專利名稱：(r)－與(s)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸和/或其烷基酯混合物的制備方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種制備通式I所示(R)-和S-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯混合物的新方法， 其中，R1是芳基、烷基或芳烷基；R2是烷基，該混合物含至少90％摩爾對映體過量的(R)-或(S)異構體。
本發(fā)明也涉及式IV所示(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯混合物的制備方法， 該混合物含至少90％對映體過量的(R)-或(S)-異構體，該方法是用過甲酸或用過氧化氫和甲酸的混合物氧化式I所示(R)-和(S)-2-(4-烷酰基苯氧基)-或(R)-和(S)-2-(4-芳酰基苯氧基)丙酸酯混合物，其中丙酸酯I混合物合適當上述對映體過量的(R)-或(S)-異構體。
此外，本發(fā)明涉及(R)-和(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸和/或該酸的烷基酯的混合物的制備方法，該方法是氧化適當對映體過量的(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳酰基苯氧基)丙酸酯I的混合物，并在酸性催化劑存在下用水或脂肪醇水解得到的(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯IV的混合物。
2-(4-羥基苯氧基)丙酸及其烷基酯是合成農(nóng)作物保護試劑和藥物的有用中間體。它們尤其適用于制備有除草作用的2-(4-芳氧基苯氧基)-和2-(4-雜芳氧基苯氧基)丙酸衍生物(參見例如BE—A868875，DE—A858618，DE—A2223894，DE—A2433067，DE—A2576251，DE—A3004770，DE—A3246847，EP—A54715，EP—A248968，EP—A323127和US4,753,673)，一般地這些衍生物中只有一種對映體有除草活性。因此，為制備這些活性物質(zhì)，希望制備具有最大對映異構純度的中間體I和IV，以及得到需要的2-(4-羥基苯氧基)丙酸及其烷基酯。
2-(4-烷?；窖趸?-和2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯I-般用Williamson醚合成法從4-羥基苯基烷基酮或4-羥基苯基芳基酮與2-鹵-或2-磺酰氧基丙酸衍生物在堿性條件下制備(參見Acta Polon Pharm.20(1963)25—30(也見CA 61(1964)8225e)，JP62178543，EP—A0129034，EP—A0334595，EP—A0334596，EP—A0334597和EP—A334598)?？墒怯眠@種方法不能得到純對映體，因為根據(jù)EP—A0380043，合成醚的適宜反應溫度(80—100℃)會引起外消旋化。因此，不需要的對映異構體必須在隨后的純化步驟中先除去，這在工業(yè)上復雜費事。
為更有效地制備光學活性的2-(4-乙?；窖趸狨?，EP—A0380043建議反應在50℃以下進行。然而，在各種情況下都無法完全避免外消旋。
而且已知(參見例如G.A.Olah，F(xiàn)riedel—Crafts and RelatedReactions Vol.3，P48—50，P180-188，John Wiley&Sons，Inc.(1964)和D.E.Pearson，C.A.Buehler，Synthesis(1972)533)用具有分子式V的非手性芳基烷基醚與羧酸衍生物進行Friedel—Crafts?；?可是在這種情況下，生成4-酰基芳基烷基醚的同時也生成付產(chǎn)物2-?；蓟榛?，這不能令人滿意。因此，例如用苯甲酰氯/氯化鐵(III)在150℃對苯甲醚苯甲?；玫?0％對位酰化產(chǎn)物和10％鄰位?；a(chǎn)物(參見DE—A2204973)。這兩種異構體的分離，例如用色譜法或蒸餾法分離，通常很麻煩而且伴隨著產(chǎn)品的損失。
根據(jù)EP—A0129034、EP—A0334595、EP—A0334596、EP—A0334597和US4,528,394,2-(4-酰基苯氧基)丙酸酯用過酸或過氧化物氧化，隨后水解，可以轉化為2-(4-羥基苯氧基)丙酸酯。
本發(fā)明的一個目的是用簡單經(jīng)濟的方法更有效地制備光學活性化合物I。
相應地，這個目的以制備(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯混合物的方法來實現(xiàn)，該方法包括將式II所 示的2-苯氧基丙酸酯的(R)和(S)對映體混合物(其中適當?shù)?R)或(S)型異構體的過量率如前述)與式IIIR1-CO—X III所示的羧酸衍生物(式III中，X是羥基，鹵素，R1COO或磺酰氧基)在Friedel—Crafts催化劑存在下進行反應。
我們也發(fā)現(xiàn)一種制備式IV所示的(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯混合物的方法，以及一種制備(R)-和(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸混合物和/或該酸的烷基酯混合物的方法。
光學活性的2-苯氧基丙酸酯II是已知的，例如DE—A1543841，或者用其中所述的方法制備。
羧酸衍生物III同樣也是已知的。為制備X＝磺酰氧基(例如烷磺酰氧基如甲磺酰氧基，鹵代烷磺酰氧基如三氟甲烷磺酰氧基，或芳磺酰氧基如對甲苯磺酰氧基)的起始化合物III，例如可參考文獻J.Org.Chem.36(1971)528—531和Chem，Ber.116(1983)1183—1194。
本發(fā)明的制備方法一般在惰性溶劑或稀釋劑中進行。合適的例子有氯代碳氫化合物如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷、氯苯和二氯苯，脂肪族碳氫化合物如己烷、庚烷和辛烷，脂肪族羧酸酯如乙酸的甲基、乙基、丙基、正丁基和異丁基酯，也可以用硝基苯和二硫化碳。氯代碳氫化合物尤為適用，特別是二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷和1，2-二氯苯。
Friedel-Crafts催化劑特別指路易斯酸如三氯化鋁、氯化鐵(III)、三氯化硼、四氯化鈦、四氯化錫和氯化鋅，或布朗斯臺德酸如氫氟酸、硫酸、磷酸、磷酸/三氟化硼絡合物，甲磺酸和三氟甲磺酸。
基于羧酸衍生物III，F(xiàn)riedel—Crafts催化劑用量一般為化學計算量。少于化學計算量或催化量的。但也可以使用過量的Friedel-Crafts催化劑。每摩爾羧酸衍生物III使用0.05—10、優(yōu)選0.05—2.5摩爾當量的Friedel—Crafts催化劑，一般可得好的產(chǎn)率。
為反應完全，至少等摩爾量的2-苯氧基丙酸酯II和羧酸衍生物III是必要的?？墒?，根據(jù)II的量，羧酸衍生物III摩爾過量0.1—10倍是有利的。
一般地，反應在-30—+180℃可快速有效進行。當使用脂肪羧酸衍生物III時，已證明溫度在-20—70℃尤為有利。對芳香羧酸衍生物III，特別建議較高的反應溫度25—180℃。
反應可在大氣壓或超過大氣壓下進行。在大氣壓下或在溶劑的自生的壓力下進行反應是便利的。
反應進程可用傳統(tǒng)分析方法跟蹤檢測，例如薄層層析、高壓液相色譜和氣相色譜。
產(chǎn)物I可便利地用傳統(tǒng)方法分離，例如蒸餾、過濾、離心或加水后萃取。
反應可間歇進行如在攪拌反應器中，也可連續(xù)進行如在反應管中或在串級攪拌反應器中。
如需要，得到的粗產(chǎn)品可進一步純化，例如使用結晶、粗餾或色譜方法。
根據(jù)本發(fā)明，(R)-和(S)-2-苯氧基丙酸酯II混合物用羧酸衍生物III進行Friedel—crafts酰基化得到好產(chǎn)率的(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或2-(4-芳酰基苯氧基)-丙酸酯I，其反應的對位選擇性大于99％。這意謂著無需除去不需要的鄰位異構體。而且，對映體過量率在反應中完全保持不變，這是尤為有利的。(R)或(S)對映體過量率超過90％，特別是超過94％的(R)-和(S)-2-苯氧基丙酸酯混合物反應后，相應得到對映體混合物I的相同的對映體過量率至少不變。產(chǎn)物I-或不需進一步純化-尤其或在分離后用文獻J.Amer.Chem.Soc.71(1949)，J.Amer.Chem.Soc.72(1950)5515，J.Amer.Chem.Soc.80(1958)6393，JP62178543，EP—A0334595，EP-A0334596和EP-A0334597所述的Baeyer—Villiger方法氧化，得到相應的(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯IV混合物， 該IV混合物完全保持同樣的立體化學純度(90％摩爾以上，尤其是94％摩爾以上的對映體過量率)。
氧化一般在惰性溶劑中進行，例如氯化碳氫化合物如二氯甲烷和氯仿，芳香碳氫化合物如氯、二氯苯、甲苯和鄰-、間-、對-二甲苯、脂肪族羧酸酯如乙酸乙酯，脂肪族羧酸如乙酸，脂肪醇如甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇，或在水中進行。
合適的氧化劑例子是過氧化氫和有機過酸如過氧甲酸、過氧乙酸、過氧三氟乙酸、間-氯過氧苯甲酸和過氧化鄰苯二甲酸，尤其是過氧甲酸和過氧化氫與甲酸的混合物。過氧化氫和甲酸的混合物特別優(yōu)選。
為氧化完全，基于I的量，一般使用1—3當量的氧化劑是足夠的。
氧化可在大氣壓下進行或在減壓下進行，反應溫度一般從0至100℃。
在酸如鹽酸、硫酸、甲苯磺酸和甲磺酸的存在下，光學活性的2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯IV混合物可用水或脂肪醇(至多含約20個碳原子)轉化為(R)-和(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸(參見Houben—Weyl，Methoden der Organischen Chemie，Vol.E5，Georg Thieme Verlag，Stuttgart，1985，PP.225—226)和/或該酸的烷基酯(參見Houben—Weyl，ditto，Vol.E5，P.702)。這個反應中(R)或(S)對映體的對映體過量率也保持與起始混合物一樣，即90％摩爾以上、特別是94％摩爾以上。
本發(fā)明的制備方法一般可用于合成(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳?；窖趸?-(C1-C6烷基)羧酸酯混合物。
在上述的光學活性I的混合物和光學活性IV的混合物中，尤其優(yōu)選的是取代基R1和R2具有下列意義的那些R1-無取代或取代的芳基，尤其是苯基和萘基，它們也可具有一至少三個下列取代基鹵素、硝基和/或C1-C4烷基；-C1-C20烷基、尤其是C1-C6烷基，它們可以是無取代的，或帶有一個上述無取代或取代的芳基。R2氫原子，C1-C20烷基、尤其是C1-C6烷基。
考慮到產(chǎn)品I、IV、2-(4-羥基苯氧基)丙酸和2-(4-羥基苯氧基)丙酸烷基酯在制備農(nóng)作物保護試劑的活性物質(zhì)中的用途，特別優(yōu)選制備的是(R)對映體的過量率至少為90％摩爾的混合物，尤其優(yōu)選至少(R)對映體的過量率至少為94％摩爾的混合物。
制備實施例實施例1(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯前體(R)-2-苯氧基丙酸甲酯將500克(3.0摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸(對映體過量率94—95％)、1500毫升甲醇和10ml用氯化氫飽和的甲醇的混合物回流3小時。然后減壓濃縮反應混合物，粗產(chǎn)品在95—97℃/0.1毫巴下蒸餾。產(chǎn)率94.9％(對映體過量率94—95％)。
(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯(根據(jù)本發(fā)明)在5℃、30分鐘內(nèi)向150克(1.125摩爾)三氯化鋁在750毫升二氯甲烷中的混合物中滴加90.1克(1.125摩爾)乙酰氯。得到的混合物在5℃攪拌30分鐘，然后在此溫度下用60分鐘滴加81.1克(0.45摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸甲酯在90毫升二氯甲烷中的溶液。混合物然后在5℃攪拌60分鐘，隨后用2公斤冰水解。分離出有機相，用硫酸鈉干燥后減壓濃縮。粗產(chǎn)品在135—140℃/0.1毫巴減壓蒸餾純化。產(chǎn)率96％(對映體過量率94—95％)。(R)-2-(2-乙酰基苯氧基)丙酸甲酯的含量低于0.2％。
實施例2(比較例)用48.66克(0.45摩爾)苯甲醚代替(R)-2-苯氧基丙酸甲酯，重復實施例1。產(chǎn)品含有98.7％4-甲氧基苯乙酮和1.3％2-甲氧基苯乙酮。
實施例3至13(根據(jù)本發(fā)明)以下列表1中所列酰氯與(R)-2-苯氧基丙酸甲酯或異丁酯按實施例1所述反應。
表1
*百分率；根據(jù)HPLC分析對映體過量率＝94-95％攪拌時間為3小時，但實施例3，6和11的攪拌時間為5小時實施例14(根據(jù)本發(fā)明)(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯將36克(0.2摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸甲酯(對映體過量率94—95％)、81.6克(0.8摩爾)乙酸酐、6.5克(0.04摩爾)氯化鐵(III)和100毫升乙酸乙酯的混合物在70—75℃加熱6小時。然后減壓除去稀釋劑和過量的乙酸酐，將粗產(chǎn)品減壓蒸餾。產(chǎn)率80％(對映體過量率94—95％)。
實施例15(根據(jù)本發(fā)明)(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯將67克(1摩爾)三氟化硼通入60克(1摩爾)乙酸?；旌衔锛訜岬?5—50℃，加入36克(0.2摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸甲酯。在45—50℃攪拌7小時后，升溫至80℃攪拌1小時，然后攪拌下將其加到800毫升25％(重量百分比)的乙酸鈉水溶液中。產(chǎn)品用200毫升乙酸乙酯萃取，有機相濃縮后真空蒸餾純化。產(chǎn)率83.7％(對映體過量率94—95％)。
實施例16至18(根據(jù)本發(fā)明)(R)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸甲酯10克(55毫摩爾)(R)-2-苯氧基丙酸甲酯(對映體過量率94—95％)、60毫摩爾下表2所示的芳酰氯和320毫克(2毫摩爾)氯化鐵(III)的混合物在攪拌下在表2所述溫度加熱，3小時后，將(R)-2-(4-芳酰基苯氧基)丙酸甲酯在220—250℃/0.1毫巴(在Kugelrohr加熱器中)蒸餾純化。
表2
實施例19(R)-2-(4-乙酰氧基苯氧基)丙酸甲酯在35℃，用1小時向88.93克(0.4摩爾)(R)-2-(4-乙?；窖趸?丙酸甲酯在356克甲酸中的溶液中滴加54.4克(0.48摩爾)30％的過氧化氫水溶液。在35℃攪拌5小時后，用5克亞硫酸鈉分解過量的過氧化氫。反應混合物減壓濃縮并在150—160℃/0.5毫巴短程真空蒸餾。產(chǎn)率96％(對映體過量率94—95％)實施例20(R)-2-(4-氯苯甲酰氧基)苯氧基)丙酸甲酯將15.9克(50毫摩爾)(R)-2-(4-(4-氯苯甲酰基)苯氧基)丙酸甲酯、25克(220毫摩爾)30％過氧化氫水溶液和200毫升甲酸的混合物在35—40℃攪拌13小時。然后將該混合物攪拌下加到0.5升二氯甲烷和2升水的混合物中。分出有機相，用硫酸鈉干燥，減壓濃縮，產(chǎn)率69％(對映體過量率94—95％)。
實施例21(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸甲酯將45克(189毫摩爾)(R)-2-(4-乙酰氧基苯氧基)丙酸甲酯(對映體過量率94-95％)、135毫升甲醇和2.5毫升氯化氫氣飽和的甲醇的混合物回流5小時，然后濃縮。將粗產(chǎn)品在140℃/0.1毫巴減壓蒸餾純化。產(chǎn)率96％(對映體過量率94—95％)。
實施例22(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸將142克(595毫摩爾)(R)-2-(4-乙酰氧基苯氧基)丙酸甲酯(對映體過量率94—95％)、560毫升水和13毫升濃鹽酸的混合物回流3小時，然后在減壓下蒸出363克水和乙酸的混合物。余下的混合物在20℃攪拌14小時，隨后分離出固體產(chǎn)物，干燥。產(chǎn)率87.6％(對映體過量率98—99％)。
權利要求
1.一種制備(R)-和(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸和/或其烷基酯混合物-該混合物中(R)或(S)異構體的過量率至少為90％摩爾-的方法，該方法包括用過甲酸或用甲酸和過氧化氫的混合物氧化通式I所示(R)-和(S)-2-(4-烷?；窖趸?-或(R)-和(S)-2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯的混合物 式I中R1是芳基、烷基或芳烷基；R2是烷基，該混合物含有對映體過量率至少為90％的(R)或(S)異構體；并用水或脂肪醇在酸性催化劑存在下水解得到的(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯IV的混合物
2.一種制備(R)-和(S)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸和/或其烷基酯混合物-該混合物中(R)或(S)異構體的過量率至少為90％摩爾-的方法，該方法包括將式II所示2-苯氧基丙酸酯的(R)和(S)對映體混合物-其中(R)或(S)異構體具有上述合適過量率 在Fviedel-Crafts催化劑存在下與式III所示羧酸衍生物反應R1-CO-X III式III中X是羥基、鹵素、R1COO或磺酰氧基，用過甲酸或用甲酸和過氧化氫的混合物氧化得到的式I所示2-(4-烷?；窖趸?-或2-(4-芳?；窖趸?丙酸酯的(R)和(S)對映體混合物 式I中R1是芳基、烷基或芳烷基；R2是烷基，該混合物含有對映體過量率至少為90％的(R)或(S)異構體，得到式IV所示(R)-和(S)-2-(4-酰氧基苯氧基)丙酸酯的合適混合物 并在酸催化劑存在下用水或脂肪醇水解后者。
3.根據(jù)權利要求1或2的方法，該方法用于制備(R)-2-(4-羥基苯氧基)丙酸和/或其烷基酯過量存在的混合物。
全文摘要
一種制備(R)－和(S)－2－(4－羥基苯氧基)丙酸和/或其烷基酯混合物－該混合物中(R)或(S)異構體的過量率至少為90%摩爾－的方法,該方法包括:用過甲酸或用甲酸和過氧化氫的混合物氧化通式Ⅰ所示(R)－和(S)－2－(4－酰基苯氧基)丙酸酯的混合物,式Ⅰ中:R
文檔編號C07B61/00GK1332147SQ00126478
公開日2002年1月23日 申請日期2000年8月25日 優(yōu)先權日1993年6月1日
發(fā)明者W·希蓋爾, H·薩特, G·莎夫爾 申請人:巴斯福股份公司