93(4H，m)，4.96(2H，s)，6.82(1H，d，J＝12Hz)，6.96-7.00(2H，m)，7.12-7.32(5H，m)，7.49(1H，s)，7.55(1H，s)，7.96(1H，s)。
LC/MSRt＝3.89[M+H]476(1Cl)。
實施例835-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-異丁?；被郊姿?br> 按照標準的水解步驟制備得到無色固體的產物58mg 66％。
1H NMR(CDCl3)δ1.17(6H，d，J＝12Hz)，2.02-2.05(2H，m)，2.55(1H，m)，2.83-2.90(4H，m)，4.98(2H，s)，6.82(1H，d，J＝12Hz)，6.96(1H，s)，7.08(1H，d，J＝12Hz)，7.22-7.33(4H，m)，7.45(1H，s)，7.80(1H，s)，7.94(1H，s)，9.09(1H，s)。
LC/MSRt＝3.99[M+H]490(1Cl)。
實施例845-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.13(4H，m)，2.54(2H，t，J＝7.9Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，2.97(2H，t，J＝7.5Hz)，3.42(2H，t，J＝7.0Hz)，5.06(2H，s)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.20-7.33(6H，m)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.48(1H，s)，7.65(1H，s)，8.12(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝520，521 Rt＝3.82。
實施例855-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸
按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.12(4H，m)，2.55(2H，t，J＝8.0Hz)，2.87(2H，t，J＝7.4Hz)，2.95(2H，t，J＝7.3Hz)，3.50(2H，t，J＝7.0Hz)，4.99(2H，s)，6.94-7.01(3H，m)，7.15-7.19(2H，m)，7.34(1H，s)，7.45(1H，d，J＝8.6Hz)，7.56(1H，s)，7.61(1H，s)，8.05(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝538，539 Rt＝3.91。
實施例865-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.09(4H，m)，2.56(2H，t，J＝8.1Hz)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.53(2H，t，J＝7.0Hz)，4.92(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，t，J＝8.6Hz)，7.04(1H，s)，7.13-7.19(3H，m)，7.57(1H，s)，7.63(1H，s)，8.07(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝504，506 Rt＝3.91。
實施例875-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸
按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.80(4H，bs)，2.06-2.10(2H，m)，2.49(2H，t，J＝6.3Hz)，2.84-2.93(4H，m)，3.21(2H，bs)，4.97(2H，s)，6.93-7.06(4H，m)，7.15-7.19(2H，m)，7.33(1H，s)，7.44(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(2H，s)。
LC/MS[MH-]＝552，553 Rt＝3.87實施例885-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.76-1.83(4H，m)，2.06-2.13(2H，m)，2.49(2H，t，J＝6.6Hz)，2.89(2H，t，J＝7.6Hz)，2.94(2H，t，J＝7.4Hz)，3.15(2H，t，J＝6.0Hz)，5.05(2H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，7.04(1H，s)，7.20-7.31(6H，m)，7.72(1H，d，J＝8.6Hz)，7.74(2H，d，J＝10Hz)。
LC/MS[MH-]＝534，535 Rt＝3.78。
實施例895-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.84(2H，bs)，2.03-2.07(2H，m)，2.51(2H，t，J＝6.2Hz)，2.84(2H，t，J＝7.3Hz)，2.92(2H，t，J＝7.3Hz)，3.27(2H，t，J＝5.9Hz)，4.89(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.97(2H，t，J＝8.7Hz)，7.04-7.17(5H，m)，7.72(2H，s)。
LC/MS[MH-]＝518，520 Rt＝3.87。
實施例906-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸 利用通用步驟C(iii)進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.14(2H，m)，2.98(2H，t，J＝7.5Hz)，3.12(2H，t，J＝7.4Hz)，5.02(2H，s)，7.1545(2H，d，J＝7.6Hz)，7.23-7.27(4H，m)，7.42(1H，s)，7.58(1H，d，J＝5.2Hz)，8.17(1H，s)，8.83(1H，s)。
實施例916-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸 利用通用步驟C(iii)進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.13-2.17(2H，m)，2.95(2H，t，J＝7.5Hz)，3.05(2H，t，J＝7.5Hz)，4.87(2H，s)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06-7.35(7H，m)，8.53(1H，s)，9.02(1H，s)。
LC/MS[MH+]＝407，409 Rt＝4.16。
實施例926-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸 利用通用步驟C(iii)進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.11-2.18(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.1Hz)，3.05(2H，t，J＝7.1Hz)，4.85(2H，s)，6.89-7.33(7H，m)，8.54(1H，s)，9.05(1H，s)。
LC/MS[MH+]＝425，427 Rt＝3.76。
實施例935-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.08(2H，m)，2.85-292(4H，m)，5.03(2H，s)，6.55(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.15(1H，s)，7.16-7.42(8H，m)。
LC/MS[MH-]＝452 Rt＝3.6實施例945-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(2H，m)，2.82-291(4H，m)，4.96(2H，s)，6.55(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，6.99(2H，t，J＝8.6Hz)，7.15-7.33(5H，m)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)。
LC/MS[MH-]＝470 Rt＝3.6。
實施例955-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸
按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.08(2H，m)，2.83(2H，t，J＝7.4Hz)，2.89(2H，t，J＝7.4Hz)，4.96(2H，s)，6.57(1H，s)，6.81(1H，d，J＝8.7Hz)，7.01-7.3 1(9H，m)。
LC/MS[MH-]＝418，420 Rt＝3.6。
實施例965-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.06(2H，m)，2.79-2.87(4H，m)，4.88(2H，s)，6.57(1H，s)，6.78(1H，d，J＝8.7Hz)，6.96-7.17(8H，m)。
LC/MS[MH-]＝436，438 Rt＝3.6。
實施例975-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.99-2.05(2H，m)，2.80(2H，t，J＝7.3Hz)，2.88(2H，t，J＝7.3Hz)，4.94(2H，s)，6.56(1H，s)，6.75-6.83(3H，m)，7.04(1H，s)，7.12-7.17(4H，m)。
LC/MS[MH-]＝454，456 Rt＝3.6。
實施例985-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(2H，m)，2.72(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.3Hz)，2.92(2H，t，J＝7.3Hz)，4.97(2H，s)，6.70(1H，s)，6.86(1H，s)。(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.03(3H，m)，7.13-7.25(3H，m)，7.6(1H，s)，7.72(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝514，516 Rt＝3.84。
實施例995-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.12(2H，m)，2.61(3H，s)，2.88(2H，t，J＝7.6Hz)，2.94(2H，t，J＝7.6Hz)，5.11(2H，s)，6.49(1H，bs)，7.01(1H，d)，7.13(1H，s)7.23-7.34(6H，m)，7.45(1H，d，J＝8.7Hz)，7.58(1H，s)，7.72(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝530 Rt＝3.84。
實施例1005-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸
按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.10(2H，m)，2.64(3H，s)，2.84-2.95(4H，m)，5.05(2H，s)，6.72(1H，brs)，6.98-7.04(3H，m)，7.12-7.26(3H，m)，7.46(1H，d，J＝8.6Hz)，7.58(1H，s)，7.70(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝548 Rt＝3.93。
實施例1015-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.10(2H，bm)，2.64(3H，s)，2.83(2H，bs)，2.91(2H，bs)，5.09(2H，s)，6.79-6.86(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.6Hz)，7.17(1H，s)，7.23-7.26(1H，m)，7.48(1H，d，J＝8.4Hz)，7.56(1H，s)，7.68(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝566 Rt＝3.7。
實施例1025-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸
按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.11(5H，m)，2.85-2.91(4H，m)，4.97(2H，s)，6.92-7.56(9H，m)，7.80(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝512，513 Rt＝3.6。
實施例1035-{2-[5-三氟甲基)-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.1(2H，bm)，2.13(3H，s)，2.84(2H，t，J＝7.1)，2.91(2H，t，J＝71Hz)，5.03(2H，s)，6.76-6.83(2H，m)，6.97(1H，d，J＝8.6Hz)，7.16-7.2(1H，m)，7.31(1H，s)，7.46(1H，d，J＝7.3Hz)，7.51(1H，s)，7.59(1H，s)，7.85(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝530，531 Rt＝3.6。
實施例1045-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.04(3H，s)，2.07-2.11(2H，bm)，2.88-2.92(4H，m)，5.03(2H，s)，6.95(1H，d)，7.11(1H，bs)，7.21-7.31(5H，m)，7.43(1H，d)，7.54(2H，s)，7.85(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝494 Rt＝3.78。
實施例1055-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.09(2H，m)，2.13(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7.1Hz)，2.91(2H，t，J＝7.1Hz)，4.95(2H，s)，6.76-7.18(6H，m)，7.54(2H，s)，7.86(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝496，498 Rt＝3.63。
實施例1065-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.07(2H，m)，2.13(3H，s)，2.83(2H，t，J＝7.1Hz)，2.90(2H，t，J＝7.1Hz)，4.89(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，6.96-7.18(6H，m)，7.53(2H，d，J＝13Hz)，7.87(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝478，480 Rt＝3.78。
實施例1075-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(2H，m)，2.13(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.2Hz)，2.89(2H，t，J＝7.2Hz)，4.96(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.00(2H，s)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，7.21-7.32(5H，m)，7.45(1H，s)，7.58(1H，s)，7.93(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝460，462 Rt＝3.59。
實施例1085-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.11(2H，m)，2.77(4H，t，J＝4.8Hz)，2.88(2H，t，J＝7.1)，2.96(2H，t，J＝7.1Hz)，3.68(4H，t，J＝4.7Hz)，5.04(2H，s)，6.75(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.6Hz)，7.19-7.46(9H，m)。
LC/MS[MH-]＝522，523 Rt＝4.08。
實施例1095-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.11(2H，m)，2.78(4H，t，J＝4.8Hz)，2.85(2H，t，J＝7.1Hz)，2.94(2H，t，J＝7.1Hz)，3.69(4H，t，J＝4.7Hz)，4.97(2H，s)，6.73(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，6.97(2H，t，J＝8.6Hz)，7.11-7.14(2H，m)，7.38(2H，d，J＝7.3Hz)，7.43(2H，bs)。
LC/MS[MH-]＝540，541 Rt＝4.11。
實施例1105-{2-[5-氯-2-(-4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸
按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.11(2H，m)，2.82-2.86(6H，m)，2.93(2H，t，J＝7.1Hz)，3.73(4H，t，J＝4.7Hz)，4.90(2H，s)，6.80(1H，s)，6.96(2H，t，J＝6.7Hz)，7.0-7.1 8(5H，m)，7.40(1H，s)，7.45(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝506，508 Rt＝3.82。
實施例1115-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.08(2H，m)，2.61(3H，s)，2.82(2H，t，J＝7.4Hz)，2.91(2H，t，J＝7.4Hz)，4.89(2H，s)，6.50(1H，s)，6.79(1H，d，J＝8.7Hz)，6.98(2H，t，J＝8.7Hz)，7.06-7.17(6H，m)。
LC/MS[MH-]＝450，452 Rt＝3.80。
實施例1125-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸 根據(jù)酯脫保護的通用步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.10(2H，m)，2.56(3H，s)，2.85(2H，t，J＝7.4Hz)，2.93(2H，t，J＝7.4Hz)，4.96(2H，s)，6.45(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.6Hz)，6.98(2H，t，J＝8.7Hz)，7.09(1H，s)，7.13-7.16(2H，m)，7.24(1H，s)，7.37(1H，s)，7.43(1H，d，J＝8.6Hz)。
LC/MS[MH-]＝484，485 Rt＝3.81實施例1135-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸 按照標準的水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.09(2H，m)，2.55(3H，s)，2.87(2H，t，J＝7.3Hz)，2.91(2H，t，J＝7.2Hz)，5.03(2H，s)，6.46(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.7Hz)，7.08(1H，s)，7.19-7.35(7H，m)，7.42(1H，d，J＝8.6Hz)。
實施例1142{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.07-2.14(2H，m)，2.93(2H，t，J＝8Hz)，3.08(2H，t，J＝7.5Hz)，5.01(2H，s)，6.76-6.82(2H，m)，7.00(1H，d，J＝8.6Hz)，7.13-7.19(1H，m)，7.38(1H，s)，7.48(2H，s)，7.57(1H，d，J＝6.5Hz)，8.62(1H，d，J＝4.7Hz)。
LC/MSRt 3.93，[MH-]474.0，[MH+]476.0實施例1152{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.12(2H，m)，2.89(2H，t，J＝8Hz)，3.06(2H，t，J＝7Hz)，4.93(2H，s)，6.83-6.77(3H，m)，7.12-7.18(1H，m)，7.24(1H，s)，7.33(1H，d，J＝8.8Hz)，7.52(1H，s)，7.57(1H，d，J＝5Hz)，8.63(1H，d，J＝5Hz)。
LC/MSRt 3.99，[MH+]487.9，[MH-]485.9。
實施例1162{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.13(2H，m)，2.92(2H，t，J＝7.2Hz)，3.07(2H，t，J＝7.4Hz)，4.95(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8Hz)，7.17-7.32(7H，m)，7.54(1H，s)，7.58(1H，d，J＝5.1Hz)8.66(1H，d，J＝5Hz)。
LC/MSRt 3.95，[MH+]451.9，[MH-]449.9。
實施例1172-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-5-氨基-6-羧酸
利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用2-[5-三氟甲基-2-(2，4二氟芐氧基)苯基]硼酸代替(5-氯-2-芐氧基苯基)-硼酸以及3-氨基-6-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)吡嗪-2-羧酸乙基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.15(2H，m)，2.88(2H，t，J＝7.5Hz)，2.97(2H，t，J＝7.6Hz)，5.02(2H，s)，6.78-6.82(2H，m)，7.08-7.18(2H，m)，7.41(1H，s)，7.57(1H，d，J＝8.6Hz)，8.03(1H，s)，9.80-10.09(1H，brs)。
LC/MSRt 3.73，[MH+]492.0，[MH-]490.0。
實施例1182-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基吡嗪-6-羧酸 利用通用步驟B(iii)進行制備，但是利用3-氨基-6-(2-溴環(huán)戊-1-烯基)吡嗪-2-羧酸乙基酯代替3-(2-溴環(huán)戊-1-烯基}-6-甲基苯甲酸乙基酯。
1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.14(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.4Hz)，2.96(2H，t，J＝7.5Hz)，4.93(2H，s)，6.91(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13-7.15(3H，m)，7.22(1H，d，J＝8.7Hz)，7.28-7.30(3H，m)，8.05(1H，s)，9.85-10.20(1H，brs)。
LC/MSRt 3.72，[MH+]422.0，[MH-]420.0。
實施例1193-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.12(2H，m)，2.18(3H，s)，2.87-2.96(4H，m)，5.03(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，7.06(1H，s)，7.20-7.33(6H，m)，7.44(1H，d，J＝8.6Hz)，7.65(2H，s)。
LC/MSR53.99，[MH-]451.3。
實施例1203-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.11(2H，m)，2.21(3H，s)，2.84-2.94(4H，m)，4.95(2H，m)，6.81(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H，s)，7.09(1H，s)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.33(5H，m)，7.66-7.68(2H，m)。
LC/MSRt 4.23，[MS-]417.1。
實施例1216-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.17(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.1)，3.05(2H，t，J＝7.1)，4.90(2H，s)，6.72-6.80(2H，m)，6.95(1H，d，J＝8.8)，7.06-7.12(2H，m)，7.26-7.29(1H，m)，8.52(1H，s)，9.06(1H，s)。
LC/MS[MH+]＝443，445 Rt＝3.80。
實施例1225-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.10(2H，m)，2.79(4H，t，J＝4.8)，2.84(2H，t，J＝7.1)，2.94(2H，t，J＝7.1)，3.70(4H，t，J＝4.7)，5.02(2H，s)，6.72(1H，s)，6.76-6.81(2H，m)，6.96(1H，d，J＝8.6)，7.07-7.10(1H，m)，7.39(3H，d，J＝10.6)，7.46(1H，d，J＝8.6)。
LC/MS[MH-]＝558，559 Rt＝4.05。
實施例1235-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-嗎啉-4-基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.09(2H，m)，2.82-2.87(6H，m)，2.94(2H，t，J＝7.1)，3.72(4H，t，J＝4.7)，4.97(2H，s)，6.80-6.82(2H，m)，7.04(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝2.6，J＝8.7)，7.19-7.3 1(5H，m)，7.41(1H，s)，7.48(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝488，490 Rt＝3.80。
實施例1245-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.08(2H，m)，2.80-2.86(6H，m)，2.92(2H，t，J＝7.1Hz)，3.73(4H，t，J＝4.7Hz)，4.95(2H，s)，6.76-6.85(4H，m)，7.06-7.16(3H，m)，7.38(1H，s)，7.41(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝524，526 Rt＝4.06。
實施例1255-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.10(2H，m)，2.73(3H，s)，2.81(2H，t，J＝7Hz)，2.91(2H，t，J＝7Hz)，5.02(2H，s)，6.70(1H，bs)，6.78-6.96(4H，m)，7.16-7.26(3H，m)，7.6(1H，s)，7.70(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝532，534 Rt＝3.68。
實施例1265-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.10(2H，m)，2.67(3H，s)，2.86(2H，t，J＝7Hz)，2.92(2H，t，J＝7Hz)，5.03(2H，s)，6.50(1H，bs)，6.87(1H，d，J＝9Hz)，6.94(1H，s)，7.13-7.15(2H，m)，7.26-7.34(5H，m)，7.61(1H，s)，7.74(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝496，498 Rt＝3.64。
實施例1275-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-二乙基氨基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ0.86(6H，t，J＝7Hz)，2.04-2.09(2H，m)，2.86(2H，t，J＝7Hz)，2.96(2H，t，J＝7Hz)，3.04(4H，q，J＝7Hz)，5.03(2H，s)，6.53(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.17-7.42(9H，m)。
LC/MS[MH-]＝508，509 Rt＝4.29。
實施例1286-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸 利用標準水解步驟，利用6-{2-[5-甲基-2-(4氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.12-2.16(2H，m)，2.27(3H，s)，2.93-2.97(2H，m)，3.02-3.06(2H，m)，4.86(2H，s)，6.88(1H，d，J＝8Hz)，6.92-6.97(3H，m)，7.08-7.12(3H，m)，8.55(1H，s)，9.02(1H，s)。
LC/MSRt 4.04，[MH+]405.2。
實施例1296-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸
利用標準水解步驟，利用6-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸乙基酯進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.17(2H，m)，2.27(3H，s)，2.91-2.95(2H，m)。3.01-3.05(2H，m)，4.91(2H，s)，6.71-6.78(2H，m)，6.92-6.94(2H，m)，7.09-7.14(2H，m)，8.54(1H，s)，9.04(1H，s)。
LC/MSRt 3.77，[MH+]423.4。
實施例1306-{2-[5-氟-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟，利用6-{2-[5-氟-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸芐基酯進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.09-2.17(2H，m)，2.90-2.94(2H，m)。3.01-3.05(2H，m)，4.91(2H，s)，6.83(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.92-6.97(2H，m)，7.12-7.14(2H，m)，7.25-7.29(4H，m)，7.69(1H，t，J＝8Hz)，7.89(1H，d，J＝8Hz)。
LC/MSRt 3.33，[MH+]390.4。
實施例1316-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸
利用標準水解步驟，利用6-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸4-氟芐基酯進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.16(2H，m)，2.88-2.92(2H，m)。3.00-3.04(2H，m)，4.86(2H，s)，6.82(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.84-6.98(4H，m)，7.08-7.12(2H，m)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz)，7.90(1H，d，J＝8Hz)。
LC/MSRt 3.36，[MH+]408.4。
實施例1326-{2-[5-氟-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟，利用6-{2-[5-氟-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸2，4-二氟芐基酯進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.08-2.15(2H，m)，2.87-2.91(2H，m)。3.00-3.03(2H，m)，4.91(2H，s)，6.72-6.77(2H，m)，6.83(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.95-7.00(2H，m)，7.10(1H，q，J＝8Hz)，7.28(1H，d，J＝8Hz)，7.71(1H，t，J＝8Hz)，7.91(1H，d，J＝8Hz)。
LC/MSRt 3.41，[MH+]426.3。
實施例1336-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸
利用標準水解步驟，利用6-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.10(2H，m)，2.89-2.93(2H，m)。3.09-3.13(2H，m)，4.96(2H，s)，7.07-7.09(2H，m)，7.14(1H，d，J＝9Hz)，7.23-7.26(4H，m)，7.35(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)，7.47(1H，s)，9.27(1H，s)，13.9(1H，brs)。
LC/MSRt 3.79，[MH+]407.3，409.3。
實施例1346-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸 利用標準水解步驟，利用6-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ2.03-2.09(2H，m)，2.89-2.92(2H，m)。3.08-3.12(2H，m)，4.93(2H，s)，7.06-7.15(5H，m)，7.24(1H，d，J＝3Hz)，7.36(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，9.26(1H，s)，13.8(1H，brs)。
LC/MSRt 3.82，[MH+]425.3，427.3。
實施例1356-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸
利用標準水解步驟，利用6-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸乙基酯進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.99-2.06(2H，m)，2.85-2.88(2H，m)。3.05-3.09(2H，m)，4.95(2H，s)，6.98(1H，dt，J＝8Hz，2Hz)，7.1 5(1H，dt，J＝8Hz，2Hz)，7.21-7.24(3H，m)，7.37-7.40(2H，m)，9.24(1H，d，J＝2Hz)，13.8(1H，brs)。
LC/MSRt 3.85，[MH+]443.3，445.3。
實施例1365-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-甲基苯甲酸 將三氟乙酸(1ml)加入到5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-甲基苯甲酸(40mg 0.08mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。將反應混合物室溫攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物進行層析(RP硅膠C18，乙腈/水30∶70-100∶0)得到無色固體的標題化合物24mg 67％。
1H NMR(CDCl3)δ2.00-2.09(2H，m)，2.56(3H，s)，2.82(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，4.93(2H，s)，6.75-7.17(7H，m)，7.25(1H，s)，7.83(1H，s)。
LC/MSRt＝4.25[M-H]453(1Cl)。
實施例1375-[2-(2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-甲基苯甲酸 將三氟乙酸(1ml)加入到5-[2-(2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-甲基苯甲酸叔丁酯(60mg0.12mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中。將反應混合物室溫攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物進行層析(RP硅膠C18，乙腈/水30∶70-100∶0)得到無色固體的標題化合物17mg 33％。
1H NMR(CDCl3)δ2.01(2H，m)，2.56(3H，s)，2.83(2H，t，J＝6Hz)，2.91(2H，t，J＝6Hz)，4.89(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8Hz)，6.95-7.15(8H，m)，7.84(1H，s)。
LC/MSRt＝4.22[M-H]435(1Cl)。
實施例1385-[2-(2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸 按照標準的水解步驟、利用5-[2-(2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸乙基酯進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.09(2H，m)，2.83(2H，t，J＝6Hz)，2.89(2H，t，J＝6Hz)，4.88(2H，s)，6.80-7.19(9H，m)，7.75(1H，d，J＝8Hz)。
實施例1395-[2-(2-芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸
按照標準的水解步驟、利用5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸乙基酯進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.01-2.08(2H，m)，2.78-2.91(4H，m)，4.95(2H，s)，6.82-7.33(10H，m)，7.78(1H，d，J＝8Hz)。
實施例1405-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}煙酸 利用標準水解步驟進行制備。產物(18mg，90％)。
LC/MS[MH+]440 Rt＝3.92分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.30-2.14(2H，m)，2.85-2.96(4H，m)，4.98(2H，s)，6.93-6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.14-7.20(2H，m)，7.24-7.33(4H，m)，7.42-7.47(1H，d，J＝8Hz)，8.30(1H，s)，8.39(1H，s)，8.96(1H，s)。
實施例1414-{2-[2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
LC/MS[MH+]371 Rt3.72分鐘。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.03-2.13(2H，m)，2.87-2.97(4H，m)，4.99(2H，s)，6.86(1H，t，J＝8Hz)，6.93(1H，d，J＝8Hz)，7.10(1H，d，J＝7Hz)，7.14-7.35(8H，m)，7.84(2H，d，J＝8Hz)。
實施例1424-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.02-2.12(2H，m)，2.83-2.96(4H，m)，4.93(2H，s)，6.82(1H，d，J＝9Hz)，7.02(1H，d，J＝3Hz)，7.12-7.20(5H，m)，7.24-7.33(3H，m)，7.86(2H，d，J＝8Hz)。
LC/MS[MH-]403 Rt＝4.01分鐘。
實施例1433-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.10(2H，m)，2.22(3H，s)，2.82-2.93(4H，m)，4.88(2H，s)，6.80(1H，d，J＝8.8)，6.96-7.16(7H，m)，7.66(2H，m)。
LC/MSRt 4.03，[MH-]436.5。
實施例1443-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.10(2H，m)，2.21(3H，s)，2.81-2.93(4H，m)，4.93(2H，s)，6.77-6.85(3H，m)，7.03-7.18(4H，m)，7.64(2H，m)。
LC/MSRt 4.05，[MH-]453.3。
實施例1453-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.11(2H，m)，2.19(3H，s)，2.85-2.95(4H，m)，4.97(2H，s)，6.92-7.05(4H，m)，7.14-7.18(2H，m)，7.32(1H，s)，7.45(1H，m)，7.64(2H，m)。
LC/MSRt 4.00，[MH-]469.3。
實施例1463-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.12(2H，m)，2.28-2.95(4H，m)，5.02(2H，s)，6.78-6.83(2H，m)，6.96-6.98(1H，m)，7.04(1H，s)，7.10-7.18(1H，m)，7.32(1H，s)，7.46-7.49(1H，m)，7.61(1H，s)，7.65(1H，s)。
LC/MSRt 4.02，[MH-]487.3。
實施例1473-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.12(2H，m)，2.84-2.94(4H，m)，4.96(2H，s)，6.84-6.86(1H，m)，6.95-6.98(1H，m)，7.02(1H，s)，7.15-7.20(3H，m)，7.21-7.34(3H，m)，7.50-7.52(1H，m)，7.66(1H，s)。
LC/MSRt 4.05[MH-]421.3實施例1483-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.11(2H，m)，2.83-2.93(4H，m)，4.89(2H，s)，6.82-6.84(1H，m)，6.95-7.08(4H，m)，7.14-7.20(3H，m)，7.50-7.52(1H，m)，7.64(1H，s)。
LC/MSRt 4.03[MH-]439.2。
實施例1493-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.03-2.11(2H，m)，2.81-2.93(4H，m)，4.94(2H，s)，6.78-6.95(4H，m)，7.04(1H，s)，7.12-7.20(2H，m)，7.50-7.52(1H，m)，7.62(1H，s)。
LC/MS[MH-]457.2。
實施例1503-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸
利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.13(2H，m)，2.86-2.94(4H，m)，4.97(2H，s)，6.91-7.03(4H，m)，7.1 5-7.19(2H，m)，7.33(1H，s)，7.48-7.52(2H，m)，7.60(1H，s)。
LC/MSRt 3.98[MH-]473.3。
實施例1522-{2-[2-(4-氟芐氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-異煙酸 從在實施例81的制備過程中過濾的反應混合物分離得到。產量10mg25％。
1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.10(2H，m)，2.93(2H，bRt)，3.05(2H，bRt)，4.93(2H，s)，6.88-7.23(8H，m)，7.52-7.55(2H，m)，8.66(1H，d，J＝6Hz)。
實施例1536-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.14(2H，m)，2.91(2H，t，J＝7.4Hz)，3.04(2H，t，J＝7.4Hz)，4.92(2H，s)，6.90(1H，d，J＝8.8Hz)，7.09-7.12(3H，m)，7.21-7.29(5H，m)，7.68(1H，t，J＝7.8Hz)，7.91(1H，d，J＝7.6Hz)。
LC/MS[MH+]＝406，408 Rt＝3.83實施例1546-{2-[5-氯-2-(4-溴芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸鈉鹽 利用標準水解步驟進行制備，但是在用水稀釋后，過濾出固體，用水洗滌并真空干燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-1.98(2H，m)，2.77-2.83(2H，m)，2.82-2.89(2H，m)，5.03(2H，s)，6.63(1H，d)，7.0(1H，s)，7.06(1H，d)，7.14(2H，d，J＝8.3Hz)，7.23(1H，d)，7.34(1H，t)，7.50-7.54(3H，m)。
LC/MS[MH+]＝486，488 Rt＝4.08。
實施例1556-{2-[5-氯-2-(2-氯-4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.17(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，3.03(2H，t，J＝7.4Hz)，4.95(2H，s)，6.86(1H，t，J＝8.4)，6.92(1H，d，J＝8.8Hz)，7.06(1H，d，J＝8.4Hz)，7.11-7.13(2H，m)，7.24-7.30(2H，m)，7.71(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)。
LC/MS[MH+]＝458，461(2Cl)Rt＝4.06。
實施例1566-{2-[5-氯-2-(2，4，6-三氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7.4Hz)，2.96(2H，t，J＝7.4Hz)，4.94(2H，s)，6.86(2H，t，J＝8.4Hz)，7.02-7.07(2H，m)，7.22-7.28(2H，m)，7.7 1(1H，t，J＝7.8Hz)，7.90(1H，d，J＝7.6Hz)。
LC/MS[MH+]＝460，462 Rt＝3.84。
實施例1576-{2-[5-氯-2-(2，6-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(2H，m)，2.82(2H，t，J＝7.4Hz)，2.95(2H，t，J＝7.4Hz)，4.98(2H，s)，6.77(2H，t，J＝7.9Hz)，7.04-7.07(2H，m)，7.20-7.28(3H，m)，7.66(1H，t，J＝7.8Hz)，7.87(1H，d，J＝7.5Hz)。
LC/MS[MH+]＝442，444 Rt＝3.79。
實施例1586-{2-[5-氯-2-(2-氟-4-三氟甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.10-2.17(2H，m)，2.90(2H，t，J＝7.4Hz)，3.04(2H，t，J＝7.4Hz)，5.02(2H，s)，6.94(1H，d，J＝8.8Hz)，7.12(1H，s)，7.26-7.32(5H，m)，7.71(1H，t，J＝7.8Hz)，7.92(1H，d，J＝7.6Hz)。
LC/MS[MH+]＝492，494 Rt＝4.07。
實施例1596-{2-[5-氯-2-(3，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.09-2.16(2H，m)，2.89(2H，t，J＝7.4Hz)，3.04(2H，t，J＝7.4Hz)，4.85(2H，s)，6.85-6.91(3H，m)，7.01-7.11(2H，m)，7.22-7.30(2H，m)，7.71(1H，bRt，J＝7.1Hz)，7.90(1H，d，J＝7.5Hz)。
LC/MS[MH+]＝442，444 Rt＝3.90實施例1606-{2-[5-氯-2-(2，3-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸鈉鹽 利用標準水解步驟進行制備，但是在用水稀釋后，過濾出固體，用水洗滌并真空干燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.90-1.97(2H，m)，2.75-2.79(2H，m)，2.92-2.95(2H，m)，5.19(2H，s)，6.60(1H，d，J＝7.8Hz)，6.95(1H，s)，7.07-7.58(7H，m)。
LC/MS[MH+]＝442，444 Rt＝3.88。
實施例1616-{2-[5-氯-2-(4-甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸鈉鹽
利用標準水解步驟進行制備，但是在用水稀釋后，過濾出固體，用水洗滌并真空干燥。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.92-1.98(2H，m)，2.27(3H，s)，2.79-2.97(4H，m)，5.04(2H，s)，6.61(1H，d)，6.93(1H，s)，7.08-7.14(5H，m)，7.25(1H，d)，7.35(1H，t)，7.53(1H，d)。
LC/MS[MH-]＝418，420 Rt＝3.96。
實施例1626-{2-[5-氯-2-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.17(2H，m)，2.89(2H，brs)，3.04(2H，t，J＝7.4Hz)，4.97(2H，s)，6.87(1H，d，J＝8.7Hz)，7.09(1H，s)，7.22-7.27(4H，m)，7.52(2H，d，J＝8.1Hz)，7.68(1H，brs)，7.88(1H，brs)。
LC/MS[MH+]＝474，476 Rt＝4.04。
實施例1633-{2[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸
利用標準水解步驟、利用3-{2[5-三氟甲基-2-(2，4-.二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸甲基酯進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.10(2H，m)，2.82-2.86(2H，m)，2.88-2.92(2H，m)，5.02(2H，s)，6.54(1H，d，J＝2Hz)，6.78-6.83(2H，m)，6.96(1H，d，9Hz)，7.14-7.18(2H，m)，7.23(1H，s)，7.34(1H，d，J＝2Hz)，7.46(1H，dd，J＝9Hz，2Hz)。
LC/MSRt 3.84，[MH+]490。
實施例1642-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸 利用標準水解步驟、利用2-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸乙基酯進行制備。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.98-2.06(2H，m)，2.91-2.95(2H，m)，3.02-3.06(2H，m)，5.02(2H，s)，7.09-7.11(2H，m)，7.18(1H，d，J＝9Hz)，7.26-7.30(3H，m)，7.45(1H，d，J＝2Hz)，7.56-7.62(2H，m)，8.74(1H，d，J＝5Hz)，13.4(1H，brs)。
LC/MSRt 3.73，[MH+]441.4。
實施例1655-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-乙酰胺基苯甲酸 利用標準水解步驟、利用5-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-乙酰胺基苯甲酸乙基酯進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.09(2H，m)，2.20(3H，s)，2.21(3H，s)2.85-2.93(4H，m)，4.96(2H，s)，6.81(1H，d，J＝8Hz)，6.86(1H，d，J＝2Hz)，6.99(1H，dd，J＝8Hz，2Hz)，7.22-7.32(6H，m)，7.92(1H，d，J＝2Hz)，8.42(1H，d，J＝9Hz)，10.8(1H，s)。
LC/MSRt 3.91，[MH+]442.4。
實施例1663-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氟苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.06-2.13(2H，m)，2.87-2.94(4H，m)，5.03(2H，s)，6.88(1H，dd，J＝9Hz，3Hz)，6.98(1H，d，J＝9Hz)，7.18-7.33(7H，m)，7.46(1H，d，J＝9Hz)，7.76(1H，d，J＝9Hz)。
LC/MSRt 3.88[MH-]455。
實施例1675-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-甲基苯甲酸 利用標準水解步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.05-2.12(2H，m)，2.56(3H，s)，2.86-2.96(4H，m)，5.03(2H，s)，6.95(1H，d，J＝9Hz，)，6.98(1H，d，J＝8Hz)，7.07(1H，d，J＝2Hz)，7.19(2H，d，J＝2Hz)，7.26-7.33(4H，m)，7.43(1H，d，J＝2Hz)，7.85(1H，s)。
LC/MSRt 3.97[MH-]451。
實施例1685-{2-[5-氯-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸 根據(jù)一般的酯脫保護方法進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.02-2.12(4H，m)，2.56(2H，t，J＝8.1Hz)，2.82(2H，t，J＝7.3Hz)，2.94(2H，t，J＝7.0Hz)，3.55(2H，t，J＝7.0Hz)，4.97(2H，s)，6.75-6.81(2H，m)，6.80(1H，d，J＝8.1Hz)，7.04(1H，s)，7.14-7.18(2H，m)，7.57(1H，s)，7.62(1H，s)，8.05(1H，s)。
LC/MS[MH+]＝524，526 Rt＝3.94。
實施例1695-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸 根據(jù)通用酯脫保護的進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ2.0-2.09(4H，m)，2.54(2H，t，J＝8.1Hz)，2.86(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.45(2H，t，J＝7.0Hz)，4.99(2H，s)，6.84(1H，d，J＝8.8Hz)，7.02(1H.s)，7.13(1H，d，J＝8.7Hz)，7.20-7.31(5H，m)，7.49(1H，s)，7.66(1H，s)，8.15(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝486，488 Rt＝3.91。
實施例1705-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸 1H NMR(CDCl3)δ2.04-2.10(4H，m)，2.54(2H，t，J＝8.1Hz)，2.85(2H，t，J＝7.3Hz)，2.95(2H，t，J＝7.0Hz)，3.51(2H，t，J＝7.0Hz)，5.05(2H，s)，6.77-6.82(2H，m)，7.01(1H，t，J＝8.7Hz)，7.14-7.16(1H，m)，7.34(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.9Hz)，7.57(2H，d，J＝10Hz)，8.03(1H，s)。
LC/MS[MH-]＝556 Rt＝3.94。
實施例1715-{2-[5-氯-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸 根據(jù)酯脫保護通用步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.84(4H，bs)，2.04-2.10(2H，m)，2.50(2H，t，J＝6.3Hz)，2.82(2H，t，J＝7.5Hz)，2.91(2H，t，J＝7.3Hz)，3.29(2H，bs)，4.95(2H，s)，6.74-6.76(3H，m)，7.04(2H，bs)，7.12-7.17(2H，m)，7.71(2H，s)。
LC/MS[MH-]＝536，538 Rt＝3.91。
實施例1725-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸 根據(jù)酯脫保護通用步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.79-1.84(4H，m)，2.02-2.10(2H，m)，2.50(2H，t，J＝6.3Hz)，2.86(2H，t，J＝7.5Hz)，2.93(2H，t，J＝7.3Hz)，3.22(2H，t，J＝6.0Hz)，4.97(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.8Hz)，7.03(2H，d，J＝11Hz)，7.11(2H，d，J＝8.7Hz)，7.19-7.31(5H，m)，7.74(1H，d，J＝6Hz)。
LC/MS[MH+]＝502，504 Rt＝3.87。
實施例1735-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸 根據(jù)酯脫保護通用步驟進行制備。
1H NMR(CDCl3)δ1.80-1.84(4H，m)，2.03-2.09(2H，m)，2.48(2H，t，J＝6.3Hz)，2.85(2H，t，J＝7.5Hz)，2.93(2H，t，J＝7.3Hz)，3.23(2H，t，J＝6.0Hz)，5.04(2H，s)，6.77-6.83(2H，m)，6.98-7.02(2H，m)，7.15-7.16(1H，m)，7.33(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.4Hz)，7.71(2H，s)。
LC/MS[MH-]＝570，571 Rt＝3.91。
應該理解為本發(fā)明包括上述所有的具體以及優(yōu)選的子集的組合。
生物活性測定分析式(I)化合物可利用下述分析方法進行測試以證實其體內、體外的前列腺素類拮抗劑或激動劑活性以及其選擇性?？疾斓那傲邢偎厥荏w為DP、EP1、EP2、EP3、EP4、FP、IP以及TP。
化合物拮抗EP1& EP3受體的能力可利用功能性鈣動員分析來證實。簡單而言，通過對響應于EP1或EP3受體的激活的細胞內鈣([Ca2+]i)動員的抑制活性來評價化合物的拮抗性質，所述的受體激活由天然激動劑激素前列腺素E2(PGE2)實現(xiàn)。增加濃度的拮抗劑減少一定濃度的PGE2能動員的鈣的量。凈效果將取代PGE2濃度-效應曲線至更高的PGE2濃度的位置。利用鈣敏感的熒光染料如Fluo-3、AM以及合適的設備如Fluorimetric Imaging PlateReader(FLIPR)來評估產生的鈣量。受體激活產生的增加的[Ca2+]i量增加染料產生的熒光量并導致信號的增加。利用FLIPR設備檢測信號并將得到的數(shù)據(jù)利用合適的曲線-擬合軟件進行分析。
人EP1或EP3鈣動員分析(下文稱為′鈣分析′)利用中國倉鼠卵巢-K1(CHO-K1)細胞，該細胞中已經轉染了含EP1或EP3cDNA的穩(wěn)定載體。將細胞在包含培養(yǎng)基如DMEMF-12的合適的瓶中進行培養(yǎng)，所述的培養(yǎng)基補加了10％v/v胎牛血清、2mM L-谷氨酸、0.25mg/ml遺傳霉素以及100μg/ml嘌羅霉素。
進行分析的時候，將細胞利用移出細胞的專有的試劑如Versene富集細胞。將細胞再懸于合適的量的新鮮培養(yǎng)基中以導入到384-孔板中。在37℃培養(yǎng)24小時后，將細胞培養(yǎng)基利用包含fluo-3以及清潔劑pluronic acid的培養(yǎng)基替換，并繼續(xù)培養(yǎng)。然后將不同濃度的化合物以構建濃度-效應曲線。在FLIPR上進行分析以評價化合物的激動活性。然后加入不同濃度的PGE2加入到板中以評價化合物的拮抗活性。
利用計算機化的曲線擬合程序分析得到的數(shù)據(jù)。然后可以估計對由PGE2誘導的鈣動員最大值一半抑制的化合物的濃度(pIC50)。通過利用這種技術，實施例的化合物對EP1受體具有的拮抗劑pIC50值在7.0～9.5之間，并且對EP3受體的pIC50值＜6.0。優(yōu)選的化合物對EP1受體具有的拮抗劑pIC50值大于8.0。
當以上述劑量范圍進行給藥的時候，沒有顯示/預期出毒性作用。
本說明書合權利要求書構成的申請可以用作任何后續(xù)申請的優(yōu)先權基礎。所述的后續(xù)申請的權利要求可涉及這里描述的任何特指特征或特征的組合。它們可為產品、組合物、方法或用途權利要求，并且可包括，例如但不限于下述
權利要求
權利要求
1.式(I)的化合物 其中A表示任選取代的苯基，或任選取代的5-或6-員雜環(huán)基環(huán)，或任選取代的二環(huán)雜環(huán)基；R1表示CO2R4、CONR5R6、CH2CO2R4、任選取代的烷基、任選取代的鏈烯基、任選取代的SO2烷基、SO2NR5R6、NR5CONR5R6、CONR5R6、2H-四唑-5-基-甲基或任選取代的雜環(huán)基；R2獨立地表示鹵素、任選取代的烷基、CN、SO2R5、SR5、NO2、任選取代的芳基、CONR5R6或任選取代的雜芳基；Rx表示任選取代的烷基，其中1或2個非末端碳原子可任選被獨立地選自NR4、O或SOn的基團所替換，其中n為0、1或2或Rx可為任選取代的CQ2-雜環(huán)基或任選取代的CQ2-苯基，其中Q獨立地選自氫和CH3；R4表示氫或任選取代的烷基；R5表示氫或任選取代的烷基；R6表示氫或任選取代的烷基、任選取代的SO2芳基、任選取代的SO2雜環(huán)基、CN、任選取代的CH2芳基或COR7；R7表示氫、任選取代的雜芳基或任選取代的芳基；R8和R9獨立地表示氫或烷基；并且n為0～2的整數(shù)；其中當A為6-員環(huán)，R1和環(huán)戊烯基團連接至彼此相對應的1，2-、1，3-或1，4-碳原子，并且當A為5-員環(huán)或二環(huán)雜環(huán)基，R1和環(huán)戊烯基團連接至彼此相對應的可取代的1，2-或1，3-碳原子；或其可藥用衍生物。
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中A選自苯基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基以及嘧啶基，所有基團可被任選取代。
3.根據(jù)權利要求1或2的化合物，其中R1表示CO2R4，其中R4為氫或C1-4烷基。
4.根據(jù)權利要求1～3中任一項的化合物，其中A為六員環(huán)并且相對于A連接至環(huán)戊烯環(huán)的化學鍵而言，R1連接至基團A的3位。
5.根據(jù)權利要求1～4中任一項的化合物，其為式(II)的化合物 其中R1為CO2R4；R2為鹵素、任選取代的C1-6烷基如C1-4烷基以及CF3、CN、SC1-6烷基或SO2C1-6烷基；R3獨立地表示鹵素、任選取代的OC1-6烷基或任選取代的C1-6烷基；m為0～3的整數(shù)；n為0～2的整數(shù)；W、X、Y和Z各自表示CR12或N，其中W、X、Y或Z中至少兩個為CR12；并且當各W、X、Y和Z為CR12的時候，則各R12獨立地選自氫、鹵素、NR5R6、NHCOC1-6烷基、NHSO2C1-6烷基、C1-6烷基和NR10R11，并且當W、X、Y和Z中至少一個表示N的時候，則各R12選自氫或NH2；或其可藥用衍生物。
6.化合物，選自{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(3，4-二氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸3-{2-[5-溴-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸3-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(3，4-二氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-氯-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸5-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-溴-2-(4-甲氧基芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸5-{2-[5-溴-2-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-(5-三氟甲基-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-煙酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(環(huán)己基甲氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基]-煙酸；6-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)-苯基]環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-氯-2-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-氯芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-吡啶2-羧酸；3-{2-[5-甲硫基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲基磺酰基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲硫基-2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲磺?；?2-(4-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲硫基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-甲磺?；?2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[2-(4-氯-2-氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[2-(4-甲氧基-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-氰基-2-(芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；3-{2-[5-氰基-2-(2，4-二氟-芐氧基)-苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-苯甲酸；2-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸6-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；2-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；2-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；4-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；4-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基吡嗪-2-羧酸；2-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸；2-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸；6-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；3-{2[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氨基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-乙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基-環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-丙酰胺基苯甲酸；5-{2-[三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}煙酸N-氧化物；5-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸；5-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸；5-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(丙酰胺基)苯甲酸；5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-甲基苯甲酸；5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)-環(huán)戊-1-烯基]-2-丙酰氨基苯甲酸；2-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸；2-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸；2-{2-[5-氯-2-芐氧基苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸；2-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}異煙酸；5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-丙酰氨基苯甲酸；5-[2-(2-芐氧基-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-3-異丁?；被郊姿幔?-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代-哌啶-1-基)苯甲酸；6-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺?；被郊姿?；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-乙酰胺基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(-4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲基氨基苯甲酸；2{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；2-{2-[5-溴-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；2-{2-[5-溴-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-4-羧酸；2-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-5-氨基-6-羧酸；2-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基吡嗪-6-羧酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸6-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-嗎啉-4-基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(嗎啉-4-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-甲磺酰基氨基苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-二乙基氨基苯甲酸；6-{2-[5-甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；6-{2-[5-甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡嗪-2-羧酸；6-{2-[5-氟-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氟-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氟-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}噠嗪-4-羧酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-甲基苯甲酸；5-[2-(2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-甲基苯甲酸；5-[2-(2-(4-氟芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸；5-[2-(2-芐氧基)-5-氯苯基)環(huán)戊-1-烯基]-2-氟苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}煙酸；4-{2-[2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}苯甲酸；4-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-甲基苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸；3-{2-[5-氯-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸3-{2-[5-三氟甲基-2-(4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氟苯甲酸；2-{2-[5-溴-2-(4-氟芐氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-異煙酸；2-{2-[2-(4-氟芐氧基)苯基]-環(huán)戊-1-烯基}-異煙酸；6-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-溴芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2-氯-4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2，4，6-三氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2，6-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2-氟-4-三氟甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(3，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(2，3-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-{2-[5-氯-2-(4-甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；6-[2-[5-氯-2-(4-三氟甲基芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}吡啶-2-羧酸；3-{2[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-5-氨基苯甲酸；2-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}嘧啶-4-羧酸；5-{2-[5-甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-乙酰胺基苯甲酸；3-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-6-氟苯甲酸；5-{2-[5-三氟甲基-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-2-甲基苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸]；5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(2，4-氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸；5-{2-[5-氯-2-(芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸；以及5-{2-[5-三氟甲基-2-(2，4-二氟芐氧基)苯基]環(huán)戊-1-烯基}-3-(2-氧代哌啶-1-基)苯甲酸以及其可藥用衍生物。
7.一種藥物組合物，包括根據(jù)權利要求1～6中任一項的化合物或其可藥用衍生物以及藥用載體和/或賦形劑。
8.根據(jù)權利要求1～6中任一項的化合物或其可藥用衍生物用作活性治療物質。
9.根據(jù)權利要求1～6中任一項的化合物或其可藥用衍生物在治療由PGE2對EP1受體作用介導的病癥中的用途。
10.一種治療患有由PGE2對EP1受體作用介導的病癥的人或動物的方法，所述方法包括對所述的對象施用有效量的權利要求1～6中任一項的化合物或其可藥用衍生物。
11.一種治療患病的人或動物對象的方法，所述的疾病為疼痛、炎癥、免疫性疾病、骨病、神經退行性疾病或腎病，所述的方法包括對所述的對象施用有效量的權利要求1～6中任一項的化合物或其可藥用衍生物。
12.一種治療患炎性疼痛、神經性疼痛或內臟疼痛的人和動物對象的方法，所述的方法包括對所述的對象施用有效量的權利要求1～6中任一項的化合物或其可藥用衍生物。
13.權利要求1～6中任一項的化合物或其可藥用衍生物在制備用于治療由PGE2對EP1受體作用介導的病癥的藥物中的用途。
14.權利要求1～6中任一項的化合物或其可藥用衍生物在制備用于治療或預防病癥的藥物中的用途，所述的疾病如為疼痛、炎癥、免疫性疾病、骨病、神經退行性疾病或腎病。
15.權利要求1～6中任一項的化合物或其可藥用衍生物在制備用于治療或預防如炎性疼痛、神經性疼痛或內臟疼痛的病癥的藥物中的用途。
16.根據(jù)權利要求1的式(I)化合物或其可藥用鹽或溶劑合物，所述化合物基本上如任一實施例中所記載。
全文摘要
式(I)化合物或其可藥用衍生物，其中，A、R
文檔編號C07D207/26GK1659131SQ03812587
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月7日 優(yōu)先權日2002年4月8日
發(fā)明者杰勒德·M·P·吉布林, 阿德里安·霍爾, 戴維·N·赫斯特, 伊恩·R·基爾福德, 馬曉青, 艾倫·內勒, 里卡多·諾韋利 申請人:葛蘭素集團有限公司