專利名稱：6,7-二烷氧基-4-取代苯基氨基喹唑啉類化合物及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及新穎的6，7- 二烷氧基-4-取代苯基氨基喹唑啉類化合物，其制備方法，含有該化合物作為活性成分的藥物組合物，以及它們在治療腫瘤中的用途。
背景技術：
1980年，Hunter等首次發(fā)現(xiàn)了酪氨酸激酶(TK)。TK是一組酶系，它可催化ATP的Y磷酸基轉移到許多重要蛋白質的酪氨酸殘基上，使酪氨酸殘基上的酚羥基磷酸化。TK在正常細胞分裂和異常細胞增殖中起關鍵作用。在一般的正常細胞中(神經細胞除外)，蛋白質酪氨酸殘基的磷酸化極少發(fā)生，蛋白質中2000個磷酸化氨基酸殘基中僅有一個是磷酸化的酪氨酸殘基。但在帶有酪氨酸激酶活性的癌基因病毒轉化的細胞中，蛋白質上磷酸 化的酪氨酸殘基增加10倍。因此，蛋白質酪氨酸殘基的磷酸化作用是細胞轉化和惡性增長機制的一部分。大量研究表明，大約一半已知病毒轉移基因(原癌基因)的產物具有TK活性。TK活性的增加可能與增生性疾病如癌、動脈粥樣硬化、牛皮癬等有關。因此，TK不僅在癌基因機制研究方面，而且在抑制腫瘤疾病方面有重要意義。表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶抑制劑是迄今為止研究最為廣泛的口服小分子抑制劑，其作用機制為通過ATP競爭性與激酶的催化區(qū)域相結合，阻斷激酶分子內酪氨酸殘基的自身磷酸化，從而抑制細胞周期進程、加速細胞凋亡、抑制血管生成、抑制浸潤和轉移。這類藥物耐受性好，毒副作用小。在這些具有不同結構特征的小分子表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑中，喹唑啉類是研究最多的且抑制表皮生長因子受體酪氨酸激酶活性較高的一類化合物。目前，已上市及進入臨床試驗的該類酪氨酸激酶小分子抑制劑，主要包括吉非替尼(Gef itinib，Iressa)、埃羅替尼(Erlotinib, Tarceva)、拉帕替尼(Lapatinib)、Cl 1033 (PD2183805)和 EKB-2569。另外，專利 EP0566226、W09961428、W00051587、W00375947、W0013265UW09633980.W09630347等也報導了 4-苯胺基喹唑啉類化合物及其合成方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供了一種式⑴結構的化合物或其鹽，
權利要求
1.一種式(I)結構的化合物或其鹽，
2.權利要求I的化合物，其中R3選自 (1)取代或未取代的苯基，所述的取代基選自CV4的烷烴基、鹵代甲基、C1^4的烷烴氧基、鹵素、羥基、氰基、C2_4的烯烴基、C2_4的炔烴基、-NR4R5 (R4、R5分別獨立選自氫、C1^4的烷烴基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳基)、-SO3R6 (R6選自Cy的烷烴基、取代或未取代的芳烴基)，或 (2)取代或未取代的五元或六元雜芳基，所述的取代基選自Cy的烷烴基、鹵代甲基、CV4的烷烴氧基、鹵素、羥基、氰基、C2_4的烯烴基、C2_4的炔烴基、-NR4R5 (R4、R5分別獨立選自氫、C1^4的烷烴基、取代或未取代的芳烴基、取代或未取代的雜芳基)、-SO3R6 (R6選自Cy的烷烴基、取代或未取代的芳烴基)。
3.權利要求1-2中任一項所述的化合物，其中R3選自 (1)取代或未取代的苯基，所述的取代基選自Cm的烷烴基、三鹵代甲基、(V4的烷烴氧基、鹵素、羥基、氰基、乙烯基、乙炔基、-NR4R5(R4、R5分別獨立選自氫、CV4的烷烴基)、-SO3R6 (R6選自Ch的烷烴基)，或 (2)取代或未取代的噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基、異噻唑基，所述的取代基選自Cy的烷烴基、CV4的烷烴氧基、-NR4R5 (R4、R5分別獨立選自氫、CV4的烷烴基)。
4.權利要求1-3中任一項所述的化合物，其中R3選自 (1)未取代的苯基或被I 3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自Cy的烷烴基、三鹵代甲基、C^4的烷烴氧基、鹵素、羥基、氰基、乙烯基、乙炔基、-NR4R5 (R4、R5分別獨立選自氫、Ch的烷烴基)、-SO3R6 (R6選自CV4的烷烴基)，或 (2)未取代的噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噻唑基、惡唑基、異惡唑基或異噻唑基。
5.權利要求1-4中任一項所述的化合物，其中R3選自 (1)未取代的苯基或被I 3個取代基取代的苯基，所述的取代基選自甲基、三氟甲基、苯乙基、甲氧基、氟、氯、溴、輕基、氰基、N，N-二(甲基)氨基，或 (2)未取代的噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡咯基或吡啶基。
6.權利要求1-5中任一項所述的化合物，其中R1為3-(嗎啉-4-基)丙氧基時，R2為甲氧基；當R2為3-(嗎啉-4-基)丙氧基時，R1為甲氧基。
7.權利要求I中的化合物或其鹽，它是下列化合物或其鹽 4-[4-((E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基_6-[3_(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-3，4-二甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉_4_基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-3，5-二甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-4-甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉_4_基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -2-(呋喃-2-基)乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6- [3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -2-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6- [3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -3-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6- [3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6- [3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-3，4-二氟苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6- [3-(嗎啉_4_基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -4-氟-3-溴-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6- [3-(嗎啉_4_基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基-6-[3-(嗎啉_4_基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-4-氟-3-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-7-甲氧基_6-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-3，4，5-三甲氧基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基_7-[3_(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，4-[4-((E)-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -2-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7- [3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -4-三氟甲基苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7- [3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-4-氟苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -4-氟-3-氯-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7- [3-(嗎啉_4_基)]丙氧基喹唑啉， 4- [4- ((E) -4-氟-3-溴-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7- [3-(嗎啉_4_基)] 丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-4-氟-3-三氟甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基_7-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉， 4-[4-((E)-4-氟-3-甲基-苯乙烯基)苯基]氨基-6-甲氧基-7-[3-(嗎啉-4-基)]丙氧基喹唑啉，
8.一種藥物組合物，它包含權利要求1-7中任一項所述的化合物或其鹽和藥學上可接受的載體。
9.權利要求1-7中任一項所述的化合物或其鹽在制備治療抗腫瘤藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明屬于化學領域，具體而言本發(fā)明涉及新穎的6，7-二烷氧基-4-取代苯基氨基喹唑啉類化合物，其制備方法，含有該化合物作為活性成分的藥物組合物，以及它們在治療腫瘤中的用途。
文檔編號C07D405/12GK102850280SQ20111019152
公開日2013年1月2日 申請日期2011年6月30日 優(yōu)先權日2011年6月30日
發(fā)明者李寶林, 王留昌, 張喜全, 顧紅梅, 徐宏江, 楊玲 申請人:陜西師范大學, 江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司