專(zhuān)利名稱(chēng)：還原型輔酶q的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及到一種制備還原型輔酶Q10的方法。與氧化型輔酶Q10相比，還原型輔酶Q10表現(xiàn)出更高的口服吸收率，且該化合物可用作有益食品、功能性營(yíng)養(yǎng)食品、特種健康食品、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑、營(yíng)養(yǎng)素、飲料、飼料、動(dòng)物藥、化妝品、藥物、治療用藥、預(yù)防用藥等的組分。
背景技術(shù)：
已知的還原型輔酶Q10的制備方法如下，通過(guò)常規(guī)方法，如合成，發(fā)酵，或從天然產(chǎn)物中提取制得輔酶Q10，再濃縮由色譜分離產(chǎn)生含還原型輔酶Q10的洗脫液部分，即得到還原型輔酶Q10(JP-A-10-109933)。此時(shí)，如上面引文所述，可以先用還原劑如硼氫化鈉或連二亞硫酸鈉(sodiumdithionite)還原還原型輔酶Q10中所含的氧化型輔酶Q10，之后再進(jìn)行色譜分離濃縮，也可以通過(guò)上述還原劑與現(xiàn)有的高純級(jí)輔酶Q10(氧化型)的反應(yīng)來(lái)制備還原型輔酶Q10。
JP-A-57-70834公開(kāi)了一種合成還原型輔酶Q10的方法，即把輔酶Q10溶于己烷，同時(shí)把兩倍于輔酶Q10重量的連二亞硫酸鈉(sodiumdithionite)加入溶液中并攪拌。
但本申請(qǐng)的發(fā)明人初步研究上述還原方法后發(fā)現(xiàn)該方法不易以較高收率獲得高質(zhì)量的還原型輔酶Q10。
上述問(wèn)題不僅導(dǎo)致經(jīng)濟(jì)上的不利，還引起諸如產(chǎn)品中混入不易除去的氧化型輔酶Q10等質(zhì)量問(wèn)題。此外，大量使用還原劑將導(dǎo)致除去還原劑和消除還原劑污染的負(fù)擔(dān)加重，并產(chǎn)生一些衍生的成分。
因而，上述還原反應(yīng)的不利之處使得進(jìn)一步的純化的過(guò)程變得更加必要。
發(fā)明概述根據(jù)前述內(nèi)容，本發(fā)明的目的是提供一種獲得還原型輔酶Q10的方便有效的方法。
本申請(qǐng)的發(fā)明人深入研究后發(fā)現(xiàn)，可通過(guò)一種方便有效的方式以高收率獲得高質(zhì)量的還原型輔酶Q10，具體是通過(guò)特定條件下的還原反應(yīng)，即一種制備還原型輔酶的方法，其中包括用連二亞硫酸(hyposulfurousacid)或其鹽還原氧化型輔酶Q10。
相應(yīng)地，本發(fā)明涉及到一種合成還原型輔酶Q10的方法，其中包括使用連二亞硫酸或其鹽還原水性介質(zhì)中的還原型輔酶Q10，該反應(yīng)需在有鹽共存和/或在無(wú)氧環(huán)境下進(jìn)行，且PH值需在7或以下。
發(fā)明詳述以下詳細(xì)描述本發(fā)明。
本發(fā)明使用連二亞硫酸或其鹽作為還原劑。對(duì)連二亞硫酸或其鹽沒(méi)有特殊的限制，但優(yōu)選連二亞硫酸鹽。對(duì)連二亞硫酸鹽沒(méi)有特殊的限制，但包括優(yōu)選的種類(lèi)，如堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和類(lèi)似的鹽。優(yōu)選堿金屬鹽如鋰鹽、鈉鹽和鉀鹽，最優(yōu)選鈉鹽。
上述還原反應(yīng)在水性介質(zhì)中進(jìn)行。對(duì)還原反應(yīng)中水的用量沒(méi)有特殊的限制，但應(yīng)使適量的還原劑，也就是連二亞硫酸或其鹽，可以被溶解掉。舉例來(lái)說(shuō)，相對(duì)于水的重量，連二亞硫酸或其鹽的用量一般調(diào)至不高于30w/w％是合理的，優(yōu)選不高于20w/w％?？紤]到其中的產(chǎn)率，連二亞硫酸或其鹽的用量一般調(diào)至不低于1w/w％是合理的，優(yōu)選不低于5w/w％，更優(yōu)選不低于10連二亞硫酸或其鹽的用量一般調(diào)至不高于30w/w％是合理的，優(yōu)選不高于20w/w％。
上述反應(yīng)需在有鹽共存和/或在無(wú)氧環(huán)境下進(jìn)行，且PH值需在7或以下。換句話(huà)說(shuō)，當(dāng)有鹽共存且PH值在7以下時(shí)，上述還原反應(yīng)可在有氧環(huán)境下進(jìn)行。此外，還原反應(yīng)在無(wú)氧環(huán)境且PH值在7以下進(jìn)行時(shí)，沒(méi)有鹽共存的條件也是允許的。此外，PH值在7以下，有鹽共存而且在無(wú)氧環(huán)境下，反應(yīng)也能進(jìn)行。
對(duì)上述鹽沒(méi)有特殊的限制只要它們不和還原型輔酶Q10發(fā)生氧化。作為例子，值得一提的有，由堿金屬如鋰、鈉、鉀，或堿土金屬如鎂、鉀，與鹵原子如氟、氯、溴，或無(wú)機(jī)酸如硫酸或有機(jī)酸如甲酸、乙酸、丙酸除去一個(gè)質(zhì)子后的殘基組成的鹽。這其中，優(yōu)選無(wú)機(jī)酸，更優(yōu)選氯化鈉、氯化鉀、硫酸鈉和類(lèi)似的鹽。
關(guān)于上述鹽的濃度，優(yōu)選高濃度。具體來(lái)說(shuō)，相對(duì)于水，濃度優(yōu)選在3w/w％以上，較優(yōu)選在5w/w％以上，更優(yōu)選在10w/w％以上。尤其優(yōu)選在反應(yīng)體系(水性介質(zhì))中溶解的鹽至飽和或近飽和。
通過(guò)以惰性氣體置換、減壓、煮沸、或合用這些手段來(lái)獲得無(wú)氧環(huán)境。反應(yīng)優(yōu)選至少在置換以惰性氣體后，即在惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行。至于惰性氣體，值得一提的例子有，氮?dú)?、氦氣、氬氣、氫氣，和二氧化碳?xì)狻６鴥?yōu)選的是氮?dú)狻?br> 已發(fā)現(xiàn)在有鹽共存和/或在上述無(wú)氧環(huán)境下的還原反應(yīng)在用連二亞硫酸或其鹽作還原劑時(shí)尤其有效。該反應(yīng)大大有助于提高產(chǎn)率和減少還原劑的使用。
此外，上述還原反應(yīng)進(jìn)行時(shí)pH值需在7或以下，優(yōu)選pH值的范圍在3到7之間，更優(yōu)選在3到6之間。上述pH根據(jù)酸(例如，無(wú)機(jī)酸如鹽酸和硫酸)和堿(例如堿金屬的氫氧化物如氫氧化鈉)而調(diào)整。
如上面內(nèi)容所述，可以適當(dāng)?shù)乜刂撇煌囊蛩?，以把氧化型輔酶Q10的殘留或還原型輔酶Q10的副產(chǎn)物氧化型輔酶Q10的形成降至最低，以進(jìn)行高產(chǎn)多合成。
上述還原反應(yīng)提供了優(yōu)良的反應(yīng)環(huán)境，能使還原反應(yīng)較好的進(jìn)行，并把作為殘留、副產(chǎn)物和雜質(zhì)的氧化型輔酶Q10降至最低。因此可維持高產(chǎn)。而且可以最小化上述連二亞硫酸及其鹽的用量。
對(duì)連二亞硫酸或其鹽的用量沒(méi)有特殊的限制。但從經(jīng)濟(jì)角度出發(fā)，可以不大于氧化型輔酶Q10的加料重量。按重量計(jì)，下限優(yōu)選不小于氧化型輔酶Q10加料重量的約1/5，較優(yōu)選不小于約2/5，更優(yōu)選不小于3/5。因而，當(dāng)連二亞硫酸或其鹽的用量在上述加料重量的2/5和大致相當(dāng)于加料重量之間時(shí)，反應(yīng)可以順利進(jìn)行。
還原反應(yīng)最好在反應(yīng)液強(qiáng)制流動(dòng)的情況下進(jìn)行。單位體積所需的攪拌功率一般不小于0.01kw/m3，優(yōu)選不小于0.1kw/m3，更優(yōu)選不小于0.3kw/m3。上述強(qiáng)制流動(dòng)通過(guò)轉(zhuǎn)動(dòng)攪拌槳獲得。但通過(guò)其它方式產(chǎn)生流動(dòng)時(shí)，不一定需要使用攪拌槳。例如可以使用一種基于液體循環(huán)的方法。
對(duì)還原反應(yīng)的溫度沒(méi)有特殊的限制，但優(yōu)選在100℃或以下，較優(yōu)選在80℃或以下，更優(yōu)選在60℃或以下。溫度的低限優(yōu)選是系統(tǒng)多固化溫度。反應(yīng)優(yōu)選在0-100℃進(jìn)行，更優(yōu)選0-80℃，還更優(yōu)選0-60℃。
對(duì)還原反應(yīng)底物的濃度沒(méi)有特殊的限制，但相對(duì)于溶劑的重量，氧化型輔酶Q10的重量?jī)?yōu)選不少于1w/w％，較優(yōu)選不少于3w/w％，更優(yōu)選不少于10w/w％，尤其優(yōu)選不少于15w/w％。對(duì)上限也沒(méi)有特殊的限制，但優(yōu)選不高于60w/w％，較優(yōu)選不高于50w/w％，更優(yōu)選不高于40w/w％，尤其優(yōu)選不高于30w/w％。因而，在底物濃度大約在1到60w/w％之間，優(yōu)選在約3到50w/w％之間，更優(yōu)選在約10到40w/w％之間時(shí)反應(yīng)可以順利進(jìn)行。
上述反應(yīng)在水性介質(zhì)中進(jìn)行。水性介質(zhì)可以是簡(jiǎn)單的水或水與有機(jī)溶劑的組合。
對(duì)上述有機(jī)溶劑沒(méi)有特殊的限制，但考慮到還原型輔酶Q10的產(chǎn)率和質(zhì)量，優(yōu)選烴、脂肪酸酯、醚和腈中的至少一種，更優(yōu)選烴。上述有效有機(jī)溶劑有很強(qiáng)的抑制氧化型輔酶Q10形成殘留、副產(chǎn)物和雜質(zhì)的能力。
對(duì)烴沒(méi)有特別的限制，但值得一提的例子有，脂肪烴、芳烴、鹵化烴等。優(yōu)選脂肪烴和芳烴，更優(yōu)選脂肪烴。
對(duì)脂肪烴沒(méi)有特別的限制，可以是環(huán)或非環(huán)、飽和或不飽和。然而，這些烴一般應(yīng)有3到20個(gè)碳原子，優(yōu)選是5至12個(gè)碳原子。
至于具體的例子，值得一提的例子有，丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、2-甲基丁烷、環(huán)戊烷、2-戊烯、正己烷、2-甲基戊烷、2，2-二甲基丁烷、2，3-二甲基丁烷、甲基環(huán)戊烷、環(huán)己烷、1-己烯、環(huán)己烯、庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基環(huán)己烷、1-庚烯、辛烷、2，2，3-三甲基戊烷、異辛烷、乙基環(huán)己烷、1-辛烯、壬烷、2，2，5-三甲基己烷、1-壬烯、癸烷、1-癸烯、對(duì)-薄荷烷、十一烷、十二烷，等。
這些烴中，優(yōu)選的有5到8個(gè)碳原子的飽和脂肪酸，優(yōu)先使用戊烷、2-甲基丁烷和環(huán)戊烷，這些烴有5個(gè)碳原子(稱(chēng)作“戊烷類(lèi)”)；正己烷，2-甲基戊烷，2，2-二甲基丁烷，2，3-二甲基丁烷，甲基環(huán)戊烷、環(huán)己烷，這些烴有6個(gè)碳原子(稱(chēng)作“己烷類(lèi)”)；庚烷、2-甲基己烷、3-甲基己烷、2，3-二甲基戊烷、2，4-二甲基戊烷、甲基環(huán)己烷，這些烴有7個(gè)碳原子(稱(chēng)作“庚烷類(lèi)”)；辛烷、2，2，3-三甲基戊烷，異辛烷、乙基環(huán)己烷，這些烴有8個(gè)碳原子(稱(chēng)作“辛烷類(lèi)”)；及它們的混合物。尤其優(yōu)選上面的庚烷類(lèi)，它傾向于表現(xiàn)出很高的抗氧化保護(hù)作用，最優(yōu)選的是庚烷。
對(duì)芳烴沒(méi)有特殊的限制，但一般應(yīng)有6到20個(gè)碳原子，優(yōu)選的有6到12個(gè)碳原子，更優(yōu)選的有7到10個(gè)碳原子。作為具體的例子，值得一提的有，苯、甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、乙苯、異丙基苯、莢、萘滿(mǎn)、丁基苯、對(duì)甲基異丙基苯、環(huán)己基苯、二乙基苯、戊基苯、二戊基苯、十二烷基苯、苯乙烯，等。優(yōu)選甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、乙苯、異丙基苯、莢、萘滿(mǎn)、丁基苯、對(duì)甲基異丙基苯、環(huán)己基苯、二乙基苯和戊基苯。更有選甲苯、二甲苯、鄰二甲苯、間二甲苯、對(duì)二甲苯、異丙基苯和萘滿(mǎn)，最優(yōu)選異丙基苯。
對(duì)鹵化烴沒(méi)有特殊的限制，可以是環(huán)或非環(huán)、飽和或不飽和。然而，優(yōu)選非環(huán)鹵代烴。較優(yōu)選氯代烴和氟代烴，更優(yōu)選氯化烴。需要補(bǔ)充的是，所用的烴有1到6個(gè)碳原子，優(yōu)選的有1到4個(gè)碳原子，更優(yōu)選的有1到2個(gè)碳原子。
作為具體的例子，值得一提的有，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、五氯乙烷、六氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、1，2-二氯丙烷、1、2、3-三氯丙烷、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷，等。
優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，1-二氯乙烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯乙烯、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯和1，1，1，2-四氟乙烷。更優(yōu)選二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烯、三氯乙烯、氯苯、1，1，1，2-四氟乙烷。
對(duì)脂肪酸酯沒(méi)有特殊的限制，但值得一提的例子有，丙酸酯、醋酸酯、甲酸酯，等。優(yōu)選醋酸酯和甲酸酯，更優(yōu)選的是醋酸酯。對(duì)酯的官能團(tuán)也沒(méi)有特殊的限制，但常用有1到8個(gè)碳原子的烷基酯和有1到8個(gè)碳原子的芳烷基酯，優(yōu)選有1到6個(gè)碳原子的烷基酯，更優(yōu)選有1到4個(gè)碳原子的烷基酯。
至于丙酸酯類(lèi)，值得一提的例子有，丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丁酯、丙酸異戊酯，等。
至于醋酸酯類(lèi)，值得一提的是醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、醋酸異丁酯、醋酸仲丁酯、醋酸戊酯、醋酸異戊酯、醋酸仲己酯、醋酸環(huán)己酯、醋酸苯酯，等。優(yōu)選醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯、醋酸異丁酯、醋酸仲丁酯、醋酸戊酯、醋酸異戊酯、醋酸仲己酯和醋酸環(huán)己酯。更優(yōu)選是醋酸甲酯、醋酸乙酯、醋酸丙酯、醋酸異丙酯、醋酸丁酯和醋酸異丁酯。最優(yōu)選是醋酸乙酯。
至于甲酸酯類(lèi)，值得一提的例子有，甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸異丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯、甲酸正丁酯、甲酸戊酯，等。優(yōu)選是甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、甲酸異丁酯和甲酸戊酯。最優(yōu)選是甲酸乙酯。
對(duì)醚沒(méi)有特殊的限制，可以是環(huán)或非環(huán)、飽和或不飽和。但優(yōu)選飽和的醚。一般來(lái)說(shuō)，選用有3到20個(gè)碳原子的醚，優(yōu)選有4到12個(gè)碳原子的醚、更優(yōu)選有4到8個(gè)碳原子的醚。
作為具體的例子，值得一提的有，二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二己基醚、乙基乙烯基醚、丁基乙烯基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二噁烷、呋喃、2-甲基呋喃、四氫呋喃、四氫吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、乙二醇二丁醚、乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇丁醚，等。
優(yōu)選二乙醚、甲基叔丁基醚、二丙基醚、二異丙基醚、二丁基醚、二己基醚、苯甲醚、苯乙醚、丁基苯基醚、甲氧基甲苯、二噁烷、2-甲基呋喃、四氫呋喃、四氫吡喃、乙二醇二甲醚、乙二醇二丁醚、乙二醇甲醚和乙二醇乙醚。較優(yōu)選是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚、二噁烷、四氫呋喃、乙二醇甲醚和乙二醇乙醚。更有選是二乙醚、甲基叔丁基醚、苯甲醚，等。最優(yōu)選是甲基叔丁基醚。
對(duì)腈沒(méi)有特殊的限制，可以是環(huán)或非環(huán)、飽和或不飽和。然而，優(yōu)選用飽和的腈。一般來(lái)說(shuō)，選用有2到20個(gè)碳原子的腈、優(yōu)選有2到12個(gè)碳原子的腈、更優(yōu)選有2到8個(gè)碳原子的腈。
作為特例，值得一提的是，乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、戊腈、戊二腈、己腈、庚腈、辛腈、十一烷腈、十二烷腈、十三烷腈、十五烷腈、硬脂腈、氯乙腈、溴乙腈、氯丙腈、溴丙腈、甲氧乙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、甲苯腈、芐腈、氯芐腈、溴芐腈、氰基苯甲酸、硝基芐腈、苯甲氧腈(anisonitrile)、鄰苯二甲腈(phthalonitrile)、溴甲苯腈、氰基苯甲酸甲酯、甲氧基芐腈、乙酰芐腈、萘腈、聯(lián)苯腈(biphenylcarbonitrile)、苯基丙腈、苯基丁腈、甲苯基乙腈、聯(lián)苯乙腈、萘基乙腈、硝基苯乙腈、氰化氯苯、環(huán)丙烷腈、環(huán)己烷腈、環(huán)庚烷腈、苯基環(huán)己烷腈、甲苯基環(huán)己烷腈，等。
優(yōu)選乙腈、丙腈、丙二腈、丁腈、異丁腈、丁二腈、氯丙腈、氰基乙酸甲酯、氰基乙酸乙酯、苯腈、芐腈。更優(yōu)選是乙腈、丙腈、丁腈和異丁腈，最優(yōu)選乙腈。
在上述還原反應(yīng)的溶劑中，尤其優(yōu)選難溶于水的溶劑。這有利于還原反應(yīng)地充分進(jìn)行和還原反應(yīng)的后處理。
從上述溶劑中選擇所用溶劑時(shí)，優(yōu)先考慮沸點(diǎn)和粘度；比如，溶劑的沸點(diǎn)應(yīng)允許為了提高溶解度而進(jìn)行適當(dāng)?shù)募訜?，且有利于通過(guò)干燥除去濕漿中的溶劑和從結(jié)晶的濾液中回收溶劑(一個(gè)大氣壓時(shí)大約30-150℃)，溶劑的熔點(diǎn)要使得在室溫下操作時(shí)或在冷卻至室溫或室溫以下(不低于0℃，優(yōu)選不低于約10℃，更優(yōu)選不低于約20℃)的過(guò)程中溶劑不易固化，溶劑的粘度要低(20℃時(shí)不高于約10cp)。從工業(yè)操作的角度考慮，優(yōu)選常溫下不易揮發(fā)的溶劑。比如，優(yōu)選沸點(diǎn)不低于80℃的溶劑，更優(yōu)選沸點(diǎn)不低于90℃的溶劑。
一般來(lái)說(shuō)反應(yīng)可以在5內(nèi)完成，優(yōu)選在3小時(shí)內(nèi)完成，更優(yōu)選在1小時(shí)內(nèi)。
反應(yīng)完成后，回收含有產(chǎn)物還原型輔酶Q10的有機(jī)相，從反應(yīng)所得水溶性混合物萃取還原型輔酶Q10至有機(jī)溶劑中，如果必需(最好如此)，有機(jī)相用水或鹽水或類(lèi)似物反復(fù)洗滌以完全去除污染物。對(duì)水沒(méi)有特別的限制，但考慮到液體分離比較容易，優(yōu)選水或含鹽水溶液，尤其是無(wú)機(jī)鹽如氯化鈉、氯化鉀和硫酸鈉等的水溶液(其中鹽的濃度宜高，通常在5w/w％或以上，優(yōu)選在10w/w％或以上，更優(yōu)選飽和或近飽和時(shí)的濃度)。上述萃取和洗滌一般在酸性條件下進(jìn)行，優(yōu)選的pH值為6或更低，更優(yōu)選為5或更低，以使生成的副產(chǎn)物氧化型輔酶Q10最少。
對(duì)上述萃取所用的有機(jī)溶劑沒(méi)有特殊的限制，但考慮到前面所說(shuō)的原因，優(yōu)選一種選自上述烴、脂肪酸酯、醚和腈的溶劑。優(yōu)選與上述還原反應(yīng)使用的有機(jī)溶劑相同的有機(jī)溶劑作萃取劑。
如上所得含有還原型輔酶Q10的有機(jī)相進(jìn)行下述操作，適當(dāng)?shù)芈?lián)用冷卻、濃縮、溶劑置換和類(lèi)似手段，使還原型輔酶Q10結(jié)晶析出。上述方法回收得到的高質(zhì)量還原型輔酶Q10在/常壓或減壓下干燥。
上述還原反應(yīng)后的處理，也就是從萃取到回收干燥晶體的一系列操作，應(yīng)在無(wú)氧環(huán)境下進(jìn)行。例如，作為優(yōu)選，這些反應(yīng)可在惰性氣體環(huán)境下進(jìn)行，如氮?dú)狻⒑?、二氧化碳?xì)狻鍤夂蜌錃猸h(huán)境。優(yōu)選氮?dú)狻?br> 根據(jù)本發(fā)明，可以適當(dāng)控制不同的抑制副產(chǎn)物和氧化型輔酶Q10形成雜質(zhì)的因素，這樣就能方便有效的獲得高產(chǎn)率高質(zhì)量的還原型輔酶Q10。根據(jù)本發(fā)明的方法獲得的還原型輔酶Q10具有很高的純度，可以預(yù)期的還原型輔酶/氧化型輔酶的重量比不低于96/4，優(yōu)選不低于98/2，更優(yōu)選不低于99/1。
本發(fā)明的具體實(shí)施方式
下面進(jìn)一步舉例闡述本發(fā)明，但這些例子對(duì)本發(fā)明的范圍絕不起任何限制，在該例中，還原型輔酶Q10的純度和還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比經(jīng)下述具體的HPLC分析測(cè)定。但所測(cè)定的還原型輔酶Q10的純度絕不表示對(duì)依照本發(fā)明得到的純度值的限定。同樣，所得還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比值也不表示該比率的上限。
(HPLC的條件)柱SYMMETRY C18柱(Waters公司的產(chǎn)品)，250mm(長(zhǎng)度)，4.6mm(內(nèi)徑)；流動(dòng)相乙醇∶甲醇＝4∶3(v/v)；檢出波長(zhǎng)210nm；流速1ml/min；還原型輔酶Q10的保留時(shí)間9.1min；氧化型輔酶Q10的保留時(shí)間13.3min。
(例1)在48℃攪拌100g氧化型輔酶Q10(純度99.4％)，攪拌時(shí)(攪拌功率0.3kw/m3)逐漸加入作為還原劑的水溶液，所述水溶液是把80g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1100g 10w/w％的鹽水中制備而成，使還原反應(yīng)在48℃和PH值4到6的條件下進(jìn)行。兩小時(shí)后，再加入1000g庚烷，水相被除去。然后把庚烷相用1000gPH值經(jīng)鹽酸調(diào)至3的飽和鹽水沖洗六次，得到還原型輔酶Q10的庚烷溶液。所有上述操作在氮?dú)猸h(huán)境下完成。庚烷溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.5/0.5，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為99％。
(例2)除了反應(yīng)在空氣中進(jìn)行外，按與例1相同的方法制得還原型輔酶Q10的庚烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.0/1.0，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為99％。
(例3)除了作為還原劑的水溶液(未加氯化鈉)是用80g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000m的水中制備而成之外，按與例1相同的方法制得還原型輔酶Q10的庚烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.4/0.6，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為99％。
(對(duì)照例1)除了作為還原劑的水溶液(未加氯化鈉)是用80g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000m的水中制備而成，且反應(yīng)在空氣中進(jìn)行之外，按與例1相同的方法制得還原型輔酶Q10的庚烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是87.4/12.6，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為87％。
(例4)在25℃時(shí)把氧化型輔酶Q10(100g；純度99.4％)溶于1000g的庚烷中，進(jìn)行攪拌(攪拌功率0.3kw/m3)并逐漸加入作為還原劑的水溶液，所述水溶液是把62g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1100g 10w/w％的鹽水中制備而成，使還原反應(yīng)在25℃和PH值4到6的條件下進(jìn)行。兩小時(shí)后，從反應(yīng)液中除去水相，將庚烷相用1000gPH值經(jīng)鹽酸調(diào)至3的飽和鹽水沖洗六次，得到還原型輔酶Q10的庚烷溶液。所有上述操作在氮?dú)猸h(huán)境下完成。庚烷溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.5/0.5，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為99％。
(例5)除了反應(yīng)在空氣中進(jìn)行外，按與例4相同的方法制得還原型輔酶Q10的庚烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.3/0.7，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為99％。
(例6)除了作為還原劑的水溶液(未加氯化鈉)是用62g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000g的水中制備而成之外，按與例4相同的方法制得還原型輔酶Q10的庚烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.4/0.6，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為99％。
(例7)除了己烷用作溶解氧化型輔酶的溶劑外，按與例5相同的方法制得還原型輔酶Q10的己烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.1/0.9，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為99％。
(對(duì)照例2)除了作為還原劑的水溶液(未加氯化鈉)是用62g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000g的水中制備而成之外，按與例4相同的方法制得還原型輔酶Q10的庚烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是91.0/9.0，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為91％。
(例8)除了己烷作為還原劑和水溶液(未加氯化鈉)是用60g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1000m的水中制備而成之外，按與例4相同的方法制得還原型輔酶Q10的己烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.3/0.7，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為99％。
(對(duì)照例3)除了反應(yīng)在空氣中進(jìn)行外，按與例8相同的方法制得還原型輔酶Q10的庚烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是90.9/9.1，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為91％。
(例9)除了作為還原劑的水溶液是用80g連二亞硫酸鈉(純度至少75％)溶于1050g 5w/w％的鹽水中制備而成，且反應(yīng)在空氣中進(jìn)行之外，按與例1相同的方法制得還原型輔酶Q10的庚烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是98.9/1.1，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為99％。
(對(duì)照例4)除了pH值的范圍在8到9之間進(jìn)行還原反應(yīng)，按與例4相同的方法制得還原型輔酶Q10的庚烷溶液，其中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是54.0/46.0，且按mol計(jì)還原型輔酶Q10的收率為54％。
(參考例1)在25℃將1g還原型輔酶Q10(還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.6/0.4)溶于20g如表1所示的各種溶劑中。在空氣中，35℃下攪拌24小時(shí)后測(cè)溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比，結(jié)果顯示在表1中。
表1

R還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比(參考例2)在35℃將1g還原型輔酶Q10(還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比是99.4/0.6)溶于100g如表2所示的各種溶劑中。在空氣中25℃下攪拌24小時(shí)后測(cè)溶液中還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比，結(jié)果顯示在表2中。
表2

R還原型輔酶Q10/氧化型輔酶Q10的重量比工業(yè)實(shí)用性根據(jù)由上述內(nèi)容構(gòu)成的本發(fā)明，可以方便有效地獲得還原型輔酶Q10，因而，該方法適合于工業(yè)化生產(chǎn)。
權(quán)利要求
1.一種制備還原型輔酶Q10的方法，其中包括使用連二亞硫酸或其鹽還原水性介質(zhì)中的還原型輔酶Q10，該反應(yīng)需在有鹽共存和/或在無(wú)氧環(huán)境下進(jìn)行，且PH值需在7以下。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中的鹽是無(wú)機(jī)鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中水中的鹽濃度是3w/w％或更高。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3中任一的方法，其中無(wú)氧環(huán)境是指惰性氣體環(huán)境。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一的方法，其中pH值在3到7之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一的方法，其中的水性介質(zhì)是含有水和有機(jī)溶劑的混合介質(zhì)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的有機(jī)溶劑是選自烴、脂肪酸酯、醚和腈組成的組的至少一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的有機(jī)溶劑是烴。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的有機(jī)溶劑是戊烷類(lèi)、己烷類(lèi)、庚烷類(lèi)或辛烷類(lèi)中的一種。
10.根據(jù)權(quán)利要求6的方法，其中的有機(jī)溶劑是庚烷類(lèi)中的一種。
11.根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一的方法，其中在還原反應(yīng)后通過(guò)把生成的還原型輔酶Q10萃取到有機(jī)溶劑中來(lái)回收含有還原型輔酶Q10的有機(jī)相。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其中萃取時(shí)pH值要求是6或更小。
13.根據(jù)權(quán)利要求11或12的方法，其中萃取回收的有機(jī)相還要再用水洗。
14.根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一的方法，其中反應(yīng)在無(wú)氧條件下進(jìn)行。
全文摘要
本發(fā)明涉及到一種制備高質(zhì)量還原型輔酶Q
文檔編號(hào)C07C41/00GK1551864SQ02817400
公開(kāi)日2004年12月1日 申請(qǐng)日期2002年7月15日 優(yōu)先權(quán)日2001年7月13日
發(fā)明者植田尚宏, 北村志郎, 上田恭義, 義, 郎 申請(qǐng)人:鐘淵化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社