專利名稱：制備還原型輔酶q的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種制備還原型輔酶Q10(reduced coenzyme Q10)的方法。與氧化型輔酶Q10相比，還原型輔酶Q10表現(xiàn)出更高的口服吸收率，且該化合物可用作有益食品、功能性營養(yǎng)食品、特種健康食品、營養(yǎng)補充劑、營養(yǎng)素(nutrients)、飲料、飼料、化妝品、藥物(medicines)、治療用藥(remedies)、預(yù)防用藥等的組分。
背景技術(shù)：
已知的還原型輔酶Q10的制備方法如下，通過常規(guī)方法，如合成，發(fā)酵，或從天然產(chǎn)物中提取制得輔酶Q10，再濃縮由色譜分離產(chǎn)生含還原型輔酶Q10的洗脫液部分，即得到還原型輔酶Q10(JP-A-10-109933)。此時，如上面引文所述，可以先用還原劑如硼氫化鈉或連二亞硫酸鈉(sodiumdithionite)還原還原型輔酶Q10中所含的氧化型輔酶Q10，之后再進行色譜分離濃縮，也可以通過上述還原劑與現(xiàn)有的高純級輔酶Q10的反應(yīng)來制備還原型輔酶Q10。
JP-A-57-70834公開了一種合成還原型輔酶Q10的方法，即把輔酶Q10溶于己烷，同時把兩倍于輔酶Q10重量的連二亞硫酸鈉(sodiumhydrosulfite)水溶液加入溶液中并攪拌。
但常規(guī)方法要求進行諸如用有機溶劑萃取生成的還原型輔酶Q10和濃縮之類的操作，因而反應(yīng)時間不可避免地延長，并要求有昂貴的設(shè)備和相當(dāng)大的生產(chǎn)能力。
此外，當(dāng)試圖從含有還原型輔酶Q10的有機相中蒸餾除去溶劑時，還原型輔酶Q10會在操作中以半固體或固體的形式沉淀析出，導(dǎo)致出現(xiàn)棘手的問題如增大攪拌負荷并最終導(dǎo)致無法攪拌，對溶劑的去除是不徹底的。一般來說，還原型輔酶Q10的純度越高該現(xiàn)象越明顯。
還原型輔酶Q10的此種特性不僅導(dǎo)致還原型輔酶Q10難以分離的問題還導(dǎo)致用另外一種溶劑置換上述有機相的溶劑，如進行結(jié)晶的情況下，來制備還原型輔酶的溶液或漿液時的問題。溶劑置換要復(fù)雜操作，需要重復(fù)進行除去一種溶劑同時補入另一種溶劑的過程，因而在工業(yè)化時引起一些如生產(chǎn)能力、成本效率和質(zhì)量等方面的問題，這些將在下面提到。
在以低沸點的溶劑置換高沸點的溶劑時或在所用溶劑彼此形成共沸混合物的情況下，溶劑的置換便成為一個極低效的過程，會消耗大量的溶劑和許多時間。此外，與所補充的溶劑共存的不利成分或雜質(zhì)(如高沸點成分或不易揮發(fā)的成分)會在溶液中積聚并達到較高濃度。例如，在把高沸點的庚烷溶液置換為低沸點的四氫呋喃溶液時，溶劑的置換變得極低效，并且，穩(wěn)定劑如與四氫呋喃共存的2，6-二-三-丁基-4-羥甲苯(BHT)會在溶液中積聚至較高濃度，超過所需。
此外，還原型輔酶Q10易被分子氧氧化成氧化型輔酶Q10。在工業(yè)化生產(chǎn)中，完全除去氧幾乎不可能，而且，分離操作需要相當(dāng)長的時間，這一點不象在實驗室生產(chǎn)，因此殘留的氧產(chǎn)生了相當(dāng)大的不利影響。氧化問題直接導(dǎo)致產(chǎn)率和質(zhì)量的問題，如難去除的氧化型輔酶Q10的生成和雜質(zhì)的混入。為了得到高純級的還原型輔酶Q10，最好縮短如濃縮和溶劑置換的操作時間，以充分保護還原型輔酶Q10不被上述氧化作用氧化。
因此，要求有一種直接簡單地獲得還原型輔酶Q10的方法，它不需要一些附加操作，如從有機相中萃取和濃縮等，和/或一種從含有還原型輔酶Q10的有機相中蒸餾除去有機溶劑的方法，它使用簡便的方法和較短時間，且不會導(dǎo)致無法攪拌。
發(fā)明概述從前述觀點可知，本發(fā)明的目的是提供一種適合于工業(yè)化生產(chǎn)的方法，以一種簡便有效的方式獲得高質(zhì)量的還原型輔酶Q10。
深入研究后，本發(fā)明人出人意料的發(fā)現(xiàn)可通過油性氧化型輔酶Q10(oily oxidized coenzyme Q10)與還原劑在水中的反應(yīng)來制備高質(zhì)量的還原型輔酶Q10，并據(jù)此完成可用于工業(yè)化生產(chǎn)的本發(fā)明。發(fā)明人進一步發(fā)現(xiàn)通過把還原型輔酶Q10加熱至熔點溫度或更高(或開始熔化的溫度或更高，當(dāng)熔點溫度范圍因還原型輔酶中含有溶劑或雜質(zhì)而變寬時)可得到易于處理的低粘度的油性還原型輔酶Q10，據(jù)此完成可用于工業(yè)化生產(chǎn)的本發(fā)明。
因而，本發(fā)明涉及到一種制備還原型輔酶Q10的方法，其中包括油性氧化型輔酶Q10與還原劑在水中反應(yīng)以合成油性還原型輔酶Q10。
根據(jù)本發(fā)明的制備方法，通過從所得反應(yīng)混合物中分離水相獲得油性還原型輔酶Q10，且通過冷卻所得反應(yīng)混合物使還原型輔酶Q10在反應(yīng)體系中結(jié)晶可以獲得其晶體。
根據(jù)本發(fā)明，就有可能使反應(yīng)體系在減壓環(huán)境中生成還原型輔酶Q10并被保護不被氧化，并且使在所述反應(yīng)體系中轉(zhuǎn)化為晶體狀態(tài)而不需要諸如把還原型輔酶Q10萃取至有機相、進行完全的溶劑置換等操作，同時也顯著減少操作時間。這樣在從還原型輔酶Q10的還原反應(yīng)到還原型輔酶Q10的收集過程中，就能有效制備出高質(zhì)量的還原型輔酶Q10晶體，最小化副產(chǎn)物氧化型輔酶Q10的生成。
此外，本發(fā)明涉及到一種獲得還原型輔酶Q10的方法，其中包括在還原型輔酶Q10的熔點或熔點以上溫度從含有還原型輔酶Q10的有機相中蒸餾除去有機相以獲得油性還原型輔酶Q10。
根據(jù)本發(fā)明的方法，可以使用簡便的方法和較短時間從含有還原型輔酶Q10的有機相中蒸餾除去有機溶劑以獲得油性還原型輔酶Q10，而不會導(dǎo)致無法攪拌。
此外，以加入預(yù)期溶劑的簡單方式把通過上述方法之一制成的還原型輔酶Q10制成含有油性還原型輔酶Q10的溶液或漿液。此外，在溫度低于所述油性產(chǎn)物的熔點時，可通過在所得油性還原型輔酶Q10中加入還原型輔酶Q10的晶種，使還原型輔酶Q10可迅速固化，也可結(jié)晶析出。
如上所述，通過本發(fā)明的方法，不僅一些附加操作，如在還原型輔酶Q10的有機相中的萃取等，不是必需的，而且在濃縮含有還原型輔酶Q10的有機相時，可有效獲得高質(zhì)量的還原型輔酶Q10，同時在還原型輔酶Q10的收集過程中顯著減少反應(yīng)時間，最小化副產(chǎn)物氧化型輔酶Q10的生成而不引起諸如增大攪拌負荷或使得攪拌無法進行的問題。
此外，通過本發(fā)明，可以很容易獲得還原型輔酶Q10在預(yù)期溶劑中的溶液或漿液，也可以非常有效的進行溶劑的置換即使所置換溶劑沸點上差別很大(即把高沸點溶劑置換為低沸點溶劑)，或所使用的溶劑彼此形成共沸混合物。
發(fā)明詳述下面詳細描述本發(fā)明。
本發(fā)明是想讓制備或獲得油性還原型輔酶Q10時縮短濃縮、溶劑置換等過程的時間以利于保護還原型輔酶Q10不被氧化。本發(fā)明包括下述兩方面。
一方面是發(fā)明通過油性氧化型輔酶Q10與還原劑在水中反應(yīng)制備和獲得油性還原型輔酶Q10，另一方面是發(fā)明在還原型輔酶Q10的熔點溫度或高于熔點的溫度蒸餾除去含有還原型輔酶Q10的有機相中的有機溶劑來制備或獲得油性還原型輔酶Q10。
首先，描述本發(fā)明的第一個方面，通過油性氧化型輔酶Q10與還原劑在水中反應(yīng)來獲得油性還原型輔酶Q10。
本發(fā)明中，通過氧化型輔酶Q10與還原劑在水中反應(yīng)來合成還原型輔酶Q10。
本發(fā)明所用的氧化型輔酶Q10可以是僅含有氧化型輔酶Q10的現(xiàn)有的高純級輔酶Q10，也可以是含有氧化型輔酶Q10和還原型輔酶Q10的混合物。
本發(fā)明所用的油性氧化型輔酶Q10是通過使氧化型輔酶Q10熔化成油的形式獲得的，可能含有一定量的不會對反應(yīng)產(chǎn)生不利影響的各種雜質(zhì)和溶劑。但這與僅在有機溶劑中溶解了氧化型輔酶Q10的溶液是不同的。
本發(fā)明的反應(yīng)溶劑基本只由水組成。盡管會含有少量的有機溶劑，但相對于水有機溶劑的量優(yōu)選10w/w％或更低，更優(yōu)選5w/w％或更低，進而更優(yōu)選1w/w％或更低。
對氧化型輔酶Q10的還原反應(yīng)所用的還原劑沒有特殊的限制，優(yōu)選鐵(鐵的金屬或鹽)、鋅(鋅的金屬)和連二亞硫酸(次亞硫酸，hyposulfurous acid)或其鹽。
使用鐵或鋅的還原反應(yīng)最好有酸的參與。對其中的酸沒有特殊的限制，但包括脂肪酸類如醋酸、磺酸類如甲磺酸，和無機酸如鹽酸和硫酸。優(yōu)選無機酸，更優(yōu)選硫酸。
對鐵的用量沒有特殊的限制，但比如，按重量計，基于氧化型輔酶Q10加料重量(charged weight)大約1/5和更多的用量會有利于反應(yīng)進行。對上限沒有特殊的限制，但從經(jīng)濟角度考慮，大約是上述加料重量的兩倍量。所用的鐵不僅可以是金屬鐵，也可以是鐵鹽，如硫酸亞鐵，等。
對鋅的用量沒有特殊的限制，但比如，按重量計，基于氧化型輔酶Q10加料重量大約1/10和更多的用量會有利于反應(yīng)進行。對上限沒有特殊的限制，但從經(jīng)濟角度考慮，大約是上述加料重量的兩倍量。
對連二亞硫酸或其鹽沒有特殊的限制，但常用連二亞硫酸鹽。對連二亞硫酸鹽沒有特殊的限制，但作為優(yōu)選的種類包括，堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和類似鹽。優(yōu)選堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽，更優(yōu)選鈉鹽。
對連二亞硫酸或其鹽的用量沒有特殊的限制，但按重量計，不小于氧化型輔酶Q10加料重量的1/5，優(yōu)選不小于2/5，更優(yōu)選不小于3/5。不引起其它麻煩用量可以很大，但由于這種用法在經(jīng)濟上不利，用量優(yōu)選不大于上述加料重量的兩倍量，更優(yōu)選不大于加料重量。一般來說，用量在上述加料重量的2/5到相當(dāng)于加料重量的范圍內(nèi)反應(yīng)可以相當(dāng)順利地進行。
在上述還原劑中，考慮到還原能力、收率和質(zhì)量，優(yōu)選鋅和連二亞硫酸或其鹽，尤其優(yōu)選連二亞硫酸或其鹽(特別是連二亞硫酸)。
使用上面連二亞硫酸或其鹽的還原反應(yīng)進行時PH值應(yīng)等于或小于7，優(yōu)選PH值在3到7之間，進而更優(yōu)選PH值在3到6之間。上面的PH值可用一種酸(例如，礦物酸如鹽酸或硫酸)或堿(例如，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉)來調(diào)節(jié)。
對本發(fā)明中加入的氧化型輔酶Q10濃度沒有特殊的限制，但相對于水其上限優(yōu)選是30w/w％，更優(yōu)選20w/w％。考慮到產(chǎn)率等因素，下限優(yōu)選是1w/w％，更優(yōu)選5w/w％，進而更優(yōu)選的是10w/w％。
上述還原反應(yīng)后，當(dāng)生成的還原型輔酶Q10從所述反應(yīng)體系中結(jié)晶析出時，還原型輔酶Q10的濃度可在一個合適的范圍內(nèi)適當(dāng)升高或降低以調(diào)節(jié)/維持結(jié)晶的還原型輔酶Q10的漿液的濃度和漿液特性?？紤]到結(jié)晶漿液的濃度和漿液特性，反應(yīng)后，相對于水而言還原型輔酶Q10的重量優(yōu)選20w/w％或更低，更優(yōu)選15w/w％或更低。
本發(fā)明還原反應(yīng)的溫度有賴于氧化型輔酶Q10的純度或氧化型輔酶Q10和還原型輔酶Q10的比率，因而不能完全確定。一般是45℃或更高，優(yōu)選48℃或更高，更優(yōu)選50℃或更高。上限優(yōu)選是體系的沸點，更優(yōu)選100℃，進而更優(yōu)選80℃，尤其優(yōu)選60℃。
實施本發(fā)明時，還原反應(yīng)最好在反應(yīng)液強制流動的情況下進行。單位體積所需的攪拌的力一般不小于0.01kw/m3，優(yōu)選不小于0.1kw/m3，更優(yōu)選不小于0.3kw/m3。上述強制流動通過轉(zhuǎn)動攪拌槳獲得。但通過其它方式產(chǎn)生流動時，不一定需要使用攪拌槳。例如可以使用一種基于液體循環(huán)的方法。
上面的還原反應(yīng)一般在48小時內(nèi)完成，優(yōu)選在24小時內(nèi)，更優(yōu)選在10小時內(nèi)，進而更優(yōu)選在5小時內(nèi)。
上述還原反應(yīng)，尤其在使用連二亞硫酸或其鹽的還原反應(yīng)優(yōu)選在無氧環(huán)境下進行，無氧環(huán)境大大有易于提高反應(yīng)的產(chǎn)率和減少還原劑的用量。通過置換以惰性氣體、減壓、煮沸、或合用這些手段來獲得無氧環(huán)境。反應(yīng)優(yōu)選至少在置換以惰性氣體后，即在惰性氣體環(huán)境下進行。至于惰性氣體，值得一提的例子有，氮氣、氦氣、氬氣、氫氣，和二氧化碳氣。而優(yōu)選的是氮氣。
通過從所得反應(yīng)混合物中成功分離出水相可得到油性還原型輔酶Q10，且必需時，可用水或鹽水等進一步洗滌。通過冷卻上面反應(yīng)體系中的反應(yīng)混合物，也有可能使生成的還原型輔酶Q10結(jié)晶析出。
當(dāng)?shù)玫阶鳛橛托援a(chǎn)物的還原型輔酶Q10時，油性產(chǎn)物和水相的分離，以及如果需要時油性產(chǎn)物的洗滌優(yōu)選在加熱條件下進行。溫度有賴于還原型輔酶Q10的純度等因素，沒有特殊的限制，但優(yōu)選約45℃或更高，更優(yōu)選48℃或更高，進而更優(yōu)選50℃或更高。上限優(yōu)選是系統(tǒng)的沸點，更優(yōu)選約100℃，進而更優(yōu)選約80℃，且尤其優(yōu)選約60℃。
此外，通過在減壓條件下冷卻反應(yīng)混合物可得到作為晶體的還原型輔酶Q10。對冷卻溫度沒有特殊的限制，但優(yōu)選低于約50℃，更優(yōu)選低于48℃，進而更優(yōu)選低于45℃。下限是系統(tǒng)的固化溫度，更優(yōu)選是0℃。一般來說，冷卻優(yōu)選在0到40℃之間進行。
對結(jié)晶的冷卻方法沒有特殊的限制，但進行冷卻優(yōu)選在約40℃/hour或更低，更優(yōu)選在約30℃/hour或更低，進而更優(yōu)選在20℃/hour或更低。通常在有機溶劑體系中還原型輔酶Q10進行結(jié)晶時，濾過性、漿液特性等較差，因而，在許多方面可處理性不佳。但本發(fā)明實施時，有可能得到大粒徑的晶體，并顯著改善了可處理性。
還原型輔酶Q10的結(jié)晶優(yōu)選在反應(yīng)液強制流動的情況下進行。單位體積所需的攪拌的力一般不小于0.01kw/m3，優(yōu)選不小于0.1kw/m3，更優(yōu)選不小于0.3kw/m3。上述強制流動通過轉(zhuǎn)動攪拌槳獲得。但通過其它方式產(chǎn)生流動時，不一定需要使用攪拌槳。例如可以使用一種基于液體循環(huán)的方法。
如上所述，從反應(yīng)混合物中結(jié)晶得到高質(zhì)量的還原型輔酶Q10晶體同時最小化副產(chǎn)物氧化型輔酶Q10的生成。
接下來，描述本發(fā)明的第二個方面，在還原型輔酶Q10的熔點溫度或高于熔點的溫度蒸餾除去含有還原型輔酶Q10的有機相中的有機溶劑來獲得油性還原型輔酶Q10。
如上面所述，本發(fā)明所用的還原型輔酶Q10可通過常規(guī)方法如合成、發(fā)酵或從天然產(chǎn)物中提取得到。優(yōu)選通過使用一種普通還原劑還原氧化型輔酶Q10，如現(xiàn)有的高純級輔酶Q10或氧化型輔酶Q10與還原型輔酶Q10的混合物，來得到還原型輔酶Q10。首先描述還原氧化型輔酶Q10的方法。
還原型輔酶Q10被分子氧氧化，因此易產(chǎn)生副產(chǎn)物氧化型輔酶Q10。因而，優(yōu)選使用具有較高保護還原型輔酶不被氧化的能力的溶劑作為還原反應(yīng)的溶劑，作為這類溶劑，優(yōu)選至少一種選自烴類、脂肪酸酯、醚、和腈。最優(yōu)選是烴。
對烴沒有特殊的限制，但值得一提的例子有，脂肪烴、芳烴、鹵化烴等。優(yōu)選脂肪烴和芳烴，更優(yōu)選脂肪烴。
對脂肪烴沒有特別的限制，可以是環(huán)或非環(huán)、飽和或不飽和。然而，這些烴一般應(yīng)有3到20個碳原子，優(yōu)選是5至12個碳原子。
至于具體的例子，值得一提的例子有，丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、環(huán)戊烷、2-戊烯、正己烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基環(huán)戊烷、環(huán)己烷、1-己烯、環(huán)己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基環(huán)己烷、1-庚烯、辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、異辛烷、乙基環(huán)己烷、1-辛烯、壬烷、2，2，5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、對-薄荷烷、十一烷、十二烷，等。
這些烴中，優(yōu)選的有5到8個碳原子的飽和脂肪烴，優(yōu)先使用戊烷、2-甲基丁烷和環(huán)戊烷，這些烴有5個碳原子(稱作“戊烷類”)；正己烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，甲基環(huán)戊烷、環(huán)己烷，這些烴有6個碳原子(稱作“己烷類”)；庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基環(huán)己烷，這些烴有7個碳原子(稱作“庚烷類”)；辛烷、2，2，3-三甲基戊烷，異辛烷、乙基環(huán)己烷，這些烴有8個碳原子(稱作“辛烷類”)；及它們的混合物。尤其優(yōu)選上面的庚烷類，它傾向于表現(xiàn)出很高的抗氧化保護作用，最優(yōu)選的是庚烷。
對芳烴沒有特殊的限制，但一般應(yīng)有6到20個碳原子，優(yōu)選的有6到12個碳原子，更優(yōu)選的有7到10個碳原子。作為具體的例子，值得一提的有，苯、甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、異丙基苯、莢、萘滿、丁基苯、對甲基異丙基苯、環(huán)己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、十二烷基苯、苯乙烯，等。優(yōu)選甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、乙苯、異丙基苯、莢、萘滿、丁基苯、對甲基異丙基苯、環(huán)己基苯、二乙基苯和戊基苯。更有選甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對二甲苯、異丙基苯和萘滿，最優(yōu)選異丙基苯。
對鹵化烴沒有特殊的限制，可以是環(huán)或非環(huán)、飽和或不飽和。然而，優(yōu)選非環(huán)鹵化烴。較優(yōu)選氯化烴和氟化烴，更優(yōu)選氯化烴。需要補充的是，所用的烴有1到6個碳原子，優(yōu)選的有1到4個碳原子，更優(yōu)選的有1到2個碳原子。
作為具體的例子，值得一提的有，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、1，2-二氯丙烷、1、2、3-三氯丙烷、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷，等。
優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯和1，1，1，2-四氟乙烷。更優(yōu)選二氯乙烷、氯仿、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷。
對脂肪酸酯沒有特殊的限制，但值得一提的例子有，丙酸酯、醋酸酯、甲酸酯，等。優(yōu)選醋酸酯和甲酸酯，更優(yōu)選的是醋酸酯。對酯的官能團也沒有特殊的限制，但常用有1到8個碳原子的烷基酯和有1到8個碳原子的芳烷基酯，優(yōu)選有1到6個碳原子的烷基酯，更優(yōu)選有1到4個碳原子的烷基酯。
至于丙酸酯類，值得一提的例子有，丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丙酸異物酯，等。優(yōu)選是丙酸乙酯。
至于醋酸酯類，值得一提的是醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、醋酸異丁酯、醋酸正丁酯、醋酸戊酯、醋酸異戊酯、醋酸己酯、醋酸環(huán)己酯、醋酸苯酯，等。優(yōu)選醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、醋酸異丁酯、醋酸丁酯、醋酸戊酯、醋酸異戊酯、醋酸正己酯和醋酸環(huán)己酯。更優(yōu)選是醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯和醋酸異丁酯。最優(yōu)選是醋酸乙酯。
至于甲酸酯類，值得一提的例子有，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯、甲酸正丁酯、甲酸戊酯，等。優(yōu)選是甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯和甲酸戊酯。最優(yōu)選是甲酸乙酯。
對醚沒有特殊的限制，可以是環(huán)或非環(huán)、飽和或不飽和。但優(yōu)選飽和的醚。一般來說，選用有3到20個碳原子的醚，優(yōu)選有4到12個碳原子的醚、更優(yōu)選有4到8個碳原子的醚。
作為具體的例子，值得一提的有，二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二己基醚、二乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二惡烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氫呋喃、四氫吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚，等。
優(yōu)選二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二己基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二惡烷、2-甲基呋喃、四氫呋喃、四氫吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二丁醚、乙二醇甲醚和乙二醇乙醚。較優(yōu)選是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二惡烷、四氫呋喃、乙二醇甲醚和乙二醇乙醚。更有選是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚，等。最優(yōu)選是甲基叔丁基醚。
對腈沒有特殊的限制，可以是環(huán)或非環(huán)、飽和或不飽和。然而，優(yōu)選用飽和的腈。一般來說，選用有2到20個碳原子的腈、優(yōu)選有2到12個碳原子的腈、更優(yōu)選有2到8個碳原子的腈。作為特例，值得一提的是，乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、戊腈、戊二腈、己腈、庚腈、辛腈、十一烷腈、十二烷腈、十三烷腈、十五烷腈、硬脂腈、氯乙腈、溴乙腈、氯丙腈、溴丙腈、甲氧乙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、甲苯腈、芐腈、氯芐腈、溴芐腈、氰基苯甲酸、硝基芐腈、苯甲氧腈(anisonitrile)、鄰苯二甲腈、溴甲苯腈、氰基苯甲酸甲酯、甲氧基芐腈、乙酰芐腈、萘腈、聯(lián)苯腈(biphenylcarbonitrile)、苯基丙腈、苯基丁腈、甲苯基乙腈、聯(lián)苯乙腈、萘基乙腈、硝基苯乙腈、氰化氯苯、環(huán)丙烷腈、環(huán)己烷腈、環(huán)庚烷腈、苯基環(huán)己烷腈、甲苯基環(huán)己烷腈，等。
優(yōu)選乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、氯丙腈、甲基氰基乙酸酯、乙基氰基乙酸酯、甲苯腈、芐腈。更優(yōu)選是乙腈、丙腈、丁腈和異丁腈，最優(yōu)選乙腈。
從上述溶劑中選擇所用溶劑時，優(yōu)先考慮沸點和粘度；比如，溶劑的沸點應(yīng)允許為了提高溶解度而進行適當(dāng)?shù)募訜?，且有利于通過干燥除去濕漿中的溶劑和從結(jié)晶的濾液中回收溶劑(一個大氣壓時大約30-150℃)，溶劑的熔點要使得在室溫下操作時或在冷卻至室溫或室溫以下(不高于20℃，優(yōu)選不高于10℃，更優(yōu)選不高于0℃)的過程中溶劑不易固化，溶劑的粘度要低(20℃時不高于約10cp)。從工業(yè)操作的角度考慮，優(yōu)選常溫下不易揮發(fā)的溶劑。比如，優(yōu)選沸點不低于80℃的溶劑，更優(yōu)選沸點不低于90℃的溶劑。
在上述還原反應(yīng)的溶劑中，尤其優(yōu)選難溶于水的溶劑。還原反應(yīng)的溶劑可通過萃取下述還原劑和/或產(chǎn)自還原劑的雜質(zhì)并除去之來有效促進純化和得到還原型輔酶Q10。
當(dāng)還原型輔酶Q10處于溶液狀態(tài)，在其濃度升高時更易于抗氧化。還原型輔酶Q10易溶于上述溶劑，就這方面來說，上述溶劑也適于保護還原型輔酶Q10不被氧化。其中，從保護及氧化的角度出發(fā)優(yōu)選還原型輔酶Q10的濃度，該濃度因溶劑的種類而改變，因此不能完全確定。但總的來說，上述溶劑中還原型輔酶Q10的濃度一般不低于1w/w％，優(yōu)選不低于2w/w％，對上限沒有特別限制，但考慮到實際操作，上限應(yīng)在400w/w％或以下，優(yōu)選在200w/w％或以下，較優(yōu)選在100w/w％或以下，更優(yōu)選在50w/w％或以下。
這樣，在使用上述溶劑時才可能把還原反應(yīng)中不希望發(fā)生的涉及氧化的副反應(yīng)降至最低。
還原反應(yīng)在上述溶劑中進行，使用如下催化劑，如金屬氫化物、鐵(金屬鐵或其鹽的形式)，鋅(金屬鋅)，連二亞硫酸或其鹽，抗壞血酸或相關(guān)化合物。
對金屬氫化物沒有特殊的限制，但其中包括，硼氫化鈉、氫化鋰鋁，等。金屬氫化物的用量因種類而變化，因此不能完全確定。但總的說來，用量為理論所需氫當(dāng)量的1到3倍時，反應(yīng)就能順利進行。
需要鐵或鋅參與的還原反應(yīng)一般也需要酸的參與。對酸沒有特殊的限制，但其中包括脂肪酸類如乙酸，磺酸類如甲磺酸，無機酸類如氯化氫和硫酸，等。優(yōu)選無機酸，更優(yōu)選硫酸。
對鐵的用量沒有特殊的限制，但是，當(dāng)鐵的用量占氧化型輔酶Q10加料重量約1/5或更多一點時適合于進行反應(yīng)。對上限沒有特殊的限制，但考慮到經(jīng)濟因素，大概應(yīng)是氧化型輔酶Q10加料重量的兩倍量或略少些。鐵可以以鐵或其鹽的形式出現(xiàn)，如硫酸亞鐵，等。
對鋅的用量沒有特殊的限制，但是，例如當(dāng)鋅的用量占氧化型輔酶Q10加料重量約1/10或更多一點時適合于進行反應(yīng)。對上限沒有特殊的限制，但考慮到經(jīng)濟因素，大概應(yīng)是氧化型輔酶Q10加料重量的兩倍量或少些。
對連二亞硫酸或其鹽沒有特別的限制，但是一般選用連二亞硫酸鹽。對連二亞硫酸鹽沒有特殊的限制，但是優(yōu)選的種類包括，堿金屬鹽，堿土金屬鹽、胺鹽和類似的鹽。優(yōu)選堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽，最優(yōu)選的是鈉鹽。
對連二亞硫酸或其鹽的用量沒有特殊的限制，但其重量一般不小于氧化型輔酶Q10加料重量的1/5，優(yōu)選不小于2/5，更優(yōu)選不小于3/5。如果不引起特殊的麻煩可以大量使用。但從經(jīng)濟角度考慮，用量不應(yīng)大于氧化型輔酶Q10加料重量的兩倍量，優(yōu)選不大于一倍量。因而，當(dāng)用量在上述加料重量的2/5到上述加料重量之間時，反應(yīng)能順利進行。
對抗壞血酸或其相關(guān)化合物沒有特殊的限制，例如，不光包括抗壞血酸，還包括鼠李糖抗壞血酸、阿拉伯糖抗壞血酸、葡糖抗壞血酸、海藻糖抗壞血酸、葡庚糖抗壞血酸、木糖抗壞血酸、半乳糖抗壞血酸、古洛糖抗壞血酸、阿洛糖抗壞血酸、赤蘚糖抗壞血酸、6-去氧糖抗壞血酸，及類似的抗壞血酸相關(guān)化合物和它們的酯或鹽。更進一步，它們可以是L-型、D-型或外消旋體。更具體些，值得一提的例子有，L-抗壞血酸，L-抗壞血酸棕櫚酸酯、L-抗壞血酸硬脂酸酯、D-阿拉伯糖抗壞血酸，等。在制備還原型輔酶Q10時，任何上述抗壞血酸或相關(guān)化合物都適用。但考慮到與所生成的還原型輔酶Q10分離等因素，水溶性的抗壞血酸或相關(guān)化合物更加適用。從方便獲取和價格等因素出發(fā)，最優(yōu)選的是游離態(tài)的L-抗壞血酸，D-阿拉伯-抗壞血酸，和類似物。
對上述抗壞血酸或相關(guān)化合物的用量沒有特殊的限制，但足以有效地把氧化型輔酶Q10轉(zhuǎn)化為還原型輔酶Q10。一般來說，每mol氧化型輔酶Q10的用量不少于1mol，優(yōu)選不少于1.2mol。對上限也沒有限制，但從經(jīng)濟的角度考慮，一般每mol氧化型輔酶Q10的用量不高于10mol，優(yōu)選不高于5mol，更優(yōu)選不高于3mol。
在上述各種還原劑中，從還原能力、收率和/或質(zhì)量來說，優(yōu)選其中的鋅、連二亞硫酸或其鹽和抗壞血酸相關(guān)化合物。為了使帶入還原型輔酶Q10的還原劑或由還原劑衍生的雜質(zhì)在痕量或痕量以下，尤其優(yōu)選連二亞硫酸或其鹽(具體是連二亞硫酸鹽)和抗壞血酸或相關(guān)化合物(具體是游離態(tài)或其鹽的形式)。
還原反應(yīng)進行時，下述的醇和/或水適于單獨或聯(lián)合使用。當(dāng)鐵、鋅或連二亞硫酸或其鹽作為還原劑時尤其優(yōu)選水。當(dāng)金屬氫化物或抗壞血酸或相關(guān)化合物作為還原劑時，可以聯(lián)用醇。水和醇聯(lián)用既表現(xiàn)出水的性質(zhì)也表現(xiàn)出醇的性質(zhì)，有助于提高反應(yīng)中的反應(yīng)速率和收率。
下面詳細描述優(yōu)選的還原方法。
以連二亞硫酸或其鹽作為還原劑的還原反應(yīng)最好在一種混合溶劑系統(tǒng)中進行，該混合溶劑由水和至少一種選自上述烴、脂肪酸酯、醚和腈的有機溶劑組成(優(yōu)選烴，更優(yōu)選脂肪烴，還更優(yōu)選庚烷類(heptanes)，更優(yōu)選庚烷)。此時，考慮到收率等因素，反應(yīng)的PH值一般不高于7，優(yōu)選在3到7之間，更優(yōu)選在3到6之間?？梢杂盟?例如無機酸象鹽酸或硫酸)或堿(例子是堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉)來調(diào)節(jié)PH值。
在以連二亞硫酸或其鹽作還原劑的還原反應(yīng)中，對水的用量沒有特殊的限制，但要使適量的還原劑，也就是連二亞硫酸或其鹽，能溶解在其中。這時，相對于水的重量，一般連二亞硫酸或其鹽的用量調(diào)至不高于30w/w％比較合理，優(yōu)選是不高于20w/w％?？紤]到產(chǎn)率，該用量一般不低于1w/w％，優(yōu)選不低于5w/w％，更優(yōu)選不低于10w/w％。
以上述抗壞血酸或相關(guān)化合物作還原劑的還原反應(yīng)使用極易溶于水的溶劑，這些溶劑選自上述烴、脂肪酸酯、醚和腈，尤其是易溶于水的醚和腈，更具體的是四氫呋喃、二惡烷、乙腈或類似物。尤其優(yōu)選下述醇和/或酮(優(yōu)選易溶于水的醇和/或酮(尤其是，有1到5個碳原子，優(yōu)選有1到4個碳原子，更優(yōu)選有1到3個碳原子的一元或二元醇(優(yōu)選一元醇)，和/或，酮如丙酮、甲基乙基酮或類似物))。即以抗壞血酸或相關(guān)化合物作還原劑的還原反應(yīng)優(yōu)選用醇和/或水溶性有機溶劑(比如上面那些易溶于水的醚、腈、酮和類似物)。此外，從促進反應(yīng)(降低反應(yīng)溫度或縮短反應(yīng)時間)生成還原型輔酶Q10的角度出發(fā)，在以抗壞血酸或相關(guān)化合物作還原劑的反應(yīng)中出現(xiàn)促進反應(yīng)的添加劑也是可能的，如堿性物質(zhì)或亞硫酸氫鹽。
對堿性化合物沒有特殊的限制，可以是無機或有機化合物。對無機化合物沒有特殊的限制，但其中應(yīng)包括，金屬(優(yōu)選堿金屬、堿土金屬和類似物)的氫氧化物、碳酸鹽和碳酸氫鹽、氨水，等。至于其中的典型例子，值得一提的有，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、堿金屬的碳酸鹽如碳酸鈉、堿金屬的碳酸氫鹽如碳酸氫鈉，和堿土金屬的碳酸鹽如碳酸鎂。對有機化合物沒有特殊的限制，但其中包括，胺如三乙胺，等。在上述具體的堿性物質(zhì)中，優(yōu)選的是弱堿性物質(zhì)(弱堿或弱堿金屬)如金屬(優(yōu)選堿金屬、堿土金屬，等)的碳酸鹽或碳酸氫鹽、氨水，和類似無機物；胺如三乙胺，和類似有機物。更優(yōu)選是上述弱堿性無機化合物。
優(yōu)選的亞硫酸氫鹽是，堿金屬的亞硫酸氫鹽如亞硫酸氫鈉，等。
對上述添加劑的用量沒有特殊的限制，但其反應(yīng)促進效應(yīng)應(yīng)該有一個可以預(yù)期的范圍(有效量)。但從經(jīng)濟角度考慮，每mol抗壞血酸或相關(guān)化合物對應(yīng)的量一般不高于20mol，優(yōu)選不高于10mol，較優(yōu)選不高于5mol，更優(yōu)選不高于2mol。對下限沒有特殊的限制，但每mol的抗壞血酸或相關(guān)化合物一般不少于0.01mol，優(yōu)選不少于0.05mol，較優(yōu)選不少于0.1mol，更優(yōu)選不少于0.2mol。
還原反應(yīng)最好在反應(yīng)液強制流動的情況下進行。單位體積所需的攪拌的力一般不小于0.01kw/m3，優(yōu)選不小于0.1kw/m3，更優(yōu)選不小于0.3kw/m3。上述強制流動通過轉(zhuǎn)動攪拌槳獲得。但通過其它方式產(chǎn)生流動時，不一定需要使用攪拌槳。例如可以使用一種基于液體循環(huán)的方法。
反應(yīng)溫度因還原劑的種類和/或用量而變化，因此不能完全確定。例如，在使用連二亞硫酸或其鹽的還原反應(yīng)中，還原反應(yīng)一般在100℃或更低進行，優(yōu)選在80℃或更低，更優(yōu)選在60℃或更低。下限是系統(tǒng)的固化溫度。因而，一般在約0到10℃時反應(yīng)可以順利進行，優(yōu)選在約0到80℃，更優(yōu)選在約0到60℃。在使用抗壞血酸或相關(guān)化合物的還原反應(yīng)中，反應(yīng)一般在30℃或更高進行，優(yōu)選在40℃或更高，更優(yōu)選在50℃或更高。上限是系統(tǒng)的沸點。因而，一般在約30℃到150℃之間反應(yīng)可以順利進行，優(yōu)選在約40℃到120℃之間，更優(yōu)選在50℃到100℃之間。
一般對反應(yīng)的濃度沒有特殊的限制，但相對于溶劑的重量，氧化型輔酶Q10的重量一般不低于1w/w％，優(yōu)選不低于3w/w％，較優(yōu)選不低于10w/w％，更優(yōu)選不低于15w/w％。對上限沒有特殊的限制，但一般不高于60w/w％，優(yōu)選不高于50w/w％，較優(yōu)選不高于40w/w％，更優(yōu)選不高于30w/w％。因而，反應(yīng)濃度在1到60w/w％之間反應(yīng)可以順利進行，優(yōu)選在3到50w/w％之間，更優(yōu)選在10到40w/w％之間。
一般來說反應(yīng)可以在48內(nèi)完成，優(yōu)選在24小時內(nèi)完成，較優(yōu)選在10小時內(nèi)，更優(yōu)選在5小時內(nèi)。
反應(yīng)完成后，回收含有產(chǎn)物還原型輔酶Q10或油性還原型輔酶Q10的有機相(如通過分離、萃取、濃縮，等方式回收)，如果必需(最好如此)，有機相用水或鹽水或類似物反復(fù)沖洗以去除污染物。
上述從還原反應(yīng)到后處理的一系列過程尤其優(yōu)選在無氧環(huán)境下進行，且尤其在使用連二亞硫酸或其鹽的還原反應(yīng)中，無氧環(huán)境大大有易于提高反應(yīng)的產(chǎn)率和減少還原劑的用量。通過置換以惰性氣體、減壓、煮沸、或合用這些手段來獲得無氧環(huán)境。反應(yīng)優(yōu)選至少在置換以惰性氣體后，即在惰性氣體環(huán)境下進行。至于惰性氣體，值得一提的例子有，氮氣、氦氣、氬氣、氫氣，和二氧化碳氣。而優(yōu)選的是氮氣。
接著，描述從含所得還原型輔酶Q10的有機溶劑中得到還原型輔酶Q10油性產(chǎn)物、溶液和漿液的方法。
對用于獲得油性還原型輔酶Q10的含還原型輔酶Q10的有機相沒有特殊的限制，但優(yōu)選具有較強的保護還原型輔酶Q10不被氧化的能力同時能抑制氧所引起的不希望有的副反應(yīng)的有機溶劑。即，優(yōu)選一種溶液，包含至少一種選自烴、脂肪酸酯、醚和腈的有機溶劑。其中，作為有機溶劑，優(yōu)選烴和脂肪酸酯，更優(yōu)選烴，最優(yōu)選庚烷類。本發(fā)明所用的含有還原型輔酶Q10的有機相既可以是上面的溶劑，也可以是按普通方法濃集所述溶液得到的濃縮物。
本發(fā)明中，在濃集含還原型輔酶Q10的過程中，當(dāng)溫度在熔點或熔點以上時蒸餾除去有機溶劑，以完全或接近完全地除去共存的溶劑。因而得到油性還原型輔酶Q10。當(dāng)熔點因還原型輔酶Q10含有溶劑或雜質(zhì)而變得較寬時，獲得油性還原型輔酶Q10的溫度可以是開始熔化的溫度，或更高。
本發(fā)明中，上面獲得油性還原型輔酶Q10的溫度有賴于共存的有機溶劑的量，因而不能完全確定。但優(yōu)選40℃或更高，更優(yōu)選45℃或更高，進而更優(yōu)選50℃或更高，尤其優(yōu)選60℃或更高。盡管有賴于溶劑的種類和用量，溫度范圍在40℃到140℃之間有利于除去溶劑，更優(yōu)選在40℃到100℃之間，進而更優(yōu)選在50℃到80℃之間。上述濃縮在常壓或減壓下進行。
根據(jù)上述方法，在完全蒸餾除去有機溶劑且不致于產(chǎn)生攪拌故障時，優(yōu)先得到的是還原型輔酶Q10的油性產(chǎn)物，即使有機相中還原型輔酶Q10的純度按重量計優(yōu)選約80％，更優(yōu)選約90％，進而更優(yōu)選約95％。上面的純度由下述HPLC得到。
關(guān)于通過除去溶劑獲得油性還原型輔酶Q10這方面，上述油性還原型輔酶Q10中的溶劑內(nèi)容物按重量計優(yōu)選在10％或更低，更優(yōu)選5％或更低，進而更優(yōu)選2％或更低。
如上所述，通過上述兩方面可以簡便有效地獲得油性還原型輔酶Q10。
此外，為了利于保護不被氧化，按上述各方面所得的油性還原型輔酶Q10最好加入一種預(yù)期的溶劑，這樣還原型輔酶Q10不會變成氧化型輔酶Q10，且有效制成高質(zhì)量還原型輔酶Q10的溶液或漿液。
尤其是，當(dāng)含有還原型輔酶Q10的有機溶劑被另一種溶劑置換時，通過使用下述各方面之一或其中兩個或更多方面的結(jié)合能把本發(fā)明的作用發(fā)揮到最大。
第一個方面是為了得到還原型輔酶Q10的溶液或漿液所加入的溶劑的沸點低于所蒸餾除去的有機溶劑的沸點。通常，以低沸點的溶劑置換高沸點的溶劑效率很低，但在本發(fā)明中這種置換可以有效進行。例如應(yīng)提到，以丙酮置換庚烷，以乙醇置換甲苯，二乙醚置換乙酸乙酯和乙醇置換庚烷，和類似置換。
第二個方面是為了得到還原型輔酶Q10的溶液或漿液所加入的溶劑與所蒸餾除去的有機溶劑形成共沸混合物。通常，溶劑置換因共沸混合物的形成和/或除去而效率很低，但在本發(fā)明中卻可以有效地進行。例如應(yīng)提到，以乙醇置換庚烷，以丙酮置換氯仿和乙醇置換乙酸乙酯。
第三個方面是為了得到還原型輔酶Q10的溶液或漿液所加入的溶劑中含有不易揮發(fā)的成分?！安灰讚]發(fā)的成分”指一種成分，它在常規(guī)條件下的溶劑蒸餾和溶劑置換中難以除去，例如應(yīng)提到，醚中所含的穩(wěn)定劑2，6-二-三-丁基-4-羥甲苯(BHT)，和類似物。一個低效的溶劑置換過程包括重復(fù)進行一種溶劑的補充和除去，不易揮發(fā)的成分就容易在溶液中積聚達到一個較高的濃度。例如，以四氫呋喃作溶劑置換庚烷是低效的，上面的BHT積聚至較高濃度超過所需。但根據(jù)本發(fā)明，溶劑置換可以更好地進行同時抑制了不易揮發(fā)成分的積聚。
第四個方面是為了得到還原型輔酶Q10的溶液或漿液所加入的溶劑在保護還原型輔酶Q10不被氧化的能力上不如被蒸餾除去的有機溶劑。在一個低效的溶劑置換過程中，當(dāng)溶劑置換在有一種溶劑共存的情況下進行，經(jīng)過較長時間時，就容易產(chǎn)生不希望有的氧化副反應(yīng)，這不會產(chǎn)生很好的抗氧化保護作用。但本發(fā)明的溶劑置換可以更好地進行同時抑制了不希望有的氧化副反應(yīng)，這種抑制是通過最小化與抗氧化保護作用較差的溶劑的接觸時間來實現(xiàn)的。例如，應(yīng)提到以甲基異丁基酮置換庚烷和以二甲基甲酰胺置換二甲苯。
對為了獲得還原型輔酶Q10的溶液或漿液而加入的溶劑沒有特殊的限制，但優(yōu)選至少一種選自上述烴、脂肪酸酯、醚和腈，和水、醇、脂肪酸、酮、含氮化合物(除了腈)，含硫化合物，等。更優(yōu)選的是其中至少一種選自醇、腈、酮、醚和水。尤其優(yōu)選醇和/或酮，可使?jié){液或結(jié)晶特性變得更好。
對醇沒有特殊的限制，可以是環(huán)或非環(huán)、飽和或不飽和。然而優(yōu)選飽和醇。它們一般有1到20個碳原子，優(yōu)選的有1到12個碳原子，更優(yōu)選的有1到6個碳原子。更為優(yōu)選的是有1到5個碳原子的一元醇、有2到5個碳原子的二元醇和有三個碳原子的三元醇。
至于一元醇，值得一提的例子有，甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇、1-庚醇、2-庚醇、3-庚醇，1-辛醇、2-辛醇、2-乙基-1-己醇、1-壬醇、1-癸醇、1-十一醇、1-十二醇、烯丙醇、炔丙醇、苯甲醇、環(huán)己醇、1-甲基環(huán)己醇、2-甲基環(huán)己醇、3-甲基環(huán)己醇、4-甲基環(huán)己醇，等。
優(yōu)選甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇、1-己醇、2-甲基-1-戊醇、4-甲基-2-戊醇、2-乙基-1-丁醇和環(huán)己醇。較優(yōu)選甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、叔丁醇、1-戊醇、2-戊醇、3-戊醇、2-甲基-1-丁醇、異戊醇、叔戊醇、3-甲基-2-丁醇、新戊醇。更優(yōu)選甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、1-丁醇、2-丁醇、異丁醇、2-甲基-1-丁醇和異戊醇。最優(yōu)選乙醇。
至于二元醇，值得一提的例子有，1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇、1，2-丁二醇、1，3-丁二醇、1，4-丁二醇、2，3-丁二醇、1，5-戊二醇，等。優(yōu)選1，2-乙二醇、1，2-丙二醇、1，3-丙二醇，最優(yōu)選1，2-乙二醇。
至于三元醇，優(yōu)選的是甘油，等。
對酮沒有特殊的限制，一般優(yōu)選有3到6個碳原子的酮。至于具體的例子，值得一提的有丙酮、甲基乙基酮、甲基丁基酮、甲基異丁基酮，等。優(yōu)選是丙酮和甲基乙基酮，最優(yōu)選丙酮。
在本發(fā)明的研究過程中發(fā)現(xiàn)，工業(yè)生產(chǎn)中，還原型輔酶Q10可能會在晶體的干燥過程中或在需要長期干燥的時候熔化。因而，研究發(fā)現(xiàn)不易總是獲得還原型輔酶Q10的晶體。但也發(fā)現(xiàn)了晶體可以迅速完全地固化，即通過在上面的油性還原型輔酶Q10中加入晶種(還原型輔酶Q10本身的結(jié)晶)，此時溫度應(yīng)低于油性產(chǎn)物的熔點。因而，作為進一步發(fā)揮本發(fā)明的作用的一個方面，應(yīng)提到一種固化的方法，其中包括在溫度低于油性還原型輔酶Q10的熔點時加入還原型輔酶Q10的晶種以使之更迅速完全地固化。根據(jù)該方法，可更好地獲得高收率的還原型輔酶Q10的固體，同時阻止了使用有機溶劑的普通結(jié)晶過程中發(fā)生的損失以及試劑和時間的損失。
在該情況下，當(dāng)降低油性產(chǎn)物的溫度和加入晶種后，可使油性產(chǎn)物按預(yù)期形態(tài)成型，得到所述固體。晶種的加入可以在所說從油性產(chǎn)物中成型前或成型后。對固化溫度沒有特殊的限制，只要求低于油性產(chǎn)物的熔點，但一般都在48℃以下，優(yōu)選在45℃以下，更優(yōu)選在40℃以下。預(yù)期是0℃或更高。
按上述方法所得的還原型輔酶Q10的晶體作為濕產(chǎn)品的話最好進行回收，例如，按固液分離技術(shù)如離心過濾、加壓過濾，或真空過濾，再繼之以整塊地洗滌。作為干燥產(chǎn)品的話也能回收，即通過把濕產(chǎn)品放入在內(nèi)部經(jīng)惰性氣體洗滌過的減壓干燥器(真空干燥器)中，在減壓條件下進行干燥?；厥罩粮稍镄问阶詈?。
當(dāng)本發(fā)明在無氧環(huán)境下實施時，能進一步提高抗氧化保護作用，通過置換以惰性氣體、減壓、煮沸、或合用這些手段來獲得無氧環(huán)境。反應(yīng)優(yōu)選至少在置換以惰性氣體后，即在惰性氣體環(huán)境下進行。至于惰性氣體，值得一提的例子有，氮氣、氦氣、氬氣、氫氣，和二氧化碳氣。而優(yōu)選的是氮氣。
發(fā)明的
具體實施例方式
下面進一步舉例闡述本發(fā)明，但這些例子對本發(fā)明的范圍絕不起任何限制，在該例中，還原型輔酶Q10的純度和還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比經(jīng)下述具體的HPLC分析測定。但所測定的還原型輔酶Q10的純度絕不表示對依照本發(fā)明得到的純度值的限定。同樣，所得還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比值也不表示該比率的上限。
(HPLC的條件)柱SYMMETRY C18柱(Waters公司的產(chǎn)品)，250mm(長度)，4.6mm(內(nèi)徑)；流動相乙醇∶甲醇＝4∶3(v/v)；檢出波長210nm；流速1ml/min；還原型輔酶Q10的保留時間9.1min；氧化型輔酶Q10的保留時間13.3min。
(例1)氧化型輔酶Q10(100g；純度99.4％)在50℃攪拌融化。攪拌時(攪拌所需的力0.3kw/m3)，把制備好的水溶液逐漸加入油性產(chǎn)物中，使還原反應(yīng)在50℃和PH值4到6的條件下進行，所述水溶液是把還原劑100g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000ml水中制備而成。兩小時后，攪拌(攪拌所需的力0.3kw/m3)，并把混合物冷卻至2℃以獲得白色結(jié)晶漿液(流動性的結(jié)晶漿液為好)。所有上述操作在氮氣環(huán)境下完成。得到的結(jié)晶漿液減壓過濾，濕晶體用冷水、冷的乙醇依次沖洗(沖洗用的冷溶劑的溫度為2℃)，接下來，濕晶體減壓干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到98k白色干燥晶體(分離產(chǎn)率98mol％)。所得晶體的還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.5/0.5，還原型輔酶Q10的純度99.2％。
(例2)氧化型輔酶Q10(100g；純度99.4％)在50℃攪拌融化。攪拌時(攪拌所需的力0.3kw/m3)，把制備好的水溶液逐漸加入油性產(chǎn)物中，使還原反應(yīng)在50℃和PH值4到6的條件下進行，所述水溶液是把還原劑100g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000ml水中制備而成。兩小時后，含有油性產(chǎn)物的水相從反應(yīng)混合物中除去，再往水相中加入1400g加熱到50℃的乙醇，攪拌(攪拌所需的力0.3kw/m3)，并把混合物冷卻至2℃以獲得白色結(jié)晶漿液(流動性的結(jié)晶漿液為好)。所有上述操作在氮氣環(huán)境下完成。得到的結(jié)晶漿液減壓過濾，濕晶體用冷水、冷的乙醇依次沖洗(沖洗用的冷溶劑的溫度為2℃)，接下來，濕晶體減壓干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到95g白色干燥晶體(分離產(chǎn)率95mol％)。所得晶體的還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.4/0.6，還原型輔酶Q10的純度99.2％。
(例3)氧化型輔酶Q10(100g；純度99.4％)在50℃攪拌融化。攪拌時(攪拌所需的力0.3kw/m3)，把制備好的水溶液逐漸加入油性產(chǎn)物中，使還原反應(yīng)在50℃和PH值4到6的條件下進行，所述水溶液是把還原劑100g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000ml水中制備而成。從含有油性產(chǎn)物的反應(yīng)混合物中除去水相，油性產(chǎn)物用1000g加熱到50℃的除去空氣的飽和鹽水洗滌6遍。所有上述操作在氮氣環(huán)境下完成。往油性產(chǎn)物中加入25℃的乙醇以得到還原型輔酶Q10的白色漿液。得到的結(jié)晶漿液冷卻到2℃，減壓過濾，濕晶體用冷水、冷的乙醇依次沖洗(沖洗用的冷溶劑的溫度為2℃)，接下來，濕晶體減壓干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到95g白色干燥晶體(分離產(chǎn)率95mol％)。所得晶體的還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.4/0.6，還原型輔酶Q10的純度99.2％。
(例4)氧化型輔酶Q10(100g)在48℃攪拌融化。攪拌時(攪拌所需的力0.3kw/m3)，把制備好的水溶液逐漸加入油性產(chǎn)物中，使還原反應(yīng)在50℃和PH值4到6的條件下進行，所述水溶液是把還原劑100g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000ml水中制備而成。從含有油性產(chǎn)物的反應(yīng)混合物中除去水相，油性產(chǎn)物用1000g加熱到50℃的除去空氣的飽和鹽水洗滌6遍。所有上述操作在氮氣環(huán)境下完成。往油性產(chǎn)物中加入甲苯得到還原型輔酶Q10的甲苯溶液。該甲苯溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.5/0.5。
(例5)將例2中所得油性還原型輔酶Q10滴在表面皿上(40℃)，在上面鋪加還原型輔酶Q10本身的結(jié)晶，然后油性產(chǎn)物迅速固化，得到一個半球形的固體。
(對照例1)將例2中所得油性還原型輔酶Q10滴在表面皿上(40℃)，不在上面鋪加還原型輔酶Q10本身的結(jié)晶，然后溫度保持1小時，沒有發(fā)生固化。
(例6)氧化型輔酶Q10(100g)在50℃融化。攪拌時(攪拌所需的力0.3kw/m3)，把制備好的水溶液逐漸加入油性產(chǎn)物中，使還原反應(yīng)在50℃和PH值4到6的條件下進行，所述水溶液是把還原劑60g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000ml水中制備而成。兩小時后，含有油的水相從反應(yīng)混合物中除去，得到油性還原型輔酶Q10。所得油性產(chǎn)物中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.3/0.7。所有上述操作在氮氣環(huán)境下完成。
(例7)氧化型輔酶Q10(100g；純度99.4％)在25℃溶于1000g庚烷中。攪拌(攪拌所需的力0.3kw/m3)，把制備好的水溶液逐漸加入其中，使還原反應(yīng)在25℃和PH值4到6的條件下進行，所述水溶液是把還原劑100g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000ml水中制備而成。兩小時后，從反應(yīng)混合物中除去水相，庚烷相用1000g除去空氣的飽和鹽水洗滌6遍。所有上述操作在氮氣環(huán)境下完成。在50℃減壓條件下蒸餾除去庚烷溶液中的庚烷以得到油性還原型輔酶Q10。該油性產(chǎn)物晶體中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.5/0.5。庚烷的殘量是1.3％，不含庚烷的還原型輔酶Q10的純度是99.2％。
(對照例2)按例7同樣的方式得到還原型輔酶Q10的庚烷溶液。在30℃減壓條件下從庚烷溶液中蒸餾除去庚烷。還原型輔酶Q10粘附于容器壁上，不易洗刷掉。
(例8)按例7同樣的方式得到還原型輔酶Q10的庚烷溶液。在48℃減壓條件下蒸餾除去庚烷獲得油性還原型輔酶Q10。向其中加入1000g四氫呋喃得到還原型輔酶Q10的四氫呋喃溶液。該溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.5/0.5。
(例9)氧化型輔酶Q10(100g；純度99.4％)在25℃溶于1000g己烷中。攪拌(攪拌所需的力0.3kw/m3)，把制備好的水溶液逐漸加入其中，使還原反應(yīng)在25℃和PH值4到6的條件下進行，所述水溶液是把還原劑100g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000ml水中制備而成。兩小時后，從反應(yīng)混合物中除去水相，己烷相用1000g除去空氣的飽和鹽水洗滌6遍。所有上述操作在氮氣環(huán)境下完成。在50℃減壓條件下蒸餾除去己烷溶液中的己烷以得到油性還原型輔酶Q10。向該油性產(chǎn)物中加入1000g50℃的乙醇得到還原型輔酶Q10的乙醇溶液。該溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.4/0.6。
(例10)氧化型輔酶Q10(100g；純度99.4％)在25℃溶于1000g己烷中。攪拌(攪拌所需的力0.3kw/m3)，把制備好的水溶液逐漸加入其中，使還原反應(yīng)在25℃和PH值4到6的條件下進行，所述水溶液是把還原劑100g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000ml水中制備而成。兩小時后，從反應(yīng)混合物中除去水相，己烷相用1000g除去空氣的飽和鹽水洗滌6遍。所有上述操作在氮氣環(huán)境下完成。在50℃減壓條件下蒸餾除去己烷溶液中的己烷以得到油性還原型輔酶Q10。向該油性產(chǎn)物中緩緩加入1000g25℃的乙醇得到還原型輔酶Q10的白色漿液。得到的結(jié)晶漿液冷至2℃，減壓過濾，濕晶體用冷乙醇、冷水、冷的乙醇依次沖洗(沖洗用的冷溶劑的溫度為2℃)，接下來，濕晶體減壓干燥(20到40℃，1到30mmHg)，得到95g白色干燥晶體(分離產(chǎn)率95mol％)。所得晶體的還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.3/0.7，還原型輔酶Q10的純度99.0％。
(例11)按例7同樣的方式進行還原和濃縮，除了用15g的鋅粉和1100g的2.9N硫酸取代連二亞硫酸鈉作為還原劑之外。所得油性還原型輔酶Q10易于攪拌且容易洗刷掉。其中油性還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.4/0.6。庚烷的殘量是1.9％，不含庚烷的還原型輔酶Q10的純度是99.1％。
(例12)氧化型輔酶Q10(100g；純度99.4％)和60gL-抗壞血酸加入1000g的乙醇中，攪拌并在50℃進行還原反應(yīng)。24小時過后，反應(yīng)混合物冷卻至50℃。在相同的溫度和減壓條件下蒸餾除去乙醇得到油性還原型輔酶Q10。該油性產(chǎn)物在48℃用1000g除去空氣的飽和鹽水洗滌6遍，然后向其中加入1000g丙酮得到還原型輔酶Q10的丙酮溶液。還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.5/0.5。
(例13)將按例7同樣的方式得到的油性還原型輔酶Q10滴在表面皿上(40℃)，在上面加入還原型輔酶Q10本身的結(jié)晶，然后油性產(chǎn)物迅速固化，得到半球形固體。
(對照例3)將例7中所得油性還原型輔酶Q10滴在表面皿上(40℃)，不在上面加入還原型輔酶本身的結(jié)晶，然后溫度保持1小時，沒有發(fā)生固化。
(參考例1)在25℃將1g還原型輔酶Q10(還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.4/0.6)溶于20g如表1所示的各種溶劑中。在空氣中于25℃攪拌24小時后測溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比，結(jié)果顯示在表1中。
表1

R還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比(參考例2)在35℃將1g還原型輔酶Q10(還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.6/0.4)溶于100g如表1所示的各種溶劑中。在空氣中于35℃攪拌24小時后測溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比，結(jié)果顯示在表2中。
表2

R還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比工業(yè)實用性本發(fā)明由上述內(nèi)容組成，從工業(yè)化和經(jīng)濟效率的角度看，是一種具有優(yōu)良生產(chǎn)能力的方法，它以一種簡便有效地方式獲得高質(zhì)量的還原型輔酶Q10的油、晶體、漿液或溶液。
權(quán)利要求
1.一種制備還原型輔酶Q10的方法，其中包括使油性氧化型輔酶Q10與還原劑在水中反應(yīng)以合成油性還原型輔酶Q10。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的還原反應(yīng)在45℃或更高溫度下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中還原劑是鐵、鋅或連二亞硫酸或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中的還原劑是連二亞硫酸或其鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的方法，其中使用連二亞硫酸或其鹽的還原反應(yīng)在pH值3到7之間進行。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一的方法，其中還原反應(yīng)在無氧環(huán)境下進行。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一的方法，其中還原反應(yīng)后通過冷卻反應(yīng)混合物使還原型輔酶Q10在反應(yīng)體系中結(jié)晶以獲得晶體。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的方法，其中結(jié)晶過程在無氧環(huán)境下進行。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6中任一的方法，其中還原反應(yīng)后應(yīng)從反應(yīng)混合物中分離出水相以獲得油性還原型輔酶Q10。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所得油性還原型輔酶Q10加入溶劑以獲得還原型輔酶Q10的溶液或漿液。
11.根據(jù)權(quán)利要求9的方法，其中所得油性還原型輔酶Q10在其熔點以下溫度時接觸還原型輔酶Q10晶種，然后將其固化，得到固體還原型輔酶Q10。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11中任一的方法，其中還原型輔酶Q10的油性液、溶液、漿液或固體是在無氧環(huán)境下獲得的。
13.一種獲得還原型輔酶Q10的方法，其中包括在還原型輔酶Q10的熔點溫度或高于熔點的溫度通過蒸餾除去含有還原型輔酶Q10的有機相中的有機溶劑來獲得油性還原型輔酶Q10。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中存在于有機相中的還原型輔酶Q10的純度按重量計在80％或以上。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其中在40℃或更高溫度時蒸餾除去有機溶劑。
16.根據(jù)權(quán)利要求13至15中任一的方法，其中還原型輔酶Q10的溶液或漿液是通過所得油性還原型輔酶Q10中加入溶劑來獲得的。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所要加入的溶劑的沸點應(yīng)低于要蒸餾除去的有機溶劑的沸點。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所要加入的溶劑與要蒸餾除去的有機溶劑形成共沸混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所要加入的溶劑含有不易揮發(fā)的成分。
20.根據(jù)權(quán)利要求13至19中任一所述的方法，其中通過使用還原劑還原含有氧化型輔酶Q10的有機相來獲得含有還原型輔酶Q10的有機相。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的方法，其中還原劑是連二亞硫酸或其鹽或抗壞血酸或其相關(guān)化合物。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的方法，其中所要加入的溶劑保護還原型輔酶Q10不被氧化的能力應(yīng)弱于要蒸餾除去的有機溶劑。
23.根據(jù)權(quán)利要求13至22中任一的方法，其中要蒸餾除去的有機溶劑是選自烴、脂肪酸酯、醚和腈所組成的組中的至少一種。
24.根據(jù)權(quán)利要求16至23中任一的方法，其中所要加入溶劑是醇。
25.根據(jù)權(quán)利要求16至23中任一的方法，其中所要加入的溶劑是酮。
26.根據(jù)權(quán)利要求13至15中任一的方法，其中在低于所得油性還原型輔酶Q10熔點的溫度向所述油性還原型輔酶Q10中加入還原型輔酶Q10的晶種，然后固化所述油性還原型輔酶Q10，得到固體還原型輔酶Q10。
27.根據(jù)權(quán)利要求13至26中任一的方法，它們都是在無氧環(huán)境下進行的。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備還原型輔酶Q
文檔編號C07C41/00GK1551863SQ02817399
公開日2004年12月1日 申請日期2002年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月13日
發(fā)明者植田尚宏, 北村志郎, 上田恭義, 義, 郎 申請人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會社