本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物及其應(yīng)用。

背景技術(shù)：

阿爾海默式綜合癥是一種持續(xù)性高級神經(jīng)功能活動障礙，即在沒有意識障礙的狀態(tài)下，記憶、思維、分析判斷、視空間辨認、情緒等方面的障礙。

主要的治療原則包括：①用腦代謝賦活劑(輔酶q10、胞二磷膽堿)和腦循環(huán)促進劑(氫化麥角堿、氟桂嗪)激活腦代謝，間接抑制癡呆的發(fā)展。腦代謝賦活劑主要通過促進葡萄糖吸收、代謝，繼發(fā)擴張腦血管，改善營養(yǎng)代謝，而腦循環(huán)促進劑是直接擴張腦血管的藥物；②治療神經(jīng)傳遞阻滯的藥物，如金剛烷胺能促進多巴胺釋放，抑制其重攝?。桓叻核徕}可促進葡萄糖的腦內(nèi)吸收和代謝，增加腦組織內(nèi)5-羥色胺濃度和腦血流量，明顯改善神經(jīng)癥狀；乙酰膽堿前體藥(卵磷脂、氯化膽堿)和膽堿脂酶抑制劑(毒扁豆堿、四氫胺基吡啶)通過增加乙酰膽堿系統(tǒng)的功能，改善神經(jīng)癥狀；神經(jīng)肽能夠提高老年人認識、記憶能力，減輕抑郁和無力癥狀；③對癥治療，常用甲硫達嗪、氟奮乃靜、氟呱丁醇等控制阿爾海默式綜合癥患者急躁和過激行為；常用利他林、氯酯酰改善阿爾海默式綜合癥患者抑郁癥狀；常用安定改善阿爾海默式綜合癥患者焦慮癥狀。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)中的缺陷，提供一種質(zhì)控穩(wěn)定，安全有效，天然無毒的一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物及其應(yīng)用。

本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的：該藥物組合物包含下列原料配制而成：紫堇靈、青陽參苷元、環(huán)維黃楊星d。

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈10～100份、青陽參苷元10～100份、環(huán)維黃楊星d7～100份。

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈10～80份、青陽參苷元10～80份、環(huán)維黃楊星d7～80份。

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈10～50份、青陽參苷元10～50份、環(huán)維黃楊星d7～50份。

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈20份、青陽參苷元15份、環(huán)維黃楊星d7份。

本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物中的應(yīng)用。

本發(fā)明中所述的紫堇靈、青陽參苷元、環(huán)維黃楊星d可以直接通過市售得到，也可以通過植物提取得到。本發(fā)明將上述原料按重量份數(shù)分別粉碎過篩，混合，裝入膠囊或壓制為片劑；或是與藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑混合，再裝入膠囊或壓制為片劑。

本發(fā)明還提供了所述藥物組合物的服用方法為，其服用量以該組合物計：成人，50～100mg/次，3次/日；兒童，20～50mg/kg·次，3次/日，即可達到治療阿爾海默式綜合癥臨床癥狀的效果，特別地，孕婦等特殊人群服用時需遵醫(yī)囑，目前尚未發(fā)現(xiàn)其特殊不良反應(yīng)。本發(fā)明所述的治療意為發(fā)病后的治療，不代表發(fā)病前的干預(yù)。

本發(fā)明中所述的紫堇靈，分子式為c21h21no5，分子量為367.40，分子結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明中所述的青陽參苷元，分子式為c28h36no8，分子量為500.58，分子結(jié)構(gòu)式為：

本發(fā)明中所述的環(huán)維黃楊星d，分子式為c26h46o，分子量為402.67，分子結(jié)構(gòu)式為：

根據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，紫堇靈、青陽參苷元、環(huán)維黃楊星d組成的復(fù)方可以有效抑制阿爾海默式綜合癥大鼠神經(jīng)組織形態(tài)學(xué)改變，提高阿爾海默式綜合癥大鼠的認知、學(xué)習(xí)和記憶能力，明顯減輕阿爾海默式綜合癥癥狀，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。

通過大鼠跳臺試驗、大鼠避暗試驗證明了本發(fā)明可以有效提高阿爾海默式綜合癥大鼠的認知、學(xué)習(xí)、記憶能力，治療效果優(yōu)于麥角新堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂。

通過光鏡觀察發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明可明顯抑制阿爾海默式綜合癥大鼠海馬ca1區(qū)三層錐體細胞排列紊亂、錐體細胞腫脹、炎細胞浸潤、星形膠質(zhì)細胞增生、部分錐體細胞胞體變小或呈三角形、頂樹突延長、核固縮和破裂、胞漿嗜伊紅色、基質(zhì)疏松伴微空泡形成、血管周圍有紅細胞滲出等形態(tài)學(xué)改變。

本發(fā)明具有對治療阿爾海默式綜合癥效果明顯，質(zhì)控穩(wěn)定，成本低廉，天然無毒，且適于長期服用的優(yōu)點。

附圖說明

圖1為本發(fā)明對阿爾海默式綜合癥大鼠海馬ca1區(qū)皮層錐體細胞形態(tài)學(xué)的影響(光鏡0.8k×)示意圖。

具體實施方式

本發(fā)明為一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物及其應(yīng)用，其中，該藥物組合物包含下列原料配制而成：紫堇靈、青陽參苷元、環(huán)維黃楊星d。

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈10～100份、青陽參苷元10～100份、環(huán)維黃楊星d7～100份。

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈10～80份、青陽參苷元10～80份、環(huán)維黃楊星d7～80份。

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈10～50份、青陽參苷元10～50份、環(huán)維黃楊星d7～50份。

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈20份、青陽參苷元15份、環(huán)維黃楊星d7份。

本發(fā)明還提供了上述藥物組合物在制備治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物中的應(yīng)用。

為了更加清楚的解釋本發(fā)明，現(xiàn)結(jié)合具體實施例對其進行進一步說明。具體的實施例如下：

實施例一

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈9份、青陽參苷元101份、環(huán)維黃楊星d6.5份。

實施例二

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈102份、青陽參苷元9份、環(huán)維黃楊星d101份。

實施例三

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈101份、青陽參苷元102份、環(huán)維黃楊星d6.3份。

實施例四

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈10份、青陽參苷元10份、環(huán)維黃楊星d7份。

實施例五

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈100份、青陽參苷元100份、環(huán)維黃楊星d100份。

實施例六

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈55份、青陽參苷元55份、環(huán)維黃楊星d53.5份。

實施例七

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈80份、青陽參苷元80份、環(huán)維黃楊星d80份。

實施例八

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈45份、青陽參苷元45份、環(huán)維黃楊星d43.5份。

實施例九

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈80份、青陽參苷元10份、環(huán)維黃楊星d55份。

實施例十

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈50份、青陽參苷元50份、環(huán)維黃楊星d50份。

實施例十一

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈30份、青陽參苷元30份、環(huán)維黃楊星d28.5份。

實施例十二

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈10份、青陽參苷元50份、環(huán)維黃楊星d18份。

實施例十三

一種治療阿爾海默式綜合癥的藥物組合物，該藥物組合物包含下列原料按照重量份數(shù)配制而成：紫堇靈20份、青陽參苷元15份、環(huán)維黃楊星d7份。

上述實施例僅僅是為清楚地說明本發(fā)明所作的舉例，而并非對實施方式的限定。對于所屬領(lǐng)域的普遍技術(shù)人員來說，在上述說明的基礎(chǔ)上還可以做出其它不同形式的變化或變動。這里無需也無法對所有的實施方式予以窮舉，而由此所引申出的顯而易見的變化或變動仍處于本發(fā)明創(chuàng)造權(quán)利要求的保護范圍之中。

本發(fā)明可通過紫堇靈、青陽參苷元、環(huán)維黃楊星d制備成各種不同形式的藥劑，如：水溶劑，散劑和合劑等形式；當(dāng)需要制備水溶劑時按照以下重量稱取藥物：紫堇靈20mg、青陽參苷元30mg、環(huán)維黃楊星d15mg，溶于三蒸水，分裝即可。當(dāng)需要制備散劑時按照以下重量稱取藥物：紫堇靈20g、青陽參苷元30g、環(huán)維黃楊星d15g，混合、分裝即可。當(dāng)需要制備合劑時按照以下重量稱取藥物：紫堇靈20g、青陽參苷元30g、環(huán)維黃楊星d15g、分裝、灌裝膠囊。

實驗例1

檢測本發(fā)明對大鼠跳臺、避暗試驗的影響；

1、原料：紫堇靈、青陽參苷元、環(huán)維黃楊星d上述原料均由上?？婆d商貿(mào)有限公司購置；氫化麥角堿由上海華太藥業(yè)股份有限公司購置；胞二磷膽堿由蘇州天馬精細化學(xué)品股份有限公司購置；高泛酸鈣由上海佳倫生物科技有限公司購置；金剛烷胺由石家莊市三和藥業(yè)有限公司購置；卵磷脂由廣州邦利生物科技有限公司購置。

2、儀器：大鼠跳臺記錄系統(tǒng)由淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司購置、大鼠避暗儀由淮北正華生物儀器設(shè)備有限公司購置。

3、動物：sprague-dawley(sd)大鼠，6周齡、雄性、180～220g、清潔級由河南省實驗動物中心提供。

4、實驗分組：(1)空白對照組：健康sd大鼠20只，每天清晨空腹三蒸水灌胃，灌胃容量為10ml/kg，連續(xù)灌胃8周；(2)阿爾海默式綜合癥模型組：2vo法制備阿爾海默式綜合癥大鼠模型20只；(3)低劑量本發(fā)明組：阿爾海默式綜合癥模型大鼠20只，每天清晨空腹用本發(fā)明溶液灌胃，灌胃濃度5mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(4)中劑量本發(fā)明組：阿爾海默式綜合癥模型大鼠20只，每天清晨空腹用本發(fā)明溶液灌胃，灌胃濃度10mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(5)高劑量本發(fā)明組：阿爾海默式綜合癥模型大鼠20只，每天清晨空腹用本發(fā)明溶液灌胃，灌胃濃度20mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(6)氫化麥角堿組：阿爾海默式綜合癥模型大鼠20只，每天清晨空腹用氫化麥角堿溶液灌胃，灌胃濃度2.0mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(7)胞二磷膽堿組：阿爾海默式綜合癥模型大鼠20只，每天清晨空腹用胞二磷膽堿溶液灌胃，灌胃濃度1.0mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(8)高泛酸鈣組：阿爾海默式綜合癥模型大鼠20只，每天清晨空腹用高泛酸鈣溶液灌胃，灌胃濃度2mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(9)金剛烷胺組：阿爾海默式綜合癥模型大鼠20只，每天清晨空腹用金剛烷胺溶液灌胃，灌胃濃度0.5mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；(10)卵磷脂組：阿爾海默式綜合癥模型大鼠20只，每天清晨空腹用卵磷脂溶液灌胃，灌胃濃度0.2mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周。

5、實驗內(nèi)容：大鼠跳臺試驗、大鼠避暗試驗。

6、統(tǒng)計學(xué)方法：所有數(shù)據(jù)以均數(shù)±標(biāo)準差表示。組間差異比較用anova及newman-student多重比較；t檢驗分析，由spss13.0統(tǒng)計軟件完成，雙側(cè)p＜0.05認為差異有顯著性。

7、結(jié)果

7.1本發(fā)明對大鼠跳臺試驗的影響：試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明可明顯提高大鼠跳臺試驗潛伏期、減少錯誤次數(shù)，并且具有顯著的劑量依賴性；與氫化麥角堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂對照組比較，存在明顯的差異(p＜0.05)。(結(jié)果見表1)

表1本發(fā)明可對阿爾海默式綜合癥大鼠跳臺試驗的影響

注：與阿爾海默式綜合癥模型組比較，*p＜0.05；與高劑量本發(fā)明組比較，#＜0.05。

7.2本發(fā)明對阿爾海默式綜合癥大鼠避暗試驗的影響：試驗結(jié)果顯示，本發(fā)明可明顯提高阿爾海默式綜合癥大鼠避暗試驗潛伏期，減少錯誤次數(shù)，并且具有顯著的劑量依賴性；與氫化麥角堿、胞二磷膽堿、高泛酸鈣、金剛烷胺、卵磷脂對照組比較，存在明顯的差異(p＜0.05)。(結(jié)果見表2)

表2本發(fā)明對阿爾海默式綜合癥大鼠避暗試驗的影響

注：與阿爾海默式綜合癥模型組比較，*p＜0.05；與高劑量本發(fā)明組比較，#＜0.05。

實驗例2

檢測本發(fā)明對大鼠海馬ca1區(qū)錐體細胞形態(tài)學(xué)影響。

1、原料：紫堇靈、青陽參苷元、環(huán)維黃楊星d上述原料均由上?？婆d商貿(mào)有限公司購置。

2、儀器：ts1000尼康顯微鏡。

3、動物：sd大鼠，6周齡、雄性、180～220g、清潔級，由河南省實驗動物中心提供。

4、實驗分組：分組：(1)正常對照組：健康sd大鼠20只，每天清晨空腹用三蒸水灌胃，灌胃容量為10ml/kg，連續(xù)灌胃8周；(2)阿爾海默式綜合癥模型組：2vo法制備阿爾海默式綜合癥大鼠模型20只；(3)服用本發(fā)明組：阿爾海默式綜合癥模型大鼠20只，每天清晨空腹用本發(fā)明溶液灌胃，灌胃濃度10mg/kg，灌胃容量為10ml/kg給藥，連續(xù)灌胃8周；

5、實驗內(nèi)容：光鏡下形態(tài)學(xué)觀察。

6、結(jié)果：本發(fā)明對阿爾海默式綜合癥大鼠海馬ca1區(qū)皮層錐體細胞形態(tài)學(xué)的影響(光鏡0.8k×)。如圖1所示，阿爾海默式綜合癥模型組大鼠海馬ca1區(qū)三層錐體細胞排列紊亂；部分錐體細胞腫脹，并有炎細胞浸潤，星形膠質(zhì)細胞增生；部分錐體細胞胞體變小或呈三角形，頂樹突延長，有核固縮和破裂現(xiàn)象，胞漿呈均勻嗜伊紅色；部分錐體細胞胞核變淺，基質(zhì)疏松伴微空泡形成；血管周圍有紅細胞滲出，個別可見小血管增生。服用本發(fā)明組可明顯抑制海馬ca1錐體細胞形態(tài)學(xué)改變，細胞形態(tài)基本正常，可見典型的三層細胞排列。圖1中所示的空白對照組為1；阿爾海默式綜合癥模型組為2；服用本發(fā)明組為3。

本發(fā)明中所述的藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑的形式和特征由將與其混合的活性成分的量、給藥途徑、體內(nèi)過程(包括吸收、分布、代謝、排泄)以及其它已知的變量所確定。這些載體必需是“可接受的”，即它們應(yīng)與制劑的其它成分可適配，不會影響該制劑的效果以及不會有害于該制劑的接受者。例如，所使用的藥學(xué)載體可以是固體或者液體。固體載體的例子是乳糖、白土、蔗糖、滑石粉、明膠、瓊脂、果膠、阿拉伯樹膠、硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、膠原蛋白水解產(chǎn)物等。液體載體的例子是磷酸緩沖鹽溶液、糖漿、乳液、潤濕劑、無菌溶液等。類似地，載體或稀釋劑可包括本領(lǐng)域周知的延時型材料，如單獨的單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯或者與蠟的混合物。可使用大范圍的藥物形式。因此，如果使用固體載體，該制劑可以成片劑、以粉末或顆粒形式放在硬的明膠膠囊、成錠劑或糖錠的形式。固體載體的量的變化將很大，但較佳約為50mg到約1g。當(dāng)使用液體載體時，制劑可以成糖漿、乳液、軟的明膠膠囊的形式。