專利名稱：硫酮的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域，具體地說是一種d-生物素(d-Biotin，又名維生素H，輔酶R)的關(guān)鍵中間體硫酮的合成方法。
背景技術(shù)：
硫酮的系統(tǒng)命名為(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2，4(1H)-二酮，是合成d-生物素(d-Biotin，又名維生素H，輔酶R)的關(guān)鍵中間體，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下 合成(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-噻吩并〔3，4-d〕咪唑-2，4(1H)-二酮的方法有多種，如專利文獻(xiàn)JP特開昭50-014692摘述了以70％硫氫化鈉、二硫化碳和N.N-二甲基乙酰胺制備方法，JP特開昭54-112886摘述了以硫代乙酰胺、N.N-二甲基乙酰胺制備方法，上述方法都存在制得的硫代試劑穩(wěn)定性差，環(huán)境污染大，單耗高，硫代不完全，收率低(一般在70-80％)，生產(chǎn)成本高等問題，不太適用于工業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題和提出的技術(shù)任務(wù)是克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種選用較為合適的硫代試劑和溫和的反應(yīng)條件來合成硫酮的方法，使生物素內(nèi)酯完全硫代成目標(biāo)產(chǎn)物硫酮，以提高收率和純度，降低生產(chǎn)成本，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的技術(shù)方案是這樣的硫酮的制備方法，其特征是反應(yīng)步驟如下在反應(yīng)容器中，按摩爾比生物素內(nèi)酯∶硫氫化鉀溶液∶無水醋酸鈉＝1∶1.0～3.0∶0.1～0.5加入生物素內(nèi)酯、硫氫化鉀溶液和無水醋酸鈉，升溫至130～150℃進(jìn)行保溫蒸餾，反應(yīng)時(shí)間為3～15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到白色固體產(chǎn)物，生物素內(nèi)酯的系統(tǒng)命名為(3aS，6aR)-1，3-二芐基-四氫-4H-呋喃并〔3，4-d〕咪唑-2，4(1H)-二酮。硫氫化鉀溶液即為本發(fā)明的硫代試劑，穩(wěn)定性好，能完全將生物素內(nèi)酯硫代成硫酮，轉(zhuǎn)化率(90％以上)和純度高，生產(chǎn)成本低，適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
所述的硫酮的制備方法，硫氫化鉀溶液的制備方法如下在反應(yīng)容器中，按摩爾比氫氧化鉀∶N.N-二甲基甲酰胺(或N.N-二甲基乙酰胺)＝1∶15～30加入氫氧化鉀和N.N-二甲基甲酰胺(或N.N-二甲基乙酰胺)，在攪拌下通入適量的硫化氫氣體后，用干燥劑干燥，過濾，濾液即為硫氫化鉀溶液。一般用的溶媒為N.N-二甲基甲酰胺，N.N-二甲基甲酰胺為常用溶媒，國內(nèi)已經(jīng)生產(chǎn)且價(jià)格便宜，容易得到；也可以用N.N-二甲基乙酰胺，但生產(chǎn)成本要稍微高一些。
所述的硫酮的制備方法，后處理的過程如下減壓回收有機(jī)溶媒，加入溶媒芳烴萃取，之后用5％～20％的鹽酸調(diào)節(jié)PH小于3，分出有機(jī)層；再用溶媒芳烴萃取，再次分出有機(jī)層，合并二次所得的有機(jī)層，用2-5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層2～3次至中性，干燥劑干燥，過濾，減壓回收溶媒芳烴得粉紅色固體，加入60～90或90～120號(hào)石油醚浸泡，過濾得白色固體產(chǎn)物。
所述的硫酮的制備方法，溶媒芳烴為甲苯、二甲苯或環(huán)己烷；干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或無水氯化鈣。
本發(fā)明在N.N-二甲基甲酰胺或N.N-二甲基乙酰胺溶液中加入硫氫化鉀及無水醋酸鈉制成硫代試劑，具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，無污染，收率高(90％以上)，生產(chǎn)成本低和純度高等優(yōu)點(diǎn)，非常適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的合成路線如下具體實(shí)施方式
實(shí)施例1硫代試劑硫氫化鉀溶液的制備在500ml三口燒瓶中，加入氫氧化鉀10g(0.178mol)，N.N-二甲基甲酰胺300ml，在磁力攪拌下通入硫化氫氣體至溶液飽和，然后用無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液備用。
實(shí)施例2硫酮的制備在帶蒸餾冷凝管，攪拌槳，溫度計(jì)的500ml三口燒瓶中，加入生物素內(nèi)酯(II)20.0g(0.0621mol)，實(shí)施例1制的硫氫化鉀的N.N-二甲基甲酰胺溶液150ml(0.089mol)，無水醋酸鈉0.5g，油浴加熱控制外溫150℃，保溫蒸餾反應(yīng)15hr，TLC檢測反應(yīng)完全，控制外溫100℃以下，減壓回收盡N.N-二甲基甲酰胺，得到紅色顆粒，趁熱加入甲苯200ml，攪拌均勻后，滴加5％鹽酸，調(diào)PH至測得PH＝2，分出有機(jī)層，再用甲苯萃取酸水，合并有機(jī)層，用5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層三次，測至PH＝6～7，再用去離子水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾得濾液，減壓回收盡甲苯得微粉紅色固體，40ml 90～120號(hào)石油醚浸泡，過濾得到白色固體產(chǎn)物，真空干燥得19.3g(理論值的91.9％)，熔點(diǎn)124～126℃，旋光度〔α〕D25＝+91.5°(C＝1.0，CHCl3)，HPLC測定其含量為98.3％，濾液濃縮成8ml，冷凍結(jié)晶過濾得到粉紅色固體產(chǎn)物，真空干燥得0.63g，用石油醚重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物0.50g(理論值的2.4％)，熔點(diǎn)123.6～125.0℃，旋光度〔α〕D25＝+90.2°(C＝1.0，CHCl3)，HPLC測定其含量為97.6％，硫酮(I)的實(shí)際總收率94.3％。
IR(KBr)v＝1705，1690，1420，1225cm-1。
1H NMR(CDCl3)δ＝3.92(dd，1H，J＝2.2，12.45Hz，C6β-H)，3.38(dd，1H，J＝5.46，12.45Hz，C6α-H)，3.82(d，1H，J＝7.79，C3α-H)，4.14(m，1H，C6a-H)，4.36，4.37，4.69，5.04(dddd，4H，J＝14.81，15.41Hz，2×CH2C6H5)，7.27～7.39(m，10H，2×ArH)ppm。
EI-MS(m/z，％)＝339(M++1，3.07)，310(20)，277(4.6)，264(66)，91(100)。
Anal.Calcd for C19H18N2O2SC 67.45，H 5.33，S9.47；FoundC 67.12，H 5.21，N5.01。
實(shí)施例3硫酮的制備在帶蒸餾冷凝管，攪拌槳，溫度計(jì)的1000ml三口燒瓶中，加入生物素內(nèi)酯(II)50.0g(0.155mol)，實(shí)施例1制的硫氫化鉀的N.N-二甲基乙酰胺溶液300ml(0.178mol)，無水醋酸鈉0.5g，油浴加熱控制外溫130℃，保溫蒸餾反應(yīng)15hr，TLC檢測反應(yīng)完全，控制外溫100℃以下，減壓回收盡N.N-二甲基甲酰胺，得到紅色顆粒，趁熱加入苯300ml，攪拌均勻后，滴加5％鹽酸，邊調(diào)PH測至PH＝2，分出有機(jī)層，再用苯300ml萃取酸水，合并有機(jī)層，用3％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層三次，測至PH＝6～7，再用去離子水洗滌一次，無水硫酸鈉干燥，過濾得濾液，減壓回收盡苯得微粉紅色固體，80ml 60～90號(hào)石油醚浸泡，過濾得到白色固體產(chǎn)物，真空干燥得48.8g(理論值的93％)，熔點(diǎn)124～126℃，旋光度〔α〕D25＝+91.0°(C＝1.0，CHCl3)，HPLC測定其含量為98.7％，濾液濃縮成10ml，冷凍結(jié)晶過濾得到粉紅色固體產(chǎn)物，真空干燥得0.92g，用石油醚重結(jié)晶得到白色固體產(chǎn)物0.84g(理論值的1.6％)，熔點(diǎn)123.6～125.0℃，旋光度〔α〕D25＝+90.3°(C＝1.0，CHCl3)，HPLC測定其含量為97.9％，硫酮(I)的實(shí)際總收率94.6％。IR，1H NMR，和MS均與實(shí)施例2一致。
本發(fā)明不限于上述實(shí)施例，上述實(shí)施例是優(yōu)化的實(shí)施例。
權(quán)利要求
1.硫酮的制備方法，其特征是反應(yīng)步驟如下在反應(yīng)容器中，按摩爾比生物素內(nèi)酯∶硫氫化鉀溶液∶無水醋酸鈉＝1∶1.0～3.0∶0.1～0.5加入生物素內(nèi)酯、硫氫化鉀溶液和無水醋酸鈉，升溫至130～150℃進(jìn)行保溫蒸餾，反應(yīng)時(shí)間為3～15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到白色固體產(chǎn)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酮的制備方法，其特征是所述硫氫化鉀溶液的制備方法如下在反應(yīng)容器中，按摩爾比氫氧化鉀∶N.N-二甲基甲酰胺(或N.N-二甲基乙酰胺)＝1∶15～30加入氫氧化鉀和N.N-二甲基甲酰胺(或N.N-二甲基乙酰胺)，在攪拌下通入適量的硫化氫氣體后，用干燥劑干燥，過濾，濾液即為硫氫化鉀溶液。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的硫酮的制備方法，其特征是所述后處理的過程如下減壓回收有機(jī)溶媒后，加入溶媒芳烴萃取，之后用5％～20％的鹽酸調(diào)節(jié)PH小于3，分出有機(jī)層；再用溶媒芳烴萃取，再次分出有機(jī)層，合并二次所得的有機(jī)層，用2～5％的碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)層2～3次至中性，干燥劑干燥，過濾，減壓回收溶媒芳烴得粉紅色固體，加入60～90或90～120號(hào)石油醚浸泡，過濾得白色固體產(chǎn)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的硫酮的制備方法，其特征是所述的溶媒芳烴為甲苯、二甲苯或環(huán)己烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的硫酮的制備方法，其特征是所述的干燥劑為無水硫酸鈉、無水硫酸鎂或無水氯化鈣。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種d－生物素的關(guān)鍵中間體硫酮的合成方法。現(xiàn)有的制備方法存在使用的硫代試劑穩(wěn)定性差，環(huán)境污染大，單耗高，硫代不完全，收率低，生產(chǎn)成本高等問題，不太適用于工業(yè)化生產(chǎn)。本發(fā)明的反應(yīng)步驟如下在反應(yīng)容器中，按摩爾比生物素內(nèi)酯∶硫氫化鉀溶液∶無水醋酸鈉＝1∶1.0～3.0∶0.1～0.5加入生物素內(nèi)酯、硫氫化鉀溶液和無水醋酸鈉，升溫至130～150℃進(jìn)行保溫蒸餾，反應(yīng)時(shí)間為3～15小時(shí)，反應(yīng)結(jié)束后經(jīng)后處理得到白色固體產(chǎn)物。本發(fā)明使用自制的硫氫化鉀溶液作為硫代試劑，具有原料易得，反應(yīng)條件溫和，無污染，收率高，生產(chǎn)成本低和純度高等優(yōu)點(diǎn)，非常適用于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)C07D495/04GK1609109SQ20031010820
公開日2005年4月27日 申請日期2003年10月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年10月23日
發(fā)明者陳建輝, 魏昂峰, 王勇 申請人:浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠