專利名稱：O－烷基大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯衍生物和制備這些化合物的區(qū)域選擇性方法
技術(shù)領(lǐng)域：
在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及一種能夠大規(guī)模地對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯進(jìn)行區(qū)域選擇性O(shè)-烷基化反應(yīng)的方法。具體地，本發(fā)明涉及在過(guò)渡金屬鹵化物或硼酸作為催化劑的條件下，使用重氮烷對(duì)含有鄰位二醇系統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯進(jìn)行區(qū)域選擇性11-O-烷基化反應(yīng)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及根據(jù)上述方法制備得到的11-O-烷基大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯、其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，以及它們作為抗菌劑或作為合成其他抗菌劑的中間體的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
現(xiàn)有技術(shù)中已經(jīng)公開了一些大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯抗生素的O-烷基衍生物。在這些化合物中，紅霉素(克拉霉素)(美國(guó)專利4,331,803)和阿奇霉素(美國(guó)專利5,250,518)的O-甲基衍生物具有顯著的生物活性。制備大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯的O-烷基衍生物的方法通常包括多個(gè)步驟。由于大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯化合物具有多個(gè)羥基基團(tuán)，在存在其他未保護(hù)的羥基或氨基基團(tuán)的情況下，選擇性地對(duì)某一個(gè)羥基進(jìn)行烷基化反應(yīng)在以前是很困難的(例如參見J.Antibiot.46(1993)647,1239；J.Antibiot.43(1990)286)。為了對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯進(jìn)行選擇性O(shè)-烷基化反應(yīng)，現(xiàn)有技術(shù)中描述了各種保護(hù)基的應(yīng)用(例如參見J.Antibiot.45(1992)527；J.Antibiot.37(1984)187；J.Antibiot.46(1993)1163；美國(guó)專利5,872,229、5,719,272和5,929,219)。特別是，WO 99/20639公開了12-O-甲基阿奇霉素的多步選擇性合成方法。然而，根據(jù)現(xiàn)有的方法在11-O-位進(jìn)行選擇性烷基取代還是很不容易完成的，并且還伴隨有副反應(yīng)、副產(chǎn)物和低收率。
通常，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯進(jìn)行O-甲基化的常規(guī)方法首先是將德糖胺(desosamine)上的反應(yīng)部位保護(hù)起來(lái)，通常是2′-OCbz-3′NMeCbz。然后在偶極非質(zhì)子溶劑(例如DMSO/THF或DMF)中使用堿(例如KOH或NaOH)和碘甲烷對(duì)這些被保護(hù)的衍生物進(jìn)行O-甲基化反應(yīng)。去除Cbz，對(duì)3′-氮進(jìn)行Eschwiler-Clarke甲基化從而完成這一過(guò)程。需要注意的是，有四個(gè)羥基可以被甲基化(4″，6，11和12)，因此通常會(huì)得到各種單-、二-、和三-O-甲基化衍生物的混合物。
另外，現(xiàn)有的研究表明(Bioorg.Med.Chem.Lett.，8(1998)549)在常規(guī)的O-甲基化反應(yīng)條件下，羥基基團(tuán)的相對(duì)反應(yīng)性強(qiáng)弱為以下順序?qū)τ?a-氮雜內(nèi)酯而言4″-OH＞12-OH＞＞11-OH，對(duì)于9a-氮雜內(nèi)酯而言11-OH≥12-OH＞4″-OH。需要提及的非常重要的一點(diǎn)是，即使在最劇烈的反應(yīng)條件下，也不會(huì)發(fā)生8a-和9a-氮雜內(nèi)酯6-OH基團(tuán)的O-甲基化反應(yīng)。這與紅霉素的O-甲基化大不相同，在非常類似的條件下，紅霉素中的6-OH很容易被甲基化(J.Antibiotics 43(1990)286)。然而，在所有的情況中，普遍得到的均是各種單-、二-、和三-O-甲基化衍生物的混合物。因此，推斷羥基甲基化的相對(duì)比例取決于具體的構(gòu)象情況，而不是通過(guò)簡(jiǎn)單地分析結(jié)構(gòu)就能夠預(yù)料的。
另一方面，現(xiàn)有技術(shù)中描述了在存在過(guò)渡金屬鹵化物或硼酸的條件下，使用重氮甲烷對(duì)各種單糖和核苷進(jìn)行的甲基化是主要或部分區(qū)域選擇性的而非全部區(qū)域選擇性的[Carb.Res.316(1990)187；Helv.Chim.Acta 79(1996)2114-2136；Chem.Pharm.Bull.，18(1970)677；Carb.Res.，91(1981)31]，但是不可能預(yù)料到甲基化的位置。另外，在存在過(guò)渡金屬鹵化物或硼酸的條件下，使用重氮烷對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯的11-羥基進(jìn)行區(qū)域選擇性O(shè)-烷基化在現(xiàn)有技術(shù)中還未見報(bào)道。
與這些已報(bào)道的技術(shù)相比，根據(jù)本發(fā)明方法進(jìn)行的特定的(完全的)區(qū)域選擇性11-O-甲基化是獨(dú)特的并且是非顯而易見的。
發(fā)明概述在一個(gè)方面，本發(fā)明涉及對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯進(jìn)行區(qū)域選擇性O(shè)-烷基化的方法，用于制備式(I)的11-O-烷基化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物。
其中A來(lái)源于14-元大環(huán)內(nèi)酯或15-元氮雜內(nèi)酯，且R1是C1-C4烷基，該方法包括在過(guò)渡金屬鹵化物或硼酸為催化劑的條件下，優(yōu)選H3BO3、TiCl4或SnCl2，使式(II)所示含有鄰位羥基的大環(huán)內(nèi)酯或氮雜內(nèi)酯與式(III)的重氮烷在適當(dāng)?shù)亩栊杂袡C(jī)溶劑中反應(yīng) R2-CHN2(III)其中R2是氫或C1-C3烷基。
優(yōu)選地，本發(fā)明方法中進(jìn)行反應(yīng)的14-和15-元大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯為式(IV)
其中A是選自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R11)-CH2-、-CH2-N(R11)-、-CH(NR11R12)-和-C(＝N-OR13)-的二價(jià)基團(tuán)；R1是式(V)所示的克拉定糖基(cladinosyl)、OH或與R2共同形成酮基，條件是當(dāng)R1和R2形成酮基時(shí)R4不是H； R2是H或與R1共同形成酮基；R3是式(VI)的德糖胺基(desosaminyl)或羥基； R4是氫、C1-4烷基或C2-6烯基，所述C1-4烷基或C2-6烯基任選地被9-10元稠二環(huán)雜芳基取代；R5是氫或氟；R6是羥基、-NH2、或者和R7一起形成酮基、或＝NR10；R7是氫、-NH2、或者和R6一起形成酮基、或＝NR10；
R8是H或芐氧羰基；R9是H、CH3或芐氧羰基；R10是氫或C1-6烷基；R11和R12獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)基、硫代烷基、硫代芳基、硫代雜環(huán)基或-C(O)R10，其中烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被最多三個(gè)獨(dú)立選自R14的基團(tuán)取代；R13是氫、-C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)a芳基、-(CH2)a雜環(huán)基或-(CH2)aO(CH2)bOR10；R14是鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳氧基、C1-6烷硫基或芳硫基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；且a和b獨(dú)立地是1-4的整數(shù)。
該方法可用于制備11-O-烷基大環(huán)內(nèi)酯，包括但不限于克拉霉素的11-O-烷基衍生物(J.Antibiot.43(1990)544-549)和羅紅霉素的11-O-烷基衍生物(J.Antibiot 39(1986)660)。本發(fā)明方法還可用于制備11-O-烷基氮雜內(nèi)酯，包括但不限于下列化合物的11-O-烷基衍生物阿奇霉素(J.Chem.Research(S)(1988)152，J.Chem.Research(M)(1988)1239)、2′-O，3′-N-二芐酯基-阿奇霉素(J.Antibiotics 45(1992)527)、9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881)、3-脫克拉定糖基-5-脫德糖胺基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890)、8a-氮雜-8a-高紅霉素(Bioorg.Med.Chem.Lett.3(1993)287)。
在另一個(gè)方面，本發(fā)明涉及式(VIIa)的11-O-烷基氮雜內(nèi)酯 其中Y是氮并且Z是二價(jià)基團(tuán)-CH2-，或者Y是-C(O)-并且Z是氮；R1是OH或式(V)的克拉定糖基；
其中R6是羥基；R7是氫；R2是羥基或者式(VIII)的德糖胺基 R3是氫或CH3基團(tuán)；且R4是C1-C4烷基；或式(VIIb)的11-O-烷基大環(huán)內(nèi)酯 及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，其作為抗菌劑或作為合成其他抗菌劑的中間體的用途。
發(fā)明詳述在本文中，下列術(shù)語(yǔ)如下所定義術(shù)語(yǔ)“區(qū)域選擇性”是指反應(yīng)中在某一個(gè)方向上發(fā)生鍵形成或消除的機(jī)會(huì)比其他所有可能的方向都大；如果選擇性是完全的，則反應(yīng)被稱為完全區(qū)域選擇性的(100％)；如果特定位置的反應(yīng)產(chǎn)物比其它位置的反應(yīng)產(chǎn)物多，則被稱為主要區(qū)域選擇性(至少約75摩爾％)或部分區(qū)域選擇性(至少約50摩爾％)的。
本文中作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“烷基”指的是包含特定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴鏈。例如，C1-6烷基是指包含至少1個(gè)碳原子最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。本文中“烷基”的例子包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、異丁基、異丙基、叔丁基和己基。
本文中作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的術(shù)語(yǔ)“烯基”指的是包含特定碳原子數(shù)，并且含有至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烴鏈。例如，術(shù)語(yǔ)“C2-6烯基”是指含有最少2個(gè)碳原子最多6個(gè)碳原子，并且含有至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈烯基。本文中“烯基”的例子包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基、3-甲基丁-2-烯基、3-己烯基和1，1-二甲基丁-2-烯基。
本文中術(shù)語(yǔ)“烷氧基”是指含有特定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烷氧基基團(tuán)。例如C1-6烷氧基是指含有最少1個(gè)碳原子最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。本文中“烷氧基”的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基、2-甲基丙-1-氧基、2-甲基丙-2-氧基、戊氧基和己氧基。優(yōu)選C1-4烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、丙-2-氧基、丁氧基、丁-2-氧基或2-甲基丙-2-氧基。
本文中術(shù)語(yǔ)“芳基”是指芳香族碳環(huán)部分，例如苯基、二苯基或萘基。
本文中術(shù)語(yǔ)“雜芳基”，除非另有說(shuō)明，指的是5-10元的芳香族雜環(huán)，含有至少一個(gè)選自氮、氧和硫的雜原子并且包含至少一個(gè)碳原子，既包括單環(huán)也包括二環(huán)系統(tǒng)。雜芳基環(huán)的例子包括但不限于呋喃基、苯硫基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基和苯并苯硫基。
本文中作為一個(gè)基團(tuán)或基團(tuán)一部分的“9-10元稠二環(huán)雜芳基”是指喹啉基、異喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、1，3-苯并二噁唑基、吲哚基、苯并噻唑基、呋喃并吡啶基、噁唑并吡啶基或苯并苯硫基。
除非另有說(shuō)明，本文中的術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)”是指單環(huán)或二環(huán)的3-10元飽和或非芳香族不飽和烴環(huán)，其中含有至少一個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。優(yōu)選地，該雜環(huán)含有5或6個(gè)環(huán)原子。雜環(huán)基團(tuán)的例子包括但不限于吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫苯硫基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉代、四氫吡喃基和硫代嗎啉代。
術(shù)語(yǔ)“鹵素”是指氟、氯、溴或碘原子。
術(shù)語(yǔ)“低級(jí)醇”是指含有1-6個(gè)碳原子的醇，包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。
術(shù)語(yǔ)“非質(zhì)子溶劑”是指質(zhì)子活性相對(duì)惰性的溶劑，即不是作為質(zhì)子給予體，例子包括但不限于烴，例如己烷和甲苯；鹵代烴，例如二氯甲烷、氯化乙烯和氯仿；醚，例如二乙醚和二異丙醚、乙腈；胺，例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和吡啶；以及低級(jí)脂肪族酮，例如丙酮和二甲基亞砜。
術(shù)語(yǔ)“質(zhì)子溶劑”指的是能夠顯示出高度質(zhì)子活性的溶劑，即一種質(zhì)子給予體。質(zhì)子溶劑的例子包括但不限于低級(jí)醇例如甲醇、乙醇、丙醇和異丙醇。
適當(dāng)?shù)摹八帉W(xué)上可接受的鹽”是從無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的無(wú)毒的鹽，例子是鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、三氟醋酸鹽、異煙酸鹽、水楊酸鹽、泛酸鹽、馬來(lái)酸鹽、蘋果酸鹽、延胡索酸鹽、乳酸鹽、酒石酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸鹽、草酸鹽、草酰乙酸鹽、三氟醋酸鹽、蔗糖鹽、苯甲酸鹽、烷基或芳基磺酸鹽(例如甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽或?qū)妆交撬猁})、雙羥萘酸鹽(即1，1′-亞甲基-二-(2-羥基-3萘甲酸鹽))和羥乙基磺酸鹽。
通常，可以使用理想的酸或堿很容易地制備得到適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)上可接受的鹽。鹽可以從溶液中沉淀出來(lái)，過(guò)濾收集或者蒸發(fā)溶劑得到。例如，可以將酸例如鹽酸的水溶液加入式(I)的化合物的水性混懸液中，混合物蒸發(fā)至干燥(凍干)得到酸加成鹽固體。任選地，可以將式(I)的化合物溶解在適當(dāng)?shù)娜軇├绱既绠惐贾?，將酸加入相同的溶劑或另一種適當(dāng)?shù)娜軇┲?。然后可以直接沉淀，或者加入低極性溶劑例如二異丙醚或己烷沉淀產(chǎn)生酸加成鹽，然后過(guò)濾分離。
有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員可以理解的是，很多有機(jī)化合物及其鹽可以和溶劑形成絡(luò)合物，該有機(jī)化合物及其鹽在所述溶劑中反應(yīng)或者從所述溶劑中沉淀或結(jié)晶出來(lái)。這些絡(luò)合物被稱作“溶劑化物”。例如，和水的絡(luò)合物稱作“水合物”，和乙醇的絡(luò)合物稱作“乙醇化物(ethanolate)”。本發(fā)明化合物或其鹽的溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的一個(gè)方面，將式(II)的大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯衍生物溶解在惰性有機(jī)溶劑中。適當(dāng)?shù)娜軇┌ǖ幌抻谫|(zhì)子溶劑或非質(zhì)子溶劑，優(yōu)選低級(jí)醇、乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、吡啶、二氯甲烷、乙酸乙酯、二甲基亞砜或醚，最優(yōu)選丙酮、乙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
向溶解的大環(huán)內(nèi)酯或氮雜內(nèi)酯中加入催化劑，摩爾比為約1∶0.05至約1∶4，優(yōu)選1∶0.25至約1∶2。
優(yōu)選地，催化劑是硼酸或過(guò)渡金屬鹵化物，最優(yōu)選硼酸或TiCl4或SnCl2。向反應(yīng)混合物中加入根據(jù)J.Org.Chem.45(1980)5377-5378或Org.Synth.Coll.Vol.2(1943)165描述的方法制備的重氮烷。攪拌得到的混合物，溫度為約-20℃至約溶劑的回流溫度，優(yōu)選約0℃至約40℃，最優(yōu)選約15℃至約30℃。攪拌混合物約30分鐘至約8小時(shí)，優(yōu)選約1小時(shí)至約6小時(shí)。
使用標(biāo)準(zhǔn)方法(萃取、沉淀等等)分離得到預(yù)期的11-O-烷基大環(huán)內(nèi)酯或氮雜內(nèi)酯衍生物，其是完全(100％)區(qū)域選擇性純的。
本發(fā)明化合物顯示具有廣譜抗微生物活性，特別是抗菌活性，能夠?qū)购艽蠓秶呐R床病原微生物。使用標(biāo)準(zhǔn)微量滴定肉湯連續(xù)稀釋試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物具有對(duì)抗大范圍致病微生物的有效活性水平。特別是，本發(fā)明化合物能夠?qū)菇瘘S色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、粘膜炎莫拉菌(Moraxella catarrhalis)、化膿性鏈球菌(Streptococcus pyogenes)或流感嗜血桿菌(Haemophilus influenzae)菌株。本發(fā)明化合物相較于母體化合物具有更好的對(duì)抗誘導(dǎo)性(化膿性鏈球菌B0543)和流出性(化膿性鏈球菌B0545)抗性菌株的活性(表1.)
表1所選化合物的最小抑制濃度(MIC)

式(VIIa)和(VIIb)的化合物可以以常規(guī)劑型進(jìn)行口服或腸胃外給藥，例如根據(jù)常規(guī)制藥方法制備的片劑、膠囊、粉末、錠劑、干混合物、軟膏、混懸劑或溶液。
式(VIIa)和(VIIb)的化合物的給藥劑量為約1mg/kg體重/天至約1000mg/kg體重/天。優(yōu)選劑量范圍為約5mg/kg體重/天至約200mg/kg體重/天。
結(jié)合下列實(shí)施例可以更好地理解本發(fā)明的方法，這些實(shí)施例在此僅為了更好地說(shuō)明本發(fā)明，而不是像附加的權(quán)利要求那樣限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
實(shí)施例起始化合物根據(jù)本文中引用的參考文獻(xiàn)中所公開的方法進(jìn)行制備。
重氮甲烷的制備方法A根據(jù)J.Org.Chem.45(1980)5377-5378中描述的方法和儀器制備重氮甲烷，起始物質(zhì)為N-甲基-N-亞硝基-對(duì)-甲苯磺酰胺(Diazald)和氫氧化鉀。將Diazald的二乙醚溶液逐滴加入KOH的水溶液和乙醇中。在反應(yīng)混合物中不斷出現(xiàn)重氮甲烷的黃色縮合物。
方法B根據(jù)Org.Synth.Coll.Vol.2(1943)165中描述的方法制備重氮甲烷，起始物質(zhì)為N-甲基-N-亞硝基脲，在0℃劇烈攪拌條件下將其分段加入40％的KOH水溶液和二乙醚或二異丙醚的混合液中。相分離，包含重氮甲烷的上層有機(jī)層用于甲基化反應(yīng)。
實(shí)施例1.
11-O-甲基-阿奇霉素方法I將阿奇霉素(75g，0.1mol)和硼酸(3.1g，0.05mol)溶于無(wú)水乙醇(300mL)中，然后將由方法A獲得的重氮甲烷(約0.27mol)黃色縮合物連續(xù)地逐滴加入反應(yīng)混合物中。室溫下攪拌混合物6小時(shí)。加入數(shù)滴醋酸以除去過(guò)量的重氮甲烷。減壓環(huán)境下移除乙醚，然后蒸發(fā)乙醇至體積為200mL。加入400mL水沉淀出產(chǎn)物。粗品在真空干燥箱中40℃干燥12小時(shí)。收率為87％。使用乙醇/水使產(chǎn)物結(jié)晶得到100％純的(LC-MS分析)11-O-甲基-阿奇霉素，收率為73％。
ES-MSm/z 763.2(M+H)，605.3(M+H-克拉定糖)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.59(s，3H，11-OMe)，3.42(d，1H，11-H)，3.25(dd，1H，2′-H)，3.03(t，1H，4″-H)13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)85.0(11-C)，78.2(4″-C)，70.9(2′-C)62.1(11-OMe)方法II將阿奇霉素(1.012g，1.35mmol)和硼酸(0.0885g，1.43mmol)溶于乙腈(20mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)。加入由方法B制備的重氮甲烷的二乙醚溶液(約6mmol)，得到的混合物在室溫下攪拌2小時(shí)?；旌衔镉肗aHCO3水溶液(50mL)稀釋，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到目標(biāo)化合物(0.702g，收率68％)。
采用和實(shí)施例1之方法II描述的相同方法，使用如表2列舉的不同溶劑和催化劑制備得到實(shí)施例1的化合物。通過(guò)LC-MS方法進(jìn)行最終混合物的定量分析。
表2.實(shí)施例1的11-O-甲基阿奇霉素的制備

實(shí)施例211-O-甲基-2′-O，3′-N-二芐酯基-阿奇霉素將2′-O，3′-N-二芐酯基-阿奇霉素(J.Antibiotics 45(1992)527-534)(0.204g，0.203mmol)和TiCl4(0.040g，0.210mmol)溶于DMF(5mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)。加入由方法B制備的重氮甲烷的二乙醚溶液(約4mmol)，室溫下攪拌混合物6小時(shí)。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到目標(biāo)化合物。
ES-MSm/z 1017.3(M+H)，859.4(M+H-克拉定糖)實(shí)施例311-O-甲基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素將9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890)(1.00g，1.36mmol)和H3BO3(0.084g，1.36mmol)溶于乙腈(20mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)。加入由方法B制備的重氮甲烷的二乙醚溶液(約6mmol)，室溫下攪拌混合物2小時(shí)。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到目標(biāo)化合物(0.813g，收率80％)。
ES-MSm/z 749.6(M+H)，591.5(M+H-克拉定糖)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.56(s，3H，11-OMe)，3.43(d，1H，11-H)，3.30(dd，1H，2′-H)，3.03(t，1H，4″-H)13CNMR(125MHz，CDC13)δ(ppm)84.3(11-C)，78.1(4″-C)，70.9(2′-C)62.4(11-OMe)實(shí)施例411-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-脫德糖胺基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素將3-脫克拉定糖基-5-脫德糖胺基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890)(0.201g，0.48mmol)和H3BO3(0.040g，0.64mmol)溶于乙醇(20mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)。加入由方法B制備的重氮甲烷的二乙醚溶液(約3mmol)，室溫下攪拌混合物4小時(shí)。使用NaHCO3水溶液(20mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3×20mL)。使用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到目標(biāo)化合物(0.106g，收率51％)。
ES-MSm/z 434.3(M+H)1H NMR(500MHz，DMSO)δ(ppm)4.64(d，1H，3-OH)，3.68(d，1H，5-OH)，3.48(s，3H，11-OMe)，3.42(t，1H，3-H)，3.31(1H，5-H)，3.18(d，1H，6-OH)，3.14(d，1H，11-H)13C NMR(125MHz，DMSO)δ(ppm)85.6(11-C)，83.1(5-C)，79.7(3-C)，73.3(6-C)61.4(11-OMe)實(shí)施例511-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素將8a-氮雜-8a-高紅霉素(Bioorg.Med.Chem.Lett.3(1993)1287)(1.00g，1.34mmol)和H3BO3(0.084g，1.36mmol)溶于丙酮(10mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)。加入由方法B制備的重氮甲烷的二乙醚溶液(約6mmol)，室溫下攪拌混合物4小時(shí)。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到目標(biāo)化合物(0.740g，收率71％)。
ES-MSm/z 763.3(M+H)，605.3(M+H-克拉定糖)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.48(s，3H，11-OMe)，3.27(dd，1H，2′-H)，3.17(d，1H，11-H)，3.06(t，1H，4″-H)13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)79.5(11-C)，77.5(4″-C)，70.0(2′-C)59.9(11-OMe)實(shí)施例611-O-甲基-羅紅霉素將羅紅霉素(J.Antibiot 39(1986)660)(1.00g，1.20mmol)和H3BO3(O.042g，0.68mmol)溶于丙酮(10mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)。加入由方法B制備的重氮甲烷的二乙醚溶液(約6mmol)，室溫下攪拌混合物4小時(shí)。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到目標(biāo)化合物和起始化合物的混合物(70％∶30％LC-MS)。
ES-MSm/z 851.3(M+H)1H NMR(500MHz，CDCl3)δ(ppm)3.63(s，3H，11-OMe)，3.53(d，1H，11-H)，3.33(1H，2′-H)，3.03(1H，4″-H)13C NMR(125MHz，CDCl3)δ(ppm)79.8(11-C)，77.9(4″-C)，70.9(2′-C)62.1(11-OMe)實(shí)施例711-O-甲基-克拉霉素將克拉霉素(J.Antibiot.43(1990)544-549)(1.00g，1.34mmol)和SnCl22H2O(0.307g，1.36mmol)溶于DMF(10mL)中，室溫下攪拌1小時(shí)。加入由方法B制備的重氮甲烷的二乙醚溶液(約6mmol)，室溫下攪拌混合物4小時(shí)。使用NaHCO3水溶液(50mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯萃取(3×30mL)。使用Na2SO4干燥有機(jī)層，濃縮得到目標(biāo)化合物和起始化合物的混合物(24％∶73％LC-MS)。
FS-MSm/z 762.4(M+H)604.3(M+H-克拉定糖)實(shí)施例811-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-德糖胺基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A以3-脫克拉定糖基-5-德糖胺基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素A(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890)作為起始物質(zhì)，按照實(shí)施例4的方法制備目標(biāo)化合物。
實(shí)施例911-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-德糖胺基-8a-氮雜-8a-高紅霉素Aa)以8a-氮雜-8a-高紅霉素A(Bioorg.Med.Chem.Lett 3(1993)1287)作為起始物質(zhì)，根據(jù)國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/51616中實(shí)施例4描述的方法制備3-脫克拉定糖基-5-德糖胺基-8a-氮雜-8a-高紅霉素。
b)以步驟a制備的化合物為起始物質(zhì)，根據(jù)實(shí)施例4描述的方法制備目標(biāo)化合物。
實(shí)施例1011-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-脫德糖胺基-8a-氮雜-8a-高紅霉素Aa)以實(shí)施例9步驟a)制備的化合物為起始物質(zhì)，根據(jù)J.Chem.Soc.Perkin Trans.1(1986)1881-1890中公開的用于化合物13的方法切下德糖胺。
b)以步驟a)制備的化合物為起始物質(zhì)，根據(jù)實(shí)施例4描述的方法制備目標(biāo)化合物。
實(shí)施例116，11-二-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A
以6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A(WO99/51616，實(shí)施例3)作為起始物質(zhì)，根據(jù)實(shí)施例4描述的方法制備目標(biāo)化合物。
實(shí)施例126，11-二-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-德糖胺基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A以3-脫克拉定糖基-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A(WO99/51616，實(shí)施例5)作為起始物質(zhì)，根據(jù)實(shí)施例4描述的方法制備目標(biāo)化合物。
實(shí)施例136，11-二-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-脫德糖胺基-8a-氮雜-8a-高紅霉素Aa)以3-脫克拉定糖基-6-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素A(WO99/51616，實(shí)施例5)作為起始物質(zhì)，根據(jù)J.Chem.Soc.PerkinTrans.1(1986)1881-1890中公開的用于化合物13的方法切下德糖胺。
b)以步驟a)制備的化合物為起始物質(zhì)，根據(jù)實(shí)施例4描述的方法制備目標(biāo)化合物。
實(shí)施例1411-O-甲基-阿奇霉素的鹽酸鹽將實(shí)施例1的11-O-甲基-阿奇霉素(1.0g，1.31mmol)溶于i-PrOH(20ml)中，然后依次加入幾滴二氯甲烷和HCl(5Mi-PrOH溶液，2.05當(dāng)量)。加入(i-Pr)2O沉淀分離其鹽酸鹽，得到0.85g目標(biāo)化合物。
權(quán)利要求
1.一種對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯進(jìn)行區(qū)域選擇性O(shè)-烷基化反應(yīng)以制備式(I)的11-O-烷基化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的方法 其中A來(lái)源于14-元大環(huán)內(nèi)酯或15-元氮雜內(nèi)酯，且R1是C1-C4烷基，該方法包括在過(guò)渡金屬鹵化物或硼酸為催化劑的條件下，使式(II)所示含有鄰位羥基系統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯或氮雜內(nèi)酯與式(III)的重氮烷在惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng) R2-CHN2(III)其中R2是氫或C1-C3烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中重氮烷是重氮甲烷。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中重氮烷是重氮乙烷。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中催化劑是TiCl4或SnCl2。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中催化劑是硼酸。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中催化劑與大環(huán)內(nèi)酯或氮雜內(nèi)酯的比例為約0.05∶1至約4∶1。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中惰性有機(jī)溶劑是丙酮、乙醇、乙腈或N，N-二甲基甲酰胺。
8.一種對(duì)大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯進(jìn)行區(qū)域選擇性O(shè)-烷基化反應(yīng)以制備式(I)的11-O-烷基化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物的方法 其中A來(lái)源于14-元大環(huán)內(nèi)酯或15-元氮雜內(nèi)酯，且R1是C1-C4烷基，該方法包括在過(guò)渡金屬鹵化物或硼酸為催化劑的條件下，使式(IV)所示的含有鄰位羥基系統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯或氮雜內(nèi)酯 其中A是選自-C(O)-、-C(O)NH-、-NHC(O)-、-N(R11)-CH2-、-CH2-N(R11)-、-CH(NR11R12)-和-C(＝N-OR13)-的二價(jià)基團(tuán)；R1是式(V)所示的克拉定糖基、OH或與R2共同形成酮基，條件是當(dāng)R1和R2形成酮基時(shí)R4不是H； R2是H或與R1共同形成酮基；R3是式(VI)的德糖胺基或羥基； R4是氫、C1-4烷基或C2-6烯基，所述C1-4烷基或C2-6烯基任選地被9-10元稠二環(huán)雜芳基取代；R5是氫或氟；R6是羥基、-NH2、或者和R7一起形成酮基、或＝NR10；R7是氫、-NH2、或者和R6一起形成酮基、或＝NR10；R8是H或芐氧羰基；R9是H、CH3或芐氧羰基；R10是氫或C1-6烷基；R11和R12獨(dú)立地是氫、C1-6烷基、芳基、雜芳基、雜環(huán)、硫代烷基、硫代芳基、硫代雜環(huán)或-C(O)R10，其中烷基、芳基和雜環(huán)基團(tuán)任選地被最多三個(gè)獨(dú)立選自R14的基團(tuán)取代；R13是氫、-C1-6烷基、C2-6烯基、-(CH2)a芳基、-(CH2)a雜環(huán)基或-(CH2)aO(CH2)bOR10；R14是鹵素、氰基、硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基或芳氧基、C1-6烷硫基或芳硫基、-NH2、-NH(C1-6烷基)或-N(C1-6烷基)2；且a和b獨(dú)立地是1-4的整數(shù)與式(III)的重氮烷在惰性有機(jī)溶劑中反應(yīng)R2-CHN2(III)其中R2是氫或C1-C3烷基。
9.一種包括式(VIIa)的11-O-烷基氮雜內(nèi)酯的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物 其中Y是氮并且Z是二價(jià)基團(tuán)-CH2-，或者Y是-C(O)-并且Z是氮；R1是OH或式(V)的克拉定糖基 其中R6是羥基；R7是氫；R2是羥基或式(VIII)的德糖胺基 R3是氫或CH3基團(tuán)；R4是C1-C4烷基；或者式(VIIb)的11-O-烷基大環(huán)內(nèi)酯。
10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中11-O-烷基大環(huán)內(nèi)酯是11-O-甲基-羅紅霉素；11-O-甲基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素；11-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-德糖胺基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素；11-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-脫德糖胺基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素；11-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素；11-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-德糖胺基-8a-氮雜-8a-高紅霉素；11-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-脫德糖胺基-8a-氮雜-8a-高紅霉素；6，11-二-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素；6，11-二-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-德糖胺基-8a-氮雜-8a-高紅霉素；和6，11-二-O-甲基-3-脫克拉定糖基-5-脫德糖胺基-8a-氮雜-8a-高紅霉素。
11.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中11-O-烷基大環(huán)內(nèi)酯是11-O-甲基-9-脫氧-9a-氮雜-9a-高紅霉素。
12.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中11-O-烷基大環(huán)內(nèi)酯是11-O-甲基-羅紅霉素。
13.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中11-O-烷基大環(huán)內(nèi)酯是11-O-甲基-8a-氮雜-8a-高紅霉素。
14.一種包括治療有效量的權(quán)利要求9所述化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的11－O－烷基大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯及其藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑化物，還涉及其藥物組合物。本發(fā)明公開的內(nèi)容還涉及制備11－O－烷基大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯的方法，具體為在過(guò)渡金屬鹵化物或硼酸為催化劑的條件下，使用重氮烷對(duì)含有鄰位二醇系統(tǒng)的大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯進(jìn)行區(qū)域選擇性11－O－烷基化反應(yīng)。在另一個(gè)方面，本發(fā)明公開的內(nèi)容還涉及11－O－烷基大環(huán)內(nèi)酯和氮雜內(nèi)酯作為抗菌劑的應(yīng)用，或者作為合成其他抗菌劑的中間體的應(yīng)用。
文檔編號(hào)C07H17/08GK1798755SQ200480014868
公開日2006年7月5日 申請(qǐng)日期2004年5月27日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者達(dá)沃爾·基德梅特, 戈雅納·拉扎爾夫斯基, 馬爾科·德里克, 馬里加·勒雅克 申請(qǐng)人:普利瓦－伊斯的利亞澤瓦奇研究院有限公司