專利名稱：鹵代醇的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于有價(jià)值農(nóng)藥中間體的合成中的某些鹵代醇的新制備方法。
3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸與例如3-苯氧基芐醇、α-氰基-3-苯氧基芐醇和2-甲基-3-苯基芐醇的酯是重要的殺蟲和殺螨產(chǎn)品，而且在這些產(chǎn)品的制備中，該酸的單烷基酯是重要的中間體。為了增加制造者的靈活性，以與價(jià)格的波動(dòng)以及原料的利用率相適應(yīng)，希望刨立出這些中間體的新穎的制備方法。
本發(fā)明涉及提供能用于新的合成方法中以獲得上述酸及其酯的某些鹵代醇的新方法。
因此，本發(fā)明提供了結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物的制備方法，式中X為氯或溴；該方法包括在強(qiáng)堿和惰性溶劑存在下將結(jié)構(gòu)式(Ⅱ)的化合物與3-甲基丁-2-烯-1-醛反應(yīng)。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物為5,5-二氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯時(shí)，式(Ⅱ)化合物為1,1-二氯-2,2,2-三氟乙烷。
當(dāng)式(Ⅰ)化合物為5-溴-5-氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯時(shí)，式(Ⅱ)化合物為1-溴-1-氯-2,2,2-三氟乙烷。5-溴-5-氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯以前還沒人描述過，因此本發(fā)明的另一方面提供了作為新化合物的5-溴-5-氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯。
本發(fā)明方法是在強(qiáng)堿存在下進(jìn)行的，據(jù)信，是通過產(chǎn)生隨后與醛反應(yīng)的全鹵化烷基離子而起作用的。合適的強(qiáng)堿包括，堿金屬低級醇鹽，如異丙醇鈉或鉀，或叔丁醇鈉或鉀；但其它堿，如堿金屬二甲硅烷基疊氮化物也可以使用。
本發(fā)明方法優(yōu)選在低溫進(jìn)行，以避免產(chǎn)生不希望的副產(chǎn)物。特別是在使用極性非質(zhì)子傳遞溶劑時(shí)，優(yōu)選的溫度為-80℃至0℃。本發(fā)明方法可以間歇或連續(xù)的方式進(jìn)行。當(dāng)以連續(xù)的方式進(jìn)行操作時(shí)，以可控的方式將反應(yīng)物送至在溶劑中的堿冷卻溶液或懸浮液中。特別是在-40℃至0℃時(shí)，該反應(yīng)極為迅速。
可用于本方法的極性非質(zhì)子傳遞溶劑的具體例子包括，酰胺如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和二-正丁基乙酰胺；環(huán)醚如四氫呋喃、四氫吡喃和二噁烷；乙二醇醚如乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚；以及亞砜如二甲基亞砜。然而也可以使用其它惰性溶劑，如芳香烴，例如甲苯。特別是，以在二甲基甲酰胺中的堿金屬醇鹽如叔丁醇鈉的溶液的形式使用堿時(shí)，四氫呋喃是特別有效的。
本方法能以優(yōu)良的得率和純度來生產(chǎn)結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，并使得希望的產(chǎn)物容易分離；能容易地回收和循環(huán)使用任何未反應(yīng)的或過量的式(Ⅱ)化合物。
在3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸或其與低級醇的酯如甲酯或乙酯的合成中，可以使用結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物，該合成包括如下步驟(a)在至少催化量的酸的存在下，將結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物與每個(gè)烷基含至多四個(gè)碳原子的原乙酸三-低級烷基酯反應(yīng)，得到式中R為至多四個(gè)碳原子的烷基的式(Ⅲ)化合物；(b)用至少一摩爾當(dāng)量的堿處理所述的式(Ⅲ)化合物，得到3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸的低級烷基酯；和(c)然后如果需要，將所述低級烷基酯水解，得到所述的羧酸。
最好，原乙酸三低級烷基酯選自原乙酸三甲酯和原乙酸三乙酯在步驟(a)中使用的酸最好是單羧酸，如丙酸或丁酸，例如異丁酸；或烷烴或芳烴磺酸，例如對-甲苯磺酸。在通過該方法能從反應(yīng)區(qū)除去所產(chǎn)生的醇的條件下，本發(fā)明方法在升高的溫度，最好是在回流溫度下進(jìn)行。
在步驟(b)中使用的堿最好是堿金屬醇鹽，而且可以在合適的溶劑或稀釋劑中，如極性非質(zhì)子傳遞溶劑如二甲基甲酰胺或與堿金屬醇鹽相應(yīng)的過量的醇中進(jìn)行該方法。叔丁醇鈉或鉀為優(yōu)選的堿，反應(yīng)最好在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。
有關(guān)該方法的進(jìn)一步的特點(diǎn)是，通過該方法能制備式(Ⅰ)化合物，并且能在下面實(shí)施例中列出的3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸酯的合成中使用。
在上述方法的步驟(a)中，結(jié)構(gòu)式(Ⅰ)的化合物與原乙酸三烷基酯的反應(yīng)，據(jù)信首先形成式中X為氯或溴，R為至少四個(gè)碳原子的烷基的式(Ⅳ)化合物。據(jù)信，這些化合物先前還沒有被描述過，特別是下列具體化合物據(jù)信是新的5-溴-5-氯-4-(1,1-二乙氧基乙氧基)-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯，5,5-二氯-4-(1,1-二乙氧基乙氧基)-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯，5-溴-5-氯-4-(1,1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯，和5,5-二氯-4-(1,1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯。
在本方法的條件下，式(Ⅳ)化合物進(jìn)行重排形成結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)化合物。據(jù)信，結(jié)構(gòu)式(Ⅲ)的化合物先前還沒人描述過，特別是下列具體的化合物據(jù)信是新的6-溴-6-氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸乙酯，6-溴-6-氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸甲酯，6,6-二氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸乙酯，和6,6-二氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸甲酯。
本發(fā)明的方法將通過下列實(shí)施例加以說明。
實(shí)施例1本例說明5,5-二氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯的制備。
用20分鐘將叔丁醇鈉(2.4ml42％的無水二甲基甲酰胺溶液)滴加至在氮?dú)夥障峦ㄟ^外部冷卻而保持在-65℃的1,1-二氯-2,2,2-三氟乙烷(1.38g)、3-甲基丁-2-烯-1-醛(0.636g)和無水四氫呋喃(30ml)的攪拌混合物中，并且在添加完畢后在此溫度再將該攪拌混合物保持30分鐘。除去外部冷卻，并通過滴加飽和氯化銨水溶液而抑制該反應(yīng)，直至溫度升至-20℃為止。然后攪拌該混合物，直至溫度升至室溫(約20℃)。
分離水相和有機(jī)相，用二氯甲烷(2×20ml)萃取水相，并將萃取液與有機(jī)相結(jié)合，再用無水Na2SO4干燥。在減壓下通過蒸發(fā)除去溶劑后，將剩余物溶于己烷(20ml)并用鹽水(3×5ml)洗滌，再用無水Na2SO4干燥，然后在減壓下通過除去溶劑而濃縮。將剩余物溶于乙酸乙酯和石油醚(沸程40-60℃)(體積比，1∶6,20ml)的混合物中，并通過載至短硅柱(3.75cm)上并用相同的混合物(400ml)洗脫而提純。通過色譜法檢查三個(gè)順序的餾分，以確定希望的產(chǎn)物在頭兩個(gè)餾分中。通過在減壓下蒸發(fā)溶劑而濃縮洗脫液，并通過核磁共振光譜和氣相色譜-質(zhì)譜分析確定該剩余物(1.33g)為5,5-二氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯。
實(shí)施例2本例說明5-溴-5-氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯的制備。
用5分鐘將叔丁醇鈉(1.39g,42％的無水二甲基甲酰胺)滴加至通過在氮?dú)夥障碌耐獠坷鋮s而維持在-78℃的1-溴-1-氯-2,2,2-三氟乙烷(0.535ml)、3-甲基丁-1-烯-1-醛(0.538ml)和無水四氫呋喃(l0ml)的攪拌混合物中。然后，在此溫度再將該混合物攪拌40分鐘，然后除去外部冷卻并通過滴加飽和NH4Cl水溶液而抑制該反應(yīng)。然后將該混合物分配在水和二異丙醚之間，并分離水相，水二異丙醚(3×25ml)洗滌，再將洗液與有機(jī)相結(jié)合。用鹽水洗滌有機(jī)相，用無水Na2SO4干燥并通過減壓蒸發(fā)而濃縮。在通過與前例中所述相同的步驟提純后，得到由核磁共振和紅外光譜確定的5-溴-5-氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯(1.39g)。
實(shí)施例3本例說明5-溴-5-氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯的制備。
將四氫呋喃(230ml)和叔丁醇鈉(57.6g,40％w/v的二甲基甲酰胺溶液)加至分頸反應(yīng)瓶中，并攪拌冷卻至-60℃。同時(shí)用25分鐘加入1-溴-1-氯-2,2,2-三氟乙烷(47.6g)和千里光醛(20.9g)，然后再將該混合物在-60℃攪拌另外30分鐘。在完成反應(yīng)后，通過控制添加飽和NH4Cl溶液(120ml)而抑制該混合物。然后將己烷(500ml)添加至該混合物中，分離水相并再用己烷(2×500ml)進(jìn)行萃取。先用鹽水(2×100ml)、再用水(3×20ml)洗滌結(jié)合的有機(jī)相。用Na2SO4干燥再真空濃縮，得至產(chǎn)品5-溴-5-氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯，可流動(dòng)的黃色油(50.1g，得率70％)。1H NMR:1.30(3H,s,:CMe2)；1.35(3H,s,:CMe)；1.85(1H,br,OH)；4.20和4.30(1H,d,CHOH非對映體)；4.90(1H,d,:CH)。MS:195(CF3CClBr+),85(M+-CF3CClBr)。IR:3400cm-1。
實(shí)施例4本例說明5-溴-5-氯-4-(1,1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯的制備。
將5-溴-5-氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯(10.0g)，原乙酸三甲酯(48.0g)和異丁酸(0.29g)加入裝有氮入口/擴(kuò)散器、溫度計(jì)和裝有5A分子篩的迪安-斯達(dá)克接受器的圓底燒瓶中。攪拌加熱該混合物，以回流，并收集餾出液，直至反應(yīng)物溫度升至111℃(約1小時(shí))為止。一旦反應(yīng)完成，就通過減壓蒸發(fā)除去剩余的原乙酸三甲酯(約50°,50mmHg)，以得到產(chǎn)物5-溴-5-氯-4-(1,1-二甲氧基乙氧基)-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯，橙色油(10.9g，得率85％)。1H NMR1.45(3H,s:MeCOMe)；1.75(3H,s:CMe2)；1.85(3H,s:CMe2)；3.28(3H,s,OMe)；3.30(3H,s,OMe)；4.98和5.02(1H,d,CHOR-非對映體)；5.35(1H,d,:CH)。MS:89(MeC(COMe)2+)。
實(shí)施例5本例說明6-溴-6-氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸甲酯的制備將5-溴-5-氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯(10.0g)，原乙酸三甲酯(16.0g)和蒙脫土KSF(0.5g)加入裝有氮?dú)馊肟?擴(kuò)散器、溫度計(jì)和蒸餾頭(still-head)的圓底燒瓶中。攪拌加熱該混合物，并收集甲醇-原乙酸三甲酯蒸出液，直至反應(yīng)器溫度升至111℃(約1小時(shí))為止。然后加熱至135℃并在此溫度保持1小時(shí)。然后再加入甲醇/原乙酸三甲酯蒸出液，并重復(fù)兩次蒸餾步驟。-旦反應(yīng)完畢，就通過真空蒸發(fā)而除去剩余的原乙酸三甲酯(約50℃,100mmHg)，以得到產(chǎn)物6-溴-6-氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸甲酯，棕色油(7.8g，得率59％)。1H NMR:1.20(6H,s,CMe2)；2.40(2H,s,CH2CO2Me)；3.65(3H,s,OMe)；5.75(1H,d,CH)；6.45(1H,d,CH)。MS:305(M+-OMe)；257(M+-Br)。IR:1750cm-1。
實(shí)施例6本例說明6,6-二氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸乙酯的制備。
在回流溫度加熱原乙酸三乙酯(25ml),5,5-二氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯(3.5g)和異丁酸(0.11g)的混合物。將回流揮發(fā)物冷凝并收集在含分子篩(4A)的迪安-斯達(dá)克裝置中，以收集到產(chǎn)物乙醇，并從返回至混合物中的原乙酸酯中分離出乙醇。30分鐘后，通過減壓蒸發(fā)除去更多的揮發(fā)成分，并收集剩余的油(主要由5,5-二氯-4-(1,1-二乙氧基乙氧基)-2-甲基-6,6,6-三氯己-2-烯組成，3.8g)。然后在含分子篩(4A)的冷凝器下于回流溫度用異丁酸將該油加熱16小時(shí)，以從冷凝物中除去乙醇。通過利用15∶1(體積)的己烷∶乙酸乙酯混合物(洗脫液)和硅膠柱(230-400目，60)，通過柱色譜法提純剩余的油，得到6,6-二氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸乙酯，由核磁共振和氣相色譜質(zhì)譜確定。
實(shí)施例7本例說明6,6-二氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸甲酯的制備。
使用與例6所述相同的步驟，從而從原乙酸三甲酯(70ml),5,5-二氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯(10g)和異丁酸(0.37g)的混合物中得到產(chǎn)物。
實(shí)施例8本例說明3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯的制備。
在氮?dú)夥障聦⒃诙谆柞０?10ml)中的6,6-二氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氯庚-4-烯酸乙酯(0.1g)的攪拌液冷卻至-25℃，并滴加叔丁醇鈉(0.1ml,42％的二甲基甲酰胺溶液)。30分鐘后，再滴加另外五滴叔丁醇鈉溶液，并且在用10分鐘用飽和NH4Cl溶液對該反應(yīng)進(jìn)行抑制前，將該混合物再攪拌15分鐘。加水(40ml)并用己烷(3×40ml)萃取混合物，再用鹽水(20ml)洗滌結(jié)合的萃取物，并用無水Na2SO4進(jìn)行干燥。過濾并通過減壓蒸發(fā)濃縮該無水溶液，以得到為異構(gòu)體混合物的3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸乙酯。
實(shí)施例9本例說明3-(2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸甲酯的制備。
通過使用與前例所述相同的步驟，在氮?dú)夥?℃通過用權(quán)丁醇鈉(0.2ml,42％的二甲基甲酰胺溶液)處理6,6-二氯-3,3-二甲基-7,7,7-三氟庚-4-烯酸甲酯(0.217g)的無水二甲基甲酰胺(10ml)溶液而得至希望的產(chǎn)物。通過氣相色譜質(zhì)譜確定該產(chǎn)物主要由順-3-(Z-2-氯-3,3,3-三氟丙-1-烯-1-基)-2,2-二甲基環(huán)丙烷羧酸甲酯組成。
說明書中的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下CF3-CXCl-CH(OH)-CH=C(CH3)2(Ⅰ)CF3-CHXCl (Ⅱ)CF3-CXCl-CH=CH-C(CH3)2-CH2CO2R(Ⅲ)
權(quán)利要求
1．一種制備5,5-二氯-4-羥基-2-甲基-6,6,6-三氟己-2-烯的方法，它包括在強(qiáng)堿和極性非質(zhì)子傳遞溶劑存在下將1,1-二氯-2,2,2-三氟乙烷與3-甲基-丁-2-烯-1-醛反應(yīng)。
2．如權(quán)利要求1所述的方法，其中強(qiáng)堿為堿金屬醇鹽。
3．如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述堿金屬醇鹽為叔丁醇鈉或鉀。
全文摘要
本發(fā)明披露了一種制備式(Ⅰ):CF
文檔編號C07C31/44GK1322703SQ00126249
公開日2001年11月21日 申請日期2000年8月19日 優(yōu)先權(quán)日1993年5月28日
發(fā)明者M·C·鮑登, M·D·特恩布爾 申請人:曾尼卡有限公司