專利名稱：非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，具有抗HIV-1活性和具有改善的耐受性及藥物動(dòng)力學(xué)曲線。本發(fā)明進(jìn)一步的涉及合成這類化合物中的新中間體和這類化合物在抗病毒方法中的用途以及組合物。
背景技術(shù)：
非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NNRTI)與逆轉(zhuǎn)錄酶上的變構(gòu)位結(jié)合，代表了在抗HIV、特別是HIV-1的藥物中一個(gè)重要的進(jìn)展。國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/03022公開(kāi)了硫脲NNRTI，其后來(lái)在JMed Chem 396 1329-1335(1995)和J Med Chem 39 21 4261-4274(1996)中表示為＂PETT＂(苯基乙基噻唑基硫脲)化合物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/47501、WO/0039095、WO/0056736、WO00/78315和WO00/78721描述了硫脲PETT衍生物，據(jù)稱其優(yōu)選對(duì)抗混合式RT結(jié)合位點(diǎn)。
國(guó)際專利申請(qǐng)WO95/06034和J Med Chem 42 4150-4160(1999)公開(kāi)了PETT NNRTI的脲電子等排物。國(guó)際專利申請(qǐng)WO99/36406公開(kāi)了帶有獨(dú)立環(huán)丙基橋的脲NNRTI，其中苯基左側(cè)具有必須的6-羥基功能；國(guó)際專利申請(qǐng)WO00/47561公開(kāi)了該類化合物的前體藥物。
雖然上述文件中公開(kāi)的脲和硫脲NNRTI具有抗逆轉(zhuǎn)錄酶、特別是抗HIV-1逆轉(zhuǎn)錄酶的活性，但是HIV病毒的本性為復(fù)制重現(xiàn)性很差，從而有迅速耐受新藥的傾向，這促進(jìn)了對(duì)其它抗后病毒劑的需要，抗后病毒劑應(yīng)對(duì)成問(wèn)題的藥物逃逸突變株具有提高的抗病毒性能，特別是在RT 100，103和/或181位置。
另外，現(xiàn)代HIV治療方式，表示為HAART，高效抗后病毒治療，施行的抗病毒為三個(gè)或更多不同類的抗病毒的組合，這種組合的施行如果不能延長(zhǎng)生命，也可用于延長(zhǎng)發(fā)病周期。HAART需要病人遵循復(fù)雜的劑量給藥日程表，有時(shí)每天的許多藥片要在一天中不同的時(shí)間服用，有時(shí)在飯前，有時(shí)在飯后。因此需要一種抗后病毒制劑，能夠允許在劑量給藥方面有更大的靈活性，幫助病人服用。
發(fā)明概述根據(jù)發(fā)明的第一方面，提供了式I化合物 其中R1是O、S；R2是任選取代的含氮雜環(huán)，其中氮位于相對(duì)于(硫)脲鍵的2位；R3是H、C1-C3烷基，R4-R7獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、鹵代C1-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羥基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、氰基-C1-烷基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氰基、鹵素、羥基、酮基等等；X是(CH2)n-D-(CH2)m，D是-NR8-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，R8是H、C1-C3烷基，n和m獨(dú)立地是0或1；和其藥學(xué)可接受的鹽和前體藥物。
一般R1的優(yōu)選是O，即，脲衍生物，雖然R1是S(即，硫脲衍生物)也是非常有效的。
R2典型地包括噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吡咯基、咪唑基、吲哚基、三唑基、四唑基、哌啶基、哌嗪基和稠環(huán)——如苯并噻唑基、苯并吡啶基、苯并二唑基、苯并咪唑基、喹啉基、嘌呤基等等，它們可以任選被取代。
優(yōu)選R2包括吡啶-2-基和噻唑-2-基。
R2上任選的取代基于可以包括最多三個(gè)取代基，諸如C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、C2-C6烯基、C2-C8炔基、C2-C8鏈烯氧基、C1-C6烷氧基C1-C6烷基、C1-C6烷酰基、鹵代C1-C6烷基、C1-C4烷酰氧基、C1-C4烷基巰基、氨基(包括C1-C3烷基取代的氨基)、羧基、氨基甲?；⑶杌?、鹵素、羥基、氨甲基、羧甲基、羥甲基、硝基、芳基(諸如苯基、吡咯-1-基、四唑-5-基、三氮唑-4-基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、吲哚基、哌啶基、哌嗪基等等)，取代的(作為在此定義的)芳基，或-SO2Q或-(＝O)Q，其中Q是C1-C6烷基、鹵素取代的C1-C6烷基、芳基(作為在此定義的)、取代的(作為在此定義的)芳基或氨基。在R2中的雜原子可被衍生，諸如與C1-C6烷基、氧代基等結(jié)合。任選的R2取代基可以在(硫)脲官能基的鄰位或間位，但優(yōu)選是對(duì)位的。
優(yōu)選R2任選的取代包括乙炔基、苯氧基、吡啶-1-基、環(huán)丙基、苯基、鹵素取代的苯基(特別是對(duì)位和間位氯代和氟代的苯基)和二甲基氨基。尤其優(yōu)選R2的取代基包括鹵素(F、Br、Cl和I)和氰基。優(yōu)選鹵素基團(tuán)包括Cl。
R3一般優(yōu)選是H。
優(yōu)選R4是氫、鹵素或羥基，特別是氟。
優(yōu)選R5是鹵素、C1-3烷基羰基、C1-3烷氧基或H，特別是氟，最優(yōu)選H。
優(yōu)選R6是氫、C1-C3烷氧基、C1-3烷基羰基、氰基或乙炔基，特別是甲氧基或氟，最優(yōu)選H。
優(yōu)選R7是氫、鹵素、C1-3烷氧基或C1-3烷基羰基，最優(yōu)選氟。
優(yōu)選R5和R6是H和R4和R7是鹵素，最優(yōu)選兩者是氟。
優(yōu)選D是-O-，n是0，m是1，R1是O，R2是取代的吡啶-2-基和R3是H。另一個(gè)最優(yōu)方案包括化合物，其中D是-O-，n是0，m是1，R1是S，R2是取代的吡啶-2-基和R3是H。
式I化合物可作為外消旋混合物給藥，但是優(yōu)選相對(duì)于構(gòu)形，環(huán)丙基部分中間體(硫)脲官能、X和苯環(huán)(在下面表示為Y)為至少75％——如約90％對(duì)映體純 或 優(yōu)選式I的旋光異構(gòu)體顯示負(fù)旋光度值。這類異構(gòu)體，例如當(dāng)X是-O-CH2-，傾向于較慢地從手性色譜洗脫，例如手性150×10mm，5μm；Crom Tech LTD Colomn，流速4ml/分，移動(dòng)相為在乙腈中89體積％10mMHOAc/NH4OAc。在初步X-射線晶體衍射分析基礎(chǔ)上，目前有利的絕對(duì)構(gòu)型看起來(lái)是 一般優(yōu)選D是-O-。n和m的適宜值包括1∶0和1∶1。n∶m的優(yōu)選值包括0∶2，特別是0∶1，即，苯并二氫吡喃衍生物。特別優(yōu)選的化合物具有的立體化學(xué)結(jié)構(gòu)相應(yīng)于(1S，1aR，7bR)-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙烷并[c]苯并吡喃-1-基。為了清楚起見(jiàn)，指明結(jié)構(gòu) 表達(dá)式C1-Cn烷基，其中n是3、6、7等等，或低級(jí)烷基包括諸如甲基、乙基、正-丙基、異丙基、正丁基、蘇聯(lián)-丁基、叔丁基、正戊基、正己基、3-甲基戊基等這類這類基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)鹵素涉及氯、溴、氟和碘，特別是氟。C1-Cn烷氧基涉及諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等基團(tuán)。C2-Cn烯基涉及諸如乙烯基、1-丙烯-2-基、1-丁烯-4-基、1-戊烯-5-基、1-丁烯-1-基等基團(tuán)。C1-Cn烷基巰基包括甲硫基、乙硫基、叔丁硫基等。C1-Cn烷酰氧基包括乙酰氧基、丙酰氧基、甲酰氧基、丁酰氧基等。C2-Cn鏈烯氧基包括乙烯氧基、丙烯氧基、異丁氧基乙烯基等。鹵代C1-Cn烷基(包括含有該部分的復(fù)合取代基，如鹵代C1-Cn烷氧基)包括被鹵素1至3取代的在此定義的烷基，包括三氟甲基、2-二氯乙基、3，3-二氟丙基等等。術(shù)語(yǔ)胺包括諸如NH2、NHMe、N(Me)2的基團(tuán)，其可任選被鹵素、C1-C7酰氧基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、硝基、羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸杌?、甲基磺酰基氨基等取代。羧基、羧甲基和氨基甲?；ㄏ鄳?yīng)的藥學(xué)可接受的C1-C6烷基酯和芳基酯。
式I化合物的前體藥物是那些在給病人給藥后在體內(nèi)釋放出式I化合物的化合物。典型的前體藥物，當(dāng)R4-R7或R2上任選的取代基表示羥基官能時(shí)，是藥學(xué)可接受的醚，特別是酯(包括磷酸酯)；當(dāng)R2上任選的取代基或R4-R7表示胺官能時(shí)，是藥學(xué)可接受的酰胺或氨基甲酸鹽；當(dāng)R2取代基或R4-R7表示羧基官能時(shí)，是藥學(xué)可接受的酯。
式I化合物可以形成鹽，其構(gòu)成本發(fā)明的另一方面。式I化合物適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的鹽包括有機(jī)酸的鹽，特別是羧酸鹽，非限制性地包括醋酸鹽、三氟醋酸鹽、乳酸鹽、葡糖酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、順丁烯二酸鹽、蘋(píng)果酸鹽、泛酸鹽、羥乙基磺酸鹽、己二酸鹽、藻朊酸鹽、天冬氨酸、苯甲酸鹽、丁酸鹽、二糖酸鹽(digluconate)、環(huán)戊酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、乙二酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、延胡索酸鹽、煙酸鹽、棕櫚酸鹽(palmoate)、果酸鹽(pectinate)、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、proprionate、酒石酸鹽、乳糖酸鹽、pivolate、樟腦酸鹽、十一酸鹽和琥珀酸酯；有機(jī)磺酸的鹽，諸如甲氯代苯磺酸鹽和對(duì)甲苯磺酸鹽；和無(wú)機(jī)酸的鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、偏硫酸鹽、硫氰酸鹽、過(guò)硫酸鹽、磷酸鹽和磺酸鹽。
在此使用的羥基保護(hù)基指保護(hù)羥基以防在合成過(guò)程期間不希望的反應(yīng)的基團(tuán)，諸如那些在Greene，＂Protective Groups In OrganicSynthesis＂，(John Wiley & Sons，New York(1981))公開(kāi)的O-保護(hù)基。羥基保護(hù)基包括取代的甲醚，例如甲氧基甲基、芐氧基甲基、2-甲氧基乙氧基甲基、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基、叔丁基和其它的低級(jí)烷基醚，如異丙基、乙基和特別是甲基、芐基和三苯甲基；四氫吡喃基醚；取代的乙基醚、例如2，2，2-三氯乙基；甲硅烷基醚，例如三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基和叔丁基二苯基甲硅烷基；和通過(guò)羥基與羧酸反應(yīng)制備的酯，例如醋酸酯、丙酸酯、苯甲酸酯等。
發(fā)明另外提供藥物組合物，包括本發(fā)明的化合物和藥學(xué)可接受的載體或或稀釋劑。本發(fā)明的其它方面提供了抑制HIV的方法，包括對(duì)被HIV-1所折磨或暴露于HIV-1下的對(duì)象給予式I化合物。HIV-1可以包括藥物逃逸突變株，如包括在100、103和/或181突變的、特別是K103N突變的HIV系。
發(fā)明還提供式I化合物在治療中的用途，諸如制備用于治療HIV感染的藥物。
在處理由HIV所引起的病癥時(shí)，式I化合物優(yōu)選以達(dá)到約100-5000nM，諸如300-2000nM血漿濃度的量給藥。取決于制劑的生物利用率，這相當(dāng)于0.01-10mg/kg/天、優(yōu)選0.1-2mg/kg/天的用藥量標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)于正常的成人，典型的用藥量標(biāo)準(zhǔn)為約0.05-5g每天，優(yōu)選0.1-2g，如500-750mg，每天分為1-4個(gè)劑量單位。和所有的藥物一樣，給藥量標(biāo)準(zhǔn)可隨著病人的體重和新陳代謝條件以及感染的嚴(yán)重程度而改變，并且可以按照伴隨的藥物治療調(diào)整進(jìn)行調(diào)整。
與HIV抑制劑的通常使用方法一致，有利的是一至三種其它的抗病毒劑共同給藥，提供協(xié)同反應(yīng)并且確保耐受特性曲線互補(bǔ)。象這樣的其他抗病毒劑可以包括AZT、ddl、ddC、D4T、3TC、DAPD、alovudine、abacavir、adefovir、adefovir dipivoxil、bis-POC-PMPA、GW420867X、foscarnet、羥基脲、Hoechst-Bayer HBY 097、efavirenz、trovirdine、capravirine、nevirapine、delaviridine、tipranavir、emtricitabine、PFA、H2G(omaciclovir)、MIV-606(valomaciclovir硬脂酸鹽)、TMC-126、TMC-125、TMC-120、efavirenz、DMP-450、loviride、ritonavir、(包括kaletra)、lopinavir、saquinavir、lasinavir、indinavir、amprenavir、amprenavir磷酸鹽、nelfinavir等等、一般所用的摩爾比為表現(xiàn)其各自活性和生物利用率的值。通常該比例相對(duì)于式I化合物為25∶1至1∶25，但是可能更低，例如在使用諸如ritonavir的細(xì)胞色素拮抗劑的情況下。
本發(fā)明的化合物一般制備如下
路線1 (a)DPPA，Et3N，甲苯；(b)取代的2-氨基吡啶；(c)含水HCl、二噁烷；(d)取代的2-吡啶基異硫氰酸鹽。
通式(I)化合物，其中R1是O(脲)或S(硫脲)，R2是例如5-取代的吡啶-2-基，R3是H，通過(guò)路線1所示的方法制備。環(huán)丙烷羧酸，1-路線-1，轉(zhuǎn)化為?；B氮化物并被加熱到120℃，誘導(dǎo)Curtius重排，得到異氰酸酯，2-路線-1。脲，3-路線-1，通過(guò)異氰酸酯與恰當(dāng)取代的2-氨基吡啶偶合得到。在步驟(c)水解異氰酸酯，生成環(huán)丙基胺，4-路線-1，然后與2-吡啶基異硫氰酸鹽反應(yīng)，得到硫脲，5-路線-1。異硫氰酸鹽可由任選環(huán)上被取代的2-氨基吡啶通過(guò)已知方法制備，諸如用硫光氣或硫羰基二咪唑處理。式I的R3變體相應(yīng)地用適合的胺-取代的氨基-R2制備，即，用2-(N-甲基氨基)吡啶制備R3為甲基的變體。許多2-氨基吡啶是市場(chǎng)上買得到的，其它在文獻(xiàn)中也有描述，例如那些在路線2中所示的。R1＝S的化合物或者可以從相應(yīng)于2-路線2的異硫氰酸鹽或從3- 路線2的胺和結(jié)合RC(＝S)R′的氨基-R2制備，后兩者在WO9303022中有所描述。雖然路線1以取代的吡啶基進(jìn)行說(shuō)明，相應(yīng)的偶合可用于其它R2變體，諸如任選取代的噻唑基、吡嗪基、苯并噻唑基、嘧啶基等等，是顯而易見(jiàn)的。
路線2 (a)苯酚、NaH、DMF；(b)10％Pd/C、H21atm、EtOH；(c)PdCl2(PPh3)2、三甲基甲硅烷基乙炔、CuI、二異丙胺；(d)叔丁基氟化銨用苯氧基代替5-溴-2-硝基吡啶的溴，接著還原硝基生成2-氨基-5-苯氧基吡啶。在步驟(c)中，在催化量的二(三苯基膦)二氯化鈀和碘化亞銅存在下，用末端炔SiMe3C＝CH Sonogashira偶合2-氨基-5-碘吡啶，生成2-氨基-5-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)吡啶。用TBAF甲硅烷基，得到2-氨基-5-乙炔基吡啶，其可如路線1所述與異氰酸酯偶合。或者，可用TBAF處理脲3-路線-1或硫脲5-路線-1，其中R10是-C＝CSiMe3的被轉(zhuǎn)化為R10是-C＝CH。
路線3
(a)重氮基醋酸乙酯、催化劑，CH2C12；(b)色譜分離，然后與LiOH、H2O、MeOH回流；(c)與LiOH、H2O、MeOH回流，然后色譜分離；(d)rt，NaOH，H2O，MeOH，然后與LiOH、H2O、MeOH回流通式(I)化合物，其中R1是O(脲)或S(硫脲)，R2是例如5-取代的吡啶-2-基，R3是H，X是-D-CH2，并且其中環(huán)丙基部分具有相對(duì)構(gòu)型 用路線3所示的方法制備。用一價(jià)銅或銠(II)鹽——諸如CuI、(CuOTf)2-苯和Rh2(OAc)4——在諸如二氯甲烷、1，2-二氯乙烷或氯仿的溶劑中催化重氮基醋酸乙酯環(huán)丙烷化苯并吡喃1-路線-3的雙鍵。該反應(yīng)提供環(huán)丙烷羧酸乙酯2-路線-3的非對(duì)映體混合物，具有所有的順式相對(duì)構(gòu)型和和其反式異構(gòu)體3-路線-3。用柱色譜法分離順式和反式非對(duì)映體可在該步驟完成，然后如步驟(b)所述，水解分離的2-路線-3，諸如通過(guò)在含水含甲醇的LiOH中回流，生成所有順式環(huán)丙烷羧酸4-路線-3的外消旋混合物外消旋混合物?；蛘?，如步驟(c)所述，乙酯的非對(duì)映體混合物可進(jìn)行水解，然后分離環(huán)丙烷羧酸的混合物，得到分離的所有順式異構(gòu)體。步驟(d)涉及順式乙酯2-路線-3的分離，其還可以通過(guò)在較低的溫度選擇性水解反式3-路線-3完成，諸如用含水含甲醇的NaOH在室溫處理。分離的順式乙酯然后可用常規(guī)方法水解成環(huán)丙烷羧酸4-路線-3。環(huán)丙烷羧酸通過(guò)路線1概述的方法得到脲或硫脲5- 路線-3。苯并吡喃1-路線-3用路線4、5和6所示的方法制備。雖然路線3以D＝O變體為例進(jìn)行了說(shuō)明，顯然是相應(yīng)的操作可用于D＝S、S＝O；S(＝O)2和D＝NR8變體。當(dāng)R8是H時(shí)，氮一般被常規(guī)的仲胺保護(hù)基保護(hù)，諸如在Greene & Wuts Protective Groups in Organic Synthesis2ed，Wiley NY 1991中所述的那些。
路線4 (a)3-溴丙炔、K2CO3、丙酮；(b)N，N-二乙苯胺或PEG-200，225℃。
路線4描述了苯并吡喃的制備，包括許多從市場(chǎng)上可購(gòu)得的二取代苯酚，諸如下述的那些其中在苯環(huán)上被取代的R4和R7是鹵素；R4和R6是鹵素；R5和R7是鹵素；R4是鹵素和R7是C1-3烷基羰基；和R4是羥基同時(shí)R5是C1-3烷基羰基?？色@得的二取代苯酚1-路線-4與3-溴丙炔的反應(yīng)在堿存在下進(jìn)行，諸如在丙酮中的K2CO3或在DMF中的NaH，導(dǎo)致鹵化物的親核取代，生成醚2-路線-4。環(huán)的閉合可通過(guò)在N，N-二甲苯胺或聚乙二醇中加熱醚完成，其生成苯并吡喃3-路線-4。
路線5 NaBH4，EtOH；(b)對(duì)甲苯磺酸，甲苯，回流；路線5描述了從被適當(dāng)取代的苯并二氫吡喃-4-酮制備用作路線3起始材料的苯并吡喃，被適當(dāng)取代的苯并二氫吡喃-4-酮可從容易由市場(chǎng)購(gòu)得的苯并二氫吡喃-4-酮制備，例如其中R4至R7之一的位置被鹵素或C1-3烷氧基取代。轉(zhuǎn)化苯并二氫吡喃-4-酮1a-路線-5的羰基并通過(guò)適當(dāng)?shù)倪€原劑——諸如在乙醇中的硼氫化鈉——轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的醇，得到2-路線-5。醇與少量的酸——諸如在甲苯中的p-TsOH——回流，使得2-路線-5脫水形成希望的苯并吡喃1-路線-3。相應(yīng)的操作也可用于其它D變體。例如相應(yīng)的2H-1-苯并噻喃可容易從市場(chǎng)上購(gòu)得的(取代的)二氫苯并噻喃-4-酮制備，(取代的)二氫苯并噻喃-4-酮與還原劑——如金屬氫化物，例如氫化鋁鋰——在諸如乙醚的有機(jī)溶劑中反應(yīng)，然后脫水，諸如與例如酒石酸、硫酸鹽等的酸回流。
路線6 (a)烯丙基溴，K2CO3，丙酮；(b)Ph3PCH3Br，NaH，THF；(c)Cl2[Pcy3]2Ru＝CHPh，CH2Cl2；(d)Ph3PCH＝CH2Br，DBU從取代的鄰羥基苯甲醛用如路線6所述的方法制備用作路線3中的起始物料的苯并吡喃。1-路線-6與烯丙基溴在堿——諸如在丙酮中的K2CO3——存在下反應(yīng)，導(dǎo)致鹵化物的親核取代，得到醚2-路線-6。Witting反應(yīng)將醛基轉(zhuǎn)化為烯烴，得到3-路線-6。在步驟(c)中，用催化劑——諸如釕配合物Grubb′s催化劑——處理，末端雙鍵可進(jìn)行分子內(nèi)換位?；蛘?，1-路線-6可以在上圖中的步驟d)中直接環(huán)化。
路線7 (a)Pd(O)，DPPP，Et3N，(CH3)3SiC＝CH；(b)Pd(O)，丁基乙烯醚，DMF；(c)Pd(O)，Zn(CN)2，DMF；(d)NaOH，H2O，MeOH
Pd(O)催化的三氟甲磺酸酯1-路線-7的偶合導(dǎo)致三氟甲磺酰氧基的置換并在R6引入其他取代基。因此，路線7提供了路線3中所用合稱中間體的制備方法，得到脲或硫脲5-路線-3，其中R6是氰基、乙炔基，或C1-3烷基羰基。
路線8 (a)BuLi/ZnCl2，THF；Pd(OAc)2，BrCH＝CHCOOEt；DIBAL(b)TsNHN＝CHCOCl；PhNMe2，NEt3，CH2Cl2(c)Rh2(5-R-MEPY)4，完全脫氣的二氯甲烷(d)30％HBr，AcOH(e)NaOH，H2O(f)NaOH；CO2；I-PrI/DMSO(g)IPrOH，HCl；DEAD，PPh3，THF(h)NaOH，MeOH；H2O(i)1.BBr3，CH2Cl22.CH3CN 3.NaOH，水(j)1.BuLi/ZnCl2，THF；Pd(OAc)2.cpd 9-Scheme-8 3.Jones試劑(鉻酸，硫酸，在丙酮中)
路線8描述了制備其中X是-CH2-O-的化合物的適宜路線，其中Ra和Rb是任選的取代基R4-R7，如果需要，它們可適當(dāng)?shù)乇怀Ｒ?guī)的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)，Rc是低級(jí)烷基酯。羥基被諸如甲基、MOM等保護(hù)基保護(hù)的任選取代的苯酚1-路線-8與諸如BuLi等的堿在諸如THF等溶劑中反應(yīng)，通過(guò)加入氯化鋅等轉(zhuǎn)化為鋅鹽。催化劑，如Pd(OAc)2等，與活化的丙烯酸酯一起加入，后者諸如是順式-3-鹵代丙烯酸低級(jí)烷基酯，例如BrCH＝CHCOOEt等。冷卻反應(yīng)混合物，分批加入還原劑，諸如DIBAL等，淬滅反應(yīng)，得到2-路線-8。腙，諸如乙醛酸氯化物的p-甲苯磺酰腙等，和諸如N，N-二甲苯胺等的堿加入溶劑中，諸如CH2Cl2等，然后再加入另一種堿，諸如Et3N等，得到3-路線-8。反應(yīng)產(chǎn)物溶于諸如二氯甲烷等的溶劑中，溶劑優(yōu)選被脫氣。加入手性Doyle′s催化劑，諸如Rh2(5-R-MEPy)4(U.S.Pat.No.5,175,311，可以從Aldrich或Johnson Matthey處獲得)等，以高對(duì)映體過(guò)量得到4-路線-8，諸如大于80％ee，優(yōu)選大于90％ee。優(yōu)選該化合物首先與BBr3在二氯甲烷中反應(yīng)，然后將乙腈加入反應(yīng)混合物，最后加入氫氧化鈉，得到6-路線 -8?；蛘?，用親電子試劑——優(yōu)選HBr等——在與諸如AcOH等酸聯(lián)合使用的條件下將該產(chǎn)物(7-路線-8)開(kāi)環(huán)。在酸條件下，進(jìn)行自發(fā)環(huán)閉合，形成苯并吡喃酮5-路線-8。當(dāng)在諸如NaOH等堿性條件下處理時(shí)、苯并吡喃酮重整形成苯并吡喃環(huán)丙基羧酸的6-路線-8?；蛘?，4-路線-8，例如當(dāng)酚的保護(hù)基是MOM時(shí)，可用堿性條件——諸如NaOH、二氧化碳——和低級(jí)烷基鹵——諸如iPrI——在諸如DMSO的溶劑中進(jìn)行處理，打開(kāi)內(nèi)酯，得到烷基酯7-路線-8。羥基保護(hù)基的替換和與自由羥甲基部分的閉環(huán)在酸性條件下進(jìn)行，諸如iPrOH/HCl等，然后用DEAD；在諸如THF等有機(jī)溶劑中的PPH3處理?；蛘?，在一種收斂的方法中，化合物1-路線-8與BuLi反應(yīng)，轉(zhuǎn)化為鋅鹽。該鹽與環(huán)丙基碘9-路線-8在鈀-催化反應(yīng)中反應(yīng)，與JoRe′s試劑反應(yīng)后得到化合物4-路線-8。然后，如路線1所示，該羧酸轉(zhuǎn)化為異氰酸酯，并隨后形成式I的雜芳基脲或雜芳基硫脲。
本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了用于上述式I化合物合稱的新中間體。優(yōu)選的一組中間體包括式II化合物
其中X和R4-R7定義如上，R11是-C(O)OR12，其中R12是H或羧基保護(hù)基，如低級(jí)烷基酯；-NCO、-NCS或胺，如NH2。優(yōu)選的式II化合物具有式III 其中R4和R7獨(dú)立地是鹵素，最優(yōu)選氟，R11是-COOH，其低級(jí)烷基酯、異氰酸酯、異硫氰酸鹽或氨基。
另一組優(yōu)選的中間體包括式IV化合物 其中R4至R7定義如上，PG是羥基保護(hù)基，PG*是羥基保護(hù)基或與相鄰的O一起形成酮官能基。
優(yōu)選的式IV化合物是式V化合物
其中R4和R7獨(dú)立地是鹵素，最優(yōu)選氟；PG是低級(jí)烷基，如異丙基、乙基，最優(yōu)選甲基；PG*是低級(jí)烷基，如異丙基、乙基，最優(yōu)選甲基，或與相鄰的O一起形成酮基。
另一組優(yōu)選的中間體包括式VI化合物 其中R4-R7定義如上，PG是羥基保護(hù)基，R13是H、其酯其或羥基保護(hù)基。式VI中優(yōu)選的化合物是式VII化合物 其中R4和R7獨(dú)立地是鹵素，優(yōu)選氟，PG是低級(jí)烷基，如異丙基、乙基，最優(yōu)選甲基，R12是H或-C(＝O)CH＝N＝N。
優(yōu)選的式I化合物包括順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環(huán)丙[a]萘-1基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羥基-6-丙酰-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]-1-基)-脲、
順式-1-(6-乙酰-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙酰-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、順式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1基)-脲、順式-1-(5-乙酰-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(5-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(N-乙?；?1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環(huán)丙[a]喹啉-1-基)-脲、順式-1-(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、順式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-脲、順式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、順式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-苯氧基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲、
1-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲、順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，6b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-氟-1，1a，2，7b-四氫化環(huán)丙[c]苯并吡喃-1基)-脲、順式-N-[1a、6b-二氫-1H-苯并[b]環(huán)丙[d]噻吩-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)-脲、N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]-[1]苯并噻喃-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲、順式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氯-2-吡啶基)脲、順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲、順式-N-(5-苯氧基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、順式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、順式-N-(5-氯-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、順式-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(4，7二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲、
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-氟-2-吡啶基)脲、N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二碘代-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-碘-2-吡啶基)脲、N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二碘代-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(3-異噁唑基)脲、N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]脲、N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)脲、N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(4-嘧啶基)脲、N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(2-吡嗪基)脲、N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)脲，和其藥學(xué)可接受的鹽，尤其是對(duì)映體富集的，例如大于80重量％，優(yōu)選大于90重量％，諸如＞97％ee，或包括(-)對(duì)映體的純制品。
因而，特別優(yōu)選的化合物包括(-)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，(-)順式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，或(-)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲，(-)順式-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，(-)順式-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲，和其藥學(xué)可接受的鹽。
雖然有可能將活性劑單獨(dú)給藥，但是目前優(yōu)選其構(gòu)成藥物配制品的一部分。這種配制品包含上述定義的活性劑和一或多種可接受載體或賦形劑和任選的其它治療的成分。從與制劑的另一個(gè)成分相容以及對(duì)其受者沒(méi)有害的意義上講，載體必須是＂可接受的＂。
配制品包括那些適合直腸、鼻、局部(包括頰和舌下)、陰道或腸胃外(包括皮下、肌肉、靜脈內(nèi)和皮內(nèi))給藥的制劑，但優(yōu)選該配制品是口服給藥的制劑。配制品以單位劑型存在為宜，例如片劑和持續(xù)釋放的膠囊，它們可用任何制藥領(lǐng)域中公知的方法制備。
這類方法包括上述定義的活性劑與載體結(jié)合的步驟。通常，制劑的制備是將活性劑與液體載體或細(xì)分散的固體載體或這兩者均勻密切地結(jié)合，然后，如果需要，使產(chǎn)品成形。發(fā)明提供了制備藥物組合物的方法，包括將式I化合物或其藥學(xué)可接受鹽與藥學(xué)可接受載體或賦形劑結(jié)合或組合。如果藥物制劑的制造涉及精細(xì)混合藥物賦形劑和鹽形式的活性成分，那么經(jīng)常優(yōu)選使用非堿性的賦形劑，即，酸性或中性的賦形劑。在本發(fā)明中用于口服的制劑可以獨(dú)立的單位存在，諸如膠囊、扁形膠囊或片劑，每單位含有預(yù)定量的活性劑。作為粉末或顆粒存在；作為活性劑在含水液體或非水液體中的溶液或懸浮液存在；或作為水包油液體乳膠或油包水液體乳膠存在；以及作為丸劑等存在。
就口服組合物(例如藥片和膠囊)而言，術(shù)語(yǔ)＂適合的載體＂包括賦形劑，諸如常規(guī)賦形劑，例如粘合劑，如糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、聚乙烯基吡咯烷酮(Povidone)、甲纖維素、乙基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙基甲基纖維素、蔗糖和淀粉；填料和載體，例如玉米淀粉、明膠、乳糖、蔗糖、微晶纖維素、高嶺土、甘露糖醇、磷酸二鈣、氯化鈉和藻酸；和潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂、硬脂酸鈉及其他金屬的硬脂酸鹽、硬脂酸、硬脂酸甘油酯、硅酮油、滑石、蠟、油和膠態(tài)氧化硅。還可使用調(diào)味劑，如薄荷油、冬青油、櫻桃香精等。加入著色劑制成容易識(shí)別的劑型也是適合需要的。藥片還可用本領(lǐng)域公知的方法包衣。片劑可通過(guò)壓制或模制生產(chǎn)，任選同時(shí)使用一或多種助劑。壓制片劑的制備可以是在適合機(jī)器中，將高流動(dòng)性形式——如粉末或顆?！幕钚詣┤芜x與粘合劑、潤(rùn)滑劑、惰性稀釋劑、防腐劑、表面活性的或分散劑混合進(jìn)行壓制。模制片劑的制備可通過(guò)在適合的機(jī)器中模制用惰性液體稀釋劑濕潤(rùn)的粉末狀化合物的混合物。藥片可任選被包衣或刻痕，并可配制成緩釋或控制釋放活性劑的形式。
其它適合口服的制劑包括錠劑，其在調(diào)味的基質(zhì)中含后活性劑，該基質(zhì)通常為蔗糖和阿拉伯膠或黃蓍膠；軟錠劑，包括在惰性基質(zhì)中的活性劑，惰性基質(zhì)諸如是明膠和甘油，或蔗糖和阿拉伯膠；以及嗽口水，包括在適合的液體載體中的活性劑。
詳細(xì)描述現(xiàn)參考下述非限制性的實(shí)施例具體說(shuō)明本發(fā)明的各個(gè)方面。
實(shí)施例1(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲a)±順式-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
向20℃的2H-苯并吡喃(4.89g、37mmol)和(CuOTf)2-苯(186毫克、0.37mmol)在1，2-二氯乙烷(80ml)中的混合物中滴加(3小時(shí))重氮基醋酸乙酯(8.44g、74mmol)在1，2-二氯乙烷(20ml)中的溶液。在20℃15分鐘之后，用H2O(100ml)洗滌反應(yīng)混合物。H2O相用CH2Cl2(50mL)洗滌，合并有機(jī)相，減壓除去其溶劑。粗產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜分離(硅膠、在己烷中20→50％EtOAc)，得到1.96g(24％)的±順式-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯和3.87g(48％)的±-反式-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯副產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)7.26(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.90(dd，1H)，6.78(d，1H)，4.49(dd，1H)，4.20(dd，1H)，3.97(q，2H)，2.44(dd，1H)，2.14(dd，1H)，2.07-1.95(m，1H)，1.02(t，3H).
b)(±)順式-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸。
(±)-順式-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(1.96g、9.0mmol)、LiOH(539毫克、22.5mmol)、H2O(10ml)和MeOH(20ml)的混合物回流加熱2小時(shí)。濃縮反應(yīng)混合物至大約10ml，滴加4N HCl得到白色沉淀。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(3*15mL)萃取，合并有機(jī)相，減壓除去其溶劑。粗產(chǎn)物從EtOAc/己烷結(jié)晶，得到435毫克(25％)的(±)-順式-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸白色固體。
1H-NMR(CDCl3)9.80(br s，1H)，7.22(d，1H)，7.10(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.77(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.22(dd，1H)，2.45(dd，1H)，2.14-1.98(m，2H).
c)(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲。
向(±)-順式-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(285mg、1.5mmol)和三乙胺(209μl、1.5mmol)在甲苯(1.5ml)中的20℃溶液中加入二苯基磷酰基疊氮化物(413mg、1.5mmol)。在20℃30分鐘后，反應(yīng)混合物加熱120℃15分鐘，之后加入2-氨基-5-氰基吡啶(197mg，1.65mmol)在DMF(1ml)中的溶液。在120℃3小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫。反應(yīng)混合物進(jìn)行減壓濃縮，加入苯(20ml)，用1NHCl(30ml)、H2O(30ml)和鹽水(30ml)洗滌反應(yīng)混合物。減壓除去有機(jī)相的溶劑。粗產(chǎn)物從EtOH/CH2Cl2結(jié)晶，得到133mg(29％)的(±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-吡啶基)-3-(1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.78(s，1H)，8.31(d，1H)，7.99(dd，1H)，7.83(d，1H)，7.43(d，1H)，7.27(d，1H)，7.09(dd，1H)，6.89(dd，1H)，6.80(d，1H)，4.25(dd，1H)，4.14(dd，1H)，3.43(m，1H)，2.35(dd，1H)，1.92(m，1H).
實(shí)施例2(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環(huán)丙[a]萘-1-基)-脲a)(±)-順式-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]萘-1-羧酸乙酯 (±)-順式-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]萘-1-羧酸乙酯類似于實(shí)施例1a從1H-異苯并吡喃(3.57g、27mmol)合成，得到910mg(15％)的(+)-順式-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]萘-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.34(d，1H)，7.25(dd，1H)，7.18(dd，1H)，7.03(d，1H)，4.81(d，1H)，4.51(d，1H)，4.28(dd，1H)，3.95(q，2H)，2.43(dd，1H)，2.05(dd，1H)，1.04(t，3H).
b)(±)-順式-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[一]萘-1-羧酸 (±)-順式-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]萘-1-羧酸類似于實(shí)施例1b從(±)-順式-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]萘-1-羧酸乙酯(436mg、2mmol)合成，得到86mg(22％)的(±)-順式-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]-萘-1-羧酸白色固體。粗產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜分離(硅膠，1→5％MeOH，在CH2Cl2中)。
1H-NMR(CDCl3)8.50(br s，1H)，7.39(d，1H)，7.30(dd，1H)，7.21(dd，1H)，7.07(d，1H)，4.87(d，1H)，4.57(d，1H)，4.38(dd，1H)，2.59(dd，1H)，2.15(dd，1H).
c)(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]萘-1-基)-脲 (±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]萘-1-基)-脲類似于實(shí)施例1c從(±)-順式-1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]萘-1-羧酸(86mg、0.45mmol)合成。粗產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜分離(硅膠、1→5％MeOH，在CH2Cl2中)，得到21mg(15％)的(±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜環(huán)丙[a]萘-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.62(s，1H)，8.29(d，1H)，7.98(dd，1H)，7.52-7.44(m，2H)，7.27-7.05(m，4H)，4.69(d，1H)，4.45(d，1H)，4.05(dd，1H)，3.25-3.10(m，1H)，2.22(dd，1H).
實(shí)施例3(±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羥基-6-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲a)1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮 2′，4′-二羥-苯基乙基酮(24.9g、0.15摩爾)、3-溴丙炔(24.2g、0.20摩爾)和K2CO3(20.7g、0.15摩爾)在丙酮(500ml)中的混合物回流12小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至室溫，過(guò)濾除去沉淀物。減壓濃縮濾液。粗產(chǎn)物用柱色譜提純(硅膠、0→2％MeOH，在H2O中)，得到26.2g(85％)的1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)12.80(s，1H)，7.69(d，1H)，6.52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.96(q，2H)，2.56(t，1H)，1.23(t，3H).
3b)1-(5-羥基-2H-苯并吡喃-6-基)-丙-1-酮 1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(19.8g、97mmol)和N，N-二乙苯胺(100ml)的混合物回流加熱3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物。粗產(chǎn)物用柱色譜提純(硅膠、5→10％EtOAc，在己烷中)，然后從EtOAc/己烷重結(jié)晶，得到8.91g(45％)的1-(5-羥基-2H-苯并吡喃-6-基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)13.00(s，1H)，7.49(d，1H)，6.75(dt，1H)，6.27(d，1H)，5.67(dt，1H)，4.86(dd，2H)，2.90(q，2H)，1.19(t，3H).
3c)7-羥基-6-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯 向1-(5-羥基-2H-苯并吡喃-6-基)-丙-1-酮(511mg、2.5mmol)和(Rh(II)Ac2)2(11mg、0.025mmol)在1，2-二氯乙烷(8ml)在20℃的混合物中滴加(3小時(shí))重氮基醋酸乙酯(571mg、5mmol)在1，2-二氯乙烷(2ml)中的溶液。在20℃15分鐘之后，用H2O(10ml)洗滌反應(yīng)混合物。H2O相用CH2Cl2(10mL)洗滌，合并有機(jī)相，減壓除去其溶劑。粗產(chǎn)物用柱色譜提純(硅膠、1→5％MeOH，在CH2Cl2中)，得到300mg(41％)的7-羥基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(33/64順?lè)串悩?gòu)體混合物)。
1H-NMR(CDCl3)13.13-13.07(m，1H)，7.57-7.49(m，1H)，6.41-6.38(m，1H)，4.65-3.92(m，4H)，3.01-1.95(m，5H)，1.29-1.08(m，6H).
3d)(±)-順式-7-羥基-6-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸 ±順式-7-羥基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸類似于實(shí)施例2b從7-羥基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(299mg、1.03mmol、33/64順?lè)串悩?gòu)體混合物)合成，得到39.3mg(15％)的(±)-順式-7-羥基-6-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸白色固體和(±)-反式-7-羥基-6-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸副產(chǎn)物。粗產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜提純(硅膠，1→5％MeOH，在CH2Cl2中)。
1H-NMR(DMSO-d6)7.67(d，1H)，6.35(d，1H)，4.57(dd，1H)，4.36(dd，1H)，2.98(q，2H)，2.55-2.46(m，1H)，2.18-2.00(m，2H)，1.10(t，3H).
3e)(±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羥基-6-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 (±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羥基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲類似于實(shí)施例1c從±順式-7-羥基-6-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(39.3mg、0.15mmol)合成。粗產(chǎn)物用HPLC提純(C18、在H20中5→95％乙腈)，得到2.9mg(5.1％)的(±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羥基-6-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)13.15(s，1H)，9.71(s，1H)，8.30(d，1H)，8.01(dd，1H)，7.73(d，1H)，7.57(d，1H)，7.50(d，1H)，6.43(d，1H)，4.42(dd，1H)，4.13(dd，1H)，3.45-3.32(m，1H)，3.01(q，2H)，2.49-2.42(m，1H)，1.97-1.86(m，1H)，1.12(t，3H).
實(shí)施例4±順式-1-(6-乙酰基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙 苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲4a)1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮 1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮類似于實(shí)施例3a從1-(2，4-二羥-苯基)-乙酮(20g、131mmol)合成，得到22g(88％)的1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮。
1H-NMR(CDCl3)12.70(s，1H)，7.66(d，1H)，6.52(m，2H)，4.72(d，2H)，2.58-2.55(m，4H).
4b)1-(5-羥基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮 1-(5-羥基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮類似于實(shí)施例3b從1-(2-羥基-4-丙-2-炔氧基-苯基)-乙酮(17g、89mmol)合成，得到6.0g(35％)的1-(5-羥基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮。
1H-NMR(CDCl3)12.92(s，1H)，7.51(d，1H)，6.79(dt，1H)，6.32(d，1H)，5.71(dt，1H)，4.89(dd，2H)，2.55(s，3H).
4c)6-乙?；?7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯 6-乙酰基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(40/60順?lè)串悩?gòu)體混合物)類似于實(shí)施例3c從1-(5-羥基-2H-苯并吡喃-6-基)-乙酮合成。
1H-NMR(CDCl3)13.05-12.97(m，1H)，7.54-7.47(m，1H)，6.43-6.33(m，1H)，4.63-3.94(m，4H)，3.02-1.96(m，6H)，1.31-1.08(m，3H).
4d)6-乙?；?7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸。
6-乙?；?7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸類似于實(shí)施例1b從6-乙酰基-7-羥基1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(2g、8.1mmol、40/60順?lè)串悩?gòu)體混合物)合成，得到300mg(17％)的6-乙?；?7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(40/60順?lè)串悩?gòu)體混合物)。粗產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜提純(硅膠，1→5％MeOH，在CH2Cl2中)。
1H-NMR(CDCl3)7.55-7.45(m，1H)，6.45-6.30(m，1H)，4.65-4.00(m，2H)，3.05-1.95(m，6H).
4e)(±)-順式-1-(6-乙酰基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲 (±)-順式-1-(6-乙酰基-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲類似于實(shí)施例1c從6-乙?；?7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(300mg、1.21mmol、40/60順?lè)串悩?gòu)體混合物)合成。粗產(chǎn)物用HPLC提純(C18、5→95％乙腈，在H2O中)，得到7.7mg(17％)的(±)-順式-1-(6-乙?；?7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲和9.0mg(20％)的(±)-反式-1-(6-乙?；?7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲副產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)7.98(d，1H)，7.74(dd，1H)，7.60(d，1H)，7.01(d，1H)，6.40(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.29(dd，1H)，3.57(dd，1H)，2.69(m，1H)，2.61(s，3H)，2.00-1.86(m，1H).
實(shí)施例5(±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲5a)1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮 向NaH(95％、278mg、11mmol)在DMF(20ml)中的0C的混合物加入在DMF(5ml)中的1-(4-氟-2-羥基苯基)-丙-1-酮(1.68g、10mmol)。在0℃15分鐘后，將3-溴丙炔(3.02g、20mmol)加如反應(yīng)混合物。在0℃1小時(shí)后，反應(yīng)混合物冷卻至室溫。反應(yīng)混合物用H2O(100ml)萃取。H2O相用Et2O(3*100mL)洗滌，合并有機(jī)相，減壓除去其溶劑。粗產(chǎn)物用柱色譜提純(硅膠、CH2Cl2)，得到1.40g(68％)的1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)7.64(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.60(ddd，1H)，4.68(d，2H)，2.85(q，2H)，2.58(t，1H)，1.03(t，3H).
5b)1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮 1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮類似于實(shí)施例3b從1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(1.34g、6.5mmol)合成，得到619mg(46％)的1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)7.60(dd，1H)，6.67-6.58(m，2H)，5.86(dt，1H)，4.76(dd，2H)，2.93(q，2H)，1.23(t，3H).
5c)(±)-順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯 (±)-順式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯根據(jù)3c)從1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮(619mg、3mmol)合成，得到142mg(16％)的(±)-順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯和(±)-反式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯副產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)7.59(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.50-4.46(m，2H)，3.95(q，2H)；2.89(q，2H)，2.57(dd，1H)，2.20(dd，1H)，1.13-1.03(m，1H)，1.12-1.01(m，6H).
5d)(±)-順式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸 (+)-順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸類似于實(shí)施例1b從(±)-順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(140.3mg、0.48mmol)合成，得到83mg(65％)的(±)-順式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸白色固體。粗產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜提純(硅膠，1→5％MeOH，在CH2Cl2中)。
1H-NMR(DMSO-d6)12.15(brs，1H)，7.46(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.43(dd，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.24(dd，1H)， 2.20-2.10(m，1H)，1.02(t，3H).
5e)(±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 (±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲類似于實(shí)施例1c從(±)順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(81.9mg、0.31mmol)合成。粗產(chǎn)物用HPLC提純(C18，、在H2O中5→95％乙腈)，得到12mg(10％)的(±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.81(s，1H)，8.33(d，1H)，8.04(dd，1H)，7.83(brs，1H)，7.49-7.40(m，2H)，6.89(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.46-3.38(m，1H)，2.76(q，2H)，2.56-2.46(m，1H)，2.09-1.98(m，1H)，0.93(t，3H).
實(shí)施例6(±)-順式-1(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲6a)6-氟-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛。
在二氯甲烷中的1 M三氯化硼(25ml；25mmol)加入到6-氟-2，3-二甲氧基苯甲醛[Cantrell，Amanda S.；Engelhardt，Per；Hoegberg，Marita；Jaskunas，S.Richard；Johansson，Nils Gunnar；etal.；J.Med.Chem.；39；21；1996；4261-4274](4.26g；23mmol)在二氯甲烷(30ml)中的溶液中，保持反應(yīng)溫度在-70℃。反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢柽^(guò)夜，然后用水水解。分離有機(jī)相，用水洗滌，然后在真空中蒸發(fā)。色譜分離殘?jiān)?硅膠，EA∶Hex 5∶1)，得到3.72g(94％)的6-氟-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛黃色晶體。
1H-NMR(CDCl3)11.61(s，1H)，10.23(s，1H)，7.02(dd，1H)，6.55(app.t，1H)，3.87(s，3H).
6b)5-氟-8-甲氧基-2H-苯并吡喃6-氟-2-羥基-3-甲氧基苯甲醛(3.32g、19mmol)溶于乙腈(20ml)，然后加入DBU(2.97ml、19mmol)，再加入乙烯基三苯基膦溴化物(7.2g，19mmol)。反應(yīng)混合物回流加熱48小時(shí)，用水稀釋，然后用乙醚萃取(3*50ml)。用水、10％氫氧化鈉、水和鹽水洗滌有機(jī)相，然后在真空中蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行柱色譜處理(硅膠，EA∶Hex，1∶20)，得到1.2g的5-氟-8-甲氧基-2H-苯并吡喃(34％)。
1H-NMR(CDCl3)6.65(m，2H)，6.54(t，1H)，5.83(dt，1H)，4.88(dd，2H)，3.83(s，3H).
6c)(±)-順式-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例3c從5-氟-8-甲氧基-2H-苯并吡喃合成。
1H-NMR(CDCl3)6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.99(m，2H)，3.80(s，3H)，2.57(app.t，1H)，2.20(app.t，1H)，2.05(m，1H)，1.08(t，3H).
6d)(±)-順式-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例1b從(±)-順式-7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯合成。
1H-NMR(CDCl3)6.7-6.5(m，2H)，4.48(m，2H)，3.80(s，3H)，2.61(app.t，1H)，2.17(app.t，1H)，2.06(m，1H).
6e)(±)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例1c從(±)-順式-7-氟-4-甲氧基-1，1a、2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(62mg、0.17mmol)合成。得到38mg(40％)。
1H-NMR(CDCl3)10.06(br.s，1H)，9.40(br.d，1H)，8.11(d，1H)，7.70(dd，1H)，6.91(d，1H)，6.68(m，2H)，4.48(dd，1H)，4.28(dd，1H)，3.90-3.72(m，4H)，2.64(app.T，1H)，1.96(m，1H).
實(shí)施例7(±)-順式-1(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲7a)1-氯-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例15a)從2-氯-5-氟苯酚(2.5g)合成。產(chǎn)量2.8g(90％)。
1H-NMR(CDCl3)7.32(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.68(m，1H)，4.77(d，2H)，2.58(t，1H).
7b)5-氟-8-氯-2H-苯并吡喃標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例15b)從1-氯-4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯(2.8g)合成。產(chǎn)量0.97g(35％)。
1H-NMR(CDCl3)7.09(dd，1H)，6.63(dt，1H)，6.56(t，1H)，5.84(dt，1H)，4.95(dd，2H).
7c)(±)-順式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例15c)從5-氟-8-氯-2H-苯并吡喃合成。
1H-NMR(CDCl3)7.14(dd，1H)，6.60(t，1H)，4.51(m，2H)，4.01(m，2H)，2.60(app.t，1H)，2.23(t，1H)，2.09(m，1H)，1.08(t，3H).
7d)(±)-順式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例15d從(±)-順式-7-氟-4-氯-1，1a、2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(850mg)合成。產(chǎn)量43mg(96％)。
1HNMR(CDCl3)8.86(br.s，1H)，7.13(dd，1H)，6.59(t，1H)，4.50(m，2H)，2.63(t，1H)，2.23-2.05(m，2H).
7e)(±)-順式-1(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例1c從(±)-順式-7-氟-4-氯-1，1a、2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(63mg)合成。產(chǎn)量52mg(56％)。
1H-NMR(CDCl3)9.79(br.s，1H)，9.34(br.s，1H)，8.22(d，1H)，7.72(dd，1H)，7.17(dd，1H)，6.87(d，1H)，6.67(t，1H)，4.54(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.84(app.q，1H)，2.68(dd，1H)，2.00(m，1H).
實(shí)施例8(±)-順式-1(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲±順式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(15mg、24％)根據(jù)實(shí)施例1c所述的方法從±-順式-(4-氯-7-氟-1，1a、2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃)-1-羧酸(40mg、0.16mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(76mg、0.57mmol)制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.29(brs，1H)，9.26(brs 1H)，7.84(d，1H)，7.47(dd，1H)，7.16(dd，1H)，6.76(d，1H)，6.67(dd，1H)，4.65(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.82(dd，1H)，2.62(dd，1H)，1.96(m，1H)實(shí)施例9(±)-順式-1(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲。
±順式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(13mg、19％)根據(jù)實(shí)施例1c所述的方法從±-順式-(4-氯-7-氟-1，1a、2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃)-1-羧酸(40mg、0.16mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(99mg、0.57mmol)制備。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm9.27(brs，1H)，9.02(brs，1H)，7.95(d，1H)，7.60(dd，1H)，7.16(dd，1H)，6.70(d，1H)，6.67(dd，1H)，4.50(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.81(dd，1H)，2.63(dd，1H)，1.97(m，1H)實(shí)施例10(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-( 5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲10a)三氟甲磺酸4-甲?；?-羥基苯酯。
三氟甲磺酸酐(1.77ml、10.5mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液加入到2，4-二羥基苯甲醛(1.38g、10mmol)和吡啶(0.85ml、10.5mmol)在二氯甲烷(30ml)在-70℃的混合物中。除去干冰浴，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，用水、鹽水洗滌，然后在真空中蒸發(fā)。粗產(chǎn)物進(jìn)行柱色譜提純(硅膠，EA∶Hex，1∶6)，得到1.55g的三氟甲磺酸4-甲?；?3-羥基苯酯(57％)。
1H-NMR(CDCl3)11.28(s，1H)，9.93(s，1H)，7.67(d，1H)，6.95(m，2H).
10b)三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲?；锦ヌ妓徕?1.6g、11.5mmol)和烯丙基溴(1ml、11.5mmol)加入到三氟甲磺酸4-甲酰基-3-羥基苯酯(1.55g、5.7mmol)在丙酮(50ml)中的溶液中。反應(yīng)混合物在55℃攪拌2小時(shí)，過(guò)濾，然后在真空中蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行色譜提純(硅膠，EA∶Hex，1∶20)，得到1.3g(73％)的三甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲酰基苯酯。
1H-NMR(CDCl3)10.47(s，1H)，7.93(d，1H)，6.95(d，1H)，6.90(s，1H)，6.05(m，1H)，5.47(d，1H)，5.40(d，1H)，4.69(d，2H).
10c)三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基苯酯甲基三苯基 溴化物(1.95g、5.45mmol)加入到氫化鈉(60％，在油中)(0.25g、6.3mmol)在THF(35ml)在0℃的懸浮液中，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘。向上述溶液加入三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-甲?；锦?1.3g，4.2mmol)在THF(15ml)中的溶液，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。用己烷稀釋反應(yīng)混合物，用水萃取。用鹽水洗滌有機(jī)相，然后蒸發(fā)。用硅膠柱色譜法(EA∶Hex，1∶20)提出三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基苯酯(0.68g、53％)。
1H-NMR(CDCl3)7.51(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.85(dd，1H)，6.77(d，1H)，6.05(m，1H)，5.76(dd，1H)，5.43(m，1H)，5.32(m，2H)，4.58(dt，2H).
10d)三氟甲磺酸2H-苯并吡喃-7-基酯向三氟甲磺酸3-烯丙氧基-4-乙烯基苯酯(0.68g、2.2mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液加入Ru-催化劑(Grubb′s催化劑)(36mg、2摩爾％)，反應(yīng)混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)完全后(GC)，反應(yīng)混合物不進(jìn)行處理用于下-步驟。除去溶劑之后，用硅膠柱色譜(EA∶Hex，1∶20)得到分析樣品。
1H-NMR(CDCl3)6.97(d，1H)，6.76(dd，1H)，6.68(d，1H)，6.39(dt，1H)，5.81(dt，1H)，4.98(dd，2H).
10e)±順式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯Rh(OAc)2(19mg、2摩爾％)加入到上述溶液(10d)中，用注射泵在室溫下用5小時(shí)加入EDA(0.44ml、4.4mmol)在1ml二氯甲烷中的溶液。當(dāng)反應(yīng)是完全時(shí)(GC)，蒸發(fā)二氯甲烷、殘?jiān)苡谝宜嵋阴?，用飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相，順式-和反式異構(gòu)體(1∶1.3)的混合物用柱色譜(硅膠、EA∶Hex、1∶6)分離，得到0.4g(50％)的±順式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.29(d，1H)，6.82(dd，1H)，6.73(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.29(dd，1H)，3.98(m，2H)，2.45(t，1H)，2.19(t，1H)，2.05(m，1H)，1.03(t，3H).
10f)±順式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯±順式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(154mg、0.42mmol)、Pd(OAc)2(9mg、10摩爾％)和PPh3(44mg、40摩爾％)在DMF(4ml)中混合，溫和地將氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)反應(yīng)混合物10分鐘。加入Zn(CN)2(74mg、0.63mmol)，密封小瓶，反應(yīng)混合物在120℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨萃取。蒸發(fā)有機(jī)相，殘?jiān)蒙V提純(硅膠、EA∶Hex 1∶5)，得到53mg(52％)的±順式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.33(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.05(d，1H)，4.50(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.99(q，2H)，2.46(t，1H)，2.25(t，1H)，2.11(m，1H)，1.06(t，3H).
10g)±順式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸±順式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(53mg、0.22mmol)和NaOH(35mg、0.88mmol)溶于甲醇和水(1∶1)的混合物(5ml)中。反應(yīng)混合物在60℃攪拌30分鐘。真空蒸發(fā)甲醇，加入20ml水。得到的溶液用乙醚萃取。濃縮水相，用1M HCl酸化至pH2，用乙醚萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，蒸發(fā)得到42mg(90％)的±順式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)7.83(d，1H)，7.19(dd，1H)，7.06(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.31(dd，1H)，2.53(app.t，1H)，2.27(app.t，1H)，2.16(m，1H).
10h)(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲±順式-5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(42mg、0.19mmol)和TEA(0.032ml、0.21mmol)溶于3ml甲苯。加入DPPA(0.046ml、0.21mmol)和2-氨基5-氰基-吡啶(25mg、0.21mmol)。反應(yīng)混合物加熱回流同時(shí)攪拌3小時(shí)。過(guò)濾得到的沉淀，用熱乙醇(3ml)洗滌，得到41mg(63％)的±順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲。
1H-NMR(DMSO-d6)9.86(s，1H)，8.48(d，1H)，8.07(dd，1H)，7.97(br.s，1H)，7.51(d，1H)，7.43(d，1H)，7.37(d，1H)，7.34(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.19(dd，1H)，3.57(app.q，1H)，2.54(app，t，1H)，2.09(m，1H).
實(shí)施例11(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲11a)±順式-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯±順式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(152mg、0.41mmol)、DPPP(38mg，20mol％)、Pd(dba)2(24mg、10摩爾％)、CuI(3mg，4mol％)在3ml三乙胺中混合，溫和地將氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)反應(yīng)混合物10分鐘。加入三甲基甲硅烷基乙炔(0.088ml，0.62mmol)，密封小瓶，反應(yīng)混合物在120℃攪拌過(guò)夜。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用水、鹽水洗滌，然后蒸發(fā)。殘?jiān)霉枘z柱色譜提純(EA∶Hex、1∶15)，得到0.1g(77％)的±順式-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.15(d，1H)，7.01(dd，1H)，6.88(d，1H)，4.47(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.96(q，2H)，2.38(t，1H)，2.13(t，1H)，2.01(m，1H)，1.04(t，3H)，0.22(s，9H).
11b)±順式-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸±順式-5-三甲基甲硅烷基乙炔基-1，1a，2，7 b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(0.1g、0.32mmol)和氫氧化鈉(0.076g、1.9mmol)溶于甲醇∶水(1∶1)的混合物中(5ml)。反應(yīng)混合物在60℃加熱5小時(shí)，然后用1M HCl酸化至pH2，用乙醚萃取。有機(jī)相用鹽水洗滌，蒸發(fā)得到66mg(97％)的±順式-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸。
1H-NMR(CDCl3)7.17(d，1H)，7.03(dd，1H)，6.91(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.23(dd，1H)，3.02(s，1H)，2.46(t，1H)，2.13(t，1H)，2.07(m，1H).
11c)(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲。標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例10h從±順式-5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(66mg、31mmol)合成。產(chǎn)量53mg(52％)。
1H-NMR(DMSO-d6)9.88(s，1H)，8.41(d，1H)，8.06(dd，1H)，7.86(br.s，1H)，7.46(d，1H)，7.32(d，1H)，7.02(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.31(dd，1H)，4.16(dd，1H)，4.12(s，1H)，3.47(q，1H)，2.43(app.t，1H)，2.00(m，1H).
實(shí)施例12±順式-1-(5-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲12a)±順式-5-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
±順式-5-三氟甲磺酰氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(117mg、0.32mmol)、DPPP(7.3mg、50摩爾％)、Pd差(OAc)2(2mg、25摩爾％)和三乙基胺(0.09ml、0.64mmol)在DMF(3ml)中混合，溫和地將氮?dú)饬魍ㄟ^(guò)反應(yīng)混合物10分鐘。加入丁基乙烯醚(0.21ml、1.6mmol)，密封小瓶，反應(yīng)混合物在100℃攪拌2小時(shí)。加入5％HCl(5ml)，反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘。得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相是用飽和氯化銨洗滌，然后蒸發(fā)。殘?jiān)霉枘z柱色譜提純(EA∶Hex、1∶5)，得到76mg(91％)的±順式-5-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
1H-NMR(CDCl3)7.52(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.34(d，1H)，4.51(dd，1H)，4.21(dd，1H)，3.98(q，2H)，2.53(s，3H)，2.47(t，1H)，2.23(t，1H)，2.08(m，1H)，1.05(t，3H).
12b)±順式-5-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例10g從±順式-5-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(76mg、29mmol)合成。產(chǎn)量66mg(97％)。
1H-NMR(CDCl3)7.52(dd，1H)，7.37(d，1H)，7.34(d，1H)，4.52(dd，1H)，4.26(dd，1H)，2.55(s，3H)，2.53(t， 1H)，2.25(t，1H)，2.13(m，1H).
12c)(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例10h從±順式-5-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(66mg、28mmol)合成。產(chǎn)量58mg(59％)。
1H-NMR(DMSO-d6)9.87(s，1H)，8.42(d，1H)，8.05(dd，1H)，7.88(br.s，1H)，7.52(dd，1H)，7.49-7.44(m，2H)，7.37(d，1H)，4.39(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.55(q，1H)，2.55-2.50(m，4H，重疊在殘余的DMS0-d6峰上)，2.07(m，1H).
實(shí)施例13±順式-1-(5-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲標(biāo)題化合物類似于實(shí)施例10從2-羥基-4-甲氧苯甲醛合成。
1H-NMR(CDCl3)8.44(br.s，1H)，8.06(d，1H)，7.70(dd，1H)，7.18(d，1H)，6.82(br.d，1H)，6.55(dd，1H)，6.36(d，1H)，4.32(dd，1H)，4.24(dd，1H)，3.76(s，3H)，3.58(q，1H)，2.36(dd，1H)，1.86(m，1H).
實(shí)施例14(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(N-乙酰基-1，1a，3，7b-四氫-2-氫雜-環(huán)丙[a]喹啉-1-基)-脲a)N-乙?；?1，2-二氫喹啉。
喹啉(19.37g、150mmol)溶于無(wú)水二乙醚(500ml)中，在惰性氣氛下冷卻至0℃。用2小時(shí)滴加在甲苯中1.5M的DIBAL(100ml、150mmol)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。用30分鐘滴加乙酸酐(500ml)，反應(yīng)混合物在0℃攪拌30分鐘。小心地加入H20。用二乙醚萃取反應(yīng)混合物，濃縮得到N-乙?；?1，2-二氫喹啉(11.5g、44％)。
b)±順式-(N-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]喹啉)-1-羧酸乙酯。
±順式-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]喹啉)-1-羧酸乙酯根據(jù)實(shí)施例1a所述的方法從N-乙?；?1，2-二氫喹啉(10g、58mmol)制備。產(chǎn)物用柱色譜在二氧化硅上提純(EtOAc/己烷5％→50％)，得到±順式-(N-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0g、13％)。
c)±順式-(N-乙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]喹啉)-1-羧酸±順式-(N-乙酰基1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]喹啉)-1-羧酸(425mg、24％)根據(jù)實(shí)施例1b所述的方法從±順式-(N-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]喹啉)-1-羧酸乙酯(2.0mg、7.7mmol)制備。
d)(±)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(N-乙?；?1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環(huán)丙[a]喹啉-1-基)-脲±順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(N-乙?；?1，1a，3，7b-四氫2-氧雜環(huán)丙[a]喹啉-1-基))-脲(250mg、40％)根據(jù)實(shí)施例1c所述的方法從±順式-(N-乙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]喹啉)-1-羧酸(416mg、1.8mmol)制備。
1H NMR(250MHz，DMSO-d6)δppm9.51(brs，1H)，8.30(d1H)，8.01(dd，1H)，7.54(dd，1H)，7.44，(dd，1H)，7.36(d，1H)，7.23-7.18(m，3H)，4.10(d，1H)，3.60(dd，1H)，3.12-3.05(m，1H)，2.37(tr，1H)，2.0-1.92(m，4H)實(shí)施例15+/--順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 15a)2，4-二氟-2-丙炔氧基苯 市場(chǎng)上可購(gòu)得的2，5-二氟苯酚(20g、0.15mol)、K2CO3(53g、0.38mol)和市場(chǎng)上可購(gòu)得的3-溴丙炔(45g、0.38mol)溶于丙酮(300ml)，回流過(guò)夜，冷卻然后過(guò)濾。除去溶劑，粗產(chǎn)物溶于乙醚，用水和鹽水洗滌。蒸發(fā)有機(jī)相，粗產(chǎn)物再溶于少量乙醚，通過(guò)堿性Al2O3柱過(guò)濾。蒸發(fā)并干燥，得到20g(80％)的2，4-二氟-2-丙炔氧基-苯。
15b)5，8-二氟-2H-苯并吡喃。
2，4-二氟-2-丙炔氧基苯(20g、0.12摩爾)溶于N，N-二乙基苯胺(100ml)，在氬氣氛下在225℃用油浴加熱6-8小時(shí)。加入乙醚(150ml)，用2M HCl(aq)萃取除去苯胺。色譜提純(硅膠，正己烷)得到5，8-二氟-2H-苯并吡喃5.8g(29％)15c)+/-順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
5，8-二氟-2H-苯并吡喃(5g、0.03摩爾)、(Rh(II)Ac2)2(0.39g、0.00089摩爾)溶于1，2-二氯乙烷(60ml)或不含乙醇的氯仿中。在氮?dú)鈿夥障陆?jīng)大約5小時(shí)滴加在相同溶劑中的重氮基醋酸乙酯(9.4ml、0089摩爾)。除去真空除去溶劑，混合物轉(zhuǎn)移到乙酸乙酯中，用NaHCO3(aq)、水和鹽水洗滌，然后除去溶劑。產(chǎn)物(33％順式、66％反式)用hromatography提純(0→10％乙酸乙酯，在正己烷中)，得到2.2g的標(biāo)題化合物(30％)。
15d)±順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸。
順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(2g、0.008摩爾)1M在甲醇-水(25％)中的LiOH中在80℃加熱2小時(shí)。體積減少至一半，然后酸化。用乙醚萃取，然后色譜提純(硅膠、乙醚)，得到純的標(biāo)題化合物(35％)。
15e)(/-)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲
(+/-)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲類似于實(shí)施例1c制備，除了使用順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(0.2g、0.00088摩爾)以外，得到0.130g(42％)的純標(biāo)題化合物。粗產(chǎn)物的提純是在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯之間萃取，然后進(jìn)行色譜提純(硅膠、0→1％甲醇，在乙醚中)。蒸發(fā)溶劑，固體用在正己烷中的50％丙酮洗滌。
1H-NMR(CDCl3-MeOD)8.16(d，1H)，7.72(dd，1H)，6.97-6.86(m，2H)，6.69-6.61(m，1H)，4.47(dd，1H)，4.31(dd，1H)，3.75(m，1H)，2.65(t，1H)，2.05-1.96(m，1H).
實(shí)施例16(+/-)-順式1-(5-氰基3-甲基-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 (+/-)-順式-1-(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲類似于實(shí)施例1c制備，除了用順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(168mg、0.74mmol)和6-氨基-5-甲基-煙尿腈(109mg、0.82mmol)以外，生成52mg(+/-)-順式-1-(5-氰基3-甲基-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(20％)。粗品的提純采用在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯之間的萃取，然后色譜分離(硅膠，在乙醚中0→25％MeOH)。蒸發(fā)溶劑，固體用在正己烷中的25％丙酮洗滌。
1H NMR(CDCl3-MeOD)8.02(d，1H)，7.61(dd，1H)，6.97-6.87(m，1H，6.70-6.62(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.30(dd，1H)，3.78(t，1H)，3.37(s，3H)，2.66(t，1H)，2.03(m，1H).
實(shí)施例17(+/-)-順式1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 (+/-)-順式-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲類似于實(shí)施例1c制備，除了用順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(90mg、0.4mmol)和6-氨基-5-氯吡啶(51mg、0.44mmol)以外，生成(+/-)-順式-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(50mg，35％)。粗品的提純采用在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯(1∶1)之間的萃取，然后色譜分離(硅膠，乙醚)。
1H NMR(CDCl3)9.2(broad s，NH)，8.6(broad s，NH)，7.81(dd，1H)，7.48(dd，1H)，6.89(m，1H)，6.75(d，1H)，6.69(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.75(m，1H)，2.61(m，1H)，1.97(m，1H).
實(shí)施例18(+/-)-順式-1-(4 7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-脲 +/-順式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-脲類似于實(shí)施例1c)制備，但是使用順式4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(100mg、0.40.44mmol)和5-t三甲基甲硅烷基乙炔基-吡啶-2-基胺(93mg、0.49mmol)，生成(25mg、17％)產(chǎn)物。粗品的提純采用在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯-乙醚(1∶1)之間的萃取，然后色譜分離(硅膠，乙醚)。得到的混合物(含標(biāo)題化合物和甲硅烷化的化合物)與在水中25％的Bu4N+F-在THF中攪拌30分鐘，然后重復(fù)色譜分離，得到純的+/-順式1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-脲。
1H NMR(CDCl3)9.2(broad s，NH)，7.95(d，1H)，7.59(dd，1H)，7.48(broad s，1H)，6.89(td，1H)，6.64(td，1H)，6.57(d，1H)，4.46(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.78(q，1H)，3.11(s，1H)，2.62(t，1H)，1.99-1.97(m，1H)實(shí)施例19(+/-)-順式1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(4 7-二氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 +/--順式-1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲類似于實(shí)施例1c制備，除了用順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol)和6-氨基-5-溴-吡啶(42mg、0.24mmol)以外，生成+/--順式-1-(5-溴-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(50mg，35％)。粗品的提純采用在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯之間的萃取，然后色譜分離(硅膠，乙醚)。
1H NMR(CDCl3)9.2(broads，NH)，7.88(d，1H)，7.75(broad s，1H)，7.60(dd，1H)，6.89(m，1H)，6.63(td，1H)，6.59(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.78(q，1H)，2.62(t，1H)，1.98(m，1H).
實(shí)施例20+/-順式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-苯氫基-吡啶-2-基)-脲 (+/-)-順式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-苯氧基-吡啶-2-基)-脲類似于實(shí)施例1c)制備，但是使用順式4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.26mmol)和6-氨基-5-苯氧基吡啶(56mg、0.29mmol)，生成32mg(30％)標(biāo)題化合物。粗品的提純采用在0.01M HCl(aq)和乙酸乙酯之間的萃取，然后色譜分離(硅膠，在正己烷中的20％乙醚)。
1H NMR(CDCl3)7.60(d，1H)，7.45(broad s，1H)，7.37-7.34(m，2H)，7.27-7.24(m，2H)，7.14-7.11(m，1H)，6.94-9.92(m，2H)，6.79-7.74(m，1H)，6.63(d，1H)，6.59-6.55(m，1H)，4.43(dd，1H)，4.36(dd，1H)，3.75(q，1H)，2.59(t，1H)，1.98-1.94(m，1H).
實(shí)施例21(+/-)-順式1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲 順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(113mg、0.5mmol)、DPPA(118.6μl、0.55mmol)和TEA(70.7μl、0.55mmol)在甲苯(2ml)中回流1小時(shí)。然后加入二噁烷(3ml)和HCl(aq)(1.5ml、6M)，反應(yīng)混合物在50℃放置1小時(shí)。然后加入乙醚和水，分離各層。水相用乙醚洗滌，然后用氨(aq)堿化。用二氯甲烷萃取并干燥，得到中間體4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基胺，其直接用6-異硫氰酸根合煙尿腈(34mg、0.55mmol)在乙腈(4ml)中在室溫處理過(guò)夜。過(guò)濾沉淀的晶體，用冷乙腈洗滌，得到30mg(17％)的純(+/-)-順式1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲。
LC-MSm/z 358.9。
實(shí)施例22(+/-)-順式1-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 1-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲類似實(shí)施例1c)制備，除了使用順式-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(280mg、1.21mmol)和6-氨基-2-氯-3-氰基吡啶(203mg、1.33mmol)，生成少量標(biāo)題化合物。粗品的提純采用在0.01M HCl(aq)和乙醚之間的萃取，然后色譜分離(硅膠，乙醚)，并用丙酮-乙醚洗滌。
1H NMR(DMSO-d6)10(br s，NH)，8.20(d，1H)，7.70(d，1H)，6.9(br s，NH)，6.8(m，1H)，6.6(m，1H)，4.4(dd，1H)，4.2(dd，1H)，3.2(m，1H)，2.4(t，1H)，1.9(m，1H).
實(shí)施例231-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲類似實(shí)施例1c)制備，除了使用順式-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(390mg、1.72mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(226mg、1.89mmol)。粗品的提純是在0.01M HCl(aq)之間進(jìn)行萃取，重結(jié)晶，用丙酮和乙腈洗滌數(shù)次，然后色譜分離(硅膠，在乙醚中1％EtOAc)，得到28mg標(biāo)題化合物。
1H NMR(CDCl3-MeOD)8.16(t，1H)，7.78(dd，1H)，7.09(d，1H)，6.56-6.34(m，2H)，4.34(m，2H)，3.54(t，1H)，2.57(dd，1H)，2.00-1.90(m，1H).
實(shí)施例24順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲 順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲類似于實(shí)施例1c)制備，除了使用順式-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(178mg、0.62mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(0.81mg、0.68mmol)。粗品用色譜提純(二氧化硅，乙醚)，用洗滌丙酮，得到40mg(1 6％)的順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲。
1H NMR(CDCl3)9.85(s，1H)，9.3(s，1H)，7.75(dd，1H)，7.33(dd，1H)，6.95(d，1H)，6.65(t，1H)，4.05(dd，1H)，4.32(dd，1H)，3.35(t，H)，2.65(t，1H)，2.05-1.95(m，1H).
實(shí)施例25順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基)-脲
順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基)-脲類似于實(shí)施例1c)制備，除了使用順式-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(178mg、0.62mmol)和2-氨基-6-氯-5-氰基吡啶(105mg、0.68mmol)。粗品用色譜提純(二氧化硅，在乙醚中0→1％MeOH)，用丙酮-己烷洗滌，得到40mg(13％)的順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲。
1H NMR(CDCl3)9.90(s，1H)，8.30(s，1H)，7.75(d，1H)，7.25(d，1H)，6.60(t，1H)，4，5(dd，1H)，4.35(dd，1H)，3.5(m，1H)，2.65(m，1H)，2.1-1.95(m，1H).
實(shí)施例26順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲 順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基-吡啶-2-基)-脲類似于實(shí)施例1c)制備，除了使用順式-4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(177mg、0.62mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(81mg、0.68mmol)。粗品的提純采用在乙醚和0.02M HCl(aq)之間萃取，色譜分離(二氧化硅，在乙醚中0→1％MeOH)，用丙酮-己烷洗滌，得到42mg(17％)的順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲。
1H NMR(CDCl3-MeOD)8.37(m，1H)，7.75(dd，1H)，7.14(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.93(d，1H)，4.56(dd，1H)，4.21(dd，1H)，3.77(t，1H)，2.42(dd，1H)，2.00(m，1H).
實(shí)施例27
順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基)-脲 順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基-吡啶-2-基)-脲類似于實(shí)施例1c)制備，除了使用順式-4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(177mg、0.62mmol)和2-氨基-6-氯-5-氰基吡啶(105mg、0.68mmol)。粗品的提純采用在乙醚和0.01M HCl(aq)之間萃取，色譜分離(二氧化硅，在乙醚中0→1％MeOH)，用丙酮-己烷洗滌，得到46mg(17％)的順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲。
1H NMR(CDCl3)9.41(s1H，)，8.28(dd，1H)，7.04(dd，1H)，4.54(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.50(m，1H)，2.41(dd，1H)，2.06-1.98(m，1H).
實(shí)施例28順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲類似于至實(shí)施例1c)制備，除了使用順式-6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(168mg、0.8mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(105mg、0.88mmol)。粗產(chǎn)物在乙醚和0.01MHCl(aq)之間萃取，色譜分離(二氧化硅、在乙醚中0→1％MeOH)，然后用丙酮-己烷洗滌，僅得到10mg(4％)的順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲。
1H NMR(CDCl3-MeOD)8.16(d，1H)，7.73(dd，1H)，7.05(dd，1H)，6.96(d，1H)，6.84(td，1H)，6.76(dd，1H)，4.39(dd，1H)，4.17(dd，1H)，3.67(t，1H)，2.39(dd，1H)，1.96-1.92(m，1H).
實(shí)施例29中間體29a)6-氟苯并吡喃-4-醇 6-氟苯并吡喃-4-酮(10g、61mmol)溶于乙醇(100ml)。加入NaBH4(過(guò)量)并在冰浴上冷卻。然后混合物置于室溫2小時(shí)，然后回流4小時(shí)。色譜提純(硅膠、乙醚-己烷、1∶5)，得到8g(80％)純6-氟苯并吡喃-4-醇。
29b)6-氟-2H-苯并吡喃 6-氟苯并吡喃-4-醇(8g、48mmol)和甲苯-4-磺酸(1g)溶于甲苯中，回流一夜，然后除水。然后冷卻混合物，用NaHCO3(aq)洗滌，色譜法提純(硅膠、正己烷)得到4.2g(52％)的純6-氟-2H-苯并吡喃。
29c)+/-順式-6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯
該化合物的制備類似于順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，除了使用6-氟-2H-苯并吡喃，得到1.9(29％)的標(biāo)題化合物。
29d)順式-6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸 該化合物的制備類似于順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸，除了使用順式-6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(1.9g、8mmol)，得到350mg(21％)的純順式-6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸。
29e)1-溴-4-氟2-丙-2-炔氧基-苯 該化合物的制備類似于2，4-二氟-2-丙-炔氧基-苯，除了使用2-溴-5-氟苯酚(15g、78mmol)，得到1-溴-4-氟2-丙-2-炔氧基-苯15.6g(87％)。
29f)2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基-苯
該化合物的制備類似于2，4-二氟-2-丙-炔氧基-苯，除了使用2-溴-4-氟苯酚(15g、78mmol)，得到2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基-苯15g(84％)。
29g)1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基-苯 該化合物的制備類似于2，4-二氟-2-丙炔氧基苯，除了使用3，5-二氟-苯酚(14g、107mmol)，得到1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基-苯12g(67％)。
29h)8-溴-6-氟-2H-苯并吡喃 該化合物的制備類似于5，8-二氟-2H-苯并吡喃，除了使用(15g、65mmol)2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基苯，得到標(biāo)題化合物(7g、46％)。
29i)8-溴-5-氟-2H-苯并吡喃 該化合物的制備類似于5，8-二氟-2H-苯并吡喃，除了使用(15g、65mmol)2-溴-4-氟-1-丙-2-炔氧基苯，得到標(biāo)題化合物(3.7g、25％)。
29j)5，7-二氟-2H-苯并吡喃
該化合物的制備類似于5，8-二氟-2H-苯并吡喃，除了使用(18g、107mmol)的1，3-二氟-5-丙-2-炔氧基苯和PEG-200作為溶劑，得到標(biāo)題化合物(4g、23％)。
29k)+/-順式-4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯 該化合物的制備類似于+/-順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，除了使用5g(22mmol)的8-溴基-6-氟-2H-苯并吡喃，得到1.9g(30％)的順式-6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
291)+/-順式-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯 該化合物的制備類似于+/-順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，除了使用3.5g(15.3mmol)的8-溴基-5-氟-2H-苯并吡喃，得到1.6g(33％)的+/-順式-4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
29m)+/-順式-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
該化合物的制備類似于+/-順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯，除了使用2g(12mmol)的5，7-二氟-2H-苯并吡喃，得到0.9g(29％)的+/-順式-5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯。
實(shí)施例30順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲的光學(xué)異構(gòu)體外消旋的(+/-)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(見(jiàn)實(shí)施例15)使用手性AGP 150*10mm，5μm；Crom Tech LTD Colomn分離成光學(xué)活性化合物。流速設(shè)置為4ml/分鐘。流動(dòng)相是在乙腈中89vol％10mM HOAc/NH4OAc。見(jiàn)到兩個(gè)洗脫峰。第二洗脫的異構(gòu)體一般表現(xiàn)出負(fù)旋，特別有活性。
不希望以任何方式局限于這一觀察，相信洗脫更慢的異構(gòu)體具有下述絕對(duì)構(gòu)型，其參考在逆轉(zhuǎn)錄酶內(nèi)部配位的實(shí)施例1的未被取代類似物的x-射線結(jié)晶的坐標(biāo)建立。在得到的結(jié)構(gòu)中清楚地看到了下述結(jié)構(gòu)，而另一個(gè)對(duì)映體沒(méi)有示出。
實(shí)施例31(-)順式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲外消旋的(+/-)-順式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(見(jiàn)實(shí)施例17)使用手性AGP 150*10mm，5μm；Crom Tech LTD Colomn分離成光學(xué)活性化合物。流速設(shè)置為4m/分鐘。流動(dòng)相是在乙腈中89vol％10mM HOAc/NH4OAc。兩個(gè)洗脫峰在27.7分鐘和33.2分鐘出現(xiàn)。標(biāo)題異構(gòu)體在33.2分鐘洗脫，一般表現(xiàn)出負(fù)旋，特別有活性。
實(shí)施例32(-)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲a)解析外消旋的順式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸。
0.32g(1.32mmol)的外消旋的順式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸溶于熱的乙腈(50ml)中，然后加入(1R，2R)-2-芐氧基環(huán)戊基胺(0.25g、1.32mmol)。得到的溶液放置結(jié)晶。在少數(shù)小時(shí)后，傾出母液，用乙腈洗滌晶體。從乙腈第二次結(jié)晶，得到92mg的純非對(duì)映的鹽。鹽用1M HCl處理，得到的混合物用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水、鹽水洗滌，蒸發(fā)得到0.05g的對(duì)映體順式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸。
b)(-)順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲標(biāo)題化合物的合成類似于實(shí)施例1c)，使用對(duì)映體順式-7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg)。產(chǎn)量60.2mg(84％)。
D＝-0.388(c＝0.5，CHCl3).
實(shí)施例33+/--順式-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲a)1，4-二氯-2-(2-丙炔氧基)苯
2，5-二氯苯酚(8g、49mmol)與碳酸鉀(13.6g、98mmol)和在甲苯(11ml、98mmol)中80％的溴丙炔溶液在丙酮(100ml)中混合并在室溫下攪拌過(guò)夜。過(guò)濾除去沉淀物，用丙酮洗滌。得到的丙酮溶液通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮并保持在真空下5小時(shí)。定量得到黃色油。其用于進(jìn)一步轉(zhuǎn)化而無(wú)需再提純。
b)5，8-二氯-2H-苯并吡喃 1，4-二氯-2-(2-丙炔氧基)苯脫氣，在氬氣氛下在224℃攪拌加熱4小時(shí)。然后在Kugelrohr裝置(150-175℃/4.1*10mbar)中蒸餾，得到3.58g的所需產(chǎn)物白色固體。以開(kāi)始的二氯苯酚計(jì)，產(chǎn)率為36％。
c)+/-順式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯 5，8-二氯-2H-苯并吡喃(3.15g、16mmol)、(Rh(II)Ac2)2(30mg、0.1摩爾％)溶于脫氣干燥的二氯甲烷中(3ml)。通過(guò)注射器以0.4ml/小時(shí)流速在大約5小時(shí)內(nèi)在氮?dú)鈿夥障录尤朐谙嗤軇┲械闹氐姿嵋阴?3ml、2eq.)。反應(yīng)混合物然后用NH4Cl(aq)、水和鹽水洗滌，然后除去溶劑。產(chǎn)物(45％順式、55％反式)在二氧化硅上(200g、乙酸乙酯/正己烷1∶15)色譜提純，得到0.9g純的順式產(chǎn)物(消旋物)。收率20％。M+＝287.
1H-NMR(CDCl3)7.15(d，1H，J＝8.5Hz)，6.91(d，1H，J＝8.8Hz)，4.59(dd，1H，J1＝12.02，J2＝7.03)，4.48(dd，1H，J1＝12.02，J2＝4.10)，4.07-3.94(m，3H)，2.62(t，1H，J＝8.8Hz)，2.27(t，1H，J＝8.36Hz)，2.20-2.12(m，1H)，1.1(t，3H).
d)+/-順式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[d]苯并吡喃-1-羧酸 +/-順式-4，7-二氯1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯與甲醇(3ml)和NaOH水溶液(1.5eq.、3ml)混合，在60℃攪拌加熱1.5小時(shí)。在己烷中萃取堿性反應(yīng)混合物，表明不存在起始物料。反應(yīng)混合物用過(guò)量3M HCl溶液酸化(pH＝1)。形成的沉淀物抽濾手機(jī)，用水洗滌。得到的白色固體在高真空下干燥(收率80％)。
e)+/-順式-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲 +/-順式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[d]苯并吡喃-1-羧酸(100mg，0.39mmol)與甲苯(3ml)、三乙胺(1.1eq.)、5-氰基-2-氨基吡啶(1.1eq.)、DPPA(1.1eq)混合，用氬鼓泡約5分鐘。反應(yīng)混合物然后在115℃在氬氣氛下攪拌加熱3小時(shí)。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，然后與少量干乙醇混合。抽濾收集形成的沉淀物，用乙醇(2*2ml)洗滌。得到所需產(chǎn)物(+/-順式異構(gòu)體)米色-白色粉末(65mg，收率45％)。
1H-NMR(DMSO-d6)9.83(s，1H)，8.34(d，1H)，8.03(dd，1H)，7.75(br s，1H)，7.44(d，1H)，7.30(d，1H)，7.10(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.55-3.45(m，1H被H2O信號(hào)迭蓋)，2.54(dd，1H)，2.10-2.02(m，1H).
實(shí)施例34+/-順式-N-(5-氯-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲 +/-順式-N-(5-氯2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲的合成類似于實(shí)施例33，使用+/-順式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(100mg、0.39mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(1.1eq)，得到66mg白色粉末產(chǎn)物。收率44％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.47(s，1H)，7.98(d，1H)，7.86(br s，～1H)，7.83(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.23(d，1H)，7.10(d，1H)，4.44(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.54(dd，1H)，2.10-2.02(m，1H).
實(shí)施例35+/-順式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲
+/-順式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲的合成類似于實(shí)施例33，使用+/-順式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(100mg、0.39mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(1.1eq)，得到35mg灰色粉末產(chǎn)物。收率21％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.47(s，1H)，7.97(d，1H)，7.86(br s，～1H)，7.83(dd，1H)，7.30(d，1H)，7.23(d，1H)，7.10(d，1H)，4.43(dd，1H)，4.18(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.54(dd，1H被DMSO的信號(hào)迭蓋)，2.08-2.01(m，1H).
實(shí)施例36+/-順式-N-(5-苯氧基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲 +/-順式-N-(5-苯氧基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲的合成類似于實(shí)施例33，使用+/-順式-4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(58mg、0.22mmol)和2-氨基-5-苯氧基吡啶(1.1eq)，得到49mg略帶褐色的粉末產(chǎn)物。收率49％。
1H-NMR(CDCl3)9.30(br s，1H)，8.26(s，1H)，7.53(d，1H)，7.35(m，2H)，7.25(dd，1H)，7.16-7.10(dd，1H被CHCl3信號(hào)迭蓋)，7.05(d，1H)，6.97-6.90(m，3H)，6.72(d，1H)，4.46(dd，1H)，4.30(dd，1H)，2.73(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.05-1.95(m，1H).
實(shí)施例37+/-順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲a)5-氯-2-氟苯酚 5-氯-2-氟苯胺(10g、68mmol)溶于6M硫酸，在冰/鹽浴中冷卻至-5℃。在最少量水中的NaNO2溶液(5.2g、76mmol)在不高于-2℃的溫度滴加到攪拌的懸浮液中。加料之后，形成的澄清黃色溶液在冷卻下再攪拌30分鐘。CuSO4溶于水(80ml)然后與硫酸(32ml)混合。將重氮鹽溶液滴加到預(yù)熱(160℃)的硫酸亞銅溶液中，通過(guò)蒸汽蒸餾從反應(yīng)燒瓶移去產(chǎn)物。反應(yīng)進(jìn)行2小時(shí)完全。本水/苯酚溶液在乙醚中萃取，用滌鹽水洗滌，用Na2SO4干燥。濃縮得到4g的粗酚(40％)。
b)4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯 4-氯-1-氟-2-(2-丙炔氧基)苯的合成類似于實(shí)施例33a，使用(4g、27mmol)4-氯-1-氟-苯酚，得到4.6g的產(chǎn)物(柱色譜提純，二氧化硅、乙酸乙酯/正己烷1∶15)黃色油。收率90％。
c)5-氯-8-氟-2H-苯并吡喃 5-氯-8-氟-2H-苯并吡喃的合成類似于實(shí)施例33b)，使用4-氯-1-氟2-(2-丙炔氧基)苯(4.6g、25mmol)，得到1g的產(chǎn)物(柱色譜提純，氧化鋁、乙酸乙酯/正己烷1∶15)無(wú)色油。收率22％。
d)+/-順式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯 +/-順式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯的合成類似于實(shí)施例33c，使用5-氯-8-氟-2H-苯并吡喃(1g、5.4mmol)，得到360mg的+/-順式產(chǎn)物(柱色譜提純，二氧化硅、乙酸乙酯/正己烷1∶20)白色固體。收率25％。
e)+/-順式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸 +/-順式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸的合成類似于實(shí)施例33d，使用+/-順式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧乙酯(360mg、1.3mmol)，得到259mg的+/-順式酸(80％)。
f)+/-順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲 +/-順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氰基2-吡啶基)脲的合成類似于實(shí)施例33e，使用+/-順式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.25mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(1.1eq)，得到59mg白色粉末產(chǎn)物。收率66％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.47(br s，1H)，7.89(d，1H)，7.80(br s，1H)，7.74(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.16-7.05(m，2H)，4.39(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.51(dd，1H被DMSO信號(hào)迭蓋)，2.08-2.01(m，1H).
實(shí)施例38+/-順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氯-2-吡啶基)脲 +/-順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氯-2-吡啶基)脲的合成類似于實(shí)施例5，使用+/-順式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.25mmol)和2-氨基-5-氯吡啶(1.1eq)，得到59mg白色粉末產(chǎn)物。收率65％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.47(br s，1H)，7.89(d，1H)，7.80(br s，1H)，7.74(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.16-7.04(m，2H)，4.39(dd，1H)，4.16(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.51(dd，1H被DMSO信號(hào)迭蓋)，2.06-2.01(m，1H).
實(shí)施例39+/-順式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲 +/-順式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲的合成類似于實(shí)施例32e，使用+/-順式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.25mmol)和2-氨基-5-溴吡啶(1.1eq)，得到56mg白色粉末產(chǎn)物。收率55％。
1H-NMR(DMSO-d6)9.46(br s，1H)，7.96(d，1H)，7.83(dd，1H)，7.81(br s，1H)，7.27(d，1H)，7.16-7.04(m，2H)，4.38(dd，1H)，4.17(dd，1H)，3.55-3.48(m，1H)，2.51(dd，1H被DMSO信號(hào)迭蓋)，2.07-2.00(m，1H).
實(shí)施例40+/-順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲
+/-順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-苯氧基-2-吡啶基)脲的合成類似于實(shí)施例32E，使用+/-順式-7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(60mg、0.25mmol)和2-氨基-5-苯氧基吡啶(1.1eq)，得到76mg淡棕色粉末產(chǎn)物。收率73％。
1H-NMR(CDCl3)9.33(br s，1H)，7.93(s，1H)，7.51(d，1H)，7.38-7.32(m，2H)，7.25(dd，1H被CHCl3信號(hào)迭蓋)，7.16-7.10(m，1H)，6.96-6.88(m，3H)，6.79(dd，1H)，6.68(d，1H)，4.45(dd，1H)，4.25(dd，1H)，3.75-3.70(m，1H)，2.61(dd，1H)，2.05-1.95(m，1H).
實(shí)施例41N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]-[1]苯并噻喃-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲A)3，4-二氫-2 H-1-苯并噻喃-4醇 將二氫苯并噻喃-4酮(9g)的溶液慢慢加入氫化鋁(53g)的乙醚(54ml)混合物中，回流2小時(shí)，冷卻，加冰，然后加水和20％硫酸。用乙醚洗水相兩次。乙醚相用2N NaOH洗兩次和水洗一次硫酸鎂干燥，蒸發(fā)得油狀物(8.9g)，數(shù)小時(shí)后結(jié)晶。Rdt＝97％.
B).2H-1-苯并噻喃和4H-1-苯并噻喃 將4-苯并噻喃醇(8.9g)和硫酸氫鉀放入燒瓶并抽真空至1mm，在90℃加熱至該醇融化。磁力攪拌并加熱至120℃，脫氫，蒸出產(chǎn)品和水的混合物。該產(chǎn)品溶入乙醚并干燥。粗產(chǎn)品(7g，RDT＝88％)并不純化。NMR表明存在10％4H-1-苯并噻喃。
C).(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]-[1]苯并噻喃-1-羧酸乙酯 將重氮基乙酸乙酯于140℃慢慢加入500mg二氫苯并噻喃中。氣相色譜檢測(cè)反應(yīng)，所有原料消耗后停止反應(yīng)(約7小時(shí))。通過(guò)閃色譜純化(5％乙醚∶乙烷)。通過(guò)NMR光譜鑒定為順式異構(gòu)體(46mg，Rdt＝6％)。
D)(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]-[1]苯并噻喃-1-羧酸 將順式異構(gòu)體(46.5mg)，LiOH(4eq.，19mg)的混合物于25％甲醇-水中回流1小時(shí)。真空蒸發(fā)溶劑，殘余物溶于水，用乙醚洗，水相用濃鹽酸酸化，用二氯甲烷提取二次，干燥，蒸發(fā)有機(jī)相得期望的酸(30mg).Rdt＝73％.
E).N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]-[1]苯并噻喃-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲 在三乙胺(0.02ml)、二苯膦疊氮化物(0.03mg)和2-胺基-6-CN-吡啶(19.5mg)的存在下，將上述的酸于甲苯中回流4小時(shí)，冷卻，用水洗后用鹽酸溶液(0.01M)洗，干燥有機(jī)相后蒸發(fā)，殘余物通過(guò)閃色譜純化(乙酸乙酯∶己烷＝2∶1)，得10毫克期望的化合物Rdt＝22％.
1H(DMSO-d6)1.96(1H，m)；2.30(1H，t，8.6)；2.71(1H，ddt，13.65，6.24)；3.24(2H，m)；7.19(3H，m)；7.37(1H，dd，7.4，1.56)；7.42(1H，dd，9.0，3.1)；7.60(1H，NH)；8.02(1H，dd，9.0，2.3)；8.15(1H，s)；9.89(1H，NH)Mass322(M+.)，321(M-H)實(shí)施例42(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸A)(2Z)-3-(3，6-二氟-2甲氧苯基)-2-丙烯-1-醇 攪拌下將BuLi(2.5M)的己烷(9.6ml，0.024mol)溶液于-70℃加入2，5-二氟苯甲醚(2.88g；0.02ml)的無(wú)水THF(30ml)溶液中，2小時(shí)后加入ZnCl2(0.36g；，0.026摩爾)在干燥四氫呋喃(50ml)中的溶液。反應(yīng)溫度上升至室溫，然后保持在室溫?cái)嚢?0分鐘。加入Pd(OAc)2(8mg；0.2mol％)，再加入順式-3-溴丙烯酸乙酯(3.58g；0.02mol)。反應(yīng)混合物置于預(yù)熱的油浴中，然后回流加熱1小時(shí)。得到的反應(yīng)混合物冷卻至-78℃，滴加60ml(0.06摩爾)DIBAL(在己烷中1M的溶液)。在-78℃繼續(xù)攪拌2小時(shí)，然后在室溫下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)用水淬滅，加入HCl溶解所有固體。有機(jī)相用乙醚稀釋，分離，用5NHCl、鹽水洗滌，然后真空蒸發(fā)。殘?jiān)M(jìn)行Kugelrohr蒸餾(1.5*10mbar、150℃)，得到3.7g(92％)粗(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-2-丙烯-1-醇，含6％其它區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)。粗產(chǎn)物用于下一步而無(wú)需再提純。
1H-NMR(CDCl3)7.00(m，1H)；6.77(m，1H)；6.31(app，d，1H)；6.12(app，dt，1H)；4.08(br，t，2H)；3.89(d，3H)；1.80(br，t，1H).
b)(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲基苯基)丙-2-烯基重氮基醋酸酯 p-甲苯磺酰腙的乙醛酸氯化物(5.16g；0.02摩爾)加入到(2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-2-丙烯-1-醇(3.6g；0.018摩爾)在干燥CH2Cl2(50ml)在-5℃的溶液中，然后緩慢加入N，N-二甲苯胺(2.5ml；0.02摩爾)。在-5℃攪拌30分鐘后，緩慢加入Et3N(12ml；0.09摩爾)。得到的混合物在-5℃攪拌15分鐘，然后在室溫?cái)嚢?0分鐘，于是加入水(50ml)。分離有機(jī)相，用水、鹽水洗滌，然后真空濃縮。急驟層析(二氧化硅，EA∶Hex；1∶15)得到3.86g(80％)的黃色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)7.00(m，1H)；6.76(m，1H)；6.41(app.d，J＝12.2Hz；1H)；6.00(app.dt，J＝12.2；6.10Hz；1H)；4.71(br.s，1H)；4.67(dt，2H)；3.89(d，3H).
c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]辛烷-2-酮 (2Z)-3-(3，6-二氟-2-甲基苯基)丙-2-烯基重氮基醋酸酯(3.45g、0.013摩爾)溶于100ml的干燥脫氣二氯甲烷，然后在氬氣氛下在室溫用6小時(shí)滴加到手性多Doyle催化劑(Aldrich，還可以從JohnssonMatthey獲得，10mg、0.1摩爾％)在50ml二氯甲烷中的溶液中。開(kāi)始的藍(lán)色在加料結(jié)束時(shí)轉(zhuǎn)變?yōu)殚蠙焐?。反?yīng)混合物在真空下濃縮，然后用急驟層析(二氧化硅提純、EA∶Hex、1∶5→1∶1)提純粗產(chǎn)物，得到2.72g(88％)的(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]辛烷-2-酮無(wú)色固體。在該步驟可用Chiracel OD柱，在己烷中10％IPA測(cè)得對(duì)映體純度-94％ee。
1H-NMR(CDCl3)7.00(m，1H)；6.72(m，1H)；4.33(dd，1H)；4.10(d，1H)；4.02(d，3H)；2.66(m，2H)；2.37(t，1H).
d)(1S，1aR，7bS)-1-(溴乙基)-4，7-二氟-1a，7b-二氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-2(1H)-酮 (1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]辛烷-2-酮(130mg、0.55mmol)與1.2ml的30％HBr/AcOH(6mmol)混合，然后在密封的容器中攪拌下在90℃攪拌加熱約4小時(shí)。然后冷卻反應(yīng)混合物，與水混合，用二乙醚萃取(3*20ml)。乙醚萃取液用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，然后用鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥。濃縮得到160mg白色固體。收率98％。
1H-NMR(CDCl3)7.08(m，1H)；6.88(m，1H)；3.44(dd，1H)；3.06(t，1H)；2.96(dd，1H)；2.64(dd，1H)；2.46(m，1H).
e)(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸。
(1S，1aR，7bS)-1-(溴乙基)-4，7-二氟-1a，7b-二氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-2(1H)-酮(360mg、1.2mmol)與NaOH(0.1g、2.5mmol)在5ml水中的溶液混合，在90℃加熱攪拌1小時(shí)。完成后，反應(yīng)混合物冷卻，用二乙醚萃取(2*20ml)。水相用濃HCl酸化。形成的沉淀物通過(guò)過(guò)濾收集，得到180mg的純產(chǎn)物。母液用乙醚萃取，然后用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥。濃縮后另外得到70mg的產(chǎn)物(含最多15％的雜質(zhì))?？偸章蚀蠹s92％。
1H-NMR(CDCl3)6.86(m，1H)；6.54(m，1H)；4.48(m，2H)；2.62(t，1H)；2.20(t，1H)；2.11(m，1H).
實(shí)施例43(+/-)順式-N-[1a，6b-二氫-1H-苯并[b]環(huán)丙[d]噻吩-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)-脲 a)順式-1a，6b-二氫-1H-苯并[b]環(huán)丙[d]噻吩-1-羧酸乙酯，(1S，1aS，6bR)或(1R，1aR，6bS) 將重氮基醋酸乙酯緩慢地在140℃加入10g噻吩中。反應(yīng)用氣相色譜監(jiān)控，在7小時(shí)后停止。殘?jiān)眉斌E層析(在己烷中5％的乙醚)提純。順式異構(gòu)體(917mg、Rdt＝6％)通過(guò)NMR譜確認(rèn)。
參考資料BadgerG.M.et al，J.Chem.Soc.，1958，1179-1184.
Badger G.M.et al，J.Chem.Soc.，1958，4777-4779.
b)順式-1a，6b-二氫-1H-苯并[b]環(huán)丙[d]噻吩-1-羧酸，(1S，1aS，6bR)或(1R，1aR，6bS) 順式異構(gòu)體(443mg)、LiOH(193mg)在15ml的甲醇/25％H2O中的混合物回流1小時(shí)。在真空蒸發(fā)溶劑后，殘?jiān)苡谒?，然后用乙醚洗滌。水相用濃HCl酸化，用二氯甲烷萃取兩次。干燥后，有機(jī)相蒸發(fā)，得到所需的酸(313.6mg)。Rdt＝81％。
c)(+/-)順式-N-[1a，6b-二氫-1H-苯并[b]環(huán)丙[d]噻吩-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)-脲 順式酸(313mg)在甲苯(20ml)中，在Et3N(0.25ml)、二苯基磷?；B氮化物(0.3ml)和2-氨基-6-氰基吡啶(220mg)存在下回流4小時(shí)。冷卻后，甲苯相用水洗滌，然后用HCl溶液(0.01M)洗滌。干燥然后蒸發(fā)有機(jī)相。殘?jiān)眉斌E層析法(EtOAc2/己烷1)提純，然后得到10mg所需化合物。Rdt＝2％。
1H(DMSO-d6)3.32(1H，m)；3.39(1H，td，8.05， 7.69)；3.52(1H，dd，7.69，6.22)；7.08(1H，td，7.32，1.1)；7.15(1H，td，7.32，1.1)；7.22(1H，dd，8.4，0.8)；7.39(2H，m)；7.50(1H，NH)；8.00(1H，dd，8.79，2.2)；8.23(1H，d，2.2)；9.76(1H，NH)13C(DMSO-d6)25.6(CH)，29.5(CH)，33.7(CH)，101.5(C)，112.1(CH)，118.0(C)，122.1(CH)，124.9(CH)，127.3(CH)，128.0(CH)，136.3(C)，141.7(CH)，143.7(C)，151.6(CH)，155.1(C)，156.1(C)Mass310(M+2)，309(M+H)實(shí)施例44(-)-順式-1-(5-氯-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 該化合物的制備類似于實(shí)施例1c，除了使用手性(+)-順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(見(jiàn)實(shí)施例42e)(1.3g、5.75mmol)。硅膠提純的產(chǎn)品在乙腈中再結(jié)晶，得到0.95g(47％)際題產(chǎn)物。絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型如實(shí)施例30所示。
1H-NMR(CDCl3)9.25(broad s，1H)，8.67(s，1H)，7.79(d，1H)，7.48(dd，1H)，6.92-6.86(m，1H)，6.71(d，1H)，6.65-6.60(m，1H)，4.45(dd，1H)，4.34(dd，1H)，3.80(q，1H)，2.61(t，1H)，2.00-1.98(m，1H).
實(shí)施例45(-)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲
(+)-順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(見(jiàn)實(shí)施例42e)(1，18g、5.2mmol)、二苯基磷酰基疊氮化物[1340μl、6.3mmol(d＝1.277)]、三乙胺(870μl、6.3mmol)和2-氨基-5-氰基吡啶(740mg、6.3mmol)溶于甲苯(15ml)，然后回流4小時(shí)。然后在真空中除去溶劑，粗產(chǎn)物溶于乙醚，然后洗滌(3*100ml 0.01M HCl)，用色譜法提純(硅膠、0→1％甲醇，在乙醚中)，得到純(-)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲(1.1g、64％)。用HPLC在手性AGP柱上測(cè)定ee 92％，洗脫液為在磷酸鈉緩沖液中的11％乙腈，流量0.9ml/分鐘。絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型如實(shí)施例30所示。
1H-NMR(CDCl3)9(s，NH)，8.42(s，NH)，8.16(d，1H)，7.72(dd，1H)，6.97-6.76(m，2H)，6.69-6.61(m，1H)，4.47(dd，1H)，4.31(dd，1H)，3.75(m，1H)，2.65(t，1H)，2.05-1.96(m，1H).
實(shí)施例46(-)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲 (+)-順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(2.2g、9.7mmol)、DPPA[2380μl、10.7mmol 97％(d＝1.277)]和TEA(1510μl、11.7mmol)在甲苯(20ml)中回流2小時(shí)。然后加入二噁烷(26ml)和HCl(aq)(26ml、6M)，反應(yīng)混合物放置1-2小時(shí)。在50℃加入水(50ml)，水相用乙醚(2*25ml)洗滌，然后用氨(aq)堿化。用二氯甲烷萃取并干燥，得到中間體4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基胺(1.37g，71％)，其直接用6-異硫氰酸根合煙尿腈(1.25、7.7mmol)在乙腈(2ml)中在室溫處理過(guò)周未。過(guò)濾沉淀晶體，在真空中除去溶劑，用色譜提純(二氧化硅、在戊烷中的20％乙醚)。得到的產(chǎn)物晶體合并，粗產(chǎn)物(900mg)再結(jié)晶(乙醇-丙酮)，純(-)-順式1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲(590mg 18％)。絕對(duì)立體化學(xué)構(gòu)型如實(shí)施例30所示。
1H-NMR(CDCl3-MeOD)8.1(d，1H)，7.77(dd，1H)，6.99-6.91(m，1H)，6.74(dd，1H)6.73-6.66(m，1H)，4.48(dd，1H)，4.33(dd，1H)，4.20(dd，1H)，2.78(t，1H)，2.16-2.1(m，1H).
實(shí)施例47(+/-)-順式-1-溴吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙?；?1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲 a)1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮。
向NaH(95％、278mg、11mmol)在DMF(20ml)中的混合物中在0℃加入在DMF(5mL)中的1-(4-氟-2-羥基苯基)-丙-1-酮(1.68g、10mmol)。在0℃15分鐘后，將3-溴丙炔(3.02g、20mmol)加到反應(yīng)混合物中。在0℃1小時(shí)后，反應(yīng)混合物升至室溫。反應(yīng)混合物用H20(100ml)萃取。H2O相用Et2O(3*100ml)洗滌，減壓除去合并的有機(jī)相的溶劑。粗產(chǎn)物用柱色譜(硅膠、CH2Cl2)提純，得到1.40g(68％)的1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1酮。
1H-NMR(CDCl3)7.64(dd，1H)，6.69(dd，1H)，6.60(ddd，1H)，4.68(d，2H)，2.85(q，2H)，2.58(t，1H)，1.03(t，3H).
b)1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮的合成類似于實(shí)施例3b，使用1-(4-氟-2-丙-2-炔氧基-苯基)-丙-1-酮(1.34g、6.5mmol)，得到619mg(46％)的1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮。
1H-NMR(CDCl3)7.60(dd，1H)，6.67-6.58(m，2H)，5.86(dt，1H)，4.76(dd，2H)，2.93(q，2H)，1.23(t，3H).
c)(±)-順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(±)-順式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯的合成根據(jù)方法3c)，使用1-(5-氟-2H-苯并吡喃-8-基)-丙-1-酮(619mg、3mmol)，得到142mg(16％)的(±)-順式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯和(±)-反式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯副產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)7.59(dd，1H)，6.65(m，1H)，4.50-4.46(m，2H)，3.95(q，2H)；2.89(q，2H)，2.57(dd，1H)，2.20(dd，1H)，1.13-1.03(m，1H)，1.12-1.01(m，6H).
d)(±)-順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[d]苯并吡喃-1-羧酸(±)-順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸的合成類似于實(shí)施例1b，使用(±)-順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸乙酯(140.3mg、0.48mmol)，得到83mg(65％)的(±)-順式-7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸白色固體。粗產(chǎn)物用柱色譜提純(硅膠，在CH2Cl2中1→5％MeOH)。
1H-NMR(DMSO-d6)12.15(brs，1H)，7.46(dd，1H)，6.78(dd，1H)，4.57(dd，1H)，4.43(dd，1H)，2.93-2.80(m，2H)，2.55(dd，1H)，2.24(d(d，1H)，2.20-2.10(m，1H)，1.02(t，3H).
e)(+/-)-順式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙?；?1，1a，27b-四氫-環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲標(biāo)題化合物的合成類似于實(shí)施例1c)，通過(guò)1當(dāng)量(±)-順式-7-氟-4-丙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸和1eq的三乙胺在甲苯中與1eq二苯基磷?；B氮化物在室溫下反應(yīng)30分鐘。反應(yīng)混合物加熱至120℃，加入大約等摩爾的2-氨基-5-溴吡啶溶液。在3小時(shí)后，溶液冷卻至室溫，如上所述萃取標(biāo)題化合物。
實(shí)施例48(1S，5R，6S)-6-(36-二氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷 a)碘代-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-2-酮 標(biāo)題化合物用Doyle J Amer Chem Soc 1 17(21)5763-5775(1993)所述的立體化學(xué)合成。
b)碘代-2-甲氧基-3-氧雜二環(huán)[3，1，0]己烷
標(biāo)題化合物如Martin等在Tett Lett39 1521-1524(1998)中所述的立體化學(xué)合成。
c)(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-2-甲氧基-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己烷 2，4-二氟苯甲醚(90mg、0.62mmol)溶于無(wú)水脫氣的THF(7ml)，在氮?dú)庀吕鋮s至-78℃。加入在己烷中2，5M的nBuLi(0.30ml、0.77mmol)，反應(yīng)混合物在-78℃攪拌2小時(shí)。ZnCl2(150mg、1.1mmol)作為在無(wú)水THF(7ml)中的溶液加入，反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝?小時(shí)。碘代-2-甲氧基-3-氧雜環(huán)己烷(150mg、0.63mmol)、Pd(OAc)2(1.5mg、6.2μmol)和配位體三(2，4-二叔丁基苯基)亞磷酸鹽(40mg、62μmol)在無(wú)水四氫呋喃(7ml)中混合，然后加入反應(yīng)混合物。反應(yīng)混合物加熱回流3天，用水淬滅。加入二乙醚，分離各層，有機(jī)層用水和飽和NaCl水溶液洗滌，用MgSO4干燥，過(guò)濾，濃縮，得到標(biāo)題化合物，以另外的方式表示為2，4-二氟-5-(環(huán)丙基乙縮醛)苯甲醚。在二氧化硅上進(jìn)行柱色譜提純(EtOAc/己烷1∶3)，得到(4)50mg、31％。
1H NMR(CDCl3)δ(ppm)6.88-6.94(m，1H，ArH)，6.68-6.73(m，1H，ArH)，4.82(s，1H，CHOCH3)，3.97-3.98(m，1H，CHOCH)3.94(s，3H，OCH3)，3.79-3.81(m，1H，CHOCH)3.30(s，3H，OCH3)，2.13-2.19(m，2H，2×CH-環(huán)丙基)，1.89(tr，J＝7.81Hz，1H，CH環(huán)丙基).
實(shí)施例49順式-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸
BBr3在CH2Cl2中的1M溶液(5.8ml；5.8mmol 2.1eq)在0℃加入來(lái)自實(shí)施例42c)的起始的內(nèi)酯(1S，5R，6S)-6-(3，6-二氟-2-甲基苯基)-3-氧雜二環(huán)[3.1.0]己-2-酮(0.66g；2.75mmol)。反應(yīng)混合物在0℃攪拌1小時(shí)。加入乙腈(5.8ml)，在0℃繼續(xù)攪拌3小時(shí)。加入水淬滅反應(yīng)混合物，分離有機(jī)相。用CH2Cl2萃取水相，合并有機(jī)相，蒸發(fā)。將在水(5ml)中的NaOH(0.33g；8.25mmol；3eq)加入得到的殘?jiān)校?0℃攪拌45分鐘。用乙醚萃取反應(yīng)混合物，除去非酸性的雜質(zhì)。在水相中殘余的乙醚在真空中蒸發(fā)，加入濃HCl至pH3。1小時(shí)后，濾出固體，得到0.497g(80％)最終的產(chǎn)物酸粗品，褐色固體。粗品酸是溶于6ml的EtOH/H2O(40/60v/v)，用活性碳處理。過(guò)濾熱的溶液，靜置結(jié)晶。產(chǎn)量0.4g(64％)。
實(shí)施例50N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-氟-2-吡啶基)脲 (1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee 90％)與甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、2-氨基-5-氟吡啶(28mg、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合。然后在攪拌下在110℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，用柱色譜在二氧化硅上(50g，乙酸乙酯/己烷1∶1)提純，得到30mg白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)9.34(br s，～1H)，7.85(br d，2H)，7.6(dt，1H)，7.33(dd，1H)，7.06(m，1H)，6.77(dt，1H)，4.29(m，2H)，3.48(m，1H)，2.48(m，1H/被DMSO的信號(hào)迭蓋)，2.00(m，1H).LC-MSM+336實(shí)施例51
N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-碘代-2-吡啶基)脲 (1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee 90％)與甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、2-氨基-5-碘吡啶(54mg、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合。然后在攪拌下在110℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，用柱色譜在二氧化硅上(50g，乙酸乙酯/己烷1∶1)提純，得到35mg白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)9.4(br s，～1H)，8.07(d，1H)，8.02(br s，～1H)，7.91(dd，1H)，7.11(d，1H)，7.06(m，1H)，6.77(dt，1H)，4.29(brd，2H)，3.5(m，1H)，2.46(m，1H/被DMSO的信號(hào)迭蓋)，2.00(m，1H).LC-MSM+444.
實(shí)施例52N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(3-異噁唑基)脲 (1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，3，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee 90％)與甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、3-氨基異噁唑(0.018ml、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合。然后在攪拌下在110℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，用柱色譜在二氧化硅上(50g，乙酸乙酯/己烷1∶1)提純，得到10mg白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)9.45(br s，～1H)，8.6(d，1H)，7.06(m，1H)，6.75(dt，1H)，6.63(d，1H)，6.33(br s，～1H)，4.29(m，2H)，3.37(被水的信號(hào)迭蓋)，2.43(m，1H)，1.98(m，1H).LC-MSM+308.
實(shí)施例53N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7 b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]脲 (1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee 90％)與甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、2-氨基-4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑(52mg、1.1eq)、DPPA(0.052ml、1.1eq)混合。然后在攪拌下在110℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶，過(guò)濾收集得到50mg白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)10.32(br s，～1H)，7.68(d，2H)，7.37(s，1H)，7.32(d，2H)，6.96(s，1H)，6.87(m，1H)，6.62(dt，1H)，4.44(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.53(m，1H)，2.56(m，～1H)，1.96(m，1H).LC-MSM+434.
實(shí)施例54N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)脲
(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee 90％)與甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、2-氨基-6-氟-1，3-苯并噻唑(41mg、1.1eq)、DPPA(0.041ml、1.1eq)混合。然后在攪拌下在110℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶，過(guò)濾收集得到20mg白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(CDCl3)10.58(br s，～1H)，7.78(br d，1H)，7.52(dd，1H)，7.45(dd，1H)，7.05(dt，1H)，6.94(m，1H)，6.65(dt，1H)，4.44(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.53(m，1H)，2.58(m，～1H)，2.03(m，1H).LC-MSM+434.
實(shí)施例55N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(4-嘧啶基)脲 (1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，4，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee 90％)與甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、4-氨基嘧啶(25mg、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合。然后在攪拌下在110℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶，過(guò)濾收集得到20mg白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)9.71(brs，1H)，8.4(brs，1H)，8.39(d，1H)，7.86(brs，1H)，7.31(d，1H)，7.08(m，1H)，6.77(dt，1H)，4.31(m，2H)，3.48(m，1H)，2.48(m，1H，被DMSO信號(hào)迭蓋)，2.02(m，1H).
實(shí)施例56N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(2-吡嗪基)脲
(1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，4，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee 90％)與甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、4-氨基吡嗪(25mg、1.1eq)、DPPA(0.054ml、1.1eq)混合。然后在攪拌下在110℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，產(chǎn)物用乙醇結(jié)晶，過(guò)濾收集得到5mg白色固體產(chǎn)物。
1H-NMR(DMSO-d6)9.57(brs，1H)，8.67(brs，1H)，8.10(d，1H)，7.95(br s，1H)，7.64(br s，1H)，7.05(m，1H)，6.77(dt，1H)，4.31(m，2H)，3.49(m，1H)，2.48(m，1H，被DMSO信號(hào)迭蓋)，2.02(m，1H).
實(shí)施例57N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)脲 (1S，1aR，7bS)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-羧酸(50mg、0.22mmol、ee 90％)與甲苯(1ml)、三乙胺(0.034ml、1.1eq)、3-氨基-5-環(huán)丙基-1H-吡唑(30mg、1.1eq)、DPPA(0.030ml、1.1eq)混合。然后在攪拌下在110℃加熱反應(yīng)混合物3小時(shí)。通過(guò)旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)濃縮反應(yīng)混合物，用柱色譜在二氧化硅上(50g，乙酸乙酯/己烷1∶3)分離兩個(gè)化合物，得到3mg標(biāo)題產(chǎn)物。用13C、gHMBC、gHMQC和NOESY NMR實(shí)驗(yàn)證實(shí)結(jié)構(gòu)。
1H-NMR(CDCl3)7.05(br d，～1H)，6.88(m，1H)，6.64(dt，1H)，5.24(d，1H)，4.49(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.63(m，1H)，2.61(m，～2H)，1.99(m，1H)，0.99(m，2H)，0.58(m，2H).
生物學(xué)效果在根據(jù)Division of AIDS，NIAID USA 1997的DAIDS VirologyManual for HIV Laboratories中可找到在酶水平和在細(xì)胞培養(yǎng)中分析試驗(yàn)化合物的多方面的指導(dǎo)，包括分離和/或選擇突變HIV株和突變株RT。在1999年8月31日修正的HIV Resistance Collaborative GroupData Analysis Plan for Resistance Studies中描述了耐受性研究，包括對(duì)各種的藥物逃逸突變株的合理耐受性研究。本發(fā)明化合物對(duì)HIV活性的測(cè)定，例如采用在MT-4細(xì)胞中用XTT多次測(cè)定(Weislow等，J NatInst 1989，vol 81 no 8，577 et seq)，優(yōu)選包括在40-50％人血清存在下測(cè)定，以指示出蛋白質(zhì)結(jié)合影響。簡(jiǎn)而言之，本XTT分析使用人T細(xì)胞系MT4，在補(bǔ)充有的10％胎牛血清(或40-50％人血清，如果適合)、青霉素和鏈霉素的RPMI培養(yǎng)基中生長(zhǎng)，其接種在96穴微量培養(yǎng)板中(2*104細(xì)胞/穴)，每穴感染10-20 TCID50的HIV-1IIIB(自然型)或突變株病毒，諸如那些具有RT IIe 100、Cys 181或Asn 103突變的。將逐次稀釋的試驗(yàn)化合物加入各個(gè)的穴中，在37℃在在CO2富集的氣氛中培養(yǎng)繁殖，在第5或第6天用XTT活體染料確定細(xì)胞的存活力。結(jié)果一般以ED50μM表示。在上述XTT分析使用自然型HIV-1IIIB分析本發(fā)明化合物，結(jié)果如表1
表1

化合物優(yōu)選有效對(duì)抗自然型病毒和突變株HIV病毒，尤其是包括藥物逃逸突變的病毒。藥物逃逸突變體是那些在病人中由于先有技術(shù)抗病毒藥物的選擇壓力產(chǎn)生的和那些對(duì)這些抗病毒藥物具有額外耐受性的。上述引用的數(shù)據(jù)分析方案概括了對(duì)于目前出售的每一種抗病毒藥物類型相應(yīng)的藥物逃逸突變株。藥物逃逸細(xì)胞系易于從特定的抗病毒治療失敗的HIV病人分離。或者，在WO97/27319、WO99/61658和WO00/73511中描述了已知遺傳背景的RT突變體的制備，它們還顯示了這種突變株在靈敏度曲線中的用途。
K103是在NNRTI治療環(huán)境中特別相關(guān)的藥物逃逸突變株，發(fā)明的化合物優(yōu)選具有抗該突變株的低ED50，特別是在模擬人血清存在的試驗(yàn)中。本發(fā)明的化合物，諸如那些以上例證的，在這種試驗(yàn)中顯示了低于微摩爾級(jí)的活性。
權(quán)利要求
1.式I化合物和其藥學(xué)可接受的鹽和前藥 其中R1是O、S；R2是任選取代的含氮雜環(huán)，其中氮位于相對(duì)于(硫)脲鍵的2位；R3是H、C1-C3烷基，R4-R7獨(dú)立選自H、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基，鹵代C1-C6烷基、C1-C6烷?；?、鹵代C1-C6烷?；?、C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氧基-C1-C6烷基、鹵代C1-C6烷氧基-C1-C6烷基羥基-C1-C6烷基、氨基-C1-C6烷基、羧基-C1-C6烷基、氰基-C1-烷基、氨基、羧基、氨基甲?；?、氰基、鹵素、羥基、酮基等等；X是(CH2)n-D-(CH2)m，D是-NR8-、-O-、-S-、-S(＝O)-或-S(＝O)2-，R8是H、C1-C3烷基，n和m獨(dú)立地是0或1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R1是O。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R2是任選被取代的下述基團(tuán)吡啶基、異噁唑基、苯并噻唑基、嘧啶基、吡嗪基或噻唑基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的化合物，其中R2是5取代的吡啶-2-基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中5-取代基是鹵素、氰基、苯氧基或乙炔基。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的化合物，其中5-取代基是氰基或氯。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R3是H。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中環(huán)丙基部分具有在下述局部式中所述結(jié)構(gòu)的對(duì)映體過(guò)量 或 其中X定義如前，Y是連接式I所述(取代的)苯基環(huán)的橋，Z結(jié)合在式I所述的(硫脲)-R2上。
9.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中式I化合物包括對(duì)映體過(guò)量的異構(gòu)體，其顯示負(fù)旋光性。
10.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中D是-O-。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是0，m是1。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中D是-O-。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R4是氫、鹵素或羥基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13的化合物，其中R4是氟。
15.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5是氫、鹵素、C1-3烷基羰基或C1-3烷氧基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的化合物，其中R5是氫或氟。
17.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R6是氫、鹵素、C1-C3烷氧基、C1-3烷基糖基、氰基或乙炔基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的化合物，其中R6是氫、甲氧基或氟。
19.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R7是氫、鹵素、C1-3烷氧基或C1-3烷基羰基。
20.根據(jù)權(quán)利要求19的化合物，其中R7是氟。
21.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中R5和R6是H；R4和R7是鹵素。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的化合物，其中R4和R7是氟。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中D是-O-；n是0；m是1；R1是O；R2是取代的吡啶-2-基；R3是H。
24.根據(jù)權(quán)利要求22的化合物，其中D是-O-；n是0；m是1；R1是S；R2是取代的吡啶-2-基，R3是H。
25.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中R2是5-氯吡啶基或5-氰基吡啶基。
26.根據(jù)權(quán)利要求24的化合物，其中R2是5-氯吡啶基或5-氰基吡啶基。
27.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，2，7b-四氫化環(huán)丙[c]苯并吡喃-1基)-脲，順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環(huán)丙[a]萘-1基)-脲，順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-羥基-6-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(6-乙酰-7-羥基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-二基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-丙?；?1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(7-氟-4-氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4-氯-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5-乙炔基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(5-乙酰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(5-甲氧基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲、順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(N-乙?；?1，1a，3，7b-四氫-2-氧雜-環(huán)丙[a]喹啉-1-基)-脲，順式-1-(5-氰基-3-甲基-吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲，順式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-乙炔基-吡啶-2-基)-脲，順式-1-(5-溴吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-苯氧基吡啶-2-基)-脲，順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲，1-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲，1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(5，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲，順式-1-(4-溴-7-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲，順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，6b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(5-氰基吡啶-2-基)-脲，順式-1-(4-溴-6-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-3-(6-氯-5-氰基吡啶-2-基)-脲，順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(6-氟-1，1a，2，7b-四氫化環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，順式-N-[1a，6b-二氫-1H-苯并[b]環(huán)丙[d]噻吩-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)-脲，N-[(1S，1aR，7bR)或(1R，1aS，7bS)-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]-[1]苯并噻喃-1-基]-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲，順式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲，順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氯-2-吡啶基)脲，順式-N-(7-氯-4-氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-N′-(5-氰基-2-吡啶基)脲，順式-N-(5-苯氧基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲，順式-N-(5-溴-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲，順式-N-(5-氯-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氯-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲，順式-N-(5-氰基-2-吡啶基)-N′-(4，7-二氰基-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)脲，N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-氟-2-吡啶基)脲，N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二碘代-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-碘-2-吡啶基)脲，N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二碘代-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(3-異噁唑基)脲，N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-[4-(4-氯苯基)-1，3-噻唑-2-基]脲，N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(6-氟-1，3-苯并噻唑-2-基)脲，N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(4-嘧啶基)脲，N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(2-吡嗪基)脲，N-[(1S，1aR，7bR)-4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基]-N′-(5-環(huán)丙基-1H-吡唑-3-基)脲，及其藥學(xué)上可接受的鹽。
28.根據(jù)權(quán)利要求27的化合物，選自(-)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，(-)-順式-1-(5-氯吡啶-2-基)-3-(4；7-二氟-1；1a；2；7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，(-)-順式-1-(5-氰基吡啶-2-基)-3-(4；7-二氟-1；1a；2；7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲，及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
29.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(-)-順式-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4，7-二氟-1，1a，2，7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-脲，(-)-順式-1-(5-氟吡啶-2-基)-3-(4；7-二氟-1；1a；2；7b-四氫環(huán)丙[c]苯并吡喃-1-基)-硫脲，及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
30.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-29任一項(xiàng)定義的化合物和藥學(xué)可接受的載體或稀釋劑。
31.治療患者HIV-1的方法，包括給患者施用有效量的權(quán)利要求1所定義的化合物。
32.治療患者HIV-1的方法，包括給患者施用有效量的權(quán)利要求28所定義的化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求31或權(quán)利要求32的方法，其中HIV-1是藥物逃避突變株。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的方法，其中藥物逃避突變株包括K103N突變基因。
35.式II化合物 其中X和R4-R7定義如權(quán)利要求1，R11是C(O)OR12，其中R12是H或羧基保護(hù)基，諸如低級(jí)烷基酯；或是-NCO；-NCS；或胺，諸如NH2。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，具有式III 其中R4和R7獨(dú)立地是鹵素，R11是COOH、其低級(jí)烷基酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯或氨基。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的化合物，其中R4和R7是氟。
38.式IV化合物 其中R4至R7定義如權(quán)利要求1，PG是羥基保護(hù)基，PG*是羥基保護(hù)基或與相鄰的O一起形成酮基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，具有式V 其中R4和R7獨(dú)立地是鹵素，PG是低級(jí)烷基，PG*是低級(jí)烷基或與鄰近的氧一起形成酮基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中R4和R7是氟。
41.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，其中保護(hù)基是異丙基、乙基或優(yōu)選甲基。
42.根據(jù)權(quán)利要求39的化合物，PG*與鄰近的O一起形成酮基。
43.式VI化合物 其中R4-R7定義如權(quán)利要求1，PG是羥基保護(hù)基，R13是H、其酯其或羥基保護(hù)基。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，具有式VII 其中R4和R7獨(dú)立地是鹵素，PG是低級(jí)烷基，R13是H或-C(＝O)CH＝N＝N。
45.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中R4和R7是氟。
46.根據(jù)權(quán)利要求44的化合物，其中PG是異丙基、乙基或優(yōu)選甲基。
全文摘要
式I化合物(右圖)，其中R
文檔編號(hào)C07D405/12GK1494545SQ02806027
公開(kāi)日2004年5月5日 申請(qǐng)日期2002年3月4日 優(yōu)先權(quán)日2001年3月5日
發(fā)明者S·林斯特倫, S 林斯特倫, C·薩爾貝里, 蠢, H·瓦爾貝里, G·卡爾亞諾夫, 橋搗, L·奧登, 孤椎, L·奈斯倫德 申請(qǐng)人:美迪維爾公司