專利名稱：氨基磺酰基聯(lián)苯基衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的化合物 其中R1為被下列基團取代的苯基或萘基-C(＝NH)NH2(該基團可被-COA，-CO-[C(R6)2-Ar’，-COOA，-OH或被常規(guī)的氨基保護基單取代)，-NHC(＝NH)-NH2， 或 且苯基或萘基可選地被下面基團取代-A，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr’，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’或S(O)nA；R2為-N(R5)2，-NR5COA，-NR5COAr，-NR5COOR5；R3，R4各自獨立地為-H，-A，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr’，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’，-S(O)Ar’，S(O)nA；R5為-H，-A，-C(R6R7)Ar’或-C(R6R7)Het；R6，R7各自獨立地為-H，-A或-(CH2)l-Ar’；R8為H或A；X為-O-，-NR5-，-CONR5-，-N(SO2Ar)-，-N(SO2Het)-；W為-(CR6R7)n-，-OCR6R7-，1，3-亞苯基，1，3-亞苯基-C(R6)2-，1，4-亞苯基，1，4-亞苯基-C(R6)2-；V為-(C(R6)2)m-；
A為具有1到20個碳原子的烷基，其中一個或兩個CH2-基團可被O或S原子或被-CH＝CH-基團取代，且還有1到7個H原子可以被F原子取代；Ar為未取代的或被下面基團單取代、二取代或三取代的苯基或萘基-A，-Ar’，-Het，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’或-S(O)nA；Ar’為未取代的或被下面基團單取代、二取代或三取代的苯基或萘基-A，-OR8，-N(R8)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR8COA，-NR6SO2A，-COOR8，-CON(R8)2，-COR8，-SO2NR8或-S(O)nA；Het為通過N或C連接的，具有1到4個N，O和/或S原子的單或雙核飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被下面基團單、二或三取代的-A，-OR6，-N(R6)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR6COA，-NR6SO2A，-COOR6，-CON(R6)2，-COR6，-SO2NR6，-S(O)nA和/或羰基；Hal為-F，-Cl，-Br或-I；l為0，1，2，3，4或5；m為0或1；n為0，1或2；o為1或2；和它們的藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。
本發(fā)明還涉及這些化合物的光學(xué)活性形式，外消旋體，非對映體，和水合物和溶劑化物，例如醇化物。
本發(fā)明基于發(fā)現(xiàn)具有有用性質(zhì)的新化合物，特別是可用于制備藥物的化合物的目的。
已知式I的化合物和它們的鹽都具有十分有用的藥理活性和好的耐受性。特別是，它們顯示出抑制因子Xa的性質(zhì)，且因此可被用于控制和預(yù)防血栓栓塞性疾病例如血栓形成，心肌梗塞，動脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)后再狹窄以及間歇性跛行。
根據(jù)本發(fā)明的式I的化合物可進一步為凝血因子，即因子VIIa，因子IXa以及凝血級聯(lián)系統(tǒng)的凝血酶的抑制劑。
作為因子Xa抑制劑的化合物在例如EP540 051，WO96/10022，WO97/08165，WO96/40679和WO98/28282中描述。
根據(jù)本發(fā)明的化合物的抗血栓形成的和抗凝血作用將歸于活化的交叉蛋白酶(已知歸在因子Xa下)的抑制作用，或歸于其它活化的絲氨酸蛋白酶例如因子VIIa，因子IXa或凝血酶的抑制作用。
因子Xa是與血液凝固的復(fù)雜過程有關(guān)的蛋白酶之一。因子Xa可催化凝血酶原轉(zhuǎn)化為凝血酶。凝血酶將纖維蛋白原裂解成纖維蛋白單體，纖維蛋白單體在交聯(lián)后以單元形式形成血栓。凝血酶的活化作用可以導(dǎo)致血栓栓塞性疾病的發(fā)生。然而凝血酶的抑制作用可以抑制在血栓形成中所涉及的血纖維蛋白形成。
可以通過例如，G.F.Cousins等人在Circulation 1996，94，1705-1712中的方法測定凝血酶的抑制作用。
因而因子Xa的抑制作用可以防止凝血酶形成。
根據(jù)本發(fā)明的式I化合物和它們的鹽通過因子Xa的抑制作用來干預(yù)血液凝固過程，且因而抑制血栓的形成。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對因子Xa的抑制作用及抗凝血的和抗血栓形成的活性可以通過通常的體外或體內(nèi)方法測定。適宜的方法，舉例來說，由J.Hauptmann等人在Thrombosis and Haemostasis 1990，63，220-223中描述。
因子Xa的抑制作用的測定可以通過，例如，T.Hara等人在Thromb.Haemostas.1994，71，314-319中描述的方法進行。與組織因子結(jié)合后，凝血因子VIIa引發(fā)凝血級聯(lián)系統(tǒng)的外源性部分，且有助于因子X到因子Xa的活化作用。因而因子VIIa的抑制作用可防止因子Xa的形成以及隨后的凝血酶的形成。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對因子VIIa的抑制作用及抗凝血的和抗血栓形成的活性可以通過通常的體外或體內(nèi)方法測定。用于測定因子VIIa的抑制作用的通常的方法，在例如，H.F.Ronning等人Thrombosis Research1996，84，73-81中描述。
凝血因子IXa是在內(nèi)源性凝血級聯(lián)系統(tǒng)中產(chǎn)生的，且同樣是與因子X到因子Xa的活化作用有關(guān)的。因此因子IXa的抑制作用可以防止因子Xa以不同的方式形成。
根據(jù)本發(fā)明的化合物對因子IXa的抑制作用及抗凝血的和抗血栓形成的活性可以通過通常的體外或體內(nèi)方法測定。適宜的方法，舉例來說，由J.Chang等人在Journal of Biological Chemistry 1998，273，12089-12094中描述。
式I的化合物可以在人和獸醫(yī)藥中用作藥物活性化合物，特別是用于控制和預(yù)防血栓栓塞性疾病例如血栓形成，心肌梗塞，動脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行。
已證明對于因子Xa或因子VIIa具有特別活性的抑制劑為式II的化合物 另外，其中U為-O-或-CH2-。
下面的化合物具有特別大的重要性2-(3-脒基苯氧基)乙酸(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(1)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)乙酰胺(2)，2-(3-脒基苯氧基)戊酸(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(3)，2-(3-脒基苯氧基)己酸(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(4)，2-(3-脒基苯氧基)庚酸(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(5)，2-(3-脒基苯氧基)-3-甲基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丁酰胺(6)；
2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(7)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)乙酰胺(8)，2-(3-脒基苯氧基)-4-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丁酰胺(9)，2-(3-脒基苯氧基)-2-甲基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丙酰胺(10)，3-(3-脒基苯氧基)丙酸(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(11)，2-(3-脒基芐基)戊酸(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(12)，3-(3-脒基苯基)-2-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丙酰胺(13)，2-芐基-3-(3-脒基苯基)-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丙酰胺(14)，2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)酰胺(15)，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基甲基)丙酰胺(16)，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基甲基)丁酰胺(17)，2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)酰胺(18)，2-(3-脒基苯氧基)-3-甲基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)丁酰胺(19)，2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基甲基)酰胺(20)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)乙酰胺(21)，2-(3-脒基苯氧基)-丙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(22)，
2-(3-脒基苯氧基)-丁酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(23)，2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(24)，2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(25)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基乙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(26)，2-(3-脒基-苯氧基)-N-(3’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)丁酰胺(27)，2-(3-脒基-苯氧基)-戊酸-(3’-氨磺酰基聯(lián)苯基-3-基)酰胺(28)，2-(3-脒基-苯氧基)-4-甲基戊酸-(3’-氨磺基聯(lián)苯基-3-基)酰胺(29)，2-(3-脒基-苯氧基)-2-苯基-N-(3’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)-乙酰胺(30)，2-(4-脒基-苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(31)，2-(4-脒基-苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)-乙酰胺(32)，3-脒基苯甲酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(33)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(34)，4-脒基苯甲酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(35)，2-(4-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(36)，3-(4-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(37)，2-(4-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(38)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)酰胺(39)；2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)酰胺(40)，2-(4-脒基苯基)-乙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(41)；2-(3-脒基苯基)-乙酸-(3’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(42)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(43)，2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(44)，
4-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺(45)，3-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺(46)，4-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(47)，3-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(48)，2-(4-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(49)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(50)，3-(4-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(51)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(52)，2-(4-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(53)，2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(54)，7-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氧基甲基)-萘-2-羧基脒(55)，7-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羧基脒(56)，7-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氨基甲基)-萘-2-羧基脒(57)，7-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)-萘-2-羧基脒(58)，3’-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氨基甲基)-聯(lián)苯基-3-羧基脒(59)，3’-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氧基甲基)-聯(lián)苯基-3-羧基脒(60)，N-(4-乙基苯磺?；?-3’-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氨基甲基)-聯(lián)苯基-3-羧基脒(61)，3’-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基氧基甲基)-聯(lián)苯基-3-羧基脒(62)，3’-脒基-聯(lián)苯基-3-羧酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(63)3’-脒基-聯(lián)苯基-3-羧酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(64)2-(3-脒基芐基)-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丁酰胺(65)2-(3-脒基芐基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(66)3-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丙酰胺(67)3-(3-脒基苯基)-己酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(68)3-{1-[2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氨基)-甲基]-丁氧基}-苯甲酰胺(69)。
這些化合物由FAB(快原子轟擊)質(zhì)譜測定的分子離子峰在下面的表中列出。在每種情況下這些化合物都是以三氟乙酸鹽的形式表示的。
在某些情況下也可用ESI(電子噴霧離子化)質(zhì)譜測定分子離子峰。這些值用*標(biāo)記。
表1所合成的活性化合物的分子離子峰的測定 表2所合成的活性化合物的分子離子峰的測定 表3所合成的活性化合物的分子離子峰的測定 表4所合成的活性化合物的分子離子峰的測定 表5所合成的活性化合物的分子離子峰的測定 表6所合成的活性化合物的分子離子峰的測定
表7所合成的活性化合物的分子離子峰的測定 D*-＝單鍵表8所合成的活性化合物的分子離子峰的測定
表9所合成的活性化合物的分子離子峰的測定
表10所合成的活性化合物的分子離子峰的測定
表11所合成的活性化合物的分子離子峰的測定
表12所合成的活性化合物的分子離子峰的測定
同樣，正如表3所示，使用SAPO-34催化劑，多段進料注入也是有利的。
表3 使用SAPO-34多段注入的好處
對于ZSM-34和SAPO-34催化劑來說，使用個進料注入段得到的乙烯選擇性提高分別為7％和22％。在不依靠稀釋劑的條件下得到高的乙烯選擇性，稀釋劑使操作費用和投資大大增加。此外，表3所示的估計好處不包括降低轉(zhuǎn)化率預(yù)期的。轉(zhuǎn)化率可通過提高催化劑活性來提高。
實施例2在甲苯烷基化法中，甲苯/甲醇摩爾比為1.8-2.0的進料在磷改性的ZSM-5上在0.25總甲醇重時空速下反應(yīng)生成對二甲苯。使用甲醇的多段注入來提高對二甲苯的產(chǎn)率和甲醇的利用率。一些甲醇反應(yīng)生成烯烴。研究了相關(guān)的數(shù)據(jù)，以確定乙烯選擇性是否隨甲醇注入器的數(shù)目提高。表4的結(jié)果表明，在這一方法中，多段注入對乙烯選擇性有正的影響。此外，沒有注入器意味著進料通過底部分布板進入反應(yīng)器。結(jié)果與甲醇在ZSM-5催化劑上轉(zhuǎn)化成輕質(zhì)烯烴中進料稀釋得到的乙烯選擇性提高是一致的。表4中的催化劑活性指甲苯與甲醇的反應(yīng)。
表4 甲苯在ZSM-5上烷基化中的乙烯選擇性
雖然在這里通過各種優(yōu)選的實施方案描述了本發(fā)明，但是熟悉本專業(yè)的技術(shù)人員會認識到，在不違背本發(fā)明的實質(zhì)和范圍的條件下可作出各種改變和改性，正如在以下權(quán)利要求書中規(guī)定的。
本發(fā)明進一步地涉及包括至少一種式I的化合物和/或一種其生理學(xué)可接受的鹽的藥物制劑。
這些制劑可用作人或獸醫(yī)學(xué)中的藥劑。適宜的載體為適合于腸內(nèi)給藥(例如口服給藥)，或腸胃外給藥或局部施用，且不與新化合物起化學(xué)反應(yīng)的有機或無機物質(zhì)，例如水，植物油，苯甲醇，烷撐二醇，聚乙二醇，三乙酸甘油酯，明膠，碳水化合物例如乳糖或淀粉，硬脂酸鎂，滑石粉，凡士林。特別地，片劑，藥丸，包衣片劑，膠囊，粉末，顆粒劑，糖漿劑，汁液或滴劑可用于口服給藥，栓劑可用于直腸給藥，溶液，優(yōu)選含油的或含水溶液以及懸浮液，乳液或植入片可用于腸胃外給藥，而油膏，乳膏或粉末可用于局部施用。還可以將新的化合物冷凍干燥，然后將得到的冷凍干燥物用于，例如注射制劑的生產(chǎn)。所表示的制劑可以被殺菌消毒和/或可以含有賦形劑例如潤滑劑，防腐劑，穩(wěn)定劑和/或潤濕劑，乳化劑，用于影響滲透壓的鹽，緩沖物質(zhì)，著色劑，調(diào)味劑和/或一或多種此外的活性化合物，例如，一或多種維生素。
式I的化合物以及它們的生理學(xué)可接受的鹽可以用于控制和預(yù)防血栓栓塞性疾病例如血栓形成，心肌梗塞，動脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行。
一般說來，根據(jù)本發(fā)明的物質(zhì)優(yōu)選以每劑量單位大約1到500毫克的劑量給藥，特別優(yōu)選以5到100毫克的劑量給藥。優(yōu)選日劑量在大約0.02到10毫克/千克體重之間。然而對于每個病人的具體劑量將視各種因素而定，例如可根據(jù)所使用的具體化合物的功效，年齡，體重，一般的健康狀態(tài)，性別，飲食，給藥時間和途徑，根據(jù)排泄率，藥物的聯(lián)合以及此治療所適用的特定的病癥的嚴重程度而確定。優(yōu)選口服給藥。
式I的化合物以及用于它們的制備的起始物質(zhì)是通過本身已知的方法，例如在文獻中描述的方法制備的(例如，在權(quán)威著作例如Houben-Weyl，Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry]，Georg-Thieme-Verlag，Stuttgart中)，即在已知的且適合于所述反應(yīng)的反應(yīng)條件下進行。在這種情況下，可使用本身已知的方法的替代的方法，這些方法在此沒有更詳細的描述。
起始物質(zhì)，如果需要的話，還可以原位形成，這樣它們可以不用從反應(yīng)混合物中分離迅即進一步反應(yīng)，得到式I的化合物。下面將給出可以制備式I的化合物的合成法。對于具體化合物的制備，此合成法可通過選擇適宜的原料化合物而改變。此合成法僅僅是通過舉例的方式表示制備式I化合物的可能的途徑。然而，還可以使用其它的合成路線制備。
反應(yīng)路線1 一種舉例的合成路線如反應(yīng)路線1所示。
使保護的酸單元A與胺B反應(yīng)通過中心酰胺的形成得到化合物C。然后通過還原釋放出脒基基團以得到化合物D，然后用三氟乙酸脫除酸中的叔丁基保護基團，得到三氟乙酸鹽形式的活性化合物E。
同樣可按照常規(guī)的合成方法制備酸單元A和胺B。一種舉例的合成方法在以下的反應(yīng)路線2中給出。
反應(yīng)路線2 對于酸單元的合成，將脒基基團保護的苯酚衍生物F與保護的α-溴羧酸G反應(yīng)得到化合物H。然后將酯H水解得到羧酸A’。
胺B可以通過，例如以下的方法制備(反應(yīng)路線3)。
反應(yīng)路線3 將溴代硝基苯I與硼酸衍生物J反應(yīng)得到聯(lián)苯衍生物K。在進一步的步驟中，將硝基還原為氨基得到胺單元B’。
另一個適宜的合成路線如下所示(反應(yīng)路線4)
反應(yīng)路線4 將溴代化合物L(fēng)與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)得到化合物M。然后用肼從此化合物釋放出胺B″。
所示的合成路線可以由本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易地改變，例如，通過適當(dāng)?shù)馗淖儐为毜暮铣蓡卧娜〈绞健?br> 本發(fā)明通過實施例的方式更詳細地舉例說明。
實施例13-[3-N-羥基脒基)苯基]丙酸用180毫升三乙胺處理60.0克(342mmol)3-(3-氰基苯基)丙酸和96.0克(1.38摩爾)氯化羥銨的800毫升乙醇溶液，并加熱到沸騰維持5小時。然后通過蒸餾除去溶劑，并將殘余物浸溶在水中。濾出沉淀的結(jié)晶，并在真空中干燥得到3-[3-(N-羥基脒基)苯基]丙酸的無色結(jié)晶。
實施例23-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸將30.0克(3-[3-(N-羥基脒基)苯基]丙酸的300毫升乙酸酐溶液加熱到沸騰，保持5小時。將反應(yīng)混合物濃縮，浸溶在水中，并抽濾濾出沉淀的結(jié)晶得到3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸的無色結(jié)晶，ELMS 232。
實施例33-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸-2’-叔丁基氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺用91.0毫克(0.900mmol)4-甲基嗎啉處理200毫克(0.861mmol)3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸，262毫克(0.861mmol)2’-叔丁基氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺，173毫克(0.900mmol)N-(3-二甲基氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(DAPECI)以及122毫克(0.900mmol)1-羥基苯并三唑(HOBt)的2毫升DMF溶液，并在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物加入到水中，然后濾出沉淀得到3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸-2’-叔丁基氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺的無色固體，F(xiàn)AB 519。
實施例43-(3-脒基苯基)丙酸-(2’-叔丁基氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺乙酸鹽用100毫克用水濕潤的阮內(nèi)鎳和30毫克乙酸處理200毫克(0.386mmol)3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸-(2’-叔丁基氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺的10毫升甲醇溶液，并在室溫和常壓下氫化18小時。過濾反應(yīng)混合物，并將殘余物蒸干。得到3-(3-脒基苯基)丙酸-(2’-叔丁基氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺乙酸鹽的無色固體，F(xiàn)AB 479。
實施例53-(3-脒基苯基)丙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺三氟乙酸鹽用0.3毫升苯甲醚處理50毫克(0.104mmol)3-[3-(5-甲基-[1，2，4]噁二唑-3-基)苯基]丙酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺乙酸鹽的1毫升三氟乙酸溶液，并將混合物在室溫下攪拌18小時。將反應(yīng)混合物蒸干，然后殘余物用乙醚攪拌，并過濾得到3-(3-脒基苯基)丙酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺三氟乙酸鹽的無色固體，F(xiàn)AB 423。
下面的實施例與藥物制劑有關(guān)。
實施例A注射管瓶將100克式I的活性化合物和5克磷酸氫二鈉的溶液在3L重蒸餾水中用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH值至6.5，無菌過濾，分配到注射管瓶中，在無菌條件下冷凍干燥并無菌密封。每個注射管瓶含有5毫克活性化合物。
實施例B栓劑將20克式I的活性化合物與100克大豆磷脂和1400克可可脂的混合物熔融，倒入模子中并冷卻。每個栓劑含有20毫克活性化合物。
實施例C溶液制備1克式I的活性化合物，9.38克NaH2PO4.2H2O，28.48克Na2HPO4.12H2O和0.1克苯扎氯銨在940毫升重蒸餾水中的溶液。將溶液調(diào)節(jié)pH值至6.8，補償至1L，并通過照射消毒。此溶液可以滴眼劑的形式使用。
實施例D油膏將500毫克式I的活性化合物與99.5克凡士林在無菌條件下混合。
實施例E片劑將1千克式I的活性化合物，4千克乳糖，1.2千克馬鈴薯淀粉，0.2千克滑石粉和0.1千克硬脂酸鎂的混合物以常規(guī)方式壓制得到每片含有10毫克活性化合物的片劑。
實施例F包衣片劑按照類似于實施例E的方法壓制片劑，然后以通常的方式用蔗糖，馬鈴薯淀粉，滑石粉，黃蓍膠和著色劑的涂層加以包衣。
實施例G膠囊以通常的方式將2千克式I的活性化合物裝填在硬膠囊中，使每個膠囊中含有20毫克活性化合物。
實施例H安瓿劑將1千克式I的活性化合物在60L重蒸餾水中的溶液無菌過濾，分配到安瓿中，在無菌條件下冷凍干燥并無菌密封。每個安瓿中含有10毫克活性化合物。
權(quán)利要求
1.式I的化合物 其中R1為被下列基團取代的苯基或萘基-C(＝NH)NH2(該基團可被-COA，-CO-[C(R6)2-Ar’，-COOA，-OH或被常規(guī)的氨基保護基單取代)，-NHC(＝NH)-NH2， 或 且苯基或萘基可選地被下面基團取代-A，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr’，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’或S(O)nA；R2為-N(R5)2，-NR5COA，-NR5COAr，-NR5COOR5；R3，R4各自獨立地為-H，-A，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr’，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’，-S(O)Ar’，S(O)nA；R5為-H，-A，-C(R6R7)Ar’或-C(R6R7)Het；R6，R7各自獨立地為-H，-A或-(CH2)l-Ar’；R8為H或A；X為-O-，-NR5-，-CONR5-，-N(SO2Ar)-，-N(SO2Het)-；W為-(CR6R7)n-，-OCR6R7-，1，3-亞苯基，1，3-亞苯基-C(R6)2-，1，4-亞苯基，1，4-亞苯基-C(R6)2-；V為-(C(R6)2)m-；A為具有1到20個碳原子的烷基，其中一個或兩個CH2-基團可被O或S原子或被-CH＝CH-基團取代，且還有1到7個H原子可以被F原子取代；Ar為未取代的或被下面基團單取代、二取代或三取代的苯基或萘基-A，-Ar’，-Het，-OR5，-N(R5)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR5COA，-NR5COAr，-NR5SO2A，-NR5SO2Ar’，-COOR5，-CON(R5)2，-CONR5Ar’，-COR6，-COAr’或-S(O)nA；Ar’為未取代的或被下面基團單取代、二取代或三取代的苯基或萘基-A，-OR8，-N(R8)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR8COA，-NR6SO2A，-COOR8，-CON(R8)2，-COR8，-SO2NR8或-S(O)nA；Het為通過N或C連接的，具有1到4個N，O和/或S原子的單或雙核飽和的、不飽和的或芳香的雜環(huán)，該雜環(huán)可以是未取代的或被下面基團單、二或三取代的-A，-OR6，-N(R6)2，-NO2，-CN，-Hal，-NR6COA，-NR6SO2A，-COOR6，-CON(R6)2，-COR6，-SO2NR6，-S(O)nA和/或羰基；Hal為-F，-Cl，-Br或-I；l為0，1，2，3，4或5；m為0或1；n為0，1或2；o為1或2；和它們的藥學(xué)可接受的鹽和溶劑化物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，具有通式II 另外，其中U為-O-或-CH2-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(1)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)乙酰胺(2)，2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(3)，2-(3-脒基苯氧基)-己酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(4)，2-(3-脒基苯氧基)-庚酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(5)，2-(3-脒基苯氧基)-3-甲基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丁酰胺(6)，2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(7)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)乙酰胺(8)，2-(3-脒基苯氧基)-4-苯基-N-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)丁酰胺(9)，2-(3-脒基-苯氧基)-2-甲基-N-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)-丙酰胺(10)，3-(3-脒基苯氧基)-丙酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(11)，2-(3-脒基芐基)-戊酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(12)，3-(3-脒基苯基)-2-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)-丙酰胺(13)，2-芐基-3-(3-脒基-苯基)-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)-丙酰胺(14)，2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)酰胺(15)，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)-丙酰胺(16)，2-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)丁酰胺(17)，2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)酰胺(18)，2-(3-脒基苯氧基)-3-甲基-N-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基甲基)丁酰胺(19)，2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基甲基)酰胺(20)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)乙酰胺(21)，2-(3-脒基苯氧基)-丙酸-(3’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(22)，2-(3-脒基苯氧基)-丁酸-(3’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(23)，2-(3-脒基苯氧基)-戊酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(24)，2-(3-脒基苯氧基)-4-甲基戊酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(25)，2-(3-脒基苯氧基)-2-苯基乙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(26)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(43)，2-(3-脒基-苯氧基)-N-(3’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)丁酰胺(27)，2-(3-脒基-苯氧基)-戊酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(28)，2-(3-脒基-苯氧基)-4-甲基戊酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(29)，2-(3-脒基-苯氧基)-2-苯基-N-(3’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)乙酰胺(30)，2-(4-脒基-苯氧基)-戊酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(31)，2-(4-脒基-苯氧基)-2-苯基-N-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)乙酰胺(32)，3-脒基苯甲酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(33)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(34)，4-脒基苯甲酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(35)，2-(4-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(36)，3-(4-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(37)，2-(4-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(38)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(2″-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基甲基)酰胺(39)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲基)酰胺(40)，2-(4-脒基苯基)-乙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(41)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(42)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(3’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(43)，2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(3’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(44)，4-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺(45)，3-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基氧基甲基)-苯甲酰胺(46)，4-(2’-氨磺?；?聯(lián)苯基-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(47)，3-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲氧基)-苯甲酰胺(48)，2-(4-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-3-基)酰胺(49)，2-(3-脒基苯基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(50)，3-(4-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(51)，3-(3-脒基苯基)-丙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(52)，2-(4-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(53)，2-(3-脒基苯氧基)-乙酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(54)，7-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基氧基甲基)-萘-2-羧基脒(55)，7-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基甲氧基)-萘-2-羧基脒(56)，7-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氨基甲基)-萘-2-羧基脒(57)，7-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基氧基甲基)-萘-2-羧基脒(58)，3’-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氨基甲基)-聯(lián)苯基-3-羧基脒(59)，3’-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氧基甲基)-聯(lián)苯基-3-羧基脒(60)，N-(4-乙基苯磺?；?-3’-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基氨基甲基)-聯(lián)苯基-3-羧基脒(61)，3’-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基氧基甲基)-聯(lián)苯基-3-羧基脒(62)，3’-脒基-聯(lián)苯基-3-羧酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-3-基)酰胺(63)，3’-脒基-聯(lián)苯基-3-羧酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(64)，2-(3-脒基芐基)-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丁酰胺(65)2-(3-脒基芐基)-4-甲基戊酸-(2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基)酰胺(66)3-(3-脒基苯氧基)-N-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)丙酰胺(67)3-(3-脒基苯基)-己酸-(2’-氨磺?；?lián)苯基-4-基)酰胺(68)3-{1-[2’-氨磺酰基聯(lián)苯基-4-基氨基)-甲基]-丁氧基}-苯甲酰胺(69)。
4.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項的化合物作為藥物活性化合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項的化合物在制備治療血栓形成，心肌梗塞，動脈硬化，炎癥，中風(fēng)，心絞痛，血管成形術(shù)后再狹窄和間歇性跛行的藥物中的用途。
6.制備藥物制劑的方法，其中將權(quán)利要求1到3中任一項的化合物和/或其生理學(xué)可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體載體或賦形劑一起轉(zhuǎn)變?yōu)檫m宜的劑型。
7.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項的化合物作為凝血因子Xa抑制劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項的化合物作為凝血因子XIIa抑制劑。
9.藥物制劑，包括至少一種根據(jù)權(quán)利要求1到3中任一項的化合物或其生理學(xué)可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及式I的化合物，其中R
文檔編號C07C311/39GK1404467SQ01805418
公開日2003年3月19日 申請日期2001年2月22日 優(yōu)先權(quán)日2000年2月23日
發(fā)明者D·多施, H·朱拉斯克, W·麥德斯克, C·特薩克拉克狄斯, S·比爾諾塔特－達尼爾勒斯克, G·米耳澤爾, J·格雷特茲, C·巴尼斯, J·維克爾斯 申請人:默克專利股份有限公司