專利名稱：芐基哌啶化合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及芐基哌啶化合物及其制備方法，它們可用作環(huán)狀酰胺化合物等的制備中間體，后者用作獲得性免疫缺陷綜合征的治療劑。
背景技術(shù)：
作為芐基哌啶化合物的合成方法，已知有(i)在Friedel-Crafts反應(yīng)之后，經(jīng)由羰基還原(Wolff-Kishner還原等)的方法，和(ii)經(jīng)由烯烴合成反應(yīng)的方法，例如Wittig反應(yīng)和Horner-Emmons反應(yīng)等，如下所示。
(i)A.Wick等的方法(美國專利4,690,931，1987) (ii)Z-L Zhou等的文章(J.Org.Chem.，1999，vol.64，p.3763)
關(guān)于芐基哌啶化合物，特別是在合成苯環(huán)上的氨基甲酰基取代基時，經(jīng)歷烯烴合成反應(yīng)、例如Wittg反應(yīng)等的方法的有利之處在于取代的位置能夠容易被控制。不過，不知道能否通過這些反應(yīng)生成具有不利于反應(yīng)的酸性氫的氨基甲?；〈钠S基哌啶化合物。
另外，Takayanagi等(WO98/31661)得到了被甲氧羰基取代的芐基哌啶化合物，隨后轉(zhuǎn)化甲氧羰基為取代的氨基甲?；?。
聯(lián)合采用WO98/31661所述這個實例與疊氮化反應(yīng)，能夠合成氨基甲?；?取代的芐基哌啶化合物，如下式所示。
其中HOBt是羥基-1H-苯并三唑，WSC是鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺。
不過，該生產(chǎn)方法是復(fù)雜的，開發(fā)工業(yè)上有利的簡便生產(chǎn)方法是必要的。
鑒于上述，本發(fā)明的目的是提供工業(yè)上有利的芐基哌啶化合物的簡便生產(chǎn)方法，其中氨基甲?；〈诒江h(huán)上，還為這種生產(chǎn)方法提供新穎的合成中間體。
發(fā)明的公開鑒于上述方面，本發(fā)明人進(jìn)行了集中研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)下述化合物(I)——它被具有不利于反應(yīng)的酸性氫的氨基甲?；〈c下述哌啶酮化合物(II)之間的Horner-Emmons反應(yīng)意外地具有良好的收率，在產(chǎn)物的分離和純化期間的操控性得以明顯提高，成功地通過簡短的步驟從容易獲得的4-(氯甲基)苯甲酰氯經(jīng)由化合物(I)合成下述芐基哌啶化合物(VIII)，從而完成了本發(fā)明。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)下述化合物(IX)的新生產(chǎn)方法，它用于轉(zhuǎn)化上述反應(yīng)所得芐基哌啶化合物(VIII)為下述化合物(X)，后者可用作藥物，從而完成了本發(fā)明。
因此，本發(fā)明涉及下列(1)至(16)。
(1)由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，和R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中R3是低級烷基，R2定義同上，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1定義同上。
(2)由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，和R3是低級烷基，
該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中X1是鹵原子，R2定義同上，與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)(R3O)3P(V)其中R3定義同上。
(3)由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，和R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中X1是鹵原子，R2定義同上，與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)(R3O)3P (V)其中R3是低級烷基，隨后與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1定義同上。
(4)上述(3)的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由式(V)代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，和R3是低級烷基。
(5)由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物 其中X1是鹵原子，X2是離去基團，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2NH2(VII)其中R2定義同上，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2和X1定義同上；使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)
(R3O)3P(V)其中R3是低級烷基；隨后與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2定義同上；和還原并隨后在必要時去保護(hù)由式(III)代表的化合物或其鹽。
(6)上述(5)的方法，該方法包含使由下式代表的化合物 其中X1和X2′各自是鹵原子，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2NH2(VII)其中R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2和X1定義同上；使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)(R3O)3P (V)其中R3是低級烷基，
得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2和R3定義同上；使由式(I)代表的化合物或其鹽與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2定義同上；還原并隨后在必要時去保護(hù)由式(III)代表的化合物或其鹽。
(7)由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中G1是一條鍵、CO或SO2，R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，R4是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的烷氧基、可選具有取代基的芳氧基或可選具有取代基的氨基，R5是可選具有取代基的環(huán)烴基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物
其中X1是鹵原子，X2是離去基團，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2NH2(VII)其中R2定義同上，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2和X1定義同上；使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)(R3O)3P(V)其中R3是低級烷基；隨后與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2定義同上；還原并隨后在必要時去保護(hù)由式(III)代表的化合物或其鹽，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2定義同上；使由式(VIII′)代表的化合物或其鹽與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)
其中X3是離去基團，G1、R4和R5定義同上。
(8)任意上述(2)至(7)的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由式(V)代表的化合物在堿金屬碘化物的存在下反應(yīng)。
(9)上述(8)的反應(yīng)，其中該堿金屬碘化物是碘化鉀。
(10)上述(1)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)的方法，其中使由式(II)代表的化合物或其鹽在堿的存在下反應(yīng)。
(11)上述(10)的反應(yīng)，其中該堿是堿金屬的叔丁醇化物。
(12)上述(11)的反應(yīng)，其中該堿是叔丁醇鉀。
(13)由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中G1是一條鍵、CO或SO2，X3是離去基團，R4是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的烷氧基、可選具有取代基的芳氧基或可選具有取代基的氨基，R5是可選具有取代基的環(huán)烴基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中X3和R5定義同上，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)
其中G1和R4定義同上。
(14)由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中G1是一條鍵、CO或SO2，R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，R4是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的烷氧基、可選具有取代基的芳氧基或可選具有取代基的氨基，和R5是可選具有取代基的環(huán)烴基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中X3是離去基團，R5定義同上，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中G1和R4定義同上，得到由下式代表的化合物或其鹽
其中G1、X3、R4和R5定義同上，使由式(IX)代表的化合物或其鹽與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R2定義同上。
(15)上述(14)的方法，其中R2是氫原子，R4是甲基，R5是具有1或2個取代基的苯基，取代基選自由鹵原子和甲基組成的組，G1是羰基，X3是氯原子。
(16)由下式代表的化合物 作為由上述X1和X2′所表示的“鹵原子”，例如可以提到氯原子、溴原子、碘原子等。
作為由X2所表示的“離去基團”，例如可以提到鹵原子(例如氯原子、溴原子、碘原子等)、烷基或芳基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基等)等。
作為由R1所表示的“氨基保護(hù)基團”，可以使用任意保護(hù)基團，只要它不抑制反應(yīng)即可，優(yōu)選地使用氨基甲酸酯保護(hù)基團(例如芐氧羰基、叔丁氧羰基等)、酰胺保護(hù)基團(例如甲酰基等)、氨基乙縮醛保護(hù)基團(例如芐氧基甲基等)、芐基保護(hù)基團(例如芐基等)等。其中，芐基、芐氧羰基和叔丁氧羰基是特別優(yōu)選的。
作為由R2所表示的“可選具有取代基的烴基”的“烴基”，可以提到低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基等，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如芐基、苯乙基等，優(yōu)選苯基-C1-4烷基等)等。
作為由R2所表示的“可選具有取代基的烷氧基”的“烷氧基”，例如可以提到C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。
作為由R2所表示的“可選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”，可以提到芳族雜環(huán)基和飽和或不飽和的非芳族雜環(huán)基，含有至少一個1至3種雜原子作為構(gòu)成環(huán)系的原子(環(huán)原子)，雜原子選自氧原子、硫原子、氮原子等。作為芳族雜環(huán)基，例如可以提到呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并異噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并咪唑基、2，1，1-苯并噁二唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等，作為飽和或不飽和的非芳族雜環(huán)基，例如可以提到環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基和哌嗪基等。
作為“可選具有取代基的烴基”、“可選具有取代基的烷氧基”和“可選具有取代基的雜環(huán)基”的“取代基”，例如可以提到(1)羥基，(2)氨基，(3)單-或二-取代的氨基(例如被1或2個取代基單-或二-取代的氨基，取代基選自C1-6烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基)、C1-6烷?；?例如乙?；?、丙酰基、丁?；?、C7-13芳基羰基(例如苯甲?；?、萘甲酰基等)和C1-6烷基磺?；?甲磺?；?、乙磺酰基、丙磺?；⒍』酋；?、戊磺?；?)，(4)鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)，(5)硝基，(6)氰基，(7)C1-6烷基(甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)，可選地被鹵原子取代(例如氟、氯、溴、碘等)或(8)C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基等)，可選地被鹵原子取代(例如氟、氯、溴、碘等)等。
作為R2，C1-2烷基例如甲基、乙基等和氫原子是優(yōu)選的。
作為由R3所表示的低級烷基，例如可以提到具有1至4個碳原子的那些等，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基等，優(yōu)選為甲基和乙基。
下面解釋本發(fā)明的生產(chǎn)方法。
化合物(III)的制備由式(III)代表的化合物或其鹽可以這樣制備，使由式(I)代表的化合物或其鹽與式(II)哌啶酮化合物或其鹽反應(yīng)。
當(dāng)式(I)化合物的-NHR2具有堿性基團時，例如氨基等，可以生成酸加成鹽，例如無機酸鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等)等。作為式(I)化合物的鹽，可以使用這些鹽。
下面，由式(I)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(I)。另外，由式(II)和式(III)代表的化合物可以生成鹽，作為這類鹽，可以提到與上述式(I)化合物的鹽相似的那些。下面，由式(II)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(II)，由式(III)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(III)?；衔?III)——其中R1是芐基，R2是氫原子，氨基甲酰基連接在對-位——及其鹽是新穎的(由上述式(III’)代表的化合物及其鹽，它們以后簡稱為化合物(III’))。
化合物(I)與化合物(II)之間的反應(yīng)一般是在溶劑中、在堿的存在下進(jìn)行的。作為溶劑，可以使用任意溶劑，只要反應(yīng)不被抑制即可。例如，優(yōu)選地使用酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)和腈類(例如乙腈等)。這些溶劑可以單獨使用或者作為兩種或多種的混合物使用。
作為堿，例如可以提到具有1至4個碳原子的堿金屬醇化物等，例如堿金屬的叔丁醇化物(例如叔丁醇鉀、叔丁醇鈉)、甲醇鈉、乙醇鈉等。其中，堿金屬的叔丁醇化物是優(yōu)選的，叔丁醇鉀是特別優(yōu)選的。
化合物(II)的用量一般為0.5摩爾至5摩爾、優(yōu)選0.8摩爾至3摩爾每1摩爾化合物(I)。堿的用量一般為1摩爾至10摩爾、優(yōu)選1摩爾至3摩爾每1摩爾化合物(I)。
反應(yīng)溫度一般為-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時間一般為10分鐘至12小時，優(yōu)選30分鐘至5小時。
化合物(I)的制備化合物(I)可以這樣制備，使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由式(V)代表的化合物(以下稱為化合物(V))反應(yīng)。由式(IV)代表的化合物可以生成鹽，作為這類鹽，可以提到與由上述式(I)代表的化合物的鹽相似的那些。下面，由式(IV)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(IV)。
化合物(IV)與化合物(V)之間的反應(yīng)一般是在溶劑的存在下進(jìn)行的，作為這類溶劑，可以使用任意溶劑，只要它不抑制反應(yīng)即可。例如，優(yōu)選地使用酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、腈類(例如乙腈等)和醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇等)。這些溶劑可以單獨使用或者作為兩種或多種的混合物使用。
化合物(V)的用量一般為1摩爾至10摩爾、優(yōu)選1摩爾至5摩爾每1摩爾化合物(IV)。為了促進(jìn)該反應(yīng)，例如可取地并列使用堿金屬碘化物，例如碘化鉀、碘化鈉等。其中，碘化鉀是特別優(yōu)選地并列使用的。所述堿金屬碘化物的用量一般為0.1摩爾至5摩爾、優(yōu)選0.5摩爾至3摩爾每1摩爾化合物(IV)。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度一般為20℃至150℃，優(yōu)選50℃至100℃，反應(yīng)時間一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選1小時至5小時?？梢苑蛛x該反應(yīng)所得膦酸酯(化合物(I))，但是也可以適宜地直接或者在蒸發(fā)溶劑之后用于隨后與化合物(II)的Horner-Emmons反應(yīng)。當(dāng)化合物(I)無需分離而用于制備上述化合物(III)時，所用試劑的用量可以在上述范圍內(nèi)，假定化合物(I)是從化合物(IV)定量得到的。
化合物(IV)的制備化合物(IV)可以這樣制備，使由式(VI)代表的化合物(以下稱為化合物(VI)，和由式(VI’)代表的化合物及其鹽以下簡稱為化合物(VI’)，它是其中X2是鹵原子的化合物(VI))，與由式(VII)代表的胺化合物或其鹽反應(yīng)。由式(VII)代表的化合物可以生成鹽，作為這類鹽，可以提到與由上述式(I)代表的化合物的鹽相似的那些。下面，由式(VII)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(VII)。
該反應(yīng)一般是在溶劑中進(jìn)行的，作為這類溶劑，可以使用任意溶劑，只要它不抑制反應(yīng)即可。例如可以包括烴類(例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(例如二氯甲烷等)、醚類(例如二乙醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、酯類(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、腈類(例如乙腈等)、亞砜類(例如二甲基亞砜等)、酮類(例如丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、環(huán)己酮等)、醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇等)、水等。其中，烴類(例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(例如二乙醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、酯類(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、腈類(例如乙腈等)、亞砜類(例如二甲基亞砜等)、腈類(例如乙腈等)和酮類(例如丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、環(huán)己酮等)是優(yōu)選的。這些溶劑可以單獨使用或者作為兩種或多種的混合物使用。
化合物(VII)的用量一般為1摩爾至30摩爾、優(yōu)選1摩爾至10摩爾每1摩爾化合物(VI)?？梢栽谒芤褐惺褂没衔?VII)。
該反應(yīng)中，可以存在堿，以控制反應(yīng)速度、溶解性質(zhì)等。作為堿，例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、碳酸鉀、叔丁醇鉀、三乙胺、二異丙基乙胺、吡啶、二甲氨基吡啶、1，8-二氮雜二環(huán)并[5，4，0]-7-十一碳烯等是優(yōu)選的。堿的用量一般為1摩爾至100摩爾、優(yōu)選1摩爾至30摩爾每1摩爾化合物(VI)，可以在水溶液中使用。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度一般為-20℃至150℃，優(yōu)選0℃至50℃，反應(yīng)時間一般為10分鐘至12小時，優(yōu)選1小時至3小時。
化合物(VI)是容易獲得的商業(yè)產(chǎn)品?；衔?IV)也是商業(yè)上可得到的。
化合物(VIII)的制備通過化合物(III)的還原作用，可以得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R1′是氫原子或氨基保護(hù)基團，R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，根據(jù)需要去保護(hù)，得到化合物(VIII’)。作為R1′的氨基保護(hù)基團，可以提到與R1的氨基保護(hù)基團相似的那些。由式(VIII)代表的化合物可以生成鹽，作為這類鹽，可以提到與由上述式(I)代表的化合物的鹽相似的那些。下面，由式(VIII)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(VIII)?；衔?VIII)中，其中R1′是氫原子的化合物及其鹽(由上述式(VIII’)代表的化合物及其鹽)以后簡稱為化合物(VIII’)。
化合物(III)的還原作用一般是在溶劑中進(jìn)行的，作為這類溶劑，可以使用任意溶劑，只要它不抑制反應(yīng)即可。例如優(yōu)選地使用醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇等)和醚類(例如四氫呋喃等)。它們可以單獨使用或者作為兩種或多種的混合物使用。另外，氯化氫、乙酸等可以與這些溶劑一起使用。
作為該還原作用，一般優(yōu)選地采用氫化反應(yīng)，例如使用鈀碳、鉑碳、氧化鉑等作為催化劑。催化劑的用量一般為化合物(III)重量的0.1wt％至100wt％，優(yōu)選0.5wt％至50wt％。氫壓優(yōu)選地大約為0.1MPa至10MPa，它可以是敝開的系統(tǒng)。
該反應(yīng)的反應(yīng)溫度一般為0℃至100℃，優(yōu)選20℃至70℃，反應(yīng)時間為1至12小時，優(yōu)選30分鐘至5小時。
通過其中R1是氨基保護(hù)基團的化合物(III)的還原作用，可以得到其中R1′是氨基保護(hù)基團并且與R1相同的化合物(VIII)。當(dāng)使用其中R1是氨基保護(hù)基團的化合物(III)時，R1被保護(hù)的氨基可以同時去保護(hù)，這取決于還原作用的方式，得到其中R1′是氫原子的化合物(VIII)，即化合物(VIII’)。例如，當(dāng)使用其中R1是芐基或N-芐氧羰基的化合物作為化合物(III)、并且使用鈀碳作為催化劑進(jìn)行還原作用時，同時發(fā)生去保護(hù)作用與還原作用，由此可以得到其中R1′是氫原子的化合物(VIII)，即化合物(VIII’)。當(dāng)使用其中R1是叔丁氧羰基的化合物作為化合物(III)、并且使用鉑碳或氧化鉑作為催化劑時，可以得到其中R1′與R1相同的化合物(VIII)。
當(dāng)制備其中R1′是氫原子的化合物、即化合物(VIII’)作為化合物(VIII)時，可以在化合物(III)的還原作用之后通過去保護(hù)作用得到該化合物。該去保護(hù)作用一般例如可以在水解條件下進(jìn)行，使用無機酸的水溶液，例如鹽酸、硫酸等。也就是說，去保護(hù)作用適宜這樣進(jìn)行，在0℃至100℃下使用1當(dāng)量至100當(dāng)量相對于化合物(III)的反應(yīng)性酸反應(yīng)1至12小時。
任意用于上述方法的化合物或由此得到的任意化合物和它們的鹽都可以通過本身已知的方法或其類似方法相互轉(zhuǎn)化。
使可以通過上述方法得到的化合物(VIII)例如與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)
其中G1是一條鍵、CO或SO2，X3是離去基團，R4是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的烷氧基、可選具有取代基的芳氧基或可選具有取代基的氨基，R5是可選具有取代基的環(huán)烴基或可選具有取代基的雜環(huán)基，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中每個符號定義同上，它可用作獲得性免疫缺陷綜合征的治療劑。
作為由X3所表示的“離去基團”，例如可以提到鹵原子(例如氯原子、溴原子、碘原子等)、烷基或芳基磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基、對-甲苯磺酰氧基等)等。其中，氯原子是特別優(yōu)選的。
作為由R4所表示的“可選具有取代基的烴基”的“烴基”，例如可以提到鏈狀脂族烴基、脂環(huán)族烴基、芳基等。優(yōu)選的是鏈狀脂族烴基和脂環(huán)族烴基。
作為鏈狀脂族烴基，例如可以提到直鏈或支鏈脂族烴基，例如烷基、鏈烯基、炔基等，優(yōu)選為烷基。作為烷基，例如可以提到C1-10烷基(優(yōu)選C1-6烷基等)等，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基、2-乙基丁基、正庚基、1-甲基庚基、1-乙基己基、正辛基、1-甲基庚基、壬基等。作為鏈烯基，例如可以提到C2-6鏈烯基等，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。作為炔基，例如可以提到C2-6炔基等，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
作為脂環(huán)族烴基，例如可以提到飽和或不飽和的脂環(huán)族烴基，例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)二烯基等，優(yōu)選的是環(huán)烷基。作為環(huán)烷基，例如可以提到C3-9環(huán)烷基(優(yōu)選C3-8環(huán)烷基等)等，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基等，和稠合的環(huán)，例如1-二氫茚基、2-二氫茚基等。作為環(huán)烯基，例如可以提到C3-6環(huán)烯基等，例如2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基、1-環(huán)丁烯-1-基、1-環(huán)戊烯-1-基等。作為環(huán)二烯基，例如可以提到2，4-環(huán)戊二烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基、2，5-環(huán)己二烯-1-基等。
作為芳基，可以提到單環(huán)或稠合的多環(huán)芳族烴基。例如，C6-14芳基等是優(yōu)選的，例如苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、蒽基、菲基、苊烯基、二氫茚基(例如4-二氫茚基、5-二氫茚基)等，而苯基、1-萘基、2-萘基等是特別優(yōu)選的。
作為由R4所表示的“可選具有取代基的烴基”的“取代基”，例如可以提到可選被取代的烷基、可選被取代的鏈烯基、可選被取代的炔基、可選被取代的芳基、可選被取代的環(huán)烷基、可選被取代的環(huán)烯基、可選被取代的雜環(huán)基、可選被取代的氨基、可選被取代的亞氨?；⒖蛇x被取代的脒基、可選被取代的羥基、可選被取代的巰基、可選被酯化的羧基、可選被取代的氨基甲?；⒖蛇x被取代的硫代氨基甲?；?、可選被取代的氨磺?；?、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等，優(yōu)選氯、溴等)、氰基、硝基、從磺酸衍生的?；?、從羧酸衍生的?；?、可選被取代的烷基亞磺酰基、可選被取代的芳基亞磺酰基等，其中1至5個(優(yōu)選1至3個)這些可選取代基可以取代在可取代的位置。
作為“可選被取代的芳基”作為取代基的芳基，例如可以提到C6-14芳基等，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等。本文所用的作為芳基的取代基，可以提到可選被鹵素取代的低級烷氧基(例如C1-6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等，鹵代C1-4烷氧基，例如氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、1，1-二氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、3，3-二氟丙氧基、2，2，3，3，3-五氟丙氧基等)、可選具有取代基的芳氧基(例如苯氧基、4-氟苯氧基、2-氨基甲酰基苯氧基等)、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、可選具有取代基的低級烷基(例如未取代的C1-6烷基，例如甲基、乙基、丙基等，鹵代C1-4烷基，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1，1-二氟乙基、2，2-二氟乙基、3，3-二氟丙基、2，2，3，3，3-五氟丙基等)、C3-8環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等)、氨基、單取代的氨基(例如氨基甲酰氨基、甲磺酰氨基、甲氨基、乙氨基、丙氨基等)、二取代的氨基(例如二甲氨基、二乙氨基、N-甲基-N-甲磺酰氨基、二(甲磺?；?氨基等)、可選被C1-6烷基取代的氨基甲?；?例如丁基氨基甲酰基等)、甲?；?、C2-6烷?；?例如乙?；?、丙?；?、丁?；?、C6-14芳基(例如苯基、萘基等)、C6-14芳基-羰基(例如苯甲?；⑤良柞；?、C7-13芳烷基-羰基(例如芐基羰基、萘甲基羰基等)、羥基、烷酰氧基(例如C2-5烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基等)、C7-13芳烷基-碳酰氧基(例如芐基碳酰氧基等)、硝基、可選被取代的氨磺?；?未取代的氨磺?；?、N-甲基氨磺?；?、可選被取代的芳硫基(例如苯硫基、4-甲基苯硫基等)、-N＝N-苯基、氰基、脒基、可選被酯化的羧基(游離羧基、C1-4烷氧基-羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基等)、C1-6烷硫基、C1-6烷基亞磺?；?、C1-6烷基磺?；?、C6-14芳硫基、C6-14芳基亞磺?；?、C6-14芳基磺酰基、可選具有取代基的雜環(huán)基(例如吡啶基、噻吩基、四唑基、嗎啉基、噁唑基等，以及下面被引用作為由R5所表示的“可選具有取代基的雜環(huán)基”的那些)等。一個或兩個這些可選取代基可以取代在可取代的位置。
作為“可選被取代的環(huán)烷基”作為取代基的環(huán)烷基，例如可以提到C3-7環(huán)烷基等，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。這里，作為環(huán)烷基的取代基，可以提到相似數(shù)量的與上述“可選被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作為“可選被取代的環(huán)烯基”作為取代基的環(huán)烯基，例如可以提到C3-6環(huán)烯基等，例如環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基等。這里，作為可選被取代的環(huán)烯基的取代基，可以提到相似數(shù)量的與上述“可選被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作為“可選被取代的烷基”作為取代基的烷基，例如可以提到C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、1-甲基丙基、正己基、異己基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、3，3-二甲基丙基等。這里，作為烷基的取代基，可以提到相似數(shù)量的與上述“可選被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作為“可選被取代的鏈烯基”作為取代基的鏈烯基，例如可以提到C2-6鏈烯基等，例如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、2-甲基烯丙基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-異基-1-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。這里，作為鏈烯基的取代基，可以提到相似數(shù)量的與上述“可選被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作為“可選被取代的炔基”作為取代基的炔基，例如可以提到C2-6炔基等，例如乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。這里，作為炔基的取代基，可以提到相似數(shù)量的與上述“可選被取代的芳基”的取代基相似的那些。
作為“可選被取代的雜環(huán)基”作為取代基的雜環(huán)基，例如可以提到芳族雜環(huán)基、飽和或不飽和的非芳族雜環(huán)基(脂族雜環(huán)基)等，它們含有至少一個(優(yōu)選1至4個，優(yōu)選1或2個)1至3種(優(yōu)選1或2種)雜原子作為構(gòu)成環(huán)的原子(環(huán)原子)，雜原子選自氧原子、硫原子和氮原子等。
作為“可選被取代的氨基”、“可選被取代的亞氨?；?、“可選被取代的脒基”、“可選被取代的羥基”和“可選被取代的巰基”的取代基，例如可以提到低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、可選被取代的芳基(例如苯基、4-甲基苯基等)、酰基(例如C1-6烷?；?，例如甲?；?、乙酰基、丙酰基、新戊?；?、芳基羰基(例如苯甲?；?、取代的磺酰基(例如烷基磺酰基，例如C1-6烷基磺酰基(例如甲磺酰基、乙磺?；?，C6-14芳基磺酰基(例如對-甲苯磺酰基等)、氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺?；?、可選被鹵化的C1-6烷氧基-羰基(例如三氟甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、三氯甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等))等。
除了上述取代基以外，作為取代基的“可選被取代的氨基”的“氨基”還可以被可選被取代的亞氨?；?例如C1-6烷基亞氨酰基、甲酰基亞氨?；㈦呋?等取代，在有些情況下，兩個取代基與氮原子一起構(gòu)成環(huán)狀氨基。作為在這類情況下的環(huán)狀氨基，例如可以提到3至8元(優(yōu)選5或6元)環(huán)狀氨基等，例如1-氮雜環(huán)丁烷基；1-吡咯烷基；哌啶子基(1-哌啶基)；嗎啉代基(4-嗎啉基)；1-哌嗪基；1-哌嗪基，可選地在4-位具有低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如芐基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)等；等。
作為“可選被取代的氨基甲?；?，除了未取代的氨基甲?；酝膺€可以提到N-單取代的氨基甲?；蚇，N-二取代的氨基甲酰基。
“N-單取代的氨基甲?；北硎驹诘由暇哂幸粋€取代基的氨基甲?；?，而作為取代基，例如可以提到低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基等，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如芐基、苯乙基等，優(yōu)選苯基-C1-4烷基等)、雜環(huán)基(例如與作為上述由R1所表示的“可選被取代的烴基”的取代基的“雜環(huán)基”相似的那些等)。低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基可以具有取代基，作為取代基，例如可以提到羥基、可選被取代的氨基(所述氨基可以具有1或2個取代基，例如低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、酰基(例如C1-6烷?；?例如甲?；⒁阴；?、丙?；?、新戊?；?、芳基羰基(例如苯甲?；?、C1-6烷基磺酰基(例如甲磺?；?、乙磺酰基等))等)、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可選地被1至5個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，特別優(yōu)選甲基、乙基等)、可選地被1至5個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低級烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基等)等。這些取代基可以是相同或不同的，其中1或2或3個(優(yōu)選1或2個)優(yōu)選地取代。
“N，N-二取代的氨基甲?；北硎驹诘由暇哂袃蓚€取代基的氨基甲酰基，其中氮原子上的兩個取代基可以是相同或不同的。取代基之一的實例包括與上述“N-單取代的氨基甲?；钡娜〈嗨频哪切?，另一個取代基的實例包括低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、C7-10芳烷基(例如芐基、苯乙基等，優(yōu)選苯基-C1-4烷基等)等。另外，兩個取代基可以與氮原子一起構(gòu)成環(huán)狀氨基，作為在這種情況下的環(huán)狀氨基羰基，例如可以提到3至8元(優(yōu)選5或6元)環(huán)狀氨基羰基等，例如1-氮雜環(huán)丁烷基羰基；1-吡咯烷基羰基；1-哌啶基羰基；4-嗎啉基羰基；1-哌嗪基羰基；1-哌嗪基羰基，可選地在4-位具有低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如芐基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)等；等。
作為“可選被取代的硫代氨基甲酰基”的取代基，可以提到與上述“可選被取代的氨基甲酰基”的取代基相似的那些。
作為“可選具有取代基的氨磺酰基”，可以提到未取代的氨磺?；约癗-單取代的氨磺?；蚇，N-二取代的氨磺?；?br> “N-單取代的氨磺?；北硎驹诘由暇哂幸粋€取代基的氨磺酰基。作為取代基，可以提到與N-單取代的氨基甲?；娜〈嗨频哪切?br> “N，N-二取代的氨磺?；北硎驹诘由暇哂袃蓚€取代基的氨磺?；?。作為取代基，可以提到與N，N-二取代的氨基甲酰基的取代基相似的那些。
作為“可選被酯化的羧基”，可以提到游離羧基以及例如低級烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基等。
作為“低級烷氧基羰基”，例如可以提到C1-6烷氧基羰基等，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基、異戊氧羰基、新戊氧羰基等。其中，C1-3烷氧基羰基等是優(yōu)選的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基等。
作為“芳氧基羰基”，例如C6-12芳氧基羰基等是優(yōu)選的，例如苯氧羰基、1-萘甲氧羰基、2-萘甲氧羰基等。
作為“芳烷氧基羰基”，例如C7-14芳烷氧基羰基等是優(yōu)選的，例如芐氧羰基、苯乙氧羰基等(優(yōu)選C6-10芳基-C1-2烷氧基-羰基等)。
“芳氧基羰基”和“芳烷氧基羰基”可以具有取代基，作為取代基，可以使用相似數(shù)量的與作為上述“N-單取代的氨基甲酰基”的取代基實例的芳基和芳烷基取代基相似的那些。
作為取代基的“從磺酸衍生的酰基”，可以提到其中烴基與磺酰基連接者等，優(yōu)選的?；缈梢蕴岬紺1-10烷基磺酰基、C2-6鏈烯基磺?；?、C2-6炔基磺酰基、C3-9環(huán)烷基磺?；3-9環(huán)烯基磺?；?、C6-14芳基磺?；7-10芳烷基磺?；取1-10烷基的具體實例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基等。作為C2-6鏈烯基，例如可以提到乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、異丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-己烯基等。作為C2-6炔基，例如可以提到乙炔基、2-丙炔基、2-丁炔基、5-己炔基等。作為C3-9環(huán)烷基，例如可以提到環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)辛基等。作為C3-9環(huán)烯基，例如可以提到1-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)辛烯-1-基等。作為C6-14芳基，例如可以提到苯基、1-萘基、2-萘基等。作為C7-10芳烷基，例如可以提到芐基、苯乙基等。
這些與磺?；B接的烴基可以具有取代基，作為取代基，例如可以提到羥基、可選被取代的氨基(所述氨基可以具有1或2個取代基，例如低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、?；?例如C1-6烷?；?例如甲?；?、乙?；?、丙?；?、新戊?；?、芳基羰基(例如苯甲酰基等)、C1-6烷基磺?；?例如甲磺?；?、乙磺酰基等))等)、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可選地被1至5個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，特別優(yōu)選甲基、乙基等)、可選地被1至5個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低級烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基等)等。這些取代基可以是相同或不同的，其中1或2或3個(優(yōu)選1或2個)優(yōu)選地取代。
作為取代基的“從羧酸衍生的?；?，可以提到其中氫原子或上述“N-單取代的氨基甲?；痹诘由暇哂械娜〈c羰基鍵合者等。優(yōu)選的?；缈梢蕴岬紺1-6?；?，例如甲?；?、乙?；?、三氟乙酰基、丙?；⒍□；?、異丁?；⑿挛祯；?，芳基羰基，例如苯甲?；?，等。
作為取代基的“可選被取代的烷基亞磺?；钡耐榛?，例如可以提到低級烷基，例如C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基己基等)等。
作為取代基的“可選被取代的芳基亞磺?；钡姆蓟?，例如可以提到C6-14芳基等，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等。
作為“可選被取代的烷基亞磺?；焙汀翱蛇x被取代的芳基亞磺?；钡娜〈梢蕴岬降图壨檠趸?例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基等)、氨基、羥基、氰基、脒基等。一個或兩個這些可選取代基可以取代在可取代的位置。
作為由R4所表示的“可選具有取代基的雜環(huán)基”，可以提到與由下列R5所表示的“可選具有取代基的雜環(huán)基”相似的那些。
作為由R4所表示的“可選具有取代基的烷氧基”的“烷氧基”，例如C1-6烷氧基是優(yōu)選的，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等。作為“取代基”，例如可以提到低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、叔丁基、正戊基、正己基等)、環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基等，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如芐基、苯乙基等，優(yōu)選苯基-C1-4烷基等)、雜環(huán)基(例如與作為上述由R4所表示的“可選具有取代基的烴基”的取代基的“雜環(huán)基”相似的那些等)等。低級烷基、環(huán)烷基、芳基、芳烷基和雜環(huán)基可以具有取代基，作為取代基，例如可以提到羥基、可選被取代的氨基[所述氨基可以具有1或2個取代基，例如低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、?；?例如C1-6烷?；?例如甲酰基、乙?；?、丙?；⑿挛祯；?、芳基羰基(例如苯甲?；?、C1-6烷基磺?；?例如甲磺酰基、乙磺酰基等)等)]、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、可選地被1至5個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等，特別優(yōu)選甲基、乙基等)、可選地被1至5個鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)取代的低級烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等，特別優(yōu)選甲氧基、乙氧基等)等。這些取代基可以是相同或不同的，其中優(yōu)選用1或2或3個(優(yōu)選1或2個)取代。
作為由R4所表示的“可選具有取代基的芳氧基”的“芳基”，例如可以提到C6-14芳基等，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基等。作為“取代基”，可以提到低級烷氧基(例如C1-6烷氧基等，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基等)、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基等)、氨基、羥基、氰基、脒基等。一個或兩個這些可選取代基可以取代在可取代的位置。
作為由R4所表示的“可選具有取代基的氨基”的“取代基”，例如可以提到低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、?；?例如C1-6烷酰基，例如甲?；?、乙?；?、丙?；⑿挛祯；?，芳基羰基(例如苯甲?；?)、可選被鹵化的C1-6烷氧基-羰基(例如三氟甲氧羰基、2，2，2-三氟乙氧羰基、三氯甲氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基等)等。由R4所表示的“可選具有取代基的氨基”的“氨基”可以可選地被亞氨?；?例如C1-6烷基亞氨?；⒓柞；鶃啺滨；㈦呋?等取代。在有些情況下，兩個取代基與氮原子一起構(gòu)成環(huán)狀氨基。作為在這類情況下的環(huán)狀氨基，例如可以提到3至8元(優(yōu)選5或6元)環(huán)狀氨基等，例如1-氮雜環(huán)丁烷基；1-吡咯烷基；1-哌啶基；4-嗎啉基；1-哌嗪基和可選地在4-位具有低級烷基(例如C1-6烷基等，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等)的1-哌嗪基、芳烷基(例如C7-10芳烷基等，例如芐基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基等，例如苯基、1-萘基、2-萘基等)等；等。
作為R4，C1-3烷基、可選具有取代基的苯基、3-吡啶基、4-吡啶基等是優(yōu)選的。確切地，甲基是優(yōu)選的。
作為由R5所表示的“可選具有取代基的環(huán)狀烴基”的“環(huán)狀烴基”，可以提到脂環(huán)族烴基、芳基等。
作為脂環(huán)族烴基，例如可以提到飽和或不飽和的脂環(huán)族烴基，例如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷二烯基等。優(yōu)選的是環(huán)烷基。作為環(huán)烷基，例如可以提到C3-9環(huán)烷基(優(yōu)選C3-8環(huán)烷基等)等，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基、環(huán)壬基等，和稠合的環(huán)，例如1-二氫茚基、2-二氫茚基等。作為環(huán)烯基，例如可以提到C3-6環(huán)烯基等，例如2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基、1-環(huán)丁烯-1-基、1-環(huán)戊烯-1-基等。作為環(huán)烷二烯基，例如可以提到C4-5環(huán)烷二烯基，如2，4-環(huán)戊二烯-1-基、2，4-環(huán)己二烯-1-基、2，5-環(huán)己二烯-1-基等。
作為芳基，可以提到單環(huán)或稠合的多環(huán)芳族烴基。例如，C6-14芳基等是優(yōu)選的，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊烯基、二氫茚基(例如4-二氫茚基、5-二氫茚基)等，其中苯基、1-萘基、2-萘基等是特別優(yōu)選的。
作為由R5所表示的“可選具有取代基的環(huán)狀烴基”的“取代基”，可以提到上述由R4所表示的“可選具有取代基的環(huán)狀烴基”的“取代基”。當(dāng)環(huán)狀烴基是脂環(huán)族烴基時，例如可以提到苯基、可選被C1-6烷基取代的苯基(例如甲苯基等)、萘基等。當(dāng)環(huán)狀烴基是芳基時，例如可以提到鹵原子(例如氯原子、氟原子等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、己基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、鹵代C1-6烷基(例如三氟甲基等)、鹵代C1-6烷氧基(例如三氟甲氧基等)、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)、C1-6烷基磺?；?例如甲磺酰基、乙磺?；?、氰基、硝基等。
作為由R5所表示的“可選具有取代基的雜環(huán)基”的“雜環(huán)基”，例如可以提到芳族雜環(huán)基和飽和或不飽和的非芳族雜環(huán)基(脂族雜環(huán)基)等，含有至少1個(優(yōu)選1至4個，更優(yōu)選1或2個)1至3種(優(yōu)選1或2種)雜原子作為環(huán)構(gòu)成原子(環(huán)原子)，雜原子選自氧原子、硫原子和氮原子等。
作為芳族雜環(huán)基，例如可以提到芳族單環(huán)雜環(huán)基(例如5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基，例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1，2，3-噁二唑基、1，2，4-噁二唑基、1，3，4-噁二唑基、呋咱基、1，2，3-噻二唑基、1，2，4-噻二唑基、1，3，4-噻二唑基、1，2，3-三唑基、1，2，4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等)和芳族稠合雜環(huán)基(例如8至12元芳族稠合雜環(huán)基，例如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并吲唑基、苯并噁唑基、1，2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、苯并吡喃基、1，2-苯并異噻唑基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基(benzodioxolyl)、苯并咪唑基、2，1，1-苯并噁二唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、萘啶基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、phenoxathiinyl、噻蒽基、菲啶基、菲咯啉基、吲嗪基、吡咯并[1，2-b]噠嗪基、吡唑并[1，5-a]吡啶基、吡唑并[3，4-b]吡啶基、咪唑并[1，2-a]吡啶基、咪唑并[1，5-a]吡啶基、咪唑并[1，2-b]噠嗪基、咪唑并[1，2-a]嘧啶基、1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶基、1，2，4-三唑并[4，3-b]噠嗪基等(優(yōu)選這樣的雜環(huán)，其中上述5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基與苯環(huán)稠合，或者其中相同或不同的兩個上述5或6元芳族單環(huán)雜環(huán)基的雜環(huán)稠合))等。
作為非芳族雜環(huán)基，例如可以提到3至8元(優(yōu)選5或6元)飽和或不飽和的(優(yōu)選飽和的)非芳族雜環(huán)基(脂族雜環(huán)基)等，例如環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜環(huán)戊烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等。
作為由R5所表示的“可選具有取代基的雜環(huán)基”的“取代基”，可以提到上述由R4所表示的“可選具有取代基的雜環(huán)基”的“取代基”。
作為R5，可選具有取代基的苯基是優(yōu)選的。其中，具有1或2個取代基的苯基是特別優(yōu)選的，取代基選自由鹵原子和甲基組成的組。
作為G1，羰基(CO)是優(yōu)選的。
由式(IX)代表的化合物可以生成鹽，作為這類鹽，可以提到與由式(I)代表的化合物的鹽相似的那些。下面，由式(IX)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(IX)。
化合物(VIII)與化合物(IX)之間的反應(yīng)可以按照ORGANICFUNCTIONAL GROUP PREPARATIONS，第二版，ACADEMIC PRESS，INC所述方法進(jìn)行。
該反應(yīng)一般是在反應(yīng)惰性的溶劑中進(jìn)行的。作為這類溶劑，可以單獨或混合使用醇溶劑、醚溶劑、鹵素溶劑、芳族溶劑、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、丙酮、甲乙酮、二甲基亞砜(DMSO)等。其中，乙腈、二甲基甲酰胺、丙酮、乙醇等是優(yōu)選的。
化合物(VIII)的用量一般為0.8摩爾至1.5摩爾、優(yōu)選1摩爾至1.3摩爾每1摩爾化合物(IX)。反應(yīng)溫度一般從室溫至100℃，優(yōu)選30℃至90℃，反應(yīng)時間一般為0.5至1天。
該反應(yīng)中，一般加入相對于化合物(IX)而言1至5當(dāng)量的堿，但它不是必要的。作為這類堿，可以提到1)強堿，例如堿金屬或堿土金屬的氫化物(例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀、氫化鈣等)、堿金屬或堿土金屬的氨化物(例如氨基化鋰、氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、二環(huán)己氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰、六甲基二硅疊氮化鈉、六甲基二硅疊氮化鉀等)、堿金屬或堿土金屬的低級醇化物(例如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等)等，2)無機堿，例如堿金屬或堿土金屬的氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鋇等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸鹽(例如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等)、堿金屬或堿土金屬的碳酸氫鹽(例如碳酸氫鈉、碳酸氫鉀等)等，3)有機堿，例如胺，例如三乙胺、二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉、二甲氨基吡啶、DBU(1，8-二氮雜二環(huán)并[5.4.0]-7-十一碳烯)、DBN(1，5-二氮雜二環(huán)并[4.3.0]壬-5-烯)等，堿性雜環(huán)化合物，例如吡啶、咪唑、2，6-二甲基吡啶等，等。
例如為了促進(jìn)反應(yīng)，需要共同使用堿金屬碘化物，例如碘化鉀、碘化鈉等。其中，共同使用碘化鉀是特別優(yōu)選的。堿金屬碘化物的用量一般為0.1摩爾至5摩爾、優(yōu)選0.5摩爾至3摩爾每1摩爾化合物(IX)。
作為式(X)化合物的鹽，可以生成酸加成鹽，例如無機酸鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等)等；堿鹽，例如堿金屬鹽(例如鉀鹽、鈉鹽、鋰鹽等)、堿土金屬鹽(例如鈣鹽、鎂鹽等)、有機堿鹽(例如銨鹽、三甲胺鹽、三乙胺鹽、叔丁基二甲胺鹽、二芐基甲胺鹽、芐基二甲胺鹽、N，N-二甲基苯胺鹽、吡啶鹽、喹啉鹽等)。
下面，由式(X)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(X)。
在該反應(yīng)中用作原料的化合物(IX)可以這樣合成，按照常規(guī)的已知方法，使用由下式代表的化合物或其鹽作為原料 其中R6是羧基、磺酸基或其鹽或其反應(yīng)性衍生物，其他符號定義同上。在有些情況下，由式(XIII)代表的化合物可以生成鹽，作為這類鹽，可以提到與由式(I)代表的化合物的鹽相似的那些，以及酸加成鹽，例如無機酸鹽(例如鹽酸鹽、硫酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽等)、有機酸鹽(例如乙酸鹽、三氟乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、甲磺酸鹽、對-甲苯磺酸鹽等)等。下面，由式(XIII)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(XIII)。化合物(XIII)中，其中R6是羧基的化合物或其鹽相當(dāng)于由上述式(XII)代表的化合物或其鹽。下面，由式(XII)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(XII)?；衔?XIII)中，化合物(XII)是優(yōu)選的。
作為由R6所表示的羧基的反應(yīng)性衍生物，例如使反應(yīng)性衍生物受到酰化反應(yīng)，例如酰鹵、?；B氮、酸酐、混合酸酐、活性酰胺、活性酯、活性硫代酸酯、異氰酸酯等。
作為酰鹵，例如可以提到酰氯、酰溴等。
作為混合酸酐，例如可以提到單C1-6烷基碳酸酯混合的酸酐(例如游離酸與碳酸一甲酯、碳酸一乙酯、碳酸一異丙酯、碳酸一異丁酯、碳酸一叔丁酯、碳酸一芐基酯、碳酸一(對-硝基芐基)酯、碳酸一烯丙基酯等的混合酸酐)、C1-6脂族羧酸混合的酸酐(例如游離酸與乙酸、三氯乙酸、氰基乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、異戊酸、新戊酸、三氟乙酸、三氯乙酸、乙酰乙酸等的混合酸酐)、C7-12芳族羧酸混合的酸酐(例如游離酸與苯甲酸、對-甲苯甲酸、對-氯苯甲酸等的混合酸酐)、有機磺酸混合的酸酐(例如游離酸與甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸等的混合酸酐)等。
作為活性酰胺，例如可以提到含氮雜環(huán)化合物的酰胺(例如游離酸與吡唑、咪唑、苯并三唑等的酰胺，其中這些含氮雜環(huán)化合物可選地被C1-6烷基(例如甲基、乙基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、氧代基、硫代基、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)等取代)等。
作為活性酯，可以使用在β-內(nèi)酰胺和肽合成領(lǐng)域中任意可以用于該目的的酯。例如可以提到有機磷酸酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯等)，以及對-硝基苯基酯、2，4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、6-氯-1-羥基苯并三唑酯、1-羥基-1H-2-吡啶酮酯等。
作為活性硫代酸酯，例如可以提到芳族雜環(huán)硫醇化合物的酯(例如2-吡啶基硫醇酯、2-苯并噻唑基硫醇酯等，其中這些雜環(huán)可選地被C1-6烷基(例如甲基、乙基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、鹵原子(例如氟、氯、溴等)、C1-6烷硫基(例如甲硫基、乙硫基等)等取代)。
作為由R6所表示的“磺酸基的反應(yīng)性衍生物”，例如可以提到磺酰鹵(例如磺酰氯、磺酰溴等)、磺?；B氮化物、其酸酐等。
化合物(IX)可以這樣制備，例如使化合物(XII)與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)
由式(XI)代表的化合物可以生成鹽，作為這類鹽，可以提到與由式(I)代表的化合物的鹽相似的那些。下面，由式(XI)代表的化合物及其鹽簡稱為化合物(XI)。
化合物(XII)與化合物(XI)之間的反應(yīng)一般是經(jīng)由羧基的反應(yīng)性衍生物進(jìn)行的，該反應(yīng)性衍生物可以被分離或者不被分離。作為羧基的反應(yīng)性衍生物，可以使用上面提到的那些。一般使用酰氯，它是相對容易制備的，也有利于節(jié)約成本。
用于該反應(yīng)的溶劑可以是任意的，只要它不抑制反應(yīng)即可。例如可以提到烴類(例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴類(例如二氯甲烷等)、醚類(例如二乙醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、酯類(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)、腈類(例如乙腈等)、亞砜類(例如二甲基亞砜等)、酮類(例如丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、環(huán)己酮等)等。其中，烴類(例如正己烷、正庚烷、苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(例如二乙醚、二異丙醚、乙二醇二甲醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酰胺類(例如N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮等)、酯類(例如乙酸乙酯、乙酸甲酯等)和酮類(例如丙酮、2-丁酮、4-甲基-2-戊酮、環(huán)己酮等)是優(yōu)選的。這些溶劑可以單獨使用或者作為兩種或多種的混合物使用。
化合物(XII)的用量一般為1摩爾至3摩爾、優(yōu)選1摩爾至2摩爾每1摩爾化合物(XI)?；衔?XII)與化合物(XI)之間的反應(yīng)一般在-20℃至100℃、優(yōu)選0℃至30℃下進(jìn)行30分鐘至6小時、優(yōu)選1小時至3小時。
關(guān)于-COOH基團向-COCl基團的轉(zhuǎn)化，優(yōu)選地使用亞硫酰氯等，用量一般為1摩爾至30摩爾、優(yōu)選1摩爾至10摩爾每1摩爾化合物(XII)。關(guān)于酰氯的分離，可以使用30摩爾左右，也充當(dāng)溶劑，當(dāng)無需分離酰氯而繼續(xù)與化合物(XI)的反應(yīng)時，更優(yōu)選地使用1摩爾至2摩爾。該轉(zhuǎn)化作用一般在-20℃至100℃、優(yōu)選0℃至60℃下進(jìn)行5分鐘至6小時、優(yōu)選10分鐘至3小時。
化合物(XII)是容易獲得的，例如從商業(yè)上可得到的六氫異煙酸衍生物開始，通過本身已知的烷基化反應(yīng)、?；磻?yīng)、磺?；饔玫龋行┛梢缘玫狡渖虡I(yè)產(chǎn)品?；衔?XI)可以這樣獲得，從商業(yè)上可得到的或者已知的苯胺衍生物開始，通過本身已知的方法，例如N-烷基化作用等。
通過上述方法得到的化合物或其鹽可以借助一種手段分離或純化，例如溶劑萃取、減壓濃縮、結(jié)晶、重結(jié)晶、蒸餾、色譜等。
通過上述方法得到的化合物可以作為反應(yīng)混合物的方式或者無需徹底純化即可用于下一步。
上述(3)-(7)項發(fā)明中，在使化合物(IV)與化合物(V)反應(yīng)時，在反應(yīng)混合物中生成化合物(I)。無需分離化合物(I)，但是通過與化合物(II)的反應(yīng)，可以得到化合物(III)。
化合物(X)可以與其他HIV感染性疾病的預(yù)防或治療劑(確切為AIDS的預(yù)防或治療劑)一起使用。在這種情況下，這些藥物是單獨或同時與藥理學(xué)上可接受的載體、賦形劑、粘合劑、稀釋劑等混合形成制劑的，可以作為藥物組合物的形式口服或腸胃外給藥，用于預(yù)防或治療HIV感染性疾病。若藥物是獨立制備的，單獨制備的藥物可以在使用時利用稀釋劑等混合之后給藥，但是每種單獨制備的制劑可以同時或者以交錯的方式對單一受治療者給藥。可以制備用于在使用時利用稀釋劑等混合單獨制備的藥物之后給藥的試劑盒產(chǎn)品(例如含有安瓿的注射試劑盒，每支含有藥物粉末、在使用時溶解兩種或多種藥物的稀釋劑等)、用于單獨制備的藥物向單一受治療者同時或交錯單獨給藥的試劑盒產(chǎn)品(例如用于兩種或多種藥片的獨立、同時或交錯給藥的片劑試劑盒，每種藥物被放置在相同或不同的袋子內(nèi)，在必要時袋子有一欄說明藥物的給藥時間等)等。
與化合物(X)一起使用的HIV感染性疾病的預(yù)防或治療劑的具體實例包括核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、拉米夫定、司他夫定、abacavir、adefovir、adefovir dipivoxil、fozivudine tidoxil等；非核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，例如奈韋拉平、delavirdine、efavirenz、洛韋胺、immunocal、奧替普拉等；包括具有抗氧化作用的藥劑例如immunocal、奧替普拉等；蛋白酶抑制劑，例如沙奎那韋、ritonavir、indinavir、nelfinavir、amprenavir、palinavir、lasinavir等；等。
作為核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，齊多夫定、去羥肌苷、扎西他濱、拉米夫定、司他夫定、abacavir等是優(yōu)選的，作為非核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，奈韋拉平、delavirdine、efavirenz等是優(yōu)選的。作為蛋白酶抑制劑，沙奎那韋、ritonavir、indinavir、nelfinavir、amprenavir等是優(yōu)選的。
化合物(X)還可以與上述蛋白酶抑制劑、核酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑等聯(lián)合使用，以及例如CXCR4拮抗劑(例如AMD-8664等)，它們是定向于T細(xì)胞的HIV-1第二受體；CD4拮抗劑；進(jìn)入抑制劑(例如T-20、FP-21399等)，它們通過作用于HIV-1的表面抗原，抑制病毒侵入宿主細(xì)胞；整合酶抑制劑，它們抑制病毒DNA與宿主染色體的結(jié)合；Tat抑制劑，它們通過作用于Tat，抑制病毒DNA向mRNA的轉(zhuǎn)錄，Tat是HIV-1轉(zhuǎn)錄因子；和HIV-1疫苗。
可以通過本發(fā)明方法從化合物(VIII)得到的化合物(X)具有CCR拮抗作用，確切為有效的CCR5拮抗作用，毒性低。因此，它能夠用作預(yù)防或治療劑，例如人類各種HIV感染性疾病、例如AIDS的預(yù)防或治療劑，和AIDS疾病狀態(tài)的抑制劑、多發(fā)性硬化的預(yù)防或治療劑、移植物對宿主反應(yīng)的預(yù)防或治療劑、慢性風(fēng)濕病的預(yù)防或治療劑等?；衔?X)可以作為藥物制劑的形式口服或腸胃外給藥，常用于藥物制劑的原料例如賦形劑、稀釋劑、填充劑等。
化合物(X)的每日劑量因患者的條件與體重和給藥方法而異。在口服給藥的情況下，活性成分(化合物(X))對成人(體重50kg)的劑量為大約5-1000mg，優(yōu)選大約10-600mg，更優(yōu)選大約10-300mg，特別優(yōu)選大約15-150mg，在一天內(nèi)分1次或2次或3次給藥。
當(dāng)聯(lián)合使用化合物(X)和逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑和/或蛋白酶抑制劑時，逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑或蛋白酶抑制劑的劑量例如適宜在典型劑量的不少于1/200至1/2與不超過約2至3倍的典型劑量。另外，當(dāng)聯(lián)合使用兩種或多種藥物、并且一種藥物影響其他藥物的代謝時，適當(dāng)?shù)卣{(diào)整每種藥物的劑量，但是一般而言，使用每種藥物的單一給藥劑量。
實施例下面參考例和實施例更詳細(xì)地解釋本發(fā)明。本發(fā)明決不限于這些實施例。
本說明書中，“室溫”表示20-30℃的范圍，大約25℃，“過夜”表示約15小時。
實施例14-(氯甲基)苯甲酰胺的制備
在冰冷卻下，向28％氨水(19.3g，317mmol，4.0eq)與甲苯(30mL)的混合物滴加4-氯甲基苯甲酰氯(15.0g，79.3mmol)/甲苯(30mL)溶液。將混合物在室溫下攪拌1小時，在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集晶體，用水(9mL)和甲苯(9mL)洗滌，在40℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(13.36g，收率99.3％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，2.05(2H，quint，J＝6.7Hz)，2.54(2H，t，J＝6.7Hz)，2.60(3H，s)，3.19(2H，t，J＝6.7Hz)，4.33(2H，q，J＝7.1Hz).
實施例24-氨基甲?；S基膦酸二乙酯的制備 裝入實施例1所得化合物(44.83g，0.264mol)、亞磷酸三乙酯(53.21g，0.320mol)、碘化鉀(39.4g，0.237mol)和乙腈(224mL)，在回流下攪拌4小時。待反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，加入水(336mL)。在減壓下濃縮混合物，將殘余物(315g)在室溫下攪拌1小時，在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集晶體，用冷水(20mL)洗滌，在40℃真空中干燥7小時，得到標(biāo)題化合物(66.79g，收率93.2％)，為淺黃色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.27(6H，t，J＝7.1Hz)，3.22(2H，t，J＝11.0Hz)，3.99-4.10(4H，m)，7.37-7.85(4H，m).
實施例34-(1-芐基亞哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺的制備 裝入實施例1所得化合物(25.0g，0.147mol)、亞磷酸三乙酯(29.4g，0.177mol)、碘化鉀(22.0g，0.133mol)和乙腈(125mL)，在回流下攪拌3小時。待反應(yīng)混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下濃縮。向殘余物加入N，N-二甲基甲酰胺(100mL)和1-芐基-4-哌啶酮(30.6g，0.162mol)，將混合物在冰冷卻下攪拌。分3次加入叔丁醇鉀(23.1g，0.206mol)，間隔15分鐘。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌45分鐘。在冰冷卻下滴加水(400mL)，將混合物攪拌30分鐘。過濾收集晶體，用冷水(180mL)洗滌，在40℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(38.7g，收率85.2％)，為淡黃色粉末狀晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40-2.57(8H，m)，3.54(2H，s)，6.04(2H，br.s，NH2)，6.29(1H，s)，7.25-7.77(9H，m).
實施例44-(4-哌啶甲基)苯甲酰胺的制備 裝入實施例3所得化合物(4267.9g，13.929mol)、10％鈀碳(889.4g，含約50％水的產(chǎn)物)和甲醇(38.4L)，在50℃常壓下進(jìn)行氫化反應(yīng)5小時。反應(yīng)后，無需冷卻過濾分離反應(yīng)混合物，以除去不溶物，用甲醇(3L)洗滌。在減壓下濃縮反應(yīng)混合物至約10L，加入乙酸乙酯(15L)，然后再次在減壓下濃縮至約10L，該步驟進(jìn)行兩次。將殘余物(約10L)在回流下攪拌2小時，冷卻至室溫。過濾收集晶體，用乙酸乙酯(2L)洗滌，在40℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(2619.2g，收率86.1％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14-1.19(2H，m)，1.59-1.63(3H，m)，2.49-2.59(4H，m)，3.03-3.07(2H，m)，7.21-7.75(4H，m).
參照例14-(1-芐基亞哌啶-4-基甲基)苯甲酰胺 裝入4-氰基芐基溴(4.90g，25.0mmol)、亞磷酸三乙酯(4.77mL，27.5mmol)和甲苯(4.9mL)，將混合物在加熱回流下攪拌3小時，同時在常壓下蒸餾除去溶劑。待混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下濃縮，得到無色透明的油，放置后固化。連續(xù)加入N-芐基哌啶酮(4.73g，25.0mmol)、乙醇(35ml)、水(451mg，25.0mmol)和氫氧化鉀(顆粒，7.01g，125mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，得到黃色溶液。將溶液在65-70℃下攪拌2小時，冷卻至60℃，以便晶體沉淀出來，得到黃色懸液。加入冰水(200mL)，將混合物在0-5℃下攪拌。溶解一次后，形成黃色懸液。將懸液在0-5℃下攪拌30分鐘，過濾收集晶體，在40℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(3.30g，收率43.0％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40-2.57(8H，m)，3.54(2H，s)，6.04(2H，br.s，NH2)，6.29(1H，s)，7.25-7.77(9H，m).
實施例54-(4-哌啶甲基)苯甲酰胺的制備 裝入?yún)⒄绽?所得化合物(0.919g，3.00mmol)、10％鈀碳(0.192g，含約50％水的產(chǎn)物)和甲醇(9.2mL)，將混合物在50℃氫氣氛下劇烈攪拌3小時。濾出不溶物，將殘余物用甲醇(2.0mL)洗滌，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.642g，收率98％)，為白色干燥固體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14-1.19(2H，m)，1.59-1.63(3H，m)，2.49-2.59(4H，m)，3.03-3.07(2H，m)，6.10(2H，br.s，NH2)，7.21-7.75(4H，m).
參照例24-(4-亞哌啶甲基)苯甲酰胺 裝入4-氰基芐基溴(49.0g，250mmol)、亞磷酸三乙酯(45.7g，275mmol)和甲苯(49mL)，將混合物攪拌和在回流下加熱3小時，同時在常壓下蒸餾除去溶劑。然后，待混合物恢復(fù)至室溫，在減壓下濃縮，得到無色透明的油。連續(xù)加入鹽酸4-哌啶酮一水合物(46.1g，300mmol)、乙醇(350ml)和氫氧化鉀(顆粒，70.1g，1250mmol)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，在65-70℃下攪拌4小時，得到淡黃色懸液。在20-25℃下向懸液加入水(0.5L)，混合物用乙酸乙酯(2.0L)和乙酸乙酯-乙醇(17∶3，2.0L)萃取。合并所得有機層，用飽和鹽水(1.0L)洗滌，在減壓下濃縮。向所得殘余物加入乙酸乙酯(150mL)，將混合物在0-5℃下攪拌30分鐘。過濾收集晶體，干燥，得到淡黃色固體。向其中加入2-丙醇(140mL)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在0-5℃下攪拌30分鐘。過濾收集晶體，干燥，得到標(biāo)題化合物(17.3g，收率41.4％)，為淡黃色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.32-2.48(4H，m)，2.83-2.99(4H，m)，6.00(2H，br.s，NH2)，6.29(1H，s)，7.23-7.78(4H，m).
實施例64-(4-哌啶甲基)苯甲酰胺的制備 裝入?yún)⒄绽?所得化合物(1.93g，8.92mmol)、10％鈀碳(含50％水，569mg)和四氫呋喃(39mL)，將混合物在35-40℃氫氣氛下劇烈攪拌1小時。趁熱濾出不溶物，將所得濾液用四氫呋喃(39mL)洗滌，在減壓下濃縮，得到標(biāo)題化合物(1.93g，收率98.7％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.14-1.19(2H，m)，1.59-1.63(3H，m)，2.49-2.59(4H，m)，3.03-3.07(2H，m)，6.10(2H，br.s，NH2)，7.21-7.75(4H，m).
參照例31-甲磺?；?4-哌啶羧酸乙酯 裝入六氫異煙酸乙酯(1.0g，6.36mmol)、丙酮(5mL)和三乙胺(0.97mL，6.99mmol)，在冰冷卻下攪拌。滴加甲磺酰氯(0.54mL，7.02mmol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。滴加水(10mL)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集晶體，用冰冷卻的丙酮-水(1∶3)(2mL)和水(4mL)洗滌，在40℃真空中干燥9小時，得到標(biāo)題化合物(1.31g，收率87.3％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.24(3H，t，J＝7.1Hz)，1.78-1.87(2H，m)，1.97-2.02(2H，m)，2.38-2.41(1H，m)，2.76(3H，s)，2.79-2.88(2H，m)，3.61-3.67(2H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz).
參照例41-甲磺?；?4-哌啶羧酸 裝入?yún)⒄绽?所得化合物(132.4g，563mmol)和氫氧化鈉(28.4g，710mmol)/水(348mL)溶液，將混合物在室溫下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物用冰冷卻，滴加濃鹽酸(65mL，780mmol)。將混合物在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集晶體，用水(100mL)洗滌，在40℃真空中干燥9小時，得到標(biāo)題化合物(112.7g，收率96.6％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.49-1.60(2H，m)，1.86-1.92(2H，m)，2.2-2.4(1H，m)，2.72-2.80(2H，m)，2.82(3H，s)，3.42-3.48(2H，m).
參照例51-甲磺酰基-4-哌啶碳酰氯 裝入?yún)⒄绽?所得化合物(20.0g，96.5mmol)和亞硫酰氯(46.2g，388mmol)，將混合物歷經(jīng)1.5小時逐漸加熱至50℃，在50℃下攪拌2小時。待混合物恢復(fù)至室溫，滴加二異丙醚(84mL)。將反應(yīng)混合物在室溫下攪拌1小時，在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集晶體，用二異丙醚(30mL)洗滌，在室溫真空中干燥7小時，得到標(biāo)題化合物(20.8g，收率95.5％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.88-1.96(2H，m)，2.15-2.21(2H，m)，2.78(3H，s)，2.85-2.94(3H，m)，3.64-3.69(2H，m).
參照例63，4-二氯-N-甲?；桨?
裝入3，4-二氯苯胺(1000.0g，6.172mol)和甲酸(585g，12.7mol)，將混合物在90℃下攪拌1小時。在加熱下滴加水(1.5L)，然后逐漸冷卻混合物，以便晶體沉淀出來。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，過濾收集晶體。將晶體用水(1.2L)洗滌，在40℃真空中干燥8小時，得到標(biāo)題化合物(1160.8g，收率99.0％)，為淡褐色晶體。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ7.18-7.97(3H，m)，8.32-8.85(1H，m)，10.46(1H，br.s，NH).
參照例7鹽酸3，4-二氯-N-(3-氯丙基)苯胺 裝入?yún)⒄绽?所得化合物(1160g，6.104mol)、丙酮(5.8L)、碳酸鉀(2.53kg，18.31mol)和1-溴-3-氯丙烷(1.81L，18.31mol)，將混合物在回流下攪拌14小時。加入水(8.7L)和乙酸乙酯(2.9L)，使混合物分配。向含水層加入乙酸乙酯(2.9L)進(jìn)行萃取。合并所得有機層，用水(5.8L)和飽和鹽水(5.8L)洗滌。在減壓下濃縮混合物，得到褐色油性物質(zhì)(1743.8g)。向該油性物質(zhì)(1743.8g)加入2-丙醇(5.8L)，在室溫下歷經(jīng)30分鐘滴加濃鹽酸(1089mL，12.2mol)。將混合物在60℃下攪拌1小時。冰冷卻后，有晶體沉淀出來，將混合物在冰冷卻下攪拌1.5小時。過濾收集晶體，用二異丙醚(580mL)洗滌，在40℃真空中干燥9小時，得到標(biāo)題化合物(1509.1g，收率89.9％)，為黃褐色晶體。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.91-2.00(2H，m)，3.12(2H，t，J＝6.8Hz)，3.69(2H，t，J＝6.8Hz)，6.69-7.32(3H，m).
參照例8
N-(3-氯丙基)-N-(3，4-二氯苯基)-1-甲磺?；?4-哌啶酰胺 裝入?yún)⒄绽?所得化合物(900.0g，3.273mol)和1-甲基-2-哌啶酮(4.5L)，將混合物在室溫下攪拌，使溶解。在22-27℃水冷卻下加入?yún)⒄绽?所得化合物(369g，1.635mol×3)，間隔30分鐘。加入后，將混合物在室溫下攪拌1.5小時。在冰冷卻下滴加水(13.5L)，將混合物在室溫下攪拌1.5小時。過濾收集晶體，用水(9L)洗滌，在50℃真空中干燥26小時，得到標(biāo)題化合物(1372.7g，收率98.1％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.64-1.71(2H，m)，1.80-2.02(4H，m)，2.15-2.28(1H，m)，2.54(2H，t，J＝10.9Hz)，2.70(3H，s)，3.51(2H，t，J＝6.5Hz)，3.65-3.77(4H，m)，7.00-7.52(3H，m).
參照例9N-[3-[4-(4-氨基甲?；S基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3，4-二氯苯基)-1-甲磺酰基-4-哌啶酰胺 裝入?yún)⒄绽?所得化合物(1350.0g，3.156mol)、碘化鉀(529.1g，3.187mol)、無水碳酸鉀(1744.7g，12.624mol)、實施例4所得化合物(757.8g，3.471mol)、N，N-二甲基甲酰胺(6.75L)和乙腈(6.75L)，將混合物在80-85℃下攪拌2.5小時。待混合物恢復(fù)至室溫，滴加水(27L)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘，然后在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集晶體，用水(13.5L)洗滌。在50℃真空中干燥后，裝入乙腈(17.2L)，將混合物在回流下攪拌2小時。待混合物恢復(fù)至室溫，攪拌1小時。過濾收集晶體，用乙腈(2L)洗滌。再次向濕晶體加入乙腈(14L)，將混合物在回流下攪拌2小時。待混合物恢復(fù)至室溫，攪拌1小時。過濾收集晶體，用乙腈(1.1L)洗滌。在50℃真空中干燥后，加入丙酮(35.4L)和水(8.85L)，加熱混合物，使溶解。逐漸冷卻混合物，直至晶體開始沉淀和熟化，同時保溫1.5小時。將混合物用冰冷卻1.5小時。過濾收集晶體，用冰冷卻的丙酮-水(1∶2)(1.8L)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(1221.7g，收率63.5％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.22-1.26(2H，m)，1.56-1.69(7H，m)，1.78-1.91(4H，m)，2.24-2.29(3H，m)，2.56-2.58(4H，m)，2.73(3H，s)，2.79-2.82(2H，m)，3.62-3.74(4H，m)，7.00-7.74(7H，m).
參照例101-乙?；?4-哌啶羧酸 將六氫異煙酸(129.2g，1.00mol)溶于水(390mL)，在冰冷卻下滴加乙酸酐(153.1g，1.50mol)達(dá)10分鐘(在15-18℃下滴加10分鐘)。在55±5℃下攪拌2小時后，待混合物冷卻至室溫，在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集所沉淀的晶體，用冷的二異丙醚洗滌(125mL×2)，在40℃減壓下干燥8小時，得到標(biāo)題化合物(129.1g，收率75.4％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ4.40(1H，dt，J＝13.4Hz)，3.79(1H，dt，J＝13.6Hz)，3.17(1H，dt，J＝13.9Hz)，2.87(1H，dt，J＝Hz)，2.62-2.55(3H，s)，2.01-1.94(2H，m)，1.75-1.65(2H，m)參照例111-乙?；?4-哌啶碳酰氯
向亞硫酰氯(685mL)加入?yún)⒄绽?0所得化合物(85.6g，0.50mol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。過濾收集所沉淀的晶體，用二異丙醚洗滌(250mL×2)，在30℃減壓下干燥8小時，得到標(biāo)題化合物(84.4g，收率89.0％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.70-1.90(2H，m)，2.05-2.26(2H，m)，2.26(3H，s)，2.90-3.25(4H，m)，3.95-4.30(2H，br)，exchange proton in the range ofabout 3.5-4.5ppm(2H，br)參照例12鹽酸3-氯-N-(3-氯丙基)-4-甲基苯胺 裝入3-氯-4-甲基苯胺(10.0g，70.6mmol)、1-溴-3-氯丙烷(34.7mL，55.6g，353mmol)和三乙胺(21.4g，212mmol)。將混合物在25-28℃下攪拌24小時。加入水(50mL)和甲乙酮(25mL)進(jìn)行分配。將有機層用水(50mL)洗滌兩次。在冰冷卻下向有機層滴加濃鹽酸(35mL，5.7eq)。將混合物在室溫下攪拌1小時。過濾收集晶體，用二異丙醚(10mL)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(14.12g，收率78.5％)，為淡黃色晶體。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ2.11(2H，quint，J＝6.9Hz)，2.28(3H，s)，3.29(2H，t，J＝7.3Hz)，3.76(2H，t，J＝6.5Hz)，7.16-7.37(3H，m).
參照例131-乙?；?N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-氯丙基)-4-哌啶酰胺
裝入?yún)⒄绽?2所得化合物(3.06g，12.0mmol)和N-甲基吡咯烷酮(15mL)，溶解后，每30分鐘加入?yún)⒄绽?1所得化合物(1.14g，6.00mmol)，共3次(總計1.5當(dāng)量)，得到黃色懸液。將懸液在20-26℃下攪拌1小時，在10-20℃下加入水(45mL)，得到黃色溶液，然后沉淀出少量的油。加入晶種，有晶體逐漸沉淀出來。在20-26℃下攪拌2小時后，過濾收集晶體，用水(6.0mL)洗滌，干燥，得到標(biāo)題化合物(3.88g，收率87.1％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-1.77(4H，m)，1.96-2.05(5H，m)，2.33-2.44(5H，m)，2.84-2.90(1H，m)，3.51-3.56(2H，t)，3.74-3.80(3H，m)，4.49-4.54(1H，d)，6.96-7.33(3H，m).
參照例141-乙?；?N-[3-[4-(4-氨基甲?；S基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌啶酰胺 裝入?yún)⒄绽?3所得化合物(1.11g，3.00mmol)、實施例5所得化合物(0.720g，3.30mmol)、N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)和乙腈(5.5mL)，向其中連續(xù)加入碳酸鉀(1.66g，12.0mmol)和碘化鉀(0.598g，3.60mmol)，得到白色懸液。將懸液在70-75℃下攪拌2小時，在20-25℃下滴加水(22mL)。將混合物用乙酸乙酯萃取(11mL×2)，用鹽水(飽和鹽水3mL+水8mL)洗滌，然后將溶劑用乙腈(11mL)代替，以便沉淀出晶體。將混合物在20-25℃下攪拌1小時，在0-5℃下攪拌1小時，然后過濾收集晶體，用乙腈洗滌(1mL×2)，干燥，得到標(biāo)題化合物(1.00g，收率60.3％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.23-1.28(2H，m)，1.55-1.89(11H，m)，2.04(3H，s)，2.23-2.42(7H，m)，2.55-2.58(2H，m)，2.80-2.84(3H，m)，3.61-3.67(2H，t)，3.73-3.78(1H，m)，4.47-4.53(1H，m)，6.00(2H，br.s，NH2)，6.94-7.74(7H，m).
實施例74-(4-亞哌啶甲基)苯甲酰胺的制備 裝入實施例2所得化合物(0.50g，1.84mmol)、1-芐基-4-哌啶酮(418mg，2.21mmol，1.2eq)和N，N-二甲基甲酰胺(3.5mL)，將混合物在冰冷卻下攪拌。加入叔丁醇鉀(455mg，4.06mmol，2.2eq)，將混合物在室溫下攪拌4小時。在冰冷卻下滴加水(10mL)，將混合物攪拌1小時。過濾收集晶體，用水(3mL)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(453mg，收率79.9％)，為淺黃色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ2.40-2.57(8H，m)，3.54(2H，s)，6.04(2H，br.s，NH2)，6.29(1H，s)，7.25-7.77(9H，m).
參照例151-乙酰基-4-哌啶羧酸 在室溫下裝入六氫異煙酸(10.0g，0.078mol)和乙酸乙酯(30.0mL)。歷經(jīng)約10分鐘滴加乙酸酐(11.9g，1.50eq)，同時保持溫度不超過20℃。在55±5℃下攪拌2小時后，待混合物歷經(jīng)1小時冷卻至室溫，用冰冷卻，在不高于10℃下攪拌1小時。過濾收集所沉淀的晶體，用二異丙醚洗滌(10mL×2)，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(11.9g，收率89.8％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，DMSO)δ1.32-1.51(2H，m)，1.76-1.84(2H，m)，1.98(3H，s)，2.43-2.50(1H，m)，2.65-2.68(1H，m)，3.04-3.12(1H，m)，3.71-3.75(1H，m)，4.16-4.20(1H，m).
實施例81-乙酰基-N-(3-氯-4-甲基苯基)-N-(3-氯丙基)-4-哌啶酰胺的制備 裝入?yún)⒄绽?0所得化合物(863g，5.04mol，1.2eq)和N-甲基吡咯烷酮(6.4L)，將混合物在室溫下攪拌，使溶解。在冰冷卻下(內(nèi)部溫度4-12℃)滴加亞硫酰氯(600g，5.04mol，1.2eq)，將混合物在冰冷卻下攪拌1小時。向其中加入?yún)⒄绽?2所得化合物(1069g，4.20mol)，將混合物在室溫下攪拌2小時。將反應(yīng)混合物倒入冰水(12.8L)中。加入晶種，將混合物在室溫下攪拌。沉淀出晶體后，滴加水(6.4L)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在冰冷卻下攪拌2小時。過濾收集晶體，用水(5L)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(1350g，收率86.6％)，為白色晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.61-1.80(4H，m)，1.96-2.03(2H，m)，2.05(3H，s)，2.33-2.39(2H，m)，2.43(3H，s)，3.53(2H，t，J＝6.6Hz)，3.75-3.80(3H，m)，4.49-4.53(1H，m)，6.96-7.33(3H，m).
實施例91-乙?；?N-[3-[4-(4-氨基甲?；S基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌啶酰胺的制備 裝入實施例8所得化合物(1237.0g，3.332mol)、碘化鉀(608.3g，3.665mol，1.1eq)、無水碳酸鉀(1381.4g，9.995mol，3.0eq)、實施例4所得化合物(800.0g，3.665mol，1.1eq)和乙腈(12.37L)，將混合物在回流(81-82℃)下攪拌4小時。待混合物恢復(fù)至室溫，加入到冷水(24.74L)中，向其中加入乙酸乙酯(12.37L)進(jìn)行分配。有機層用10％氯化鈉水溶液(24.74L)洗滌。在不高于20℃下向有機層加入硫酸鎂，攪拌10分鐘后，濾出。在減壓下濃縮有機層，向濃縮后的殘余物加入乙腈(1.24L)。加熱混合物使溶解。將混合物冷卻至室溫，加入晶種。加入叔丁基甲基醚(3.50L)，將混合物在室溫下攪拌過夜。因為晶體不沉淀，滴加叔丁基甲基醚(1.00L)，將混合物在室溫下攪拌過夜。確認(rèn)沉淀后，加入叔丁基甲基醚(6.50L)，將混合物用冰冷卻，在不高于10℃下熟化1.5小時。過濾收集晶體，用乙腈-叔丁基甲基醚(0.1∶1.9)(2.47L)洗滌。將所得晶體懸浮在純水(12.37L)中，將懸液在室溫下攪拌1小時。過濾收集晶體，用純水(3.71L)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(1216g，收率66.2％)。
裝入所得淺黃色晶體(1196.0g，2.162mol)、丙酮(2.99L，2.5v/w)和純水(5.98L，5.0v/w)。將混合物加熱至60℃，使溶解。待混合物恢復(fù)至室溫，加入晶種，將混合物攪拌過夜。確認(rèn)沉淀后，加入水(5.980L，5.0v/w)，將混合物在室溫下攪拌1小時，在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集晶體，用水(2.00L)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色晶體(1146.5g，回收率95.9％)。裝入所得白色晶體(1076.0g)、乙醇(1.00L)和乙酸乙酯(2.00mL)，加熱混合物，使溶解。確認(rèn)溶解后，將混合物過濾除塵，用乙醇(76mL)和乙酸乙酯(152mL)洗滌。升高溫度，在回流下確認(rèn)溶解。連續(xù)加入叔丁基甲基醚(2.15L)和晶種(0.5g)，在回流下加熱1小時后，逐漸冷卻混合物，在室溫下攪拌過夜。確認(rèn)沉淀后，滴加叔丁基甲基醚(4.30L)，將混合物在室溫下攪拌1小時，在冰冷卻下攪拌1小時。過濾收集晶體，用叔丁基甲基醚(2.15L)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(1007g，回收率93.6％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.27(2H，m)，1.56-2.00(11H，m)，2.04(3H，s)，2.24-2.39(4H，m)，2.42(3H，s)，2.55-2.57(2H，m)，2.80-2.88(3H，m)，3.61-3.78(3H，m)，4.48-4.52(1H，m)，6.94-7.74(7H，m).
實施例101-乙?；?N-[3-[4-(4-氨基甲酰基芐基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌啶酰胺的制備
裝入實施例8所得化合物(7.43g，20.0mmol)、實施例4所得化合物(4.80g，22.0mmol)、無水碳酸鉀(8.29g，60.0mmol)、碘化鉀(3.65g，22.0mmol)和乙腈(74mL)，將混合物在回流下加熱4小時。待混合物恢復(fù)至室溫，倒入水(150mL)中，用乙酸乙酯(74mL)萃取。將有機層用10％鹽水(150mL)洗滌，加入硫酸鎂(7.4g)，將混合物攪拌10分鐘。濾出不溶物，將濾液用乙酸乙酯(7.4mL)洗滌，在減壓下濃縮，直至濾液變?yōu)榧s15mL。加入乙腈(7.4mL)、二異丙醚(22mL)和晶種，將混合物在室溫下攪拌過夜，以便沉淀。加入二異丙醚(22mL)，將混合物在室溫下攪拌30分鐘，在0-10℃下攪拌1小時。然后過濾收集晶體，用乙腈-二異丙醚(1∶3混合物，14mL)洗滌。在攪拌下將所得晶體懸浮在水(74mL)中，過濾收集，用水(15mL)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為淡褐色晶體(7.4g，收率66.9％)。
向所得淡褐色晶體(7.4g)加入丙酮(18.5mL)和水(37.0mL)，加熱使混合物溶解。在20-30℃下加入晶種，將混合物在室溫下攪拌過夜，以便沉淀。加入水(37.0mL)，有油性物質(zhì)漂浮，在室溫下攪拌1.5小時，發(fā)生結(jié)晶。將混合物在室溫下攪拌1小時，在0-10℃下攪拌1小時。過濾收集晶體，用水(15mL)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為淺褐色晶體(6.86g，回收率92.7％)。
裝入所得淺褐色晶體(10.0g)、乙醇(10.0mL)和乙酸乙酯(10.0mL)，加熱混合物使溶解(約70℃)。確認(rèn)溶解后，逐漸冷卻混合物。在約60℃下連續(xù)加入二異丙醚(10.0mL)和晶種，將混合物在約50℃下攪拌過夜。確認(rèn)沉淀后，歷經(jīng)30分鐘滴加二異丙醚(40.0mL)，將混合物在室溫下攪拌過夜。將混合物在冰冷卻下攪拌1小時，過濾收集晶體，用二異丙醚(10.0mL)與乙酸乙酯(2.0mL)的混合物洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(8.54g，回收率85.4％)，為幾乎白色的晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.27(2H，m)，1.56-2.00(11H，m)，2.04(3H，s)，2.24-2.39(4H，m)，2.42(3H，s)，2.55-2.57(2H，m)，2.80-2.88(3H，m)，3.61-3.78(3H，m)，4.48-4.52(1H，m)，6.94-7.74(7H，m).
實施例111-乙?；?N-[3-[4-(4-氨基甲酰基芐基)-1-哌啶基]丙基]-N-(3-氯-4-甲基苯基)-4-哌啶酰胺的制備 裝入實施例8所得化合物(18.6g，50.0mmol)、實施例4所得化合物(12.0g，55.0mmol)、無水碳酸鉀(20.7g，150mmol)、碘化鉀(9.13g，55.0mmol)和乙腈(186mL)，將混合物在回流下加熱5小時。待混合物恢復(fù)至室溫，倒入水(372mL)中，用乙酸乙酯(186mL)萃取。有機層用10％鹽水(372mL)洗滌。加入硫酸鎂(18.6g)，將混合物攪拌10分鐘。濾出不溶物，將濾液用乙酸乙酯(18.6mL)洗滌，在減壓下濃縮，直至濾液變?yōu)榧s37mL。加入乙腈(18.3mL)、庚烷(18.0mL)、乙酸乙酯(18.6mL)和晶種，將混合物在室溫下攪拌1小時，以便沉淀。加入庚烷(28.0mL)和乙酸乙酯(28.0mL)，將混合物在室溫下攪拌過夜，在0-5℃下攪拌1小時。過濾收集晶體，用乙酸乙酯-庚烷(1∶2混合物，18.6mL)洗滌。在攪拌下將所得晶體懸浮在水(186mL)中，過濾收集，用水(18.6mL)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為幾乎白色的晶體(17.2g，收率62.2％)。
向所得幾乎白色的晶體(16.2g)加入丙酮(40.5mL)和水(81.0mL)，將加熱混合物使溶解。在20-30℃下加入晶種，將混合物在室溫下攪拌過夜，以便沉淀。加入水(81.0mL)，將混合物在室溫下攪拌2小時，在0-5℃下攪拌1小時。過濾收集晶體，用水(16mL)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物，為幾乎白色的晶體(15.4g，回收率95.1％)。
向所得幾乎白色的晶體(15.0g)加入乙醇(12.0mL)和乙酸乙酯(12.0mL)，加熱混合物使溶解，趁熱過濾，用乙醇-乙酸乙酯(1∶1混合物，6.0mL)洗滌。在40-50℃下加入庚烷(15.0mL)和晶種，將混合物在40-50℃下攪拌17小時。逐漸冷卻混合物，在室溫下攪拌1小時。歷經(jīng)30分鐘滴加庚烷(60.0mL)。將混合物在室溫下攪拌3小時，在0-5℃下攪拌1小時。過濾收集晶體，用庚烷-乙酸乙酯(5∶1混合物，18.0mL)洗滌，在50℃真空中干燥，得到標(biāo)題化合物(13.9g，回收率92.7％)，為幾乎白色的晶體。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ1.19-1.27(2H，m)，1.56-2.00(11H，m)，2.04(3H，s)，2.24-2.39(4H，m)，2.42(3H，s)，2.55-2.57(2H，m)，2.80-2.88(3H，m)，3.61-3.78(3H，m)，4.48-4.52(1H，m)，6.94-7.74(7H，m).
工業(yè)實用性按照本發(fā)明的方法，能夠通過簡短的步驟方便地生產(chǎn)芐基哌啶化合物，它們可用作藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)品等的合成原料。
本申請是基于在日本提交的專利申請No.2001-010354的，其內(nèi)容引用在此作為參考。
權(quán)利要求
1.由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，和R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中R3是低級烷基，R2定義同上，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1定義同上。
2.由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，和R3是低級烷基，該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中X1是鹵原子，R2定義同上，與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)(R3O)3P (V)其中R3定義同上。
3.由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，和R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中X1是鹵原子，R2定義同上，與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)(R3O)3P (V)其中R3是低級烷基，隨后與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1定義同上。
4.權(quán)利要求3的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由式(V)代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，和R3是低級烷基。
5.由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物 其中X1是鹵原子，X2是離去基團，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2NH2(VII)其中R2定義同上，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2和X1定義同上；使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)(R3O)3P(V)其中R3是低級烷基；隨后與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2定義同上；還原并隨后在必要時去保護(hù)由式(III)代表的化合物或其鹽。
6.權(quán)利要求5的方法，該方法包含使由下式代表的化合物 其中X1和X2′各自是鹵原子，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2NH2(VII)其中R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2和X1定義同上；使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)(R3O)3P (V)其中R3是低級烷基，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2和R3定義同上；使由式(I)代表的化合物或其鹽與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2定義同上；還原并隨后在必要時去保護(hù)由式(III)代表的化合物或其鹽。
7.由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中G1是一條鍵、CO或SO2，R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，R4是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的烷氧基、可選具有取代基的芳氧基或可選具有取代基的氨基，R5是可選具有取代基的環(huán)烴基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物 其中X1是鹵原子，X2是離去基團，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng)R2NH2(VII)其中R2定義同上，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2和X1定義同上；使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由下式代表的三烷基亞磷酸酯反應(yīng)(R3O)3P (V)其中R3是低級烷基；隨后與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R1是氫原子或氨基保護(hù)基團，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R1和R2定義同上；還原并隨后在必要時去保護(hù)由式(III)代表的化合物或其鹽，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中R2定義同上；使由式(VIII′)代表的化合物或其鹽與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中X3是離去基團，G1、R4和R5定義同上。
8.權(quán)利要求2至7中任一項的方法，其中使由式(IV)代表的化合物或其鹽與由式(V)代表的化合物在堿金屬碘化物的存在下反應(yīng)。
9.權(quán)利要求8的反應(yīng)，其中該堿金屬碘化物是碘化鉀。
10.權(quán)利要求1、3、4、5、6或7的方法，其中使由式(II)代表的化合物或其鹽在堿的存在下反應(yīng)。
11.權(quán)利要求10的反應(yīng)，其中該堿是堿金屬的叔丁醇化物。
12.權(quán)利要求11的反應(yīng)，其中該堿是叔丁醇鉀。
13.由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中G1是一條鍵、CO或SO2，X3是離去基團，R4是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的烷氧基、可選具有取代基的芳氧基或可選具有取代基的氨基，R5是可選具有取代基的環(huán)烴基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中X3和R5定義同上，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中G1和R4定義同上。
14.由下式代表的化合物或其鹽的制備方法 其中G1是一條鍵、CO或SO2，R2是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的烷氧基或可選具有取代基的雜環(huán)基，R4是氫原子、可選具有取代基的烴基、可選具有取代基的雜環(huán)基、可選具有取代基的烷氧基、可選具有取代基的芳氧基或可選具有取代基的氨基，R5是可選具有取代基的環(huán)烴基或可選具有取代基的雜環(huán)基，該方法包含使由下式代表的化合物或其鹽 其中X3是離去基團，R5定義同上，與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中G1和R4定義同上，得到由下式代表的化合物或其鹽 其中G1、X3、R4和R5定義同上，使由式(IX)代表的化合物或其鹽與由下式代表的化合物或其鹽反應(yīng) 其中R2定義同上。
15.權(quán)利要求14的方法，其中R2是氫原子，R4是甲基，R5是具有1或2個取代基的苯基，取代基選自由鹵原子和甲基組成的組，G1是羰基，X3是氯原子。
16.由下式代表的化合物
全文摘要
按照下列流程所示的方法，通過化合物(I)與化合物(II)反應(yīng)生成化合物(III)的簡單步驟，能夠方便地生產(chǎn)芐基哌啶化合物，它們可用作合成藥物、農(nóng)業(yè)化學(xué)品等的原料。在式(I)、(II)、(III)中，R
文檔編號C07D211/34GK1494529SQ02805758
公開日2004年5月5日 申請日期2002年1月18日 優(yōu)先權(quán)日2001年1月18日
發(fā)明者三木正敬, 武田光廣, 中本幸治, 廣, 治 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社