專利名稱：作為組蛋白脫乙?；敢种苿┑募膊≈委熡敏驶衔锏闹谱鞣椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及組蛋白脫乙?；敢种苿┑聂驶衔?HDAC)。這些化合物能用于病癥的治療，這些病癥包括但不限于某些癌癥(例如結腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、胰腺癌、子宮頸癌、子宮癌、腎癌、腦和中樞神經系統(tǒng)癌、非霍奇金(non-Hodgkin)淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和造血性惡性腫瘤包括白血病(慢性淋巴細胞性白血病)和淋巴瘤)，神經系統(tǒng)疾病，包括多聚谷氨酰胺復制(polyglutamine-repeat)疾病(例如亨廷頓癥(Huntington)、脊髓小腦性共濟失調(SCA1)、馬查多-約瑟夫(Machado-Joseph)癥(MJD)/脊髓小腦性共濟失調3(SCA3)、肯尼迪(Kennedy)癥/脊髓延髓肌萎縮癥(SBMA)和齒狀核紅核蒼白球丘腦小體萎縮(DRPLA)，貧血癥和地中海貧血癥(例如鐮狀細胞病(SCD)，炎性疾病(例如類風濕性關節(jié)炎(RA)、炎癥性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎和牛皮癬)以及自身免疫疾病(例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和多發(fā)性硬化(MS))和心臟肥大及心力衰竭。
背景技術：
組蛋白將DNA組織成核小體，該核小體則是染色質的規(guī)律的重復結構。組蛋白的乙?；癄顟B(tài)改變了染色質結構，而這又涉及到基因表達。兩類酶能影響組蛋白的乙?；?組蛋白轉乙酰酶(HATs)和組蛋白脫乙?；?HDACs)。許多HDAC抑制劑已被檢定出來。不過，至今還未找到用于癌癥治療的。所以，需要有技術來發(fā)現(xiàn)具有抗腫瘤活性的HDAC抑制劑。

發(fā)明內容
本發(fā)明所揭示的是式I、II或III和有關的式IV、V、VI、VII或VIII的羰基化合物，如本發(fā)明所述，包括它們的藥學上可接受的鹽類、酯和前體藥物。
同時揭示的還有含式I、II、III、IV、V、VI、VII或VIII的藥物組合物，它們能抑制組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的催化活性。
同時揭示的還有使用本發(fā)明的化合物在哺乳動物身上包括人類治療疾病例如癌癥的方法。另外，本發(fā)明還公開了調節(jié)組蛋白脫乙?；?HDAC)活性的方法。
具體實施例方式
本發(fā)明的一個方面涉及式I的化合物或其藥學上可接受的鹽類、酰胺、酯或前體藥物 其中a)R1-R5分別獨立地選自于以下組中i)氫；ii)低碳數(shù)烷基；iii)低碳數(shù)烯基/亞烷基；iv)鹵素或全鹵烷基；
v)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全氟烷基，芳基和雜芳基；而n1為0，1，2，或3；和vi)5-、6-、7-或8-元的碳環(huán)或雜環(huán)脂環(huán)，或者5-元或6-元雜芳基環(huán)或6-元芳基環(huán)，每一個可任意地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代A)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全氟烷基，芳基和雜芳基；而n1是0，1，2或3C)鹵素或全鹵烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X4和X5獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或者X4和X5與它們所連接的氮一起構成一個5-元或6-元的芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n3為0或1；G)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；
X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全氟烷基，芳基和雜芳基；而n6是0，1，2或3；以及H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9為分別選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，雜烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基和酰胺；而X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，雜烷基，芳基和雜芳基；n7和n9分別獨立地為0或1；vii)式-(X1)n1-C(O)-X2的?；渲蠿1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基，氨基和-NH-X3，其中X3選自于以下組中氫，烷基，芳基，雜芳基，氨基和酰胺；而n1為0，1，2或3；以及viii)氰基；ix)硝基；x)式-(X15)n15-NX16X17的氨基，其中X15選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X16和X17獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或X16和X17與它們所連接的氮一起構成一個5-元或者6-元的芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n15是0或1；xi)式-(X22)n22-S-X23的硫醚或者硫醇，其中
X22選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X23選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全氟烷基，芳基和雜芳基；而n22是0，1，2或3；xii)如下結構的N-亞磺酰氨基 其中R18是低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或是一個5-、6-、7-或8-元碳環(huán)或者雜環(huán)脂環(huán)，或一個5-元或者6-元雜芳基環(huán)或者一個6-元芳基環(huán)，每一個可任意地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代A)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中；氫，低碳數(shù)烷基，全鹵烷基，芳基和雜芳基；而n1是0，1，2或3；C)鹵素或者全鹵烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X4和X5各自獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或X4和X5與它們所連接的氮一起構成一個5-元或者6-元的芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n3是0或1；G)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，雜芳基和全氟烷基；而n6是0，1，2或3；以及H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或者-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，雜芳基，雜烷基，羥基，烷氧基和酰胺；而X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，雜芳基和雜烷基；n7和n9分別獨立地為0或者1；R20是H，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)芳烷基，或R20與R18一起形成一個可任選取代的如下所示的5-、6-、7-或8-元雜環(huán) 其中i是0，1，2，3，4；xiii)如下式所示的S-亞磺酰氨基，
其中R18是低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或一個5-、6-、7-或8-元碳環(huán)或者雜環(huán)脂環(huán)，或一個5-元或者6-元雜芳基環(huán)或者一個6-元芳基環(huán)，每一個可任意地被選自于以下組中的一個或多個取代基A)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全鹵烷基，芳基和雜芳基；而n1是0，1，2或者3C)鹵素或者全鹵烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X4和X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或X4和X5與它們所連接的氮一起構成一個5-元或者6-元的芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n3是0或者1；G)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；
X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，全氟烷基和雜芳基；其中n6是0，1，2或3；以及H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或者-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基和酰胺；而X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基和雜芳基；n7和n9分別獨立地是0或者1；R19是H，C1-5烷基，C1-5芳烷基，或該R19與R1、R2、R3、R4或R5中的一個一起形成一個可任選取代的如下所示的5-、6-、7-或8-元雜環(huán) i是0，1，2，3，4；或R1和R2與它們所連接的兩個環(huán)上碳原子一起，或者R2和R3與它們所連接的兩個環(huán)上碳原子一起，或者R3和R4與它們所連接的兩個環(huán)上碳原子一起，或者R4和R5與它們所連接的兩個環(huán)上碳原子一起，形成一個5-、6-、7-或者8-元碳環(huán)或者雜環(huán)脂環(huán)，或者一個6-元芳香環(huán)或者芳香雜環(huán)，或者一個5-或者6-元芳香雜環(huán)，其中每一個由一個或者多個取代基W所任選取代，并獨立地從下列基團中選擇i)氫；ii)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；iii)任選取代的芳基；iv)任選取代的雜環(huán)基；v)式-(X13)n13-O-X14的烷氧基，其中
X13選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X14選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，全鹵烷基和雜芳基；其中n13是0，1，2或者3；vi)鹵素或者全鹵烷基；vii)氰基；viii)硝基；ix)式-(X15)n15-NX16X17的氨基，其中X15選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X16和X17分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或者X16和X17與它們所連接的氮一起構成一個5-元或者6-元芳香雜環(huán)或者脂雜環(huán)；且n15是0或者1；以及x)式-(X22)n22-S-X23的硫醚或硫醇，其中X22選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X23選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全氟烷基，芳基和雜芳基；而n22是0，1，2或者3；xxii)如下式的S-亞磺酰氨基， 其中X16和X17分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；以及xxiii)如下結構的N-亞磺酰氨基，
其中X16和X17分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，任選取代的芳基和任選取代的雜芳基；b)R6和R7分別獨立地選自于以下組中氫和低碳數(shù)烷基；c)R8選自于以下組中i)氫；ii)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；iii)氰基；iv) 其中X是從CH和氮中選擇；Y選自于以下組中CH2，NH，氧和硫；Z1和Z2分別獨立地選自于以下組中空白(null)，氧，硫和CR11R12，其中R11和R12分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基和羥基；和v) 其中R13和R14分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基和羥基；vi)任選取代的酰基，-C(O)RE，其中HOC(O)RE為任何藥學上可接受的酸；vii)或者R8相當于式I的平衡劑以形成二硫化物二聚體；d)Q選自于以下組中一個鍵，氧，硫，-(CH2)m-，-(CH2)mNH-，-(CH2)m(CO)-，-(CH2)mNH(CO)-和-(CH2)mC(O)NH-，其中m是0-7，其中如果Q非對稱，則Q可以連接到任何一個方向；以及
e)T選自于以下組中氧、硫和-NR17，其中R17選自于以下組中氫、低碳數(shù)烷基和芳基。
術語“藥學上可接受的鹽類”是指化合物組成，它不會對其所作用的機體引起大的刺激而且也不會消除化合物的生物活性和性能。藥用鹽類可以通過把一種本發(fā)明的化合物與無機酸反應而獲得，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸及類似的酸。藥用鹽類也可以通過把一種本發(fā)明的化合物與一種堿反應生成一種鹽而獲得，例如銨鹽，堿金屬鹽，例如鈉或者鉀鹽，堿土金屬鹽，例如鈣或者鎂鹽，有機堿鹽例如二環(huán)己基胺、N-甲基-D-葡萄糖胺、三(羥甲基)甲胺，以及含氨基酸的鹽例如精氨酸、賴氨酸和類似的酸。
術語“生理學上可接受的”和“生理學上相容的”是指賦形劑、產品或者本發(fā)明所揭示的分子實施方案的水解產物。例如，一旦受保護的硫醇水解，受保護的硫醇前體藥物實施方案可能釋放酸。生理學上可接受的賦形劑和酸意味著其不會消除化合物的生物活性或者性能而且無毒性?！吧韺W上可接受的”和“藥學上可接受的”兩個術語也可指同一范圍。
術語“酯”是指具有式-(R)n-COOR’的化學基團，其中R和R’互相獨立地選自于以下組中烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)上碳原子結合)和脂雜環(huán)基(通過環(huán)上碳原子結合)，其中n是0或者1。
“酰胺”是具有式-(R)n-C(O)NHR’或者-(R)n-NHC(O)R’的化學基團，其中R和R’互相獨立地從以下基團中選擇烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基(通過環(huán)上碳原子結合)和脂雜環(huán)基(通過環(huán)上碳原子結合)，其中n是0或者1。酰胺可以是連接在本發(fā)明的分子上的氨基酸或者肽分子，從而形成前體藥物。
任何本發(fā)明化合物上的胺、羥基或者羧基側鏈均可以被酯化或者氨基化。為完成此目的所要用到的步驟和具體的基團對于本領域的技術人員是己知的，而且也可以容易地從參考文獻中找到，例如Greene和Wuts的“有機合成中的保護基”，第3版，JohnWiley&Sons公司出版，紐約，NY，1999，其全部為本文一部分。
術語“低碳數(shù)全氟烷氧基”是指式-O-(CX2)nCX3的基團，其中X是任何鹵素，優(yōu)選為F或者Cl，而n是1-5。
“前體藥物”是指轉化成活體內母藥的藥劑。前體藥物常常非常有用，因為某些場合它們比母藥可能更容易使用。例如，它們可以通過口服而保持生物有效性，而母藥則不行。與母藥相比，前體藥物也可能改善了溶解性。舉一個例子，但不限于此，前體藥物可能是本發(fā)明的一種化合物，它作為一種酯(該“前體藥物”)施用來促進穿越細胞膜的傳輸，在那兒水解性對活動性是有害的，但是一旦在細胞內則其代謝性地水解成活性體羧酸，而在那兒水解性則是有益的。再一個例子，前體藥物可能是一種與酸基結合的短肽(聚氨基酸)，在那兒該肽被代謝而顯出其活性部分。還有一個例子，前體藥物可能是受保護的硫醇化合物。帶可水解保護基的硫醇能夠在作用之時或之前揭開受保護的SH基團。
術語硫醇保護基團是指帶可水解保護基團的硫醇，它能夠在作用之時或之前揭開受保護的SH基團。最佳的硫醇保護基團包括但不限于硫醇酯類，其與活性的硫醇一起釋放藥學上可接受的酸。這種藥學上可接受的酸一般無毒而且不會消除活性硫醇的生物活性。藥學上可接受的酸的例子包括但不限于N，N-二乙基甘氨酸；4-乙基哌嗪乙酸；乙基2-甲氧基-2-苯乙酸；N，N-二甲基甘氨酸；(硝基苯氧基磺?；?苯甲酸；乙酸；馬來酸；富馬酸；苯甲酸；酒石酸；天然氨基酸(例如谷氨酸，天冬氨酸，環(huán)狀氨基酸例如果仁糖(praline))；D-氨基酸；丁酸；脂肪酸例如棕櫚酸，硬脂酸，油酸；2-哌啶酸；
膦酸；磷酸；特戊酸(三甲基乙酸)；琥珀酸；肉桂酸；鄰氨基苯甲酸；鄰羥基苯甲酸；乳酸；以及丙酮酸。
術語“芳香”是指具有至少一個帶共軛π電子體系的環(huán)的芳香基團，其包括碳環(huán)芳基(例如苯基)和雜環(huán)芳基(例如吡啶)。該術語包括單環(huán)或者稠環(huán)多環(huán)(即，共享鄰近碳原子對的環(huán))基團。術語“碳環(huán)”是指包含一個或者多個共價閉合環(huán)結構的化合物，而且構成該環(huán)骨架的原子均為碳原子。該術語因此將碳環(huán)與雜環(huán)區(qū)別開來，雜環(huán)骨架至少包含一個非碳原子。術語“芳香雜環(huán)”或者“雜芳基”是指一個至少帶一個雜環(huán)的芳基團。
碳環(huán)或者雜環(huán)可以是脂族。這種情況下，環(huán)要么是完全飽和，或者如果不飽和，環(huán)內的π電子的共軛不產生芳香性。術語“雜環(huán)”因而是指脂雜環(huán)或者芳香雜環(huán)(即，雜芳基)。同樣的，術語“碳環(huán)的”是指碳環(huán)脂族或者碳環(huán)芳香(即芳基)。
如同本文所用，術語“烷基”是指脂族碳氫基團。烷基基團可以是“飽和烷基”基團，意為其不包含任何烯烴或者炔烴基團。烷基基團也可以是“不飽和烷基”，意為其包含至少一個烯烴或者炔烴基團。“烯烴”基團是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳雙鍵的基團，而“炔烴”基團是指由至少兩個碳原子和至少一個碳-碳叁鍵的基團。烷基部分，不管飽和或者不飽和，可以是支鏈的，直鏈的，或者環(huán)狀的。
烷基基團可能會有1至20個碳原子(只要在本文出現(xiàn)，一個數(shù)字范圍例如“1至20”是指給定范圍中的任何一個整數(shù)；例如，“1至20個碳原子”意為烷基基團可能由1個碳原子、2個碳原子、3個碳原子等，一直到包括20個碳原子，盡管本定義也適用于其中未指定數(shù)字范圍的術語“烷基”)。烷基基團也可以是一個中等大小含1至10個碳原子的烷基。烷基基團也可以是一個含1至4個碳原子的低碳數(shù)烷基。本發(fā)明化合物的烷基基團可以標明為“C1-C5烷基”或者類似的標記。僅作為舉例，“C1-C4烷基”表明有一到四個碳原子在該烷基鏈，即，該烷基鏈選自于以下組中甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基。
烷基基團可以被取代或者不被取代。當被取代時，取代基是一個或者多個分別獨立地從以下選擇的基團環(huán)烷基、芳基、雜芳基、脂雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、鹵基、羰基、硫代羰基、O-氨甲?；-氨甲?；?、O-硫代氨甲酰基、N-硫代氨甲酰基、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵甲烷磺酰基和氨基，包括單-和雙-取代氨基基團，以及被保護的衍生物。典型烷基基團包括但決不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和類似的。只要一個取代基被描述為“任選取代的”那么該取代基可被以上一種所取代。
不帶數(shù)字出現(xiàn)的取代基“R”本身是指選自于以下組中的一個取代基任選取代的烷基，任選取代的環(huán)烷基，任選取代的芳基，任選取代的雜芳基(通過環(huán)上碳原子結合)以及任選取代的脂雜環(huán)基(通過環(huán)上碳原子結合)。
“O-羧基”基團是指RC(＝O)O-基團，其中R如本文所定義的。
“C-羧基”基團是指-C(＝O)OR基團，其中R如本文所定義的。
“?；被鶊F是指-C(＝O)R基團。
“乙酰基”基團是指-C(＝O)CH3基團。
“三鹵甲烷磺?；被鶊F是指X3CS(＝O)2-基團，其中X是鹵素。
“氰基”基團是指-CN基團。
“異氰酸根合”基團是指-NCO基團。
“硫代氰酸根合”基團是指-CNS基團。
“異硫氰酸根合”基團是指-NCS基團。
“亞硫?；被鶊F是指-S(＝O)-R基團，其中R如本文所定義的。
“S-亞磺酰氨基”基團是指-S(＝O)2NR基團，其中R如本文所定義的。
“N-亞磺酰氨基”基團是指RS(＝O)2NH-基團，其中R如本文所定義的。
“三鹵甲烷亞磺酰氨基”基團是指X3CS(＝O)2NR-基團，其中X和R如本文所定義的。
“O-氨甲?；被鶊F是指-OC(＝O)-NR基團-其中R如本文所定義的。
“N-氨甲?；被鶊F是指ROC(＝O)NH-基團，其中R如本文所定義的。
“O-硫代氨甲?；被鶊F是指-OC(＝S)-NR基團，其中R如本文所定義的。
“N-硫代氨甲?；被鶊F是指ROC(＝S)NH-基團，其中R如本文所定義的。
“C-酰氨基”基團是指-C(＝O)-NR2基團，其中R如本文所定義的。
“N-酰氨基”基團是指RC(＝O)NH-基團，其中R如本文所定義的。
術語部分鹵化烷基是指同時擁有氫和鹵素取代基的烷基基團。
術語“全鹵烷基”是指所有的氫原子均被鹵原子取代的烷基基團。
當兩種取代基與它們所連接的兩個環(huán)上碳原子一起構成一個環(huán)，其意思為如下結構 等同于，舉例來說，一個例如下面所示的結構 在上述例子中，R1和R2與它們所連接的兩個環(huán)上碳原子一起構成一個6元芳香環(huán)。
除非另外指出，當一個取代基被認為可“任選取代的”時，其意思為該取代基可以用一個或者多個基團取代，其從以下所列基團中分別獨立地選擇環(huán)烷基、芳基、雜芳基、脂雜環(huán)基、羥基、烷氧基、芳氧基、巰基、烷基硫代、芳基硫代、氰基、鹵基、羰基、硫代羰基、O-氨甲?；?、N-氨甲酰基、O-硫代氨甲?；-硫代氨甲?；?、C-酰氨基、N-酰氨基、S-亞磺酰氨基、N-亞磺酰氨基、C-羧基、O-羧基、異氰酸根合、硫代氰酸根合、異硫氰酸根合、硝基、甲硅烷基、三鹵甲烷磺酰基和氨基，包括單和雙-取代氨基基團，及其受保護的衍生物。對于那些可以形成上述取代基的保護性衍生物的保護基團，本領域的技術人員是知道的，而且也可以從上述提到的Greene和Wuts的參考文獻中找到。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及到式I的一種化合物，其中R1-R5為氫。
在其它實施方案中，R2是烷氧基。烷氧基可選自于以下組中甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。在一些實施方案中，R3是烷氧基。
在某些實施方案中，R3是鹵素。“鹵素”是指選自于以下組中氟、氯、溴和碘的取代基。所以，在一些實施方案中鹵素可能是氯，而在其它實施方案中，鹵素可能是溴。還有在其它實施方案中，R3是全鹵烷基。全鹵烷基可選自于以下組中三氟甲基、五氟乙基和七氟丙基。
在一些實施方案中，R3是雜環(huán)。該雜環(huán)可從以下基團中選擇呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 和 其中R如本文所定義的。在一些實施方案中雜環(huán)是吡咯烷，而在其它實施方案中，雜環(huán)是嗎啉。
在某些實施方案中，R3是-NH(CO)R，其中R如本文所定義的。在一些實施方案中，R從氫和低碳數(shù)烷基中選擇，其中烷基可選自于以下組中甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基、異丁基。
在一些實施方案中，R2和R3與它們所連接的兩個環(huán)上碳原子一起構成一個6-元雜環(huán)。在某些這種實施方案中，此6-元雜環(huán)具有如下結構 所以，在一些實施方案中，式I的化合物將具有如下結構 在一些實施方案中R3或者R4是任選取代的N-亞磺酰氨基或者任選取代的S-亞磺酰氨基。
在一些實施方案中R3或者R4具有結構 或者
其中R18選自于以下組中任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
在一些實施方案中R18為苯基，單個地或者多個地由C1-5烷基，C1-5全鹵烷基，C1-5烷氧基，C1-5全鹵烷基烷氧基和N-烷基氨基取代。
在一些實施方案中R6和R7為氫。
在某些實施方案中，R8為氰基。在其它實施方案中，R8為 在一些這種實施方案中，X為氮，Y為氧以及Z1和Z2為H2，而在其它實施方案中，X為氮，Y為NH，Z1為氧而Z2為H2。在另外的實施方案中，X為氮，Y為NH，而Z1和Z2為氧，而在其它實施方案中，X為氮，Y為硫，Z1為(H)(OH)以及Z2為H2。
當Z1或者Z2為H2時，意味著Z1或者Z2所連接的環(huán)上碳原子構成了一個甲叉(-CH2-)基團。當Z1或者Z2為氧時，意味著Z1或者Z2所連接的環(huán)上碳原子構成了一個羰基(-C(O)-)基團。當Z1或者Z2為(H)(OH)時，意味著Z1或者Z2所連接的環(huán)上碳原子構成了一個羥基甲叉(-CH(OH)-)基團。
在某些其它實施方案中，R8為 在一些這種實施方案中，R13和R14為氫，而在其它實施方案中，R13為低碳數(shù)烷基而R14為氫，其中烷基可選自于以下組中甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基和異丁基。
在某些實施方案中，本發(fā)明涉及到一種式I的化合物，其中T為硫。在其它實施方案中，T為氧，而在還有的實施例中，T為-NR。
另一方面，本發(fā)明涉及到一種式II或者III的化合物或其藥學上可接受的鹽、酰胺、酯或者前體藥物，或者由這種化合物組成的藥物組合物，其中
a)T選自于以下組中氧、硫和-NR17，其中R17選自于以下組中氫、低碳數(shù)烷基和芳基；b)R15和R16分別獨立地從以下基團中選擇i)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全氟烷基，芳基和雜芳基；而n1為0，1，2或者3；以及ii)5-、6-、7-或者8-元碳環(huán)或者雜環(huán)脂環(huán)，或者一個5-元或者6-元雜芳基環(huán)或者一個6-元芳基環(huán)，每一個任選地被從下列基團中選擇的一個或者多個取代基取代A)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基和雜芳基；而n1為0，1，2或者3C)鹵素或者全鹵烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X4和X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或者X4和X5和它們所連接的氮一起構成一個5-元或者6-元芳香雜環(huán)或者脂雜環(huán)；而
n3為0或者1；G)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基和雜芳基；而n6為0，1，2，或者3；以及H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或者-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基和酰胺；而X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基和雜芳基；n7和n9分別獨立地為0或者1；I)結構如下的N-亞磺酰氨基 其中R18為低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或者5-、6-、7-或者8-元碳環(huán)或者雜環(huán)脂環(huán)，或者一個5-元或者6-元雜芳基環(huán)或者一個6-元芳基環(huán)，每一個可任選地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代(1)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；(2)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；
X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基和雜芳基；而n1為0，1，2或者3；(3)鹵素或者全鹵烷基；(4)氰基；(5)硝基；(6)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X4和X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或者X4和X5和它們所連接的氮一起構成一個5-元或者6-元芳香雜環(huán)或者脂雜環(huán)；而n3為0或者1；(7)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全氟烷基，芳基和雜芳基；而n6為0，1，2或者3；以及(8)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或者-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，低碳數(shù)雜烷基，雜芳基，羥基，烷氧基和酰胺；而X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，低碳數(shù)雜烷基和雜芳基；n7和n9分別獨立地為0或者1；
R20為H，C1-5烷基，C1-5芳烷基，或者與R18一起構成一個任選取代的如下結構的5-、6-、7-或者8-元雜環(huán) i為0，1，2，3，4；J)如下式的S-亞磺酰氨基 其中R18為低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或者5-、6-、7-或者8-元碳環(huán)或者雜環(huán)脂環(huán)，或者5-元或者6-元雜芳基環(huán)或者6-元芳基環(huán)，每一個可任選地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代(1)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；(2)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全鹵烷基，芳基和雜芳基；而n1為0，1，2或者3(3)鹵素或者全鹵烷基；(4)氰基；(5)硝基；(6)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；
X4和X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或者X4和X5與它們所連接的氮一起構成一個5-元或者6-元芳香雜環(huán)或者脂雜環(huán)；而n3為0或者1；(7)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全氟烷基，芳基和雜芳基；而n6為0，1，2或者3；以及(8)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或者-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基和酰胺；而X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基和雜芳基；n7和n9分別獨立地為0或者1；其中R19為H，C1-5烷基，C1-5芳烷基，或者R19共同和S-亞磺酰氨基的S所連接的環(huán)的一部分一起構成一個任選取代的如下所示的5-、6-、7-或者8-元雜環(huán) 其中W選自于以下組中(1)氫；
(2)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；(3)任選取代的芳基；(4)任選取代的雜環(huán)基；(5)式-(X13)n13-O-X14的烷氧基，其中X13選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X14選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，低碳數(shù)全鹵烷基和雜芳基；n13＝0，1，2或者3；其中i為0，1，2，3，4；iii)式-(X1)n1-C(O)-X2的?；?，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基，氨基和-NH-X3，其中X3選自于以下組中氫，烷基，芳基，雜芳基，氨基和酰胺；而n1為0，1，2或者3；以及iv)氰基；v)硝基；vi)式-(X15)n15-NX16X17的氨基，其中X15選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X16和X17分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或者X16和X17與它們所連接的氮一起構成一個5-元或者6-元芳香雜環(huán)或者脂雜環(huán)；而n15為0或者1；以及vii)式-(X22)n22-S-X23的硫醚或硫醇，其中X22選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；
X23選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全氟烷基，芳基和雜芳基；而n22為0，1，2或者3，以及c)R8從下列基團中選擇i)氫；ii)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；iii)氰基；iv) 其中X從CH和氮中選擇；Y選自于以下組中CH2，NH，氧和硫；Z1和Z2分別獨立地選自于以下組中空白，氧，硫和CR11R12，其中R11和R12分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基和羥基；以及v) 其中R13和R14分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基和羥基；vi)任選取代的式-OC(O)RE的?；渲蠬OC(O)RE為藥學上可接受的酸；d)R6和R7分別獨立地選自于以下組中氫和低碳數(shù)烷基。
在某些實施例中，R15和R16獨立地選自于以下組中任選取代的5-、6-、7-或者8-元碳環(huán)或者雜環(huán)，5-元或者6-元雜芳基環(huán)，或者6-元芳基或者雜芳基環(huán)。
在一些實施例中，R16選自于以下組中氫、低碳數(shù)烷基和芳基。
在某些實施例中，本發(fā)明涉及到一種式II或者III的化合物，其中T為硫。在其它實施例中，T為氧，而還有的實施例中，T為-NR。
另一方面，本發(fā)明涉及到從表1所列化合物中選擇的一種化合物或其藥學上可接受的鹽、酯、酰胺或者前體藥物。
表1



另一方面，本發(fā)明是針對式I、II或者III的化合物，如本文所定義的，包括表1中所列的那些，這種化合物能抑制組蛋白脫乙?；?HDAC)的催化活性。
本發(fā)明的另一方面為包含至少一個受保護形式的硫醇，它能在作用之時或之后被釋放而提供一個SH基。已經知道的是，硫醇部分在有空氣存在時不穩(wěn)定會被氧化成相關的二硫化物。受保護的硫醇基團是指在溫和條件下能轉化成自由硫醇基團而沒有其它不希望得到的副反應發(fā)生。合適的硫醇保護基包括但不限于三苯甲基(Trt)、烯丙氧基羰基(Alloc)、1-(4，4-二甲基-2，6-二氧代環(huán)己-1-亞基)乙基(Dde)、乙酰胺基甲基(Acm)、正丁基(tBu)或者類似的基團。最佳的硫醇保護基團包括低碳數(shù)烷?；?，例如乙?；?。自由硫醇、二硫化物和被保護的硫醇被理解為在本發(fā)明的范圍內。
本發(fā)明的另一實施方案是式IV的化合物， 或者藥學上可接受的鹽、酰胺、酯或者其前體藥物，或者包含這種化合物和藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑的藥物組合物，其中a)A為 或者 其中R18為低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或者5-、6-、7-或者8-元碳環(huán)或者雜環(huán)脂環(huán)，或者5-元或者6-元雜芳基環(huán)或者6-元芳基環(huán)，每一個可任選地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代i)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；ii)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基和雜芳基；而n1為0，1，2或者3；iii)鹵素，部分鹵化烷基，或者全鹵烷基；iv)氰基；
v)硝基；vi)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X4和X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或者X4和X5與它們所連接的氮一起構成一個5-元或者6-元芳香雜環(huán)或者脂雜環(huán)；而n3為0或者1；vii)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全氟烷基，芳基和雜芳基；而n6為0，1，2或者3；以及viii)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或者-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，低碳數(shù)雜烷基，雜芳基，羥基，烷氧基和酰胺；而X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，低碳數(shù)雜烷基和雜芳基；n7和n9分別獨立地為0或者1；R’和R”為分別獨立地選自于以下組中氫和低碳數(shù)烷基；其中R19為H，C1-5烷基，或者R19與R1一起構成一個5-、6-、7-或者8-元雜環(huán)，o為0，而此式IV的化合物有如下結構
W獨立地從以下基團中選擇A)氫；B)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；C)任選取代的芳基；D)任選取代的雜環(huán)基；E)式-(X13)n13-O-X14的烷氧基，其中X13選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X14選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基和雜芳基；n13＝0，1，2或者3；而i為0，1，2，3，4；其中R20為H，C1-5烷基，或者R20與R18一起構成一個如下結構的5-、6-、7-或者8-元雜環(huán) b)其中每個R1分別獨立地從以下基團中選擇i)氫；ii)低碳數(shù)烷基；iii)低碳數(shù)亞烷基；iv)鹵素，部分鹵化的烷基，或者全鹵烷基；v)烷氧基或者全鹵烷氧基；c)其中[C]是
d)R8從以下基團中選擇i)氫；ii)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或者環(huán)狀飽和或者不飽和烷基；iii)氰基；iv) 其中X從CH和氮中選擇；Y選自于以下組中CH2，NH，氧和硫；Z1和Z2分別獨立地從以下基團中選擇空白，氧，硫和CR11R12，其中R11和R12分別獨立地從以下基團中選擇氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基和羥基；以及v) 其中R13和R14分別獨立地從以下基團中選擇氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基和羥基；vi)式-OC(O)RE的任選取代的?；渲蠬OC(O)RE為藥學上可接受的酸；vii)或者R8相當于式IV的平衡劑以形成一個二硫化物二聚體；e)R6和R7分別獨立地從氫和低碳數(shù)烷基中選擇。
另一方面為具有式IV的化合物，其中R19和R20分別獨立地為H或者C1-5烷基，而o和p為0。
另一方面為具有式IV的化合物，其中R18為任選取代的苯基。
另一方面為具有式IV的化合物，其中上述的R8一旦硫酯水解即形成一個藥學上可接受的酸。代表性的酸包括N，N-二乙基甘氨酸；4-乙基哌嗪乙酸；乙基2-甲氧基-2-苯乙酸；N，N-二甲基甘氨酸；(硝基苯氧基磺?；?苯甲酸、乙酸、馬來酸、富馬酸、苯甲酸、酒石酸、谷氨酸、天冬氨酸、脯氨酸、D-氨基、丁酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸、2-哌啶酸、膦酸、磷酸、新戊酸(三甲基乙酸)、琥珀酸、肉桂酸、鄰氨基苯甲酸、鄰羥基苯甲酸、乳酸和丙酮酸。
另一方面為具有式V或者VI、VII或者VIII的化合物 其中a)R6和R7分別獨立地選自于以下組中氫和低碳數(shù)烷基；b)R8選自于以下組中H，?；碗s環(huán)；c)R22選自于以下組中C1-5烷基，C1-5全鹵烷基，C1-5烷氧基，C1-5全鹵烷基烷氧基和N-烷基酰氨基；d)n＝0，1，2，3。
另一方面為具有如下結構的化合物 其中R22為C1-5全氟烷基而R8為如本發(fā)明所述的硫醇保護基。
另一方面是能抑制組蛋白脫乙?；?HDAC)的催化活性的化合物包含該化合物的組合物。
作為本發(fā)明的一些方面，用本發(fā)明的方法能治療的疾病可以是癌癥。在一些實施例中，但不限于此，術語癌癥是指下列所舉以及從中所選的病癥，例如結腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌、腫塊入侵、腫塊生長、瘤轉移、口腔和咽(唇、舌、口、咽)癌、食道癌、胃癌、小腸癌、大腸癌、直腸癌、肝和膽道癌、胰癌、喉癌、骨癌、結締組織癌、皮膚癌、子宮頸癌、子宮體內膜癌、睪丸癌、膀胱癌、腎和其它泌尿組織癌、眼癌、腦和中樞神經系統(tǒng)癌、甲狀腺和內分泌腺癌。術語“癌癥”也包括霍奇金(Hodgkin)癥、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和造血性惡性腫瘤包括白血病(慢性淋巴細胞性白血病)和淋巴瘤包括淋巴細胞、顆粒細胞和單核細胞。
可以用如本發(fā)明所述的化合物和方法進行治療的其它類型的癌癥包括腎上腺癌、血管肉瘤、星形細胞瘤、聽神經瘤、間變性星形細胞瘤、基底細胞癌、胚胎膠質瘤(blastoglioma)、軟骨肉瘤、惡性合胞體瘤、背索上皮瘤、顱咽管瘤、皮膚黑素瘤、囊腺癌、內皮肉瘤、胚胎癌、室管膜瘤、尤因(Ewing′s)瘤、上皮癌、纖維肉瘤、胃癌、泌尿生殖器道癌、多形性膠質母細胞瘤、頭頸癌、成血管細胞瘤、肝細胞癌、肝癌、卡波濟氏瘤、大細胞癌、喉癌、平滑肌肉瘤、白血病、脂肪肉瘤、淋巴系統(tǒng)癌、淋巴瘤、淋巴管肉瘤、淋巴管肉皮肉瘤、甲狀腺髓樣癌、成神經管細胞瘤、腦脊膜、間皮瘤、骨髓瘤、粘液肉瘤、成神經細胞瘤、神經纖維肉瘤、寡枝神經膠質細胞瘤、骨源性肉瘤、上皮性卵巢癌、乳頭狀癌、乳頭腺癌、副甲狀腺瘤、嗜鉻細胞瘤、松果體瘤、漿細胞瘤、視網(wǎng)膜母細胞瘤、橫紋肌肉瘤、皮脂腺癌、精原細胞瘤、皮膚癌、黑素瘤、小細胞臟癌、鱗狀細胞癌、汗腺癌、滑膜瘤、甲狀腺癌、葡萄膜黑素瘤和腎母細胞瘤(Wilm′s)。
作為本發(fā)明的一些方面，用本發(fā)明的方法能治療的疾病可以是神經系統(tǒng)或者多聚谷氨酸疾病。在一些實施例中，但不限于此，多聚谷氨酰胺復制疾病選自于以下組中亨廷頓癥、脊髓小腦性共濟失調(SCA1)、馬查多-約瑟夫癥(MJD)/脊髓小腦性共濟失調3(SCA3)、肯尼迪癥/脊髓延髓肌萎縮癥(SBMA)和齒狀核紅核蒼白球丘腦小體萎縮(DRPLA)。
作為本發(fā)明的一些方面，用本發(fā)明的方法能治療的疾病可以是貧血癥或者地中海貧血癥例如鐮狀細胞病(SCD)。在一些實施方案中，但不限于此，地中海貧血癥為鐮狀細胞病(SCD)。
作為本發(fā)明的一些方面，用本發(fā)明的方法能治療的疾病可以是炎性疾病。在一些實施例中，但不限于此，這種炎性疾病選自于類風濕性關節(jié)炎(RA)、炎癥性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎和牛皮癬。
作為本發(fā)明的一些方面，用本發(fā)明的方法能治療的疾病可以是自身免疫疾病。在一些實施例中，但不限于此，這種自身免疫疾病是從系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和多發(fā)性硬化(MS)中選擇。
作為本發(fā)明的一些方面，用本發(fā)明的方法能治療的疾病可以是心血管疾病。在一些實施例中，但不限于此，這種心血管疾病是從心臟肥大和心力衰竭中選擇。
本文所用的術語“療法”或者“治療”是指(1)減少一種疾病的發(fā)展速度，或者，若是癌則減少瘤的大??；(2)某種程度上抑制這種疾病的發(fā)展，若是癌則意味著，某種程度上減慢，或者更好的話，停止瘤轉移或者生長；和/或，(3)某種程度上減輕(或，最好，取消)一個或者多個與此疾病相關聯(lián)的癥狀。所以，本文所用術語“治療有效劑量”是指正在使用的能提供治療或影響治療的化合物劑量。
作為本發(fā)明的一些方面，本發(fā)明的化合物也是抗癌化合物和/或抑制瘤的生長，即，它們是瘤-生長-抑制化合物。當術語“抗癌”和“瘤-生長-抑制”用來修飾術語“化合物”時，以及當術語“抑制”和“減少”用來修飾術語“化合物”和/或“瘤”時，其意味著所涉及的化合物至少與降低瘤的生長速率相關。更合適的是，術語“抗癌”，“瘤-生長-抑制”，“抑制”和“減少”是指所涉及的化合物的存在和瘤生長的至少暫時停止相關。術語“抗癌”，“瘤-生長-抑制”，“抑制”和“減少”也指所涉及的化合物的存在和腫瘤塊的至少暫時減少相關。
術語“功能”是指HDAC的細胞作用。術語“催化活性”，在本發(fā)明范圍內，定義為HDAC脫去底物的乙?；乃俾?。例如，催化活性可以通過確定底物轉化為一種產物的數(shù)量隨時間變化來測量。底物的脫乙?；l(fā)生在HDAC的活躍部位。該活躍部位一般是一個穴，在此處該底物與HDAC結合并被脫去乙?；?。
本文所用術語“底物”是指被HDAC脫去乙?；囊环N分子。這種底物優(yōu)選是一種肽，更優(yōu)選是一種蛋白質。在一些實施方案中，這種蛋白質是一種組蛋白，而在其它實施方案中，這種蛋白質并非是組蛋白。
術語“活化”是指增加HDAC的細胞功能。術語“抑制”是指減少HDAC的細胞功能。適宜的HDAC功能是指其與自然結合配偶體的相互作用，而最適宜的是指其催化活性。
術語“調節(jié)”是指通過增加或者減少HDAC和自然結合配偶體之間形成復合體的幾率而改變HDAC功能。調節(jié)劑可以增加HDAC和自然結合配偶體之間形成這種復合體的幾率，或者依據(jù)暴露于HDAC的這種化合物的濃度不同而可以增加或者減少HDAC和該自然結合配偶體之間形成復合體的幾率，或者可以減少HDAC和該自然結合配偶體之間形成復合體的幾率。調節(jié)劑可以活化HDAC的催化活性，或者依據(jù)暴露于HDAC的這種化合物的濃度不同而可以活化或者抑制HDAC的催化活性，或者可以抑制HDAC的催化活性。
術語“復合體”是指至少兩個互相結合的分子的組合。術語“自然結合配偶體”是指在細胞里與HDAC結合的多肽。HDAC與自然結合配偶體之間相互作用的變化能將自己表現(xiàn)為增加的或者減少的這種相互作用形成的幾率，或者增加的或者減少的HDAC/自然結合配偶體復合體的濃度。
本文所用術語“接觸”是指把含本發(fā)明化合物的溶液與浸泡著這些方法中所用細胞的液體介質混合。含該化合物的溶液也可能還包含另一種成分，例如二甲亞砜(DMSO)，它幫助將這一或者這些化合物攝入這些方法中所用的細胞。通過使用一種傳輸器械，例如基于移液管的裝置或者基于注射管的裝置，可以把含本發(fā)明化合物的溶液加到浸泡這些細胞的介質中。
術語“監(jiān)測”是指觀察把該化合物加到該方法所用的細胞所產生的效果。這種效果可以通過細胞表型和細胞增生的變化，HDAC催化活性和底物蛋白乙酰化作用水平的變化，基因表達的變化，或者HDAC和自然結合配偶體之間相互作用的變化，來表現(xiàn)出來。
術語“效果”描述細胞表型或細胞增生的變化或者缺乏變化?！靶Ч币材苊枋鯤DAC的催化活性的變化或者缺乏變化?！靶Ч边€能描述HDAC與自然結合配偶體之間相互作用的變化或者缺乏變化。
術語“細胞表型”是指細胞或者組織的外觀，或者細胞或者組織的功能。細胞表型的例子為細胞大小(縮小或者擴大)，細胞增生(增加或者減少細胞數(shù)量)，細胞分化(細胞形狀的變化或者缺少變化)，細胞存活，凋亡(細胞死亡)，或者代謝營養(yǎng)的使用(例如，葡萄糖攝入)。使用已知技術容易測得細胞表型的變化或者缺乏變化。
A.藥物組合物本發(fā)明也涉及到藥物組合物，其包含a)本發(fā)明的的化合物，或者藥學上可接受的鹽、溶劑化物、酰胺、酯或者如本發(fā)明所述的其前體藥物；和b)藥學上可接受的載體、稀釋劑或者賦形劑，或者其組合。
術語“藥物組合物”是指本發(fā)明的化合物和其它化學成分的混合物，例如載體、稀釋劑或者賦形劑。藥物組合物幫助將化合物給藥到機體。目前有多種施用化合物的技術存在，包括但不限于靜脈、口服、氣溶膠、非胃腸道、眼用、肺和局部服用。藥物組合物也能通過與無機或者有機酸反應而獲得，例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、對甲苯磺酸、水楊酸等。
術語“載體”是指相對無毒的化合物或者化學藥劑。這種載體可以幫助把化合物結合進細胞或組織。例如，人血清白蛋白(HSA)是通常使用的載體，因為它幫助把許多有機化合物攝入細胞或機體組織。
術語“稀釋劑”是指在輸送感興趣的化合物之前用來稀釋它的化合物。稀釋劑也可用來穩(wěn)定化合物因為它們能提供一個更穩(wěn)定的環(huán)境。在當今技術中，溶入到緩沖液中的鹽類(提供pH控制)被用作稀釋劑。一種通常使用的緩沖液是磷酸鹽緩沖鹽水。這是一種在血液系統(tǒng)自然發(fā)現(xiàn)的緩沖液。由于緩沖鹽能控制低濃度溶液的pH值，緩沖稀釋劑很少改變一種化合物的生物活性。
本發(fā)明所述的化合物能被用到人類患者本身，或者用到藥物組合物里和其它活性組分混合和用在復合治療，或者合適的載體或者賦形劑。直接使用的化合物的配方和給藥技術可從“Remington’s Pharmaceutical Science”(第20版，由AlfonsoGennaro編輯，2000)中找到。
1)給藥途徑合適的給藥途徑例如可以包括口服、直腸、跨粘膜、肺、眼用或者腸用；非胃腸道給藥，包括肌肉內、皮下、靜脈內、髓內注射、以及鞘內、直接心室內、腹膜內、鼻內或者眼內注射。
另一方面，可以用一種局部的而不是全身的方式來給藥化合物，例如，常常以一種儲存或者持續(xù)釋放的方式，把化合物直接注射進器官。還有，可以在一種靶向給藥系統(tǒng)里來給藥，例如在一種涂有器官特異性的抗體的脂質體里。這些脂質體會靶向該器官并被其選擇性地吸收。
2)組合物/制劑本發(fā)明藥物組合物可以用一種本身已知的方式制造，例如，通過常規(guī)混合，溶解，形成顆粒，做成糖衣丸，磨細，乳化，包膠，截留或者壓縮過程。
因此依照本發(fā)明使用的藥物組合物可以用常規(guī)方式進行配制，使用一個或者多個藥學上可接受的載體，其含賦形劑和輔助成分能幫助將活性化合物處理成能藥用的制劑。合適的制劑依賴于所選擇的給藥途徑。任何眾所周知的本領域合適的和被充分理解的技術，載體和賦形劑均可被使用；有關內容例如可參看上述提到的Remington’sPharmaceutical Science。
對于靜脈內注射，本發(fā)明的制劑可在水性溶液內配制，優(yōu)選用藥學相容的緩沖劑例如漢克斯(Hanks)溶液、Ringer’s溶液、或者生理鹽水緩沖劑。對于跨粘膜給藥，在制劑里使用適合于所要透過的屏障的滲透劑。這種滲透劑在所屬領域是廣為所知的。對其它非胃腸道注射劑，本發(fā)明的藥物可在水性或非水性溶液內配制，優(yōu)選用藥學相容的緩沖劑或者賦形劑。這種賦形劑在所屬領域是廣為所知的。
對于口服，這些化合物可以通過將該活性化合物和本領域廣為所知的藥學上可接受的載體或者賦形劑混合方便地進行配制。這種載體能使本發(fā)明的化合物配制成片劑、散劑、丸劑、糖衣丸、膠囊、藥液、凝膠、糖漿劑、酏劑、膏劑、混懸液等，以讓患者口服治療?？诜盟幬锟梢酝ㄟ^將一種或者多種固體賦形劑和一種或者多種本發(fā)明的的化合物混合而成，還可以任意碾磨所得到的混合物以及加工這種顆粒狀混合物，如果需要的話并在加入合適的輔助物后可以獲得藥片或者糖衣丸芯。合適的賦形劑包括，填充物例如糖類，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或者葡萄醇；纖維素制劑例如玉米淀粉、小麥淀粉、米淀粉、馬鈴薯淀粉、白明膠、黃芪樹膠、乙基纖維素、微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉；或者其它例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP或者聚烯吡酮)或者磷酸鈣。如果需要的話，可以加入崩解劑，例如經交聯(lián)的交聯(lián)羧甲纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或者海藻酸或者相關的鹽例如海藻酸鈉。
糖衣丸芯具有合適的包衣。為此，可能使用濃縮糖溶液，其可任意地包含阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚羰乙烯膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、紫膠漆溶液和合適的有機溶劑或者容劑混合物。染料或者色素加入到藥片或者糖衣丸包衣用作識別或者用來標明活性化合物劑量的不同組合。
能口服的藥物組合物包括用白明膠做的推入配合型膠囊，以及用白明膠和例如甘油或者葡萄醇的成型劑做的密封軟膠囊。推入配合型膠囊可以包含活性成分與填充物例如乳糖，粘合劑例如淀粉和/或潤滑劑例如滑石或者硬脂酸鎂，以及可能還有穩(wěn)定劑的混合物。在軟膠囊里，活性化合物可以溶解在或者懸浮在合適的液體中，例如脂肪油、液狀石蠟、或者液態(tài)的聚乙二醇。另外，也可以加穩(wěn)定劑。所有口服用配方的劑量應適合這種服用法。
對于口腔或者舌下給藥，制劑可以采用片劑、錠劑或者用傳統(tǒng)方式配制的凝膠劑的形式。
對于吸入式給藥，依照本發(fā)明所用的化合物，使用合適的推進劑，例如，二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或者其它合適的氣體，從加壓容器或者噴霧器以氣溶膠噴霧的方式方便地施用。加壓氣溶膠可以通過使用閥門來提供一定量的劑量。用例如白明膠做的用在吸入器或吹入器上的膠囊或藥筒可以配制成包含化合物和合適的底粉例如乳糖或者淀粉的粉末混合物。
化合物可以配制成腸胃外注射給藥，例如，通過快速濃注或者連續(xù)注入。用于注射的配方可以用，例如，加入保護劑的安瓿或者多劑量容器，的方式來給藥。制劑可以采用如下形式懸浮液，油性或水性載體里的溶液或乳劑，并且可能包含配方用劑例如懸浮劑、穩(wěn)定劑和/或分散劑。
用作腸胃外給藥的藥物制劑包括溶于水的活性化合物水溶液。此外，活性化合物懸浮液可能配制成合適的油性注射懸浮液。合適的親脂溶劑或者載體包括脂油例如芝麻油，或者合成脂肪酸酯，例如乙基油酸或者甘油三酸酯，或者脂質體。水性注射混懸劑以含增加懸浮物粘度的物質，例如羧甲基纖維素鈉、葡萄醇或者葡聚糖。該磺?；€可以任選地包含合適的穩(wěn)定劑或者用來增加化合物溶解度的物質使能夠制備高度濃縮溶液。
作為選擇，活性成分可以在使用前以粉末形式與合適的載體，例如，無菌，無熱原水，合在一起。
化合物也可以做成直腸制劑例如栓劑或者灌腸劑，例如，包含常規(guī)的栓劑主劑例如可可油或者其它甘油酯。
除了前面介紹的制劑外，化合物還可以用儲存制劑形式配制。這種長效制劑可以通過埋入法(例如皮下或者肌肉內)或者通過肌肉內注射來給藥。所以，例如，化合物可以與合適的聚合或者疏水物質(例如在可接受的油中的乳化物)或者離子交換樹脂配制，或者作為微溶衍生物例如作為微溶鹽。
用作本發(fā)明疏水性化合物的藥物載體是一種輔助溶劑系統(tǒng)，其含苯甲醇、一種非極性表面活化劑、一種能與水混溶的有機聚合體和一種水相。這種輔助溶劑系統(tǒng)可以是一種10％乙醇、10％聚乙二醇300、10％聚乙二醇40蓖麻油(PEG-40蓖麻油)和70％的水組成的水溶液。這種潛溶劑系統(tǒng)能良好地溶解疏水化合物，而且一旦全身性給藥，其本身產生低毒性。自然，在不破壞其溶解度和毒性特征下一種輔助溶劑系統(tǒng)的比例可以相當不一樣。還有，輔助溶劑組分的同一性可能變化例如，其它低毒性非極性表面活化劑可用來替代PEG-40蓖麻油，聚乙二醇300的比例也可以各種各樣；其他生物相容的聚合物可以取代聚乙二醇，例如，聚乙烯吡咯烷酮；以及其它糖類或者多糖類可以包括進該水溶液。
作為選擇，也可以使用疏水性藥物化合物的其它給藥系統(tǒng)。脂質體和乳液為眾所周知的疏水性藥物載運體或者載體。盡管常常以更大的毒性為代價，也可以使用某些有機溶劑例如N-甲基吡咯烷酮。另外，化合物也可以用持續(xù)釋放系統(tǒng)來遞送，例如半透性含治療藥的固態(tài)疏水性聚合物基質。目前已經建立起為本領域技術人員所熟知的各種持續(xù)釋放系統(tǒng)材料。依據(jù)其化學性質，持續(xù)釋放膠囊可能會在幾個星期至100天時間內釋放出該化合物。依據(jù)治療試劑的化學性質和生物穩(wěn)定性，其它的蛋白質穩(wěn)定方法也可被使用。
許多本發(fā)明的化合物可以作為鹽類和藥物相容的抗衡離子一起提供。藥物相容的鹽類可以與許多酸生成，包括但不限于鹽酸、硫酸、醋酸、乳酸、酒石酸、蘋果酸、琥珀酸等。比起相應的游離酸或者基礎形式，鹽類傾向于在水性或者其它質子性溶劑中更加可溶。
實施例以下例子是非限制性的而且僅為本發(fā)明不同方面的代表。
實施例1硫氰酸合成的一般步驟 試劑(a)NaSCN，EtOH在α-溴甲酮(leq.)作為固體加入之前將硫氰化鈉(leq.)溶解在乙醇里(9mL)。然后讓所得溶液在室溫下攪拌10分鐘。揮發(fā)物在氮氣流下被除去而所得剩余物在用水萃取前被吸收到乙酸乙酯里。有機餾份通過Na2SO4干燥并被蒸發(fā)而剩下一種油，其一旦靜置則會結晶。該產物用徑向展開色譜法被純化并從EtOAc/己烷中重結晶。
該一般步驟被用在化合物1-13的制備上，并被特別用作以下化合物1的例子 化合物1化合物11-苯基-2-硫代氰酸根合-乙烷酮的合成在1-溴苯乙酮(481mg，2.42mmol)作為固體加入之前將硫氰化鈉(200mg，2.47mmol)溶解在乙醇(9mL)里。然后將所得褐色溶液在室溫下攪拌10分鐘。揮發(fā)物在氮氣流下被除去而所得剩余物在用水萃取前被吸收到乙酸乙酯。有機餾份通過Na2SO4干燥并被蒸發(fā)而剩下一種油，其一旦靜置則會結晶。該產物化合物1用徑向展開色譜法被純化，然后由EtOAc/己烷(400mg，2.26mmol，93％)中重結晶。它具有1H-NMR(CDCl3)7.94(dd，2H)，7.66(m，1H)，7.56(m，2H)，4.75(s，2H)ppm。它具有LCMS(ES+)91[M-C2NOS]+m/e。
化合物2-13以類似的方式制備。
實施例2噻唑啉合成的一般步驟 試劑(a)2-巰基噻唑啉，NaOH，EtOH在NaOH(1.8mL，2M)被加入而提供澄清溶液之前把2-巰基噻唑啉(leq.)懸浮在乙醇(7mL)里。然后將α-溴甲酮化合物(leq.)作為固體加入并讓所得溶液在40℃攪拌3小時。然后在水和EtOAc被加入進行萃取之前，揮發(fā)物在氮氣流下被除去。該有機層通過Na2SO4干燥并被蒸發(fā)而剩下一種黑色剩余物并用徑向展開色譜法被純化。該產物從EtOAc/己烷中重結晶。
該一般步驟被用在化合物14-31的制備上，并被特別用作以下化合物14的例子，同時還有支持表征化合物26、27、28和29的分析數(shù)據(jù) 化合物14化合物142-(4，5-二氫-噻唑-2-基硫烷基)-1-苯基-乙烷酮的合成在NaOH(1.8ml，2M)被加入而提供澄清溶液之前，將2-巰基噻唑啉(300mg，2.5mmol)懸浮在乙醇(7mL)里。1-溴苯乙酮(491mg，2.47mmol)然后作為固體加入并讓所得紅色溶液在40℃攪拌3小時。然后在水和EtOAc被加入進行萃取之前，揮發(fā)物在氮氣流下被除去。有機層通過Na2SO4干燥并被蒸發(fā)而剩下一種黑色剩余物，并用徑向展開色譜法被純化。該被純化的產物，化合物14，從EtOAc/己烷(500mg，84％)中重結晶。它具有1H-NMR(CDCl3)8.01(m，2H)，7.60(m，1H)，7.48(m，2H)，4.69(s，2H)，4.18(t，2H)，3.43(t，2H)ppm。它具有LCMS(ES+)238[MH]+m/e。
化合物26化合物26N-{4-[2-(4，5-二氫-噻唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-苯基}-3，4-二甲氧基-苯磺酰胺的表征1H-NMR(DMSO-d6)10.75(s，1H)，7.88(d，2H)，7.50(d，1H)，7.31(d，1H)，7.23(d，2H)，7.08(d，1H)，4.70(s，2H)，4.04(t，2H)，3.79(s，3H)，3.77(s，3H)，3.43(t，2H)ppm。它具有LC-MS(ES+)453[M]+m/e。
化合物27化合物27N-{4-[2-(4，5-二氫-噻唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-苯基}-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺的表征1H-NMR(CDCl3)7.91(d，2H)，7.88(d，2H)，7.29(d，2H)，7.17(d，2H)，6.71(bs，1H)，4.59(s，2H)，4.16(t，2H)，3.43(t，2H)ppm。它具有LC-MS(ES+)477[M]+m/e。
化合物28化合物28N-(4-{3-[2-(4，5-二氫-噻唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-苯基氨磺酰}-苯基)-乙酰胺的表征
1H-NMR(DMSO-d6)10.40(bs，1H)，10.30(bs，1H)，7.70(m，6H)，7.30(m，2H)，4.70(s，1H)，4.1(t，2H)，3.50(t，2H)，2.00(s，3H)ppm。它具有LC-MS(ES+)450[M]+m/e。
化合物29化合物29N-(4-{4-[2-(4，5-二氫-噻唑-2-基硫烷基)-乙?；鵠-苯基氨磺酰}-苯基)-乙酰胺的表征1H-NMR(DMSO-d6)10.80(bs，1H)，10.30(bs，1H)，7.86(d，2H)，7.76(m，4H)，7.19(d，2H)，4.69(s，2H)，4.03(t，2H)，3.42(t，2H)，2.05(s，3H)ppm。它具有LC-MS(ES+)450[M]+m/e。
化合物15-25、30和31以類似的方式制備。
實施例3合成噻唑啉酮的一般步驟 試劑(a)EtOH，NaOH，繞丹寧繞丹寧(1.0eq.)被溶解在EtOH(2mL)和2MNaOH(0.275mL)里并用力攪拌。一旦繞丹寧完全溶解，將α-溴甲酮化合物(leq.)加入并均勻攪拌。讓該反應液在40℃下徹夜混合。18小時后，將熱源從該反應移去并讓其在室溫下攪拌48小時。所得反應混合物然后用水(5mL)稀釋并用二氯甲烷(3×5ml)萃取。有機層通過Na2SO4干燥并被蒸發(fā)而產生一種油。用chromatotron儀器并使用50/50乙酸乙酯和己烷混合物作為流動相純化該油。被純化的產物然后在己烷中重結晶來完成純化作用。
該一般步驟被用在化合物32-35的制備上，并被特別用作以下化合物34的例子 化合物34化合物342-[2-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-氧代-乙基硫烷基]-噻唑-4-酮的合成將繞丹寧(0.052g，0.388mmol，1.0eq.)溶解在EtOH(2ml)和2M NaOH(0.275ml，0.550mmol，1.42eq.)里并用力攪拌。一旦繞丹寧完全溶解，將6-氯乙酰基-1，4-苯并二噁烷(0.080g，0.380mmol，0.98eq.)加入并均勻攪拌。(應當注意當沒有相應的α-溴甲酮時使用了α-氯甲酮)。讓該反應在40℃下徹夜混合。18小時后，將熱源從該反應移去并讓其在室溫下攪拌48小時。所得反應混合物然后用水(5mL)稀釋并用二氯甲烷(3×5ml)萃取。有機層通過Na2SO4干燥并被蒸發(fā)而產生一種油。用chromatotron儀器并使用50/50乙酸乙酯和己烷混合物作為流動相純化該油。被純化的產物，化合物34，然后在己烷中重結晶來完成純化作用(20mg，0.0646mmol，17％)。該產物以1H-NMR為特征(CDCl3)7.55(q，2H)，6.93(d，1H)，4.93(s，2H)，4.31(m，4H)，4.02(s，2H)ppm。另外，LCMS[ES+]分析產生了一單峰，310[M]+m/e。
化合物32、33和35以類似的方式制備。
實施例4硫醇和二硫化物合成的一般步驟反應式1a說明了本發(fā)明實施例二硫化物的一般合成。
反應式1a 試劑(a)KSC(O)CH3，MoOH(b)NoOH，MeOH作為選擇，反應式1b描繪了本發(fā)明實施例硫醇(mercaptan)和二硫化物合成的又一個一般反應式。
反應式1b 試劑(a)PTT，THF；(b)N-甲基-2-吡啶酮(c)NaOH，水；(d)MeOH，水反應式1c描述了化合物47的合成，它給出了反應式1a和1b對具體的α-硫代甲酮和二硫化物分子一般適用性的本發(fā)明實施例。
反應式1c 試劑(a)吡啶，THF；(b)PTT，THF；(c)N-甲基-2-吡啶酮(d)NaOH，水；(e)MeOH，水化合物47硫代醋酸S-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-苯基]-乙基}二硫化物的合成 化合物47步驟1中間物A的合成 中間物A中間物AN-(4-乙?；?苯基)-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺的合成在吡啶(0.674ml，8.34mmol)加入前將4’-氨基乙酰苯(0.375g，2.78mmol)溶解在THF(5ml)中，得到一黃色溶液。然后將4-三氟甲氧基苯磺酰氯(0.871g，3.34mmol)一滴一滴地加入并攪拌。除去THF和吡啶后，所要的磺酰胺(0.848g，2.36mmol，85％)從乙酸乙酯和己烷中被重結晶。1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.89(m，4H)，7.29(d，1H)，7.16(d，2H)，6.88(s，1H)，2.55(s，3H)。LC-MS(ES+)360[MH]+m/e。
步驟2中間物B的合成 中間物B
中間物BN-[4-(2-溴-乙?；?-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺的合成把中間物A(0.32g，0.868mmol)溶解在THF(9ml)，將三甲基苯基三溴化銨(PTT)(0.368g，0.868mmol)作為固體加入，剩下一橙黃色溶液，其將立即開始沉淀一種白色固體。攪拌1.5小時留下一無色混合物，加水(5ml)。然后THF被蒸發(fā)，所得水性混合物用乙酸乙酯萃取。通過Na2SO4干燥并蒸發(fā)留下白色結晶性固體(用液相色譜質譜聯(lián)用儀(LC-MS)測得，90％為所想要的一溴化物，5％的原始材料，5％的二溴化物)適用于下一步驟。LC-MS(ES-)436，438m/e。
步驟3中間物C的合成 中間物C中間物C合成1-甲基-2-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲氧基苯-磺酰氨基)苯基]乙基硫烷基}-溴化吡啶在N-甲基硫代吡啶酮(0.040g，0.322mmol)作為固體加入之前把中間物B(0.141g未加工材料，0.322mmol)溶解在乙醇(2ml)中。然后加熱所得黃色溶液進行徹夜分餾。揮發(fā)物的蒸發(fā)留下一剩余物(通過核磁共振(NMR)測得，75％，0.116g，0.240mmol)適用于下一步驟，不管怎樣，如果需要的話，該產物可以從乙醇中重結晶。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)11.21(s，1H)，8.90(d，1H)，8.18(t，1H)，8.03(m，5H)，7.90(t，1H)，7.80(d，2H)，7.15(d，2H)，5.33(s，2H)，4.24(s，3H)。LC-MS(ES+)483[M]+m/e。
步驟4和5化合物43和化合物47的合成 化合物43化合物47化合物43和化合物47N-[4-(2-巰基-乙酰基)-苯基]-4-三氟甲氧基-苯磺酰胺(43)和相應的二硫化物(47)的合成在加入2MNaOH(7.25ml)之前把中間物C(4.35g，7.72mmol)懸浮在水(1.71)里。然后加入固體NaOH(1g)，然后加熱所得混合液徹夜分餾，產生一紅色溶液。該溶液然后被酸化到pH值為1并用乙酸乙酯萃取。通過Na2SO4干燥并蒸發(fā)留下一紅色油。通過整個過程，α-巰基甲酮方便地氧化成相應的二硫化物(47)，它用預備的HPLC(0.582g，0.75mmol，10％)被純化。1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)11.09(bs，2H)，7.97(d，4H)，7.85(d，4H)，7.57(d，4H)，7.22(d，4H)，4.29(s，4H)。LC-MS(ES+)781[MH]+m/e。
丙硫酮化合物36-42和二硫化物化合物44-46以類似的方式制備。
下面給出支持表征化合物36-41和化合物44-46的分析數(shù)據(jù) 化合物36化合物362-巰基-1-苯基-乙烷酮的表征1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.99(d，2H)，7.61(m，1H)，7.51(m，2H)，3.97(d，2H)，2.14(t，1H)。LC-MS(ES+)153[MH]+m/e。
化合物37
化合物371-(2，3-二氫-苯并[1，4]二噁英-6-基)-2-巰基-乙烷酮的表征1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.50(m，2H)，6.93(dd，1H)，4.31(m，4H)，3.88(d，2H)，2.13(t，1H)。LC-MS(ES+)211[MH]+m/e。
化合物38化合物38N-[4-(2-巰基-乙酰基)-苯基]-乙酰胺的表征1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)10.32(bs，1H)，7.95(d，2H)，7.72(d，2H)，4.02(d，2H)，2.84(t，1H)2.09(s，3H)。LC-MS(ES+)210[MH]+m/e。
化合物39化合物391-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-巰基-乙烷酮的表征1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.56(m，2H)，6.91(d，1H)，3.96(s，3H)，3.95(s，3H)，3.92(d，2H)，2.15(t，1H)。LC-MS(ES+)213[MH]+m/e。
化合物40化合物401-(4-二乙氨基-苯基)-2-巰基-乙烷酮的表征1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.83(dd，2H)，6.63(dd，2H)，3.85(d，2H)，3.43(q，4H)，2.17(t，1H)，1.21(t，6H)。LC-MS(ES+)224[MH]+m/e。
化合物41化合物411-(4-溴-苯基)-2-巰基-乙烷酮的表征1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.83(m，2H)，7.64(m，2H)，3.92(d，2H)，2.11(t，1H)。LC-MS(ES+)230，232[MH]+m/e。
化合物44化合物442-(2-氧代-2-苯基-乙基二硫烷基)-1-苯基-乙烷酮的表征1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.95(d，4H)，7.61(t，2H)，7.49(t，4H)，4.22(s，4H)。LC-MS(ES+)303[MH]+m/e。
化合物45化合物451-(3，4-二氯-苯基)-2-[2-(3，4-二氯-苯基)-2-氧代-乙基二硫烷基]-乙烷酮的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)8.03(d，2H)，7.76(dd，2H)，7.56(d，2H)，4.13(s，4H)，7.22(d，4H)，4.29(s，4H)。LC-MS(ES+)436[MH]+m/e。
化合物46化合物461-(3，4-二甲氧基-苯基)-2-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)2-氧代-乙基二硫烷基]-乙烷酮的合成1H-NMR(400MHz，CDCl3)7.55(m，4H)，6.87(d，2H)，4.15(s，4H)，3.95(s，6H)，3.94(s，6H)。LC-MS(ES+)423[MH]+m/e。
例5硫酯合成的一般步驟和二硫化物的另一種一般合成法反應式2清楚地勾略出以化合物48的制備為參考例子的硫酯的一般合成。以化合物47的制備為參考例子，清楚地說明了硫酯水解，接著氧化，導致二硫化物的一般合成。
反應式 試劑a)MeOH，硫代乙酸鉀 化合物48
化合物48硫代醋酸S-{2-氧代-2-[4-(4-三氟甲氧基-苯磺?；?-苯基]-乙基}酯在將硫代乙酸鉀(8.23g，72.06mmol)作為固體加入之前把中間物B(29g未加工材料，66.18mmol)溶解在甲醇(500ml)中。用液相色譜質譜聯(lián)用儀(LC-MS)測量所得黃色溶液顯示該反應在數(shù)分鐘內完成。揮發(fā)物的蒸發(fā)留下-褐色剩余物，其被吸收到二氯甲烷(100ml)，這期間一種二硫化物(硫代乙酸)沉淀物被沉淀并過濾。然后所要的硫酯可以從二氯甲烷/己烷(18.52g，42.67mmol，64％)中重結晶。它具有1H-NMR(DMSO-d6)11.09(bs，1H)，7.98(d，2H)，7.92(d，2H)，7.59(d，2H)，7.24(d，2H)，4.42(s，2H)，2.36(s，3H)ppm。它具有LC-MS(ES+)434[M]+m/e。
化合物47化合物47化合物43相應的二硫化物在仔細加入固體NaOH并用力攪拌之前把化合物48(2.3g，5.3mmol)溶解在MeOH(50ml)中。然后在用濃鹽酸中和前攪拌所得黃色溶液2小時并蒸發(fā)而留下一紅色剩余物。加水Water(20ml)并用EtOAc萃取該混合物。有機餾份通過Na2SO4干燥并被蒸發(fā)。剩余物被吸收到CH2Cl2(50ml)中并暴露在空氣中進行攪拌。所要的二硫化物在數(shù)小時內沉淀并在過夜后完成產生一純凈固體(1.1g，1.41mmol，53％)。它和原始合成中所獲得的材料具有同樣的光譜特性。
實施例9抑制作用測定試管內HDAC-抑制作用測定本測定測量化合物在試管中抑制乙?；?賴氨酸的脫乙酰能力，而且既被用作主要的篩選方法也被用在被證實的抑制劑的IC50測定上。本測定在試管中進行并使用一種HDAC酶源(例如不完全純凈的核抽提物(nuclearextract)或者免疫純化的HDAC復合體)和一種所專有的發(fā)熒光底物/顯影系統(tǒng)(HDACQuantizymeFluordeLys FluorescentActivity Assay，BIOMOL)。本測定在1536孔Greiner白底培養(yǎng)板上進行并使用以下用量及添加次序步驟1加酶(2.5ul)源到板上(從冷凍容器)步驟2用針轉移(pintransfer)裝置加入化合物(50nl)步驟3加FluordeLys(2.5ul)底物，室溫下溫育30分鐘步驟4加入顯影(5ul)溶液(含TSA)來中止反應步驟5孔板讀取器-數(shù)據(jù)采集脫乙酰熒光基團用360nm的光激發(fā)而所發(fā)的光(460nm)用自動熒光測量孔板讀取器(Aquest，MolecularDevices)探測。
細胞組蛋白高度乙酰化測定這些二級測定通過測量細胞組蛋白乙?；笮碓u估化合物抑制細胞中HDAC的能力。細胞印跡(cytoblot)法用來為細胞HDAC抑制作用獲得定量EC50信息。裝板前，轉化細胞系(例如HeLa，A549，MCF-7)在標準培養(yǎng)基和培養(yǎng)條件下培養(yǎng)。
細胞印跡法讓細胞(大約2500/孔)在含1-5％血清的培養(yǎng)基的一個384-孔GreinerPS測定板的孔里粘附10-24小時。細胞用合適的化合物和特定的濃度處理0到24小時。細胞用PBS(60ul)清洗，然后在室溫下(30ul)固定(95％乙醇，5％乙酸或者2％PFA)1分鐘。用1％BSA對細胞封閉處理一個小時并將其清洗和染上抗體(例如抗乙?；M蛋白H3，Upstate Biotechnology)，然后清洗并用和HRP或者熒光基團共軛的合適的二級抗體進行孵育。對于發(fā)光測定，信號用發(fā)光氨底物產生(SantaCruzBiotechnology)并用一個Aquest孔板讀取器(MolecularDevices)檢測。
免疫印跡(Immunoblot)細胞(4×105/孔)裝入Corning 6孔盤并且使其徹夜粘附。在37度下細胞在適當濃度用化合物處理12-18小時。細胞用冰PBS清洗。用細胞刮將細胞移去并將其溶解在含25mM Tris，pH7.6；150mM NaCl，25mM MgCl2，1％Tween-20的緩沖液中，以及由離心法(7500g)收集細胞核。細胞核在25mMTris，pH7.6；10mMEDTA中清洗，再由離心法(7500g)收集。上清液被除去而組蛋白用0.4MHCl萃取。樣品在14000g下離心過濾而上清液在1毫升冷丙酮中沉淀。組蛋白粒在水中溶解而組蛋白則通過SDS-PAGECoomassi與免疫印跡法(抗乙酰化組蛋白抗體，UpstateBiotechnology)用標準技術進行分離并分析。
分化細胞毒性測定HDAC抑制劑對于某些轉化細胞系呈現(xiàn)分化細胞毒性。細胞按照標準的ATCC推薦的適合于每個細胞類型的條件培養(yǎng)。用ATPlite發(fā)光ATP檢測測定系統(tǒng)(PerkinElmer公司產品)測試化合物殺傷不同細胞類型(正常的和轉化的)的能力。實驗在384-孔或1536-孔GreinerPS培養(yǎng)板中進行。細胞(分別是30ul或5ul)用多道移液管移到384孔培養(yǎng)板，而1536孔培養(yǎng)板則用專有的Kalypsys批量移液機移液。使用專有的針轉移裝置(500nL或5nL)加入化合物并在分析前孵育5至30小時。使用孔板讀取器(MolecularDevices)測量發(fā)光。
本發(fā)明一些化合物的活性在下列表2中顯示，其中還包括陽性控制數(shù)據(jù)TSA、HC-毒素、二氧代噻吩和MS-275。
表2

“未定”(N.D.)是因為在最高測試濃度時也沒有達到最大抑制?！盎钚缘摹币鉃榛衔镲@示出抑制性行為但細胞IC50不能確定。
本發(fā)明例證性的化合物和藥物學上可接受的酯或其前體藥物包括但不僅限于，本文所示的解釋性的二硫化物二聚體、硫醇以及硫酯。根據(jù)結構I、II或IV，例證性化合物的硫醇包括下列

優(yōu)選的二硫化物是對稱性的，而在一個最佳實施方案中，本發(fā)明提供了結構III的化合物，其中T＝S，所有R6是相同的，所有的R7是相同的，而且R15＝R16，或者結構IV的化合物，其中定義了R8以便形成對稱的二硫化物二聚體。結構I、III和IV例證性的二硫化物包括


本發(fā)明的優(yōu)選硫酯包括結構I、II和IV化合物，其中硫酯水解產生藥學上可以接受的有機酸，其包括但不僅限于下列例證性硫酯



權利要求
1.一種的藥物組合物，其包含藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及以下結構式I的化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或其前體藥物， 其中a)R1-R5分別獨立地選自于以下組中i)氫，ii)低碳數(shù)烷基，iii)鹵素或全鹵烷基；iv)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全氟烷基，芳基以及雜芳基；而n1為0，1，2或3；且v)5-、6-、7-或8-元碳環(huán)或雜環(huán)脂環(huán)，或一個5-元或6-元雜芳基環(huán)或一個6-元芳基環(huán)，每一個可任選地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代A)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，低碳數(shù)全氟烷基以及雜芳基；而n1為0，1，2或3；C)鹵素或低碳數(shù)全鹵烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X4和X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基以及雜芳基；或X4和X5與它們所連接的氮一起形成一個5-元或6-元的芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n3為0，1，2或3；G)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，低碳數(shù)全氟烷基以及雜芳基；而n6為0，1，2或3，且H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，雜烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基以及酰胺；且X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，雜烷基，芳基和雜芳基；n7與n9分別獨立地為0或1；vi)式-(X1)n1-C(O)-X2的?；?，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，全氟烷基，雜芳基，羥基，烷氧基，氨基以及-NH-X3，其中X3選自于以下組中氫，烷基，芳基，雜芳基，氨基以及酰胺；且n1為0，1，2或3；和vii)氰基；viii)硝基；ix)式-(X15)n15-NX16X17的氨基，其中X15選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X16和X17分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或X16和X17與它們所連接的氮一起形成5-元或6-元芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；且n15為0或1；x)式-(X22)n22-S-X23的硫醚或硫醇，其中X22選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X23選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全氟烷基以及雜芳基；且n22為0，1，2或3；xi)如下結構所示的N-亞磺酰氨基 其中R18為低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或為5-、6-、7-或8-元碳環(huán)或雜環(huán)脂環(huán)，每一個均任選地被一個或多個從下列基團中選擇的取代基所取代A)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全鹵烷基，芳基以及雜芳基；而n1為0，1，2或3；C)鹵素或全鹵烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X4與X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基以及雜芳基；或X4與X5與它們所連接的氮一起形成5-元或6-元芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；且n3為0或1；G)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基以及雜芳基，全氟烷基；而n6為0，1，2或3；且H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7與X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，雜芳基，雜烷基，羥基，烷氧基以及酰胺；且X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，雜芳基和雜烷基；n7與n9分別獨立地為0或1；R20為H，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)芳烷基，或R20與R18一起形成任選取代的具有以下結構的5-、6-、7-或8元雜環(huán) i為0，1，2，3，4；vii)如下式所示的S-亞磺酰氨基 其中R18為低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或5-、6-、7-或8-元碳環(huán)或雜環(huán)脂環(huán)，或5-或6元雜芳基環(huán)或6元的芳基環(huán)，每一個可任選地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代A)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，全鹵烷基和雜芳基；而n1為0，1，2或3；C)鹵素或全鹵烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X4與X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，以及雜芳基；或X4與X5與其所連接的氮一起形成5-元或6-元的芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n3為0或1；G)分-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，全氟烷基和雜芳基，而n6為0，1，2或3，且H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9分別獨立地選自低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基的基團；X8選自氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，低碳數(shù)烯基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基以及酰胺；且X10選自氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，低碳數(shù)烯基，芳基和雜芳基；n7和n9分別獨立地為0或1；R19為H，C1-5烷基，C1-5芳烷基，或R19與R1、R2、R3、R4或R5中的一個形成一個任選取代的有如下結構的5-、6-、7-或8-元雜環(huán)， 其中i為0，1，2，3，4；或R1和R2與其連接的兩個環(huán)上碳原子一起，或R2和R3與其連接的兩個環(huán)上碳原子一起，或R3和R4與其連接的兩個環(huán)上碳原子一起，或R4和R5與其連接的兩個環(huán)上碳原子一起，形成5-、6-、7-或8-元碳環(huán)或雜環(huán)脂環(huán)，或6-元芳香環(huán)或芳香雜環(huán)，或5-元或6-元的芳香雜環(huán)，各自任意被一個或多個取代基W所取代；其中每個W獨立地選自于以下組中i)氫；ii)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；iii)任選取代的芳基；iv)任選取代的雜環(huán)基；v)式-(X13)n13-O-X14的烷氧基，其中X13選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X14選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全鹵烷基，芳基以及雜芳基；而n13為0，1，2或3；vi)鹵素或全鹵烷基；vii)氰基；viii)硝基；ix)式-(X15)n15-NX16X17的氨基，其中X15選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基，以及雜芳基；X16與X17各自獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基以及雜芳基；或X16和X17與其連接的氮一起形成5-元或6-元芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)，而n15為0，1，2或3，且x)式-(X22)n22-S-X23的硫醚或硫醇，其中X22選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X23選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全氟烷基，芳基以及雜芳基；而n22為0，1，2或3；xi)如下式所示的S-亞磺酰氨基 其中X16和X17各自獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，任選取代的芳基以及任選取代的雜芳基；xii)如下式所示的N-亞磺酰氨基 其中X16與X17分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，任選取代的芳基以及任選取代的雜芳基；b)R6與R7分別獨立地選自于以下組中氫和低碳數(shù)烷基；c)R8是從下列基團中選擇i)氫；ii)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；iii)氰基； 其中X從CH和氮中選擇；Y選自于以下組中CH2，NH，氧和硫；Z1與Z2分別獨立地選自于以下組中空白，氧，硫和CR11R12；其中R11和R12分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基和羥基；且 其中R13與R14分別獨自地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基和羥基；vi)式-C(O)RE的任選取代的?；?，其中HOC(O)RE為任何藥物上可接受的酸；vii)或R8相當于結構式I的平衡劑以形成二硫化物二聚體；d)Q選自于以下組中鍵，氧，硫，-(CH2)m-，-(CH2)mNH-，-(CH2)m(CO)-，-(CH2)mNH(CO)-，以及-(CH2)mC(O)NH-，其中m為0-7，其中如果Q不對稱，則Q可能以任意次序連接；且e)T選自于以下組中氧、硫以及-NR17，其中R17選自氫，低碳數(shù)烷基以及芳基。
2.權利要求1中的組合物，其中R1-R5是氫。
3.權利要求1中的組合物，其中R2是烷氧基。
4.權利要求3中的組合物，其中所述烷氧基選自于以下組中甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。
5.權利要求1中的組合物、其中R3是烷氧基。
6.權利要求5中的組合物，其中所述烷氧基選自于以下組中甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基和異丁氧基。
7.權利要求1中的組合物，其中R3是鹵素。
8.權利要求7中的組合物，其中所述鹵素是氯。
9.權利要求7中的組合物，其中所述鹵素是溴。
10.權利要求1中的組合物，其中R3是全鹵烷基。
11.權利要求10中的組合物，其中所述全鹵烷基選自于三氟甲基、五氟乙基和七氟丙基。
12.權利要求1中的組合物，其中R3是雜環(huán)。
13.權利要求12中的組合物，所述雜環(huán)選自于以下組中呋喃、噻吩、吡咯、吡咯啉、吡咯烷、噁唑、噻唑、咪唑、咪唑啉、咪唑烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、異噁唑、異噻唑、三唑、噻二唑、吡喃、吡啶、哌啶、嗎啉、硫代嗎啉、噠嗪、嘧啶、吡嗪、哌嗪、三嗪、 和 其中R選自于氫和低碳數(shù)烷基。
14.權利要求13中的組合物，其中所述雜環(huán)是吡咯烷。
15.權利要求13中的組合物，其中所述雜環(huán)是嗎啉。
16.權利要求1中的組合物，其中R3是-NH(CO)R，其中R選自于氫和低碳數(shù)烷基。
17.權利要求16中的組合物，其中所述烷基選自于以下組中甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基和異丁基。
18.權利要求1中的組合物，其中R2和R3與其連接的兩個環(huán)上碳原子一起形成一個6-元雜環(huán)。
19.權利要求18中的組合物，其中R2與R3與其連接的兩個環(huán)上碳原子一起形成
20.權利要求1中的組合物，其中R3或R4是任選取代的N-亞磺酰氨基或任選取代的S-亞磺酰氨基。
21.權利要求20中的組合物，其中R3或R4具有以下結構 或者 其中R18選自于以下組中任選取代的芳基和任選取代的雜芳基。
22.權利要求21中的組合物，其中R18為苯基，單一地或多重地被C1-5烷基、C1-5全鹵烷基、C1-5烷氧基、C1-5全鹵烷基烷氧基以及N-烷基氨基取代。
23.權利要求1中的組合物，其中R6與R7為氫。
24.權利要求1中的組合物，其中R8為氰基。
25.權利要求1中的組合物，其中R8為
26.權利要求25中的組合物，其中X為氮，Y為氧且Z1與Z2是空白。
27.權利要求25中的組合物，其中X為氮，Y為NH，Z1為氧且Z2為空白。
28.權利要求25中的組合物，其中X為氮，Y為NH，且Z1與Z2為氧。
29.權利要求24中的組合物，其中X為氮，Y為硫，Z1為(H)(OH)且Z2為空白。
30.權利要求1中的組合物，其中R8為
31.權利要求30中的組合物，其中R13與R14為氫。
32.權利要求30中的組合物，其中R13為低碳數(shù)烷基且R14為氫。
33.權利要求32中的組合物，其中所述烷基選自于以下組中甲基、乙基、丙基、正丁基、叔丁基和異丁基。
34.權利要求1中的組合物，其中T為硫。
35.一種藥物組合物，其包含藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑以及具有式II或III的化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或其前體藥物， 其中a)T選自于以下組中氧，硫以及-NR17，其中R17選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基和芳基，b)R15與R16分別獨立地選自于以下組中i)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全氟烷基，芳基和雜芳基；而n1為0，1，2或3；且ii)5-、6-、7-或8-元碳環(huán)或雜環(huán)脂環(huán)，或5-或6-元雜芳基環(huán)或6-元芳基環(huán)，每一個可任選地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代A)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；B)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基以及雜芳基；而n1為0，1，2或3C)鹵素或全鹵烷基；D)氰基；E)硝基；F)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X4與X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，雜芳基；或X4與X5與其連接的氮一起形成5-元或6-元芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n3為0或1；G)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，全鹵烷基以及雜芳基；而n6為0，1，2或3；且H)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7與X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基以及酰胺；且X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基和雜芳基；n7與n9分別獨立地為0或1；I)如下式的N-亞磺酰氨基 其中R18為低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或一個5-、6-、7-或8-元碳環(huán)或雜環(huán)脂環(huán)，或一個5-元或6-元的雜芳基或一個6-元芳基環(huán)，每一個可任選地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代(1)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；(2)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基和雜芳基；而n1為0，1，2或3；(3)鹵素或全鹵烷基；(4)氰基；(5)硝基；(6)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X4與X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基以及雜芳基；或X4與X5與其連接的氮一起形成一個5-元或6-元的芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n3為0或1；(7)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全氟烷基，芳基以及雜芳基；而n6為0，1，2或3，且(8)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，其中X7與X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基和酰胺；且X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基和雜芳基；n7與n9分別獨立地為0或1；R20為H，C1-5烷基，C1-5芳烷基，或與R18一起形成一個任選取代的具有下列結構的5-、6-、7-或8-元雜環(huán)， i為0，1，2，3，4；J)如下式的S-亞磺酰氨基 其中R18為低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或5-、6-、7-或8-元的碳環(huán)或雜環(huán)脂環(huán)，或5-元或6-元雜芳基環(huán)或6-元芳基環(huán)，每一個可任選地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代(1)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；(2)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基，以及雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基以及雜芳基；且n1為0，1，2或3(3)鹵素或全鹵烷基；(4)氰基；(5)硝基；(6)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X4與X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或X4與X5與其連接的氮一起形成5-元或6-元芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n3為0或1；(7)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基以及雜芳基；而n6為0，1，2或3；且(8)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7與X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基和酰胺；且X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基和雜芳基；n7與n9分別獨立地為0或1；R19為H，C1-5烷基，C1-5烷基，或R19與S-亞磺酰氨基中的S所連接的環(huán)的一部分一起形成任選取代的具有如下結構的5-、6-、7-或8-元的雜環(huán) W獨立地從下列基團中選擇A)氫；B)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；C)任選取代的芳基；D)任選取代的雜環(huán)；E)式-(X13)n13-O-X14的烷氧基，其中X13選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X14選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，低碳數(shù)全鹵烷基以及雜芳基；且i為0，1，2，3，4；iii)式-(X1)n1-C(O)-X2的?；渲蠿1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基，氨基和-NH-X3；其中X3選自于以下組中氫，烷基，芳基，雜芳基，氨基和酰胺；而n1為0，1，2或3，且iv)氰基；v)硝基；vi)式-(X15)n15-NX16X17的氨基，其中X15選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X16與X17分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基和雜芳基；或X16與X17與它們所連接的氮一起形成5-元或6-元的芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)，且n15為0或1，且vii)式-(X22)n22-S-X23的硫醚或硫醇，其中X22選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X23選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基以及雜芳基；而n22為0，1，2或3，且c)R8選自于以下組中i)氫；ii)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基iii)氰基； 其中X選自于CH和氮；Y選自于以下組中CH2，NH，氧和硫；Z1與Z2分別獨立地選自于以下組中空白，氧和CR11R12，其中R11和R12分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基以及羥基；且 其中R13與R14分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基以及羥基；vi)式-C(O)RE的任選取代的酰基，其中HOC(O)RE為任何藥物上可接受的酸；d)R6與R7獨立地選自于以下組中氫和低碳數(shù)烷基。
36.權利要求35中的組合物，其中R15為任選取代的5-、6-、7-或8-元碳環(huán)或任選取代的雜脂環(huán)，或任選取代的5-元或6-元雜芳基環(huán)或任選取代的6-元芳基環(huán)。
37.權利要求35中的組合物，其中T為硫。
38.權利要求36中的組合物，其中T為硫。
39.權利要求36中的組合物，其中R15為任選取代的苯基。
40.權利要求39中的組合物，其中苯基進一步被任選取代的N-亞磺酰氨基或任選取代的S-亞磺酰氨基取代。
41.權利要求40中的組合物，其中所述N-亞磺酰氨基或S-亞磺酰氨基進一步被任選取代的芳基取代。
42.權利要求41中的組合物，其中所述芳基單個地或多個地被C1-5烷基、C1-5全鹵烷基、C1-5烷氧基、C1-5全鹵烷基烷氧基以及N-烷基氨基取代。
43.式IV的化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或其前體藥物， 其中a)[A]為 或 其中o和p分別獨立地為0，1，2或3，R’和R”分別獨立地選自于以下組中氫和低碳數(shù)烷基；R18為低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)雜烷基，或5-、6-、7-或8-元的碳環(huán)或雜環(huán)脂環(huán)，或5-元或6-元雜芳基環(huán)或6-元芳基環(huán)，每一個可任選地被選自于以下組中的一個或多個取代基取代i)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；ii)式-(X1)n1-O-X2的烷氧基，其中X1選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X2選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基以及雜芳基；而n1為0，1，2或3；iii)鹵素，部分鹵化烷基，或全鹵烷基；iv)氰基；v)硝基；vi)式-(X3)n3-NX4X5的氨基，其中X3選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基以及雜芳基；X4與X5分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，芳基以及雜芳基；或X4與X5與其連接的氮一起形成5-元或6-元芳香雜環(huán)或脂雜環(huán)；而n3為0或1；vii)式-(X6)n6-S-X7的硫醚或硫醇，其中X6選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X7選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，全氟烷基，芳基和雜芳基；而n6為0，1，2或3；且viii)式-(X7)n7-NH-C(O)-X8或-(X9)n9-C(O)-NH-X10的酰胺，X7和X9分別獨立地選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X8選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基，雜芳基，羥基，烷氧基以及酰胺，且X10選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烯基，低碳數(shù)雜烷基，芳基和雜芳基；n7與n9分別獨立地為0或1；R19為H，C1-5烷基，或R19與R1一起形成5-、6-、7-或8-元雜環(huán)，且o為0，式IV的化合物具有下列結構 W獨立地選自于以下組中i)氫；ii)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；iii)任選取代的芳基；iv)任選取代的雜環(huán)；v)式-(X13)n13-O-X14的烷氧基，其中X13選自于以下組中低碳數(shù)亞烷基，低碳數(shù)亞烯基，低碳數(shù)亞炔基，芳基和雜芳基；X14選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)全鹵烷基，芳基和雜芳基；n13＝0，1，2或3，且其中i為0，1，2，3；R20為H，C1-5烷基，或R20與R18一起形成具有下列結構的5-、6-、7-或8-元雜環(huán) b)其中每個R1分別獨立地選自于以下組中i)氫；ii)低碳數(shù)烷基；iii)低碳數(shù)亞烷基；iv)鹵素，部分鹵化的烷基或全鹵烷基；v)烷氧基或全鹵烷氧基；c)其中[C]為 d)其中R8選自于以下組中在i)氫；ii)任選取代的C1-C8直鏈、支鏈或環(huán)狀飽和或不飽和烷基；iii)氰基； 其中X選自于CH和氮；Y選自于以下組中CH2，NH，氧和硫；Z1與Z2分別獨立地選自于以下組中空白，氧，硫和CR11R12；其中R11與R12分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基以及羥基；且 其中R13和R14分別獨立地選自于以下組中氫，低碳數(shù)烷基，低碳數(shù)烷氧基，芳基，芳氧基，NH2，鹵素，全鹵烷基和羥基，vi)結構式-C(O)RE的任選取代的?；?，其中HOC(O)RE為任何藥物上可接受的酸；vii)或R8相當于式IV的平衡劑以形成一個二硫化物二聚體，且e)其中R6與R7分別獨立地選自于以下組中氫和低碳數(shù)烷基。
44.權利要求43中的化合物，其中R19與R20分別獨立地為H或C1-5烷基，且o與p為0。
45.權利要求43中的化合物，其中R18為任選取代的苯基。
46.權利要求43中的化合物，其中所述R8為任選取代的?；擋；诹蝓ニ鈺r形成藥物上可接受的酸HOC(O)RE。
47.權利要求46中的化合物，其中所述藥物上可接受的酸HOC(O)RE選自于以下組中N，N-二乙基甘氨酸；4-乙基哌嗪乙酸；乙基2-甲氧基-2-苯乙酸；N，N-二甲基甘氨酸；(硝基苯氧基磺酰基)苯甲酸；乙酸，馬來酸，富馬酸；苯甲酸，酒石酸，谷氨酸，天冬氨酸，脯氨酸，D-氨基酸，丁酸，棕櫚酸，硬脂酸，油酸，2-哌啶酸，膦酸，磷酸，新戊酸(三甲基乙酸)，琥珀酸，肉桂酸，鄰氨基苯甲酸，鄰羥基苯甲酸，乳酸；以及丙酮酸。
48.權利要求43中的化合物，其中R8為H而化合物選自于以下組中
49.權利要求43中的化合物，其中R8為任選取代的芳基而化合物具有選自于以下組中的結構
50.權利要求43中的化合物，其中R8相當于結構IV的平衡劑以形成一個二硫化物二聚體而化合物具有選自于以下組中的結構
51.具有式V或VI、VII或VIII所示結構的化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或前體藥物， 其中a)R6與R7分別獨立地選自于以下組中氫和低碳數(shù)烷基；b)R8選自于以下組中H，?；约半s環(huán)，或R8相當于化合物的平衡劑以形成二硫化物；c)R22選自于以下組中C1-5烷基，C1-5全鹵烷基，C1-5烷氧基，C1-5全鹵烷基烷氧基，C1-5全鹵烷氧基，以及N-烷基酰胺基；d)n＝0，1，2，3。
52.權利要求51中化合物，其具有結構式V，該化合物具有以下結構式 其中R22為低碳數(shù)全氟烷氧基，而R8為硫醇保護基或R8相當于化合物的平衡劑以形成二硫化物。
53.權利要求52中的化合物，其中R22為-OCF3。
54.權利要求52中的化合物，其中R8為乙?；?。
55.權利要求43中的化合物，其中該式IV的化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或前體藥物能夠抑制組蛋白脫乙?；?HDAC)的催化活性。
56.一種藥物組合物，其含有權利要求43中的式IV的化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或前體藥物以及藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
57.一種藥物組合物，其含有權利要求51中的式IV的化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或前體藥物以及藥物上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
58.權利要求51中的化合物，其中該結構式V、VI、VII或VIII的化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或前體藥物能夠抑制組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的催化活性。
59.權利要求1中的藥物組合物，其中所述式I化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或前體藥物能夠抑制組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的催化活性。
60.權利要求35中的藥物組合物，其中所述式II和III的化合物或其藥物上可接受的鹽、酰胺、酯或前體藥物能夠抑制組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)的催化活性。
61.調節(jié)HDAC的催化活性的方法，其包括用權利要求1、35、56和57中任何一個中的藥物組合物接觸該HDAC。
62.鑒別能夠調節(jié)HDAC功能的羰基化合物的方法，其包括下列步驟a)用權利要求1、35、43和51中任何一個中的化合物或組合物接觸表達HDAC的細胞；以及b)監(jiān)測所述化合物或組合物對所述細胞的效果。
63.權利要求62中的方法，其中所述效果選自于以下組中細胞表型的變化，細胞增增殖的變化，HDAC催化活性的變化以及HDAC與其結合配偶體之間相互作用的變化。
64.治療個體疾病的方法，其包括鑒別有此需要的個體以及向該個體給藥有效量的權利要求1、35、56和57中任何一個中的藥物組合物。
65.權利要求64中的方法，其中所述疾病為人類或動物中高增殖性疾病。
66.權利要求65中的方法，其中所述高增殖性疾病選自于結腸癌、乳癌、卵巢癌、肺癌和前列腺癌。
67.權利要求65中的方法，其中所述高增殖性疾病選自于胰腺癌、子宮頸癌、腎癌、腦癌以及中樞神經系統(tǒng)癌。
68.權利要求65中的方法，其中所述高增殖性疾病選自于非霍奇金氏淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和造血性惡性腫瘤、自血病、慢性淋巴細胞性白血病以及淋巴瘤。
69.權利要求64中的方法，其中所述疾病選自于神經系統(tǒng)疾病和多聚谷氨酰胺復制疾病。
70.權利要求69中的方法，其中多聚谷氨酰胺復制疾病選自于亨廷頓癥、脊髓小腦性共濟失調1(SCA1)、馬查多-約瑟夫(MJD)/脊髓小腦性共濟失調3(SCA3)、肯尼迪癥/脊髓延髓肌萎縮癥(SBMA)以及齒狀核紅核蒼白球丘腦小體萎縮(DRPLA)。
71.權利要求64的中方法，其中所述疾病為貧血癥或地中海貧血。
72.權利要求71中的方法，其中所述地中海貧血為鐮狀細胞病。
73.權利要求64中的方法，其中所述疾病為炎性疾病。
74.權利要求73中的方法，其中所述炎性疾病選自于以下組中類風濕性關節(jié)炎(RA)、炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎和牛皮癬。
75.權利要求64中的方法，其中所述疾病為自身免疫性疾病。
76.權利要求75中的方法，其中自身免疫性疾病選自于以下組中系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)和多發(fā)性硬化(MS)。
77.權利要求64中的方法，其中所述疾病為心血管疾病。
78.權利要求77中的方法，其中所述心血管疾病選自于心臟肥大和心力衰竭。
79.權利要求1、35、43和51之一的化合物或組合物在制備用于治療受HDAC調節(jié)的疾病的藥物中的應用。
全文摘要
本發(fā)明所揭示的是分子式I、II或III的羰基化合物，以及如本發(fā)明所述的其它內容。同時揭示的還有使用本發(fā)明化合物治療疾病的方法，這些疾病包括癌癥、神經系統(tǒng)疾病，包括多聚谷氨酰胺復制疾病、貧血癥、地中海貧血癥、發(fā)炎性疾病、自身免疫性疾病以及心血管疾病。此外，還揭示了調節(jié)組蛋白脫乙?；?HDAC)活性的方法。
文檔編號C07C323/29GK1798733SQ200480015192
公開日2006年7月5日 申請日期2004年6月10日 優(yōu)先權日2003年6月10日
發(fā)明者保羅·L.·沃什, 布蘭登·M.·威利, 克麗斯琴·哈西格, 詹姆斯·W.·馬萊哈, 斯圖爾特·A.·諾布爾 申請人:凱利普西斯公司