專利名稱：：含噻吩并吡啶的肟類衍生物、其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，更確切地說，是涉及一類具有抗血小板聚集作用的化合物及其制備方法、含有它們的藥物組合物和作為抗血小板藥物的用途。技術(shù)背景近年來以冠脈血栓和腦血栓為主的血栓栓塞性疾病的發(fā)病率呈上升趨勢，嚴(yán)重危害人類健康。血小板聚集是正常凝血機(jī)制中的一個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)，血小板的粘附、聚集、釋M應(yīng)導(dǎo)致血栓形成。因此抑制血小板聚集藥物在治療血栓病中發(fā)揮重要作用，一直是人們研究的熱點(diǎn)。臨床上，阿司匹林作為抗血小板聚集藥物廣泛應(yīng)用。盡管阿司匹林能被大部分人所耐受，然而有時(shí)即使是小劑量也可能引起部分人群胃腸道不適，甚至嚴(yán)重的胃腸道出血或腦出血，近幾年還出現(xiàn)了阿司匹林抵抗現(xiàn)象。二磷酸腺苷(ADP)是血小板激活、聚集效應(yīng)放大的重要激動(dòng)劑，通過阻斷ADP受體來抑制血小板作用已經(jīng)成為阻止病理性血栓形成(冠心病、腦血管病、肺栓塞、血栓靜脈炎等)及心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、周圍血管疾病、充血性心衰等的重要手段。ADP受體拮抗劑噻氯匹啶(Ticlopidine)為第一個(gè)瘞吩并吡啶藥物，由法國Sanofi公司開發(fā)上市。其通過與P2Y型特殊巰基受體結(jié)合，抑制ADP受體的激活。通過改變血小板膜及干擾膜纖維蛋白原的相互作用，阻斷血小板膜上糖蛋白nb/HIa受體，抑制由ADP及其他血小板激活劑誘導(dǎo)的血小板聚集反應(yīng)，是一種作用比阿司匹林更強(qiáng)的抗血小板聚集藥物。由于瘞氯匹啶不僅抑制某一種血小板聚集激活因子，而且抑制了聚集過程本身，在臨床中得到廣泛地應(yīng)用。尤其在預(yù)防缺血性腦卒中、治療心絞痛、防治心肌梗死和改善周圍血管閉塞性疾病等方面療效顯著。但瘞氯匹啶可以引起中性粒細(xì)胞減少、血小板減少、骨髓抑制、再障、血栓性血小板減少性紫癜(TTP)等副作用。氯吡格雷(Clopidogrel)是法國Sanofi公司研制的第二個(gè)噢吩并吡啶藥物，與噻氯匹咬相比，結(jié)構(gòu)上僅側(cè)鏈上多了一個(gè)羧曱基，其作用強(qiáng)度和耐受性均高于噻氯匹啶，僅抗血小板活性就比噻氯匹啶高6倍。臨床上應(yīng)用于治療動(dòng)脈粥樣硬化疾病、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、預(yù)防冠狀動(dòng)l^內(nèi)支架植人術(shù)后支架內(nèi)再狹窄和血栓性并發(fā)癥等。1998年6月在美國，英國上市，2001年8月在我國上市。在多項(xiàng)大規(guī)模研究中，氯吡格雷在改善缺血性事件的預(yù)后方面，優(yōu)于其他藥物，ADR較噻氯匹啶少，安全性比阿司匹林更佳，因而在許多情況下氯吡格雷取代了噻氯匹啶的應(yīng)用。但接受氯吡格雷治療也出現(xiàn)了TTP和溶血尿毒綜合征(HUS)，同時(shí)有關(guān)氯吡格雷抵抗的報(bào)道近幾年也有增加。由于氯吡格雷為油狀物，堿性極弱，需與強(qiáng)酸才能成鹽，但遇濕氣不穩(wěn)定，使游離堿析出，純化也有一定的困難。且由于其強(qiáng)酸性，在制劑方面受到了一定的限制。嗓氛s啶氣她格箭關(guān)于噻吩并吡啶類化合物的合成方法及綜述可見于下列文獻(xiàn)CN101284838;CN101260112;CN1683373;US4681888;US4529596;GB1501797;W002059128;US4174448;GB1561504;W02004094374;JP6135970;JP63264588。作為抗血小板藥物研究的熱點(diǎn)之一，目前亟需尋找更加安全、有效的該類化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的一個(gè)目的在于，為了解決氯吡格雷抵抗的問題，研制一種新型結(jié)構(gòu)的噻吩并吡啶的肟類衍生物及其藥用鹽。本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開了噻吩并吡啶的肟類衍生物及其藥用鹽的制備方法。本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開了以噻吩并吡啶的肟類衍生物及其藥用鹽為主要活性成分的藥物組合物。本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開了噻吩并吡啶的肟類衍生物及其藥用鹽，作為抗血小板藥物方面的應(yīng)用，特別是在用于制備預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血，心腦血管疾病藥物方面的用途。經(jīng)初步藥理試驗(yàn)可知，本發(fā)明化合物在藥效和急性毒性兩方面較氯吡格雷均具有一定程度的優(yōu)越性?，F(xiàn)結(jié)合本發(fā)明目的，對本
發(fā)明內(nèi)容進(jìn)行詳細(xì)闡述。本發(fā)明具體涉及通式I結(jié)構(gòu)的化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中:m-l，2;n-0，1;R1，R2，R3同時(shí)或分別為:(a)氫;(b)C廣Cs直鏈或支鏈烷基，C廠C6環(huán)烷基，該烷基或環(huán)烷基被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、羥基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、苯基、C「G烷氧基；(c)卣素、羥基、、氨基、酰胺基、腈基、硝基、d-C4烷氧基；(d)苯基，該苯基被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代囟素、C「"直鏈或支鏈烷基、C「C^烷氧基、羥基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基；(e)含0、S、N的五元，六元雜環(huán)，該五元，六元雜環(huán):故下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、d-C6直鏈或支鏈烷基、C「"烷氧基、羥基、M、氨基、酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基。R4為氫，d-C4直鏈或支鏈烷基。優(yōu)選以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽其中R1，R2，113同時(shí)或分別為:(a)氫；(b)甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；被氟、氯、溴、羥基、羧基、氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、腈基、硝基、苯基、曱氧基、乙氧基、丙氧基單取代或多取代的甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基；(c)氟、氯、溴、羥基、羧基、氨基、甲酰胺基、乙酰胺基、腈基、硝基、甲氧基、乙氧基、丙氧基；(d)苯基；被氟、氯、溴、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、羥基、羧基、氨基、曱酰胺基、乙酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基單取代或多取代的苯基；(e)吹喃、蓬汾、p比咯、蓉喳、p米峻、p比哇、噁峻、異噁峻、p比咬、哌啶、吡喃、吡嗪、嘧啶、吲哚、喹啉、異喹啉、卟啉、蝶啶、吖啶、嘌呤、歧噪、p底漆、嗎啉、四氬吹喃；被氟、氯、溴、曱基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基，環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、曱氧基、乙氧基、丙氧基、羥基、羧基、氨基、曱酰胺基、乙酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基單取代或多取代的呋喃、瘞吩、吡咯、瘞唑、咪唑、吡唑、噁唑、異噁唑、吡啶、哌啶、吡喃、吡嚷、嘧啶、丐l哚、會(huì)啉、異會(huì)啉、卟啉、蝶啶、吖啶、嘌呤、歧噢、旅溱、嗎啉、四氫呋喃。R^為氫，曱基，乙基。更優(yōu)選以下化合物其藥學(xué)上可接受的鹽I-l4，5，6,7-四氫噻吩并[2，3-c]吡啶-6-f-基-苯基-曱酮坊；I-2(4,5，6，7-四氫嚷吩并[3，2-c]吡啶-5-"W-基)-(3-曱基-5-羧基苯基)-O-甲基甲酮肟；I-3(4,5,6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-"y^-基)-(2-甲基-4-乙基苯基)-O-乙基甲酮肟；I-4(4，5，6，7-四氫瘞吩并D，2-c]吡咬-5-基)-(2-氟苯基)-曱酮肟；I-5(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-"W-基)-(3-氯苯基)-0-曱基曱酮肟；I-6(4，5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5--基)-(4-溴苯基)-O-丙基曱酮肟；I-7(4，5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡咬-5--基)-(2-氟-3-氯苯基)-甲酮肟；I-8(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c〗吡啶-5--基)-(2-氯-4-溴苯基)-0-乙基曱酮肟；I-9(4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡咬-5--基)-(3-甲氧基-苯基)-0-曱基曱酮肟；I-10(4,5,6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡咬-5--基)-[3-羥基-4-(2，-氟苯基)苯基]-0-乙基甲酮肟；I-ll(4，5,6，7-四氬噻吩并[3,2-c]吡咬-5-"W-基)-[4-(呋喃-2-基)苯基]-0-乙基甲酮肟；1-12(4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡咬-5--基)-[4-(噁唑-5-基)苯基]-0-曱基曱酮肟。通式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽指化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽；與堿金屬、堿土金屬的氧化物、氳氧化物成鹽。其中優(yōu)選鹽酸鹽、氳溴酸鹽、氬碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、曱磺酸鹽，對曱苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯曱酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}等等。作為所述的鹽，它們還可以是與常見喊形成的鹽，例如堿金屬(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬(例如鈣鹽與鎂鹽)或衍生自氨或有機(jī)胺的銨鹽。式I化合物的制備路線如下其中化合物2，按文獻(xiàn)(EP0342118,EP0465358,JP62103088)可方便制得。苯甲醛類化合物(II)，在曱醇、乙醇或丙酮等溶劑中，與鹽酸羥氨類化合物在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縳酸劑的催化下，-3085'C反應(yīng)制得關(guān)鍵中間體m。中間體m再與溴、NBS或NCS等鹵化劑在二氯曱烷、三氯曱烷或曱苯中-ioiiox:反應(yīng)，生成中間體iv。中間體IV與4,5，6，7-四氳瘞吩并吡咬在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氬鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀等縛酸劑存在下，以甲醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯曱烷、三氯甲烷或甲苯等為溶劑，0120'C反應(yīng)制得化合物I。反應(yīng)制得各種化合物或?qū)⑺卯a(chǎn)物溶于DMF、丙酮、曱醇、乙醇或DMSO中滴加無機(jī)酸、有機(jī)酸、堿金屬、堿土金屬的氧化物或氫氧化物制成藥學(xué)上可接受的鹽。具體是將所得產(chǎn)物溶于DMF、丙酮、甲醇、乙醇或DMSO中，滴加鹽酸乙醇至pH2，制成鹽酸鹽?；?qū)⑺卯a(chǎn)物溶于DMF、丙酮、曱醇或乙醇，加入等摩爾乳酸，得其乳酸鹽。也可將該化合物溶于DMF或乙醇中，滴加氫氧化鉀的水溶液，調(diào)pH9，制得其鉀鹽等等。此類化合物對于治療人類因血小板聚集而引起的疾病是有效的。盡管本發(fā)明的化合物可以不經(jīng)任何配制直接給藥，但所述的各種化合物優(yōu)選以藥物制劑的形式使用，給藥途徑可以是非腸道途徑(如靜脈、肌肉給藥)及口服給藥。本發(fā)明化合物的藥物組合物制備如下使用標(biāo)準(zhǔn)和常規(guī)的技術(shù)，使本發(fā)明化合物與制劑學(xué)上可接受的固體或液體載體結(jié)合，以及使之任意地與制劑學(xué)上可接受的輔助劑和賦形劑結(jié)合制備成微?；蛭⑶颉９腆w劑型包括片劑、分散顆粒、膠嚢、緩釋片、緩釋微丸等等。固體載體可以是至少一種物質(zhì)，其可以充當(dāng)稀釋劑、香味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、粘合劑、崩解劑以及包裹劑。惰性固體載體包括磷酸鎂、硬脂酸鎂、滑粉糖、乳糖、果膠、丙二醇、聚山梨酯80、糊精、淀粉、明膠、纖維素類物質(zhì)例如曱基纖維素、微晶纖維素、低熔點(diǎn)石蠟、聚乙二醇、甘露醇、可可脂等。液體劑型包括溶劑、懸浮液例如注射劑、粉劑等等。藥物組合物以及單元?jiǎng)┬椭泻械幕钚猿煞?本發(fā)明化合物)的量可以根據(jù)患者的病情、醫(yī)生診斷的情況特定地加以應(yīng)用，所用的化合物的量或濃度在一個(gè)較寬的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)。通常，活性化合物的量范圍為組合物的0.5~90%(重量)，另一優(yōu)選的范圍為0.5~70%。本發(fā)明的具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，在血小板聚集方面有明顯的抑制作用。下面通過藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步說明本發(fā)明化合物的抗血栓活性。a.對大氣血小板聚集抑刮作用藥品及制劑化合物以0.5%CMC配成混懸液供動(dòng)物給藥用；二磷酸腺香(ADP)(SERVA公司，批號(hào)01993)。動(dòng)物雄性大鼠，天津藥物研究院實(shí)驗(yàn)動(dòng)物室提供，動(dòng)物合格證號(hào)津動(dòng)物字第001號(hào)。儀器:PK121R型離心機(jī)(意大利ALCInternationalSPL產(chǎn)品)，SPA-3型PPP血小板聚集儀(上?？七_(dá)測試儀器廠)。試驗(yàn)方法雄性Wistar大鼠，體重300g左右，經(jīng)口灌胃給予硫酸氯吡格雷及其類似物，劑量均為10mg/kg,給藥體積為10mL/kg，2h后，乙醚麻醉，腹主動(dòng)脈采血，3.8%枸櫞酸鈉抗凝，全血與抗凝劑之比為9:1，1000rpm離心7min,制備富血小板血漿(PPP)。以PPP調(diào)PRP，使其血小板計(jì)數(shù)保持在2x106個(gè)/ml。取PRP加入測試杯中，37。C溫賻10min。以PRP調(diào)零，PPP調(diào)IOO%，以ADP(終濃度為5juM)為誘導(dǎo)劑，按比濁法用SPA-3型PPP血小板聚集儀測定血小板聚集百分?jǐn)?shù)，以t-檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)比較。結(jié)果見下表。對大氱血小板聚集抑刮作用化合物樣品動(dòng)物數(shù)(只)抑制率(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>b.ADP玫小氣肱栓襲棋型藥品及制劑吐溫80(天津市精細(xì)化學(xué)品有限公司)，批號(hào)920311。ADP(天象人生物工程有限責(zé)任公司)。氯吡格雷(由化學(xué)制藥部提供),批號(hào)080516。動(dòng)物ICR小鼠，雌雄兼用，由本院動(dòng)物室繁殖飼養(yǎng)。試驗(yàn)方法動(dòng)物連續(xù)給藥3天,給藥途徑為腹腔注射，給藥劑量為100mg/kg。模型組給與等容量的生理鹽水。于末次給藥1小時(shí)后尾靜脈注射156mg/kgADP溶液，記錄翻正>^射消失的恢復(fù)時(shí)間，計(jì)算作用的抑制百分率。結(jié)果見下表。<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>由以上藥理實(shí)驗(yàn)可見，本發(fā)明的化合物能明顯抑制ADP誘導(dǎo)的血小板聚集。因此，它們可以用來預(yù)防或治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血等心腦血管疾病。通過動(dòng)物試驗(yàn)初步考察本發(fā)明化合物的急性毒性。小鼠口服化合物TYI-1~TYI-12和氯吡格雷400mg/kg—1d一'后，對給藥后小鼠的一般行為和體重進(jìn)行了一周觀察。結(jié)果表明，小鼠給予上述12個(gè)化合物后，心率、呼吸及自主行為活動(dòng)均未見異常，經(jīng)一周體重觀察小鼠體重增長正常。預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明口服化合物TYI-5、TYI-8和氯吡格雷的LDs。分別為3450mg/kg,3300mg/kg和3200mg/kg，可見I-5和I-8毒性稍低于氯吡格雷。具體實(shí)施方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步的說明，實(shí)施例僅為解釋性的，決不意味著它以任何方式限制本發(fā)明的范圍。所述的化合物經(jīng)高效液相色鐠(HPLC)，薄層色鐠(TLC)進(jìn)行檢測。隨后可以采用諸如紅外光譜(IR),核磁共振譜(111麗R，13C醒R),質(zhì)鐠(MS)等更進(jìn)一步確證其結(jié)構(gòu)。參考實(shí)施例1:中間體ffl-l<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入IO.6g苯曱醛，用30mL無水乙醇將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉9.0g。將6.9g鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于室溫下繼續(xù)反應(yīng)8h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水乙醇蒸干，用3x30mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得白色固體(HPLC:99.6%)。Rf=0.38[單點(diǎn)，展開劑r(二氯曱烷)7(曱醇)=6:1〗。'HNMR(DMS0-d6,400MHz)5:2.452(s，1H，-OH)，7.481—7.536(m，3H,pheny卜H)，7.796~7.833(m,2H，phenyl-H)，8.22(s，1H，-CH=N-)。參考實(shí)施例2:中間體m-2在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入16.4g3-M_-5-甲基苯甲醛，用45mL無水曱醇將其溶解，攪拌下加入氫氧化鐘11.2g。將8.4g氧曱基鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于35'C下繼續(xù)反應(yīng)6.5h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水甲醇蒸千，用3x50mL水洗滌反應(yīng)液，用三氯曱烷萃取，無7jc硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯甲烷，即得灰白色固體(HPLC:98.3%)。Rf-O.32[單點(diǎn)，展開劑7(二氯曱烷)-j(甲醇)=6:1]。參考實(shí)施例3:中間體ffl-3"V-^NV~CHO+"^"0—NH2'HCI——^"^)"C:N-0^^\一/\一/H在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入14.8g2-甲基-4-乙基笨曱醛，用40mL無水曱醇將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉9.0g。將9.8g氧乙基鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于55C下繼續(xù)反應(yīng)6h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水甲醇蒸干，用3x50mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，無7jc硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得白色固體(HPLC:99.2%)。Rf^.40[單點(diǎn)，展開劑r(二氯曱烷)r(曱醇)-6:1]。參考實(shí)施例4:中間體ffl-4在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入12.4g2-氟苯甲醛，用30mL丙酮將其溶解，攪拌下加入碳酸鉀21.4g。將6.9g鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于室溫下繼續(xù)反應(yīng)10h(板層顯示反應(yīng)完全)。將丙酮蒸干，用3x60mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，無7jC硫酸鈉克分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得乳白色固體(HPLC:99.0%)。Rf-0.30[單點(diǎn)，展開劑r(二氯甲烷)r(甲醇)=6:l]。參考實(shí)施例5:中間體m—5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入14.1g3-氟苯甲醛，用20mL無水甲醇將其溶解，攪拌下加入三乙胺20.2g。將8.4g氧甲基鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)3h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水甲醇蒸干，用3x20mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯曱烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得白色固體(HPLC:99.8%)。Rf-0.53[單點(diǎn)，展開劑r(二氯甲烷)「(甲醇)=6:1]。參考實(shí)施例6:中間體m-6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入18.5g4-溴苯曱醛，用20mL無水乙醇將其溶解，攪拌下加入碳酸鈉18.6g。將ll.1g氧丙基鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于45T下繼續(xù)反應(yīng)8h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水甲醇蒸干，用3x20mL水洗滌反應(yīng)液，用三氯甲烷萃取，無7jc硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯曱烷，即得粉白色固體(HPLC:98.8%)。Rf-0.60[單點(diǎn)，展開劑7(二氯曱烷)r(曱醇)=6:1]。參考實(shí)施例7:中間體m-7在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入15.9g2-氟-3-氯苯甲醛，用20mL丙酮將其溶解，攪拌下加入吡啶15.8g。將6.9g鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)6.5h(板層顯示反應(yīng)完全)。將丙酮蒸干，用3x20mL水洗滌反應(yīng)液，用三氯曱烷萃取，無7jc硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯曱烷，即得白色固體(HPLC:99.8%)。Rf=0.32[單點(diǎn)，展開劑r(二氯曱烷)r(甲醇)=6:1]。參考實(shí)施例8:中間體m-8<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入21.9g2-氯-4-溴苯曱醛，用35mL無水乙醇將其溶解，攪拌下加入碳酸氫鈉17.1g。將9.7g氧乙基鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于室溫下繼續(xù)反應(yīng)11h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水乙醇蒸干，用3x30mL水洗滌反應(yīng)液，用三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯曱烷，即得白色固體(HPLC:99.2%)。Rf-O.56[單點(diǎn)，展開劑r(二氯甲烷)r(甲醇)=6:1]。參者實(shí)施例9:中間體m-9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入13.6g3-曱氧基苯甲醛，用45mL丙酮將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉9.0g。將8.4g氧曱基鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于室溫下繼續(xù)反應(yīng)9.5h(板層顯示反應(yīng)完全)。將丙酮蒸干，用3x40mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯曱烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得粉色固體(HPLC:98.0%)。Rf-0.53[單點(diǎn)，展開劑r(二氯甲烷)r(曱醇)=6:1]。參考實(shí)施例10:中間體m-ioCHO+z、0—NH2HCI在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入21.6g3-羥基4-(2-氟苯基)苯甲醛，用35mL無水甲醇將其溶解，攪拌下加入三乙胺20.2g。將9.7g氧乙基鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)2.5h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水甲醇蒸干，用3x40mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯曱烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯曱烷，即得淡黃色固體(HPLC:98.7%)。Rf-0.41[單點(diǎn)，展開劑r(二氯甲烷):r(曱醇)=6:1〗。參考實(shí)施例11:中間體ffl-ll0—NH2HCI在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入17.2g對-(2-呋喃基)苯甲醛，用55mL無水乙醇將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉9.0g。將9.7g氧乙基鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于室溫下繼續(xù)反應(yīng)7.5h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水乙醇蒸干，用3x50mL水洗滌反應(yīng)液，用三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯曱烷，即得類白色固體(HPLC:99.0%)。Rf—.61[單點(diǎn)，展開劑r(二氯曱烷):r(甲醇)=6:1]。參考實(shí)施例12:中間體ni-12在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入17.3g對-(2-噁唑基)苯甲醛，用40mL無水乙醇將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉9.0g。將8.4g氧甲基鹽酸羥氨分批加入反應(yīng)體系。加完，于室溫下繼續(xù)反應(yīng)10h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水乙醇蒸干，用3x40mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得白色固體(HPLC:99.3%)。Rf-0.58[單點(diǎn)，展開劑r(二氯甲烷):r(甲醇)-6:l〗。參考實(shí)施例13:中間體IV-1在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入12.lg中間體m-l，用50mL二氯曱烷將其溶解，攪拌下加入NBS17.8g。光照下室溫反應(yīng)8h(板層顯示反應(yīng)完全)。用3x50mL35°0&23203水溶液洗滌反應(yīng)液，二氯甲烷層無7JC碌u酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯曱烷，即得淺黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:96，5%)。Rf=0.33[單點(diǎn)，展開劑:r(二氯曱烷):r(甲醇)=6:1]。^NMR(DMS0-d6，400MHz)5:7.286~7.323(t,1H,phenyl-H),7.528~7.603(m,2H,phenyl-H)7.735~7.754(d,2H，pheny卜H),9.928(s，1H，-OH)。參者實(shí)施例14:中間體IV-2在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入19.3g中間體HI-2,用40mL三氯曱烷將其溶解，攪拌下加入液溴8.0g，紅磷6.8g。光照下室溫反應(yīng)13h(板層顯示反應(yīng)完全)。用3x50mL35%^23203水溶液洗滌反應(yīng)液，三氯曱烷層無水硫酸鈉充分千燥，過濾，減壓蒸盡三氯曱烷，即得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:94.8%)。Rf-0.14[單點(diǎn)，展開劑r(二氯曱烷):r(甲醇)=6:1〗。參考實(shí)施例15:中間體IV-3<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入19.lg中間體m-3，用35mL甲苯將其溶解，攪拌下加入NCS16.9g。光照下65C反應(yīng)7h(板層顯示反應(yīng)完全)。用3x50inL35。/。Na2S2O3水溶液洗滌反應(yīng)液，曱苯層無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡甲苯，即得淡黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:95.1%)。Rf-0.27[單點(diǎn)，展開劑r(二氯甲烷)r(曱醇)=6:l]。^麗R(DMSO-山，徹MHz)5:1.248~1.252(t，3H，Alkyl-CH3),2.310(s，3H，phenyl-CH3)，2.581~2.608(d，2H，-CH2),4.265(s，1H，-OH),7.153~7.312(dd,1H，phenyl-H)，7.408—7.465(d,1H,phenyl-H)，7.725~7.732(d，1H，phenyl-H)。參者實(shí)施例16:中間體IV-4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>參照實(shí)施例i3的方法，用中間體m-4代替中間體m-1,與NBS反應(yīng)。即得淡黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:93.2%)。Rf-O.36[單點(diǎn)，展開劑y(二氯甲烷):"曱醇)=6:1]。參考實(shí)施例17:中間體IV-5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>參照實(shí)施例14的方法，用中間體m-5代替中間體ni-2，與液溴和紅磷反應(yīng)。即得無色油狀產(chǎn)物(HPLC:97.6°/0。Rf-0.65[單點(diǎn)，展開劑k(二氯甲烷)r(甲醇)=6:1]。參者實(shí)施例18:中間體IV-6<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>參照實(shí)施例15的方法，用中間體m-6代替中間體ni-3，與NCS反應(yīng)。即得淺黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:93.9%)。Rf=0.60[單點(diǎn),展開劑"二氯甲烷):"甲醇)=6:1]。參者實(shí)施例19:中間體IV-7參照實(shí)施例i3的方法，用中間體m-7代替中間體m-1，與NBS反應(yīng)。即得淡黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:93.9%)。Rf=0.45[單點(diǎn)，展開劑r(二氯曱烷):"曱醇)=6:1]。!H醒R(DMS0-d6,400MHz)5:7.228~7.301(m,1H，phenyl-H),7.482~7.506(m，1H，phenyl-H)，7.681~7.716(m，1H，phenyl-H)，9.931(s，1H，-OH)。參者實(shí)施例20:中間體IV-8參照實(shí)施例14的方法，用中間體ffl-8代替中間體ffl-2,與液溴和紅磷反應(yīng)。即得淺黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:93.1%)。Rf=0.58[單點(diǎn)，展開劑r(二氯曱烷):r(曱醇)=6:1〗。參考實(shí)施例21:中間體IV-9參照實(shí)施例15的方法，用中間體m-9代替中間體m-3，與NCS反應(yīng)。即得黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:94.9%)。Rf—.62[單點(diǎn)，展開劑r(二氯曱烷)r(甲醇)=6:1〗。參考實(shí)施例22:中間體IV-IONBS參照實(shí)施例i3的方法，用中間體m-io代替中間體m-1，與NBS反應(yīng)。即得淡黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:96.6%)。Rf=0.39[單點(diǎn)，展開劑r(二氯甲烷)r(曱醇)=6:1]。參者實(shí)施例23:中間體IV-llBr2、0\=/n—、0'參照實(shí)施例i4的方法，用中間體m-ii代替中間體m-2，與液溴和紅磷反應(yīng)。即得淺黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:96.9°/。)。Rf-O.52[單點(diǎn)，展開劑r(二氯甲烷)r(曱醇)=6:1]。參者實(shí)施例24:中間體IV-12參照實(shí)施例15的方法，用中間體m-12代替中間體m-3，與NCS反應(yīng)。即得淺黃色油狀產(chǎn)物(HPLC:97.6%)。Rf-0.71[單點(diǎn)，展開劑r(二氯曱烷)r(甲醇)=6:1]。實(shí)施例1:4，5，6,7-四氫噻吩并[2,3-c]吡啶-6--基-苯基-曱酮肟(化合物I-1)，sC=N—OH—NHNOH在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入20.Og中間體IV-l,用50mL無水甲醇將其溶解，攪拌下加入無水碳酸鉀27.6g。將13.9g4,5,6，7-四氫噻吩并[2，3-c]吡咬分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)5h(板層顯示反應(yīng)完全)。濾除固體物質(zhì)，將無水甲醇蒸干，用3x50inL水洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得棕黃色油狀物，柱分離[流動(dòng)相r(二氯甲烷)r(曱醇)-8:1],Rf=0.48,得白色固體(HPLC:99.7%)。^NMR(DMS0-d6,400MHz)5:2.968~2.973(t,2H，=C—CH廠)，3.189~3.194(t，2H,-N-CH廠)，3.798~3.812(s,2H，=C-CH「N-)，6.738~6.741(d,1H,-C=CH-C)，7.258~7.261(d,1H，-C-CH-S),7.516~7.528(m,3H,phenyl-H),7.827~7.841(m，2H，phenyl—H),9.300(s，1H,-OH)。實(shí)施例2:(4，5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5--基)-(3-甲基-5-羧基苯基)-0-曱基甲酮肝(化合物I-2)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入27.2g中間體IV-2,用45mL無水乙醇將其溶解，攪拌下加入三乙胺21.8g。將13.9g4,5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反應(yīng)體系。加完，于70'C繼續(xù)反應(yīng)9h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水乙醇蒸干，用3x50mL水洗滌反應(yīng)液，用三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯曱烷，即得棕紅色油狀物，柱分離[流動(dòng)相y(二氯曱烷):y(曱醇)-6:1]，Rf=0.31，得白色固體(HPLC:99.3%)。'H麗R(DMS0-d6,400MHz)5:2.337~2.342(s，3H，phenyl-CH3)，2.665~2.671(m,2H,=C-CH2-)，3.215~3.279(m,2H，-N-CH廣)，3.921~3.939(s，3H，0-CH3),4.123~4.268(m,2H，-C一CH廠N-)，6.842~6.863(d,1H，-C=CH—C)，7.24卜7.306(m，1H，phenyl-H)，7.368~7.487(m，1H,pheny卜H)，7.505~7.528(d，1H,-C-CH-S)，7.534~7.551(m，1H，pheny卜H)，10.892(s，1H，-COOH)。實(shí)施例3:(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-(;]吡啶-5-"^-基)-(2-曱基-4-乙基苯基)-O-乙基曱酮肝(化合物I-3)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入22.5g中間體IV-3，用65mL乙酸乙酯將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉8.5g。將13.9g4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)12h(板層顯示反應(yīng)完全)。濾除固體物質(zhì)，用3x50mL水洗滌反應(yīng)液，無水^琉酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡乙酸乙酯，即得黃色固體物質(zhì)(HPLC:98.3%),Rf=0.48，[展開劑r(二氯甲烷)r(甲醇)=8:1]。(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5--基)-(2-氟苯基)-甲酮肟(化合物I一4)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入21.8g中間體IV-4，用55mL三氯曱烷將其溶解，攪拌下加入無水碳酸鈉13.1g。將13.9g4,5，6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)12h(板層顯示實(shí)施例4:反應(yīng)完全)。濾除固體物質(zhì)，用3x60mL水洗滌反應(yīng)液，無7jC硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯曱烷，即得黃色油狀物，柱分離[流動(dòng)相r(二氯甲烷)r(甲醇)=8:1]，Rf=0.54，得白色固體(HPLC:99.7%)。實(shí)施例5:(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-"^-基)-(3-氯苯基)-0-甲基曱酮肟(化合物I-5)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入24.9g中間體IV-5，用70mL二氯曱烷將其溶解，攪拌下加入吡啶16.5g。將13.9g4，5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)13h(板層顯示反應(yīng)完全)。用3x60mL水洗滌反應(yīng)液，無7JO克酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯曱烷，即得紅色油狀物，柱分離[流動(dòng)相r(二氯曱烷)r(曱醇)=7:1]，Rf=0.48，得白色固體(HPLC:99.5%)。卞麗R(DMS0—d6，400MHz)5:2.728~2.755(m，2H,=C-CH「),3.217~3.279(m，2H，-N-CH廣)，4.120~4.272(m，2H，-C-CH廣N-)，6.829~6.865(d，1H,-OCH-C),7.243~7.309(m,1H,phenyl-H)，7.370~7.502(m，2H，phenyl-H)，7.516~7.533(d，1H，-OCH-S)，9.308(s，1H，-OH)。實(shí)施例6:(4,5,6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-(4-溴苯基)-0-丙基甲酮肟(化合物I-6)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入27.6g中間體IV-6，用50mL曱苯將其溶解，攪拌下加入碳酸氫鈉17.3g。將13.9g4,5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反應(yīng)體系。加完，于95。C繼續(xù)反應(yīng)5h(板層顯示反應(yīng)完全)。濾除固體物質(zhì)，用3x50mL水洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡曱苯，即得棕黃色油狀物，柱分離[流動(dòng)相r(二氯甲烷)r(曱醇)=8:1]，Rf=0.64，得淺黃色固體(HPLC:99.8°/。)。'H隱(DMSO-山，權(quán)MHz)5:2.812~2.840(t，2H，=C-CH2—C)，3.726~3.795(m，2H，—N—CH2—),4.528(s,2H，=C-CH2-N)，6.803~6.826(q,2H，phenyl-H)，6.868~6,881(d，1H，-C=CH-C)，7.323—7.349(m，3H，phenyl-H,—C=CH—S)，8.445(s，1H，-OH)。實(shí)施例7:(4,5,6,7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶-5-基)-(2-氟_3-氯苯基)-曱酮肝(化合物I-7)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入25.2g中間體IV-7，用35mL無水甲醇將其溶解，攪拌下加入氫氧化鉀13.2g。將13.9g4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡咬分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)4h(板層顯示反應(yīng)完全)。濾除固體物質(zhì)，將無水甲醇蒸干，用3x50mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯曱烷萃取，無水石危酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得黃色油狀物，柱分離[流動(dòng)相r(二氯曱烷)r(甲醇)=7:1],Rf-O.50，得灰白色固體(HPLC:99.5%)。實(shí)施例8:(4，5，6，7-四氫瘞吩并[3,2-c]吡啶-5-"#,-基)-(2-氯-4-溴苯基)-O-乙基曱酮肝(化合物I-8)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入34.1g中間體IV-8，用50mL無水乙醇將其溶解，攪拌下加入無水碳酸鉀27.6g。將13.9g4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)6h(板層顯示反應(yīng)完全)。濾除固體物質(zhì)，將無水乙醇蒸干，用3x50mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得紅棕色油狀物，柱分離[流動(dòng)相r(二氯曱烷)r(曱醇)=7:1]，Rf=0.44,得白色固體(HPLC:99.6%)。醒R(DMS0—d6，400MHz)5:1.124~1.159(t，3H，-CH3)，2.856~2.882(m，2H,-N-CH廠)，3.469~3.495(m,2H，=C-CH2-N-)，3.682~3.695(m，2H，-CH2-)，4.404(s，2H，=C-CH2-C),6.803~6.838(m,1H，-C=CH—C)，7.348~7.361(d，1H，—C=CH—S)，7.385~7.417(m，1H，pheny卜H)，7.580~7.655(m，1H，phenyl-H)，7.659~7.713(m，1H，pheny卜H)。實(shí)施例9:(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5--基)-(3-甲氧基-苯基)-0-曱基曱酮將(化合物I-9)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入19.9g中間體IV-9，用45mL無水曱醇將其溶解，攪拌下加入三乙胺21.8g。將13.9g4，5，6，7-四氫噻吩并[3,2-c]吡啶分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)7h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水甲醇蒸干，用3x50mL水洗滌反應(yīng)液，用二氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯甲烷，即得橙紅色油狀物，柱分離[流動(dòng)相r(二氯曱烷):「(曱醇)=7:1],Rf=0.58,得粉白色固體(HPLC:99.0%)。實(shí)施例10:(4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c〗吡咬-5-"W-基)-[3-羥基-4-(2，-氟苯基)苯基]-O-乙基甲酮肟(化合物I-IO)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入33.8g中間體IV-IO,用60mL乙酸乙酯將其溶解，攪拌下加入氫氧化鈉8.5g。將13.9g4，5,6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)10h(板層顯示反應(yīng)完全)。濾除固體物質(zhì)，用3x60mL水洗滌反應(yīng)液，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡乙酸乙酯，即得黃色固體物質(zhì)(HPLC:97.6%)，Rf=0.51，[展開劑r(二氯甲烷)r(甲醇)=5:1]。實(shí)施例11:(4,5，6,7-四氫噻吩并[3，2-c〗吡啶-5--基)-[4-(呋喃-2-基)苯基]-O-乙基甲酮肟(化合物I-11)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入29.4g中間體IV-ll，用40mL無水甲醇將其溶解，攪拌下加入吡啶16.5g。將13.9g4，5，6，7-四氫噻吩并[3，2-c]吡咬分批加入反應(yīng)體系。加完，于55。C下繼續(xù)反應(yīng)9h(板層顯示反應(yīng)完全)。將無水甲醇蒸干，用3x35mL水洗滌反應(yīng)液，二氯曱烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡二氯曱烷，即得淺黃色油狀物，柱分離[流動(dòng)相r(二氯曱烷):r(曱醇)=7:1〗，Rf=0.52，得橙黃色固體(HPLC:99.8%)。實(shí)施例12:(4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶-5-")59-基)-[4-(噁唑-5-基)苯基]-O-甲基甲酮肝(化合物I-12)在裝有攪拌、冷凝器、溫度計(jì)的反應(yīng)瓶中加入23.7g中間體IV-12，用30mL無水曱醇將其溶解，攪拌下加入無水碳酸鉀27.6g。將13.9g4,5,6,7-四氫噻吩并[3，2-c]吡啶分批加入反應(yīng)體系。加完，于回流下繼續(xù)反應(yīng)13h(板層顯示反應(yīng)完全)。濾除固體物質(zhì)，將無水曱醇蒸干，用3x35mL水洗滌反應(yīng)液，用三氯甲烷萃取，無水硫酸鈉充分干燥，過濾，減壓蒸盡三氯曱烷，即得棕色油狀物，柱分離[流動(dòng)相r(二氯曱烷)r(甲醇)=8:1]，Rf=0.60，得淺棕黃色固體(HPLC:99.5°/。)。實(shí)施例13:化合物I-6成鹽酸鹽取I-6淺黃色固體產(chǎn)物3.8g，溶于12mL無水乙醇。冰水浴冷卻至5匸，滴加11.1。/。鹽酸乙醇溶液至pH為2，繼續(xù)于水水浴下攪拌約lh。過濾，得淺黃色固體，真空干燥，m.p.>230°C。實(shí)施例14:化合物I-9成疏酸鹽取I-9粉白色固體產(chǎn)物3.0g,溶于15mL丙酮。冰水浴冷卻至5'C,滴加9.8X硫酸丙酮溶液至pH為3,繼續(xù)于冰水浴下攪拌約1h。過濾，得棕紅色固體，真空干燥，m.p.>230匸。實(shí)施例15:化合物I-12成乳酸鹽取I-12淺棕黃色固體產(chǎn)物3.4g，溶于22niL無水曱醇。加熱至回流后加入等摩爾乳酸，繼續(xù)于回流下攪拌反應(yīng)約lh。反應(yīng)完畢，于室溫下靜置24h。析出黃色結(jié)晶，過濾，真空干燥，m.p.>230X:。實(shí)施例16:化合物I-2成鉀鹽取I-2白色固體產(chǎn)物3.3g，溶于10mL無水乙醇。水水浴冷卻至5TC，攪拌下滴加20%的氫氧化鉀水溶液至pH為9，繼續(xù)于冰水浴下攪拌約1h。于室溫下靜置24h。析出白色結(jié)晶，過濾，真空千燥，m.p.>230。C。實(shí)施例17:化合物I-IO成鈉鹽取1-10黃色固體產(chǎn)物4.0g，溶于20mL丙酮。水水浴冷卻至5t:，攪拌下滴加15。/。的氫氧化鈉水溶液至pH為10，繼續(xù)于冰水浴下攪拌約1h。于室溫下靜置24h。析出黃色結(jié)晶，過濾，真空千燥，m.p.>230"C。為了更充分地說明本發(fā)明的含噻吩并吡啶的肝類衍生物的藥物組合物，下面提供下列制劑實(shí)施例，所述實(shí)施例僅用于說明，而不是用于限制本發(fā)明的范圍。所述制劑可以使用本發(fā)明化合物中的任何活性化合物及其鹽，優(yōu)選使用實(shí)施例1-17中所描迷的化合物。實(shí)施例18:用下述成分制備硬明膠膠嚢用量/嚢化合物I-340mg干淀粉400mg硬脂酸鎂20mg制備工藝將原輔料預(yù)先干燥，過100目篩備用。按處方量將上述成分混合后，填充入硬明膠膠嚢中。實(shí)施例19:用下述成分制備片劑用量/片化合物I-510mg淀粉45mg羧甲基淀粉鈉鹽4.5mg硬脂酸鎂0.5mg滑石粉1mg制備工藝將原輔料預(yù)先干燥，過100目篩備用。先將處方量的輔料充分混勻。將原料藥以遞增稀釋法加到輔料中，每次加時(shí)充分混勻2-3次，保證藥與輔料充分混勻，過20目篩，在55。C通風(fēng)烘箱中千燥2h,干顆粒過16目篩整理，測定中間體含量，混合均勻，在壓片機(jī)上壓片。實(shí)施例20:注射液的制備化合物1-8200mg丙二醇100mg聚山梨酯80適量蒸餾水300ml制備方法取活性成分加入到已溶解山梨醇和丙二醇的注射用水中，加入藥用堿調(diào)節(jié)pH值至48使其溶解。加入活性炭，攪拌吸附30min，除炭、精濾、灌封、滅菌。實(shí)施例21:注射用凍干粉的制備化合物1-11100mg藥用堿0.1-7.0%甘露醇55-85%制備方法取活性成分加入注射用水，用藥用堿調(diào)節(jié)pH值至4-8使其溶解。再加入甘露醇，按注射劑的要求進(jìn)行高壓滅菌，加入活性炭，采用微孔濾膜過濾，濾液進(jìn)行分裝，采用冷凍干燥法，制得疏^"塊狀物，封口，即得。權(quán)利要求1.具有式I結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中m＝1，2；n＝0，1；R1，R2，R3同時(shí)或分別為(a)氫；(b)C1-C6直鏈或支鏈烷基，C3-C6環(huán)烷基，該烷基或環(huán)烷基被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、羥基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、苯基、C1-C4烷氧基；(c)鹵素、羥基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、C1-C4烷氧基；(d)苯基，該苯基被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷氧基、羥基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基；(e)含O、S、N的五元，六元雜環(huán)，該五元，六元雜環(huán)被下列一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)所取代鹵素、C1-C6直鏈或支鏈烷基、C1-C4烷氧基、羥基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、苯基、苯乙烯基。R4為氫，C1-C4直鏈或支鏈烷基。2.<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>3.<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>4.如權(quán)利要求13所述的通式I化合物，藥學(xué)上可接受的鹽指化合物與無機(jī)酸、有機(jī)酸成鹽；與堿金屬、堿土金屬的氧化物、氫氧化物成鹽。5.如權(quán)利要求4所述的通式I化合物藥學(xué)上可接受的鹽優(yōu)選鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽、乳酸鹽、曱磺酸鹽，對曱苯磺酸鹽、馬來酸鹽，苯曱酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、富馬酸鹽、?；撬猁}。作為所述的鹽，它們還可以是與常規(guī)堿形成的鹽，例如堿金屬(例如鈉鹽或鉀鹽)、堿土金屬(例如釣鹽與鎂鹽)或衍生自氨或有機(jī)胺的銨鹽。6.權(quán)利要求1中式I化合物的制備方法，其特征在于中間體IV與4，5,6，7-四氫噢吩并吡咬在三乙胺、吡啶、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀存在下，以曱醇、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、三氯曱烷或甲苯為溶劑，25120。C反應(yīng)制得化合物I。7.—種抗血小板聚集的藥物組合物，它包含治療有效量的式I化合物或其鹽及一種或多種藥用栽體、賦形劑或稀釋劑。8.權(quán)利要求1~5中式I化合物及其鹽在用于制備抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。9.如權(quán)利要求8所述的應(yīng)用，在用于制備治療因血小板聚集而引起的冠狀動(dòng)脈綜合征，心肌梗死，心肌缺血，心腦血管疾病藥物方面的用途。全文摘要本發(fā)明屬于抗血小板聚集作用藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
，提供具有通式(I)結(jié)構(gòu)的含噻吩并吡啶的肟類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽，其中m＝1，2；n＝0，1；R¹，R²，R³同時(shí)或分別為氫、C₁-C₆直鏈或支鏈烷基、C₃-C₆環(huán)烷基、鹵素、羥基、羧基、氨基、酰胺基、腈基、硝基、C₁-C₄烷氧基、取代苯基、取代雜環(huán)基；R⁴為氫、C₁-C₄直鏈或支鏈烷基，詳細(xì)定義同說明書中所述。本發(fā)明還涉及上述化合物的制備方法，并同時(shí)公開了以該化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性有效成分的藥物組合物，以及它們在作為抗血小板聚集藥物方面的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61P7/02GK101402641SQ20081015316公開日2009年4月8日申請日期2008年11月20日優(yōu)先權(quán)日2008年11月20日發(fā)明者穎劉,默劉,劉昌孝,劉登科,軍帥,張士俊,徐為人,碟成,妙楊,金麗媛申請人:天津藥物研究院