專利名稱：含有pde5抑制劑的減少皮膚皺紋的合成物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種減少皮膚皺紋功效的合成物及使用所述合成物減少皮膚皺紋的方法。
背景技術(shù)：
因為與多種外在刺激的頻繁接觸，皮膚比其他組織更趨于易受皺紋的影響。特別是，面部皮膚直接暴露在環(huán)境因子中，如日光、干燥空氣和污染物，并且它比其他皮膚組織更早開始出現(xiàn)皺紋。 最特征的改變源自于發(fā)生在皮膚細胞間架(skin matrix)的皮膚組織老化。老化降低皮膚纖維細胞在真皮中生成纖維和基質(zhì)成分的能力。一般說來，基質(zhì)數(shù)量的減少導(dǎo)致皮膚厚度的降低和皮膚彈性的惡化，引起皺紋的形成。也就是說，皮膚老化會導(dǎo)致嚴(yán)重的問題，如彈性損失、血液循環(huán)障礙和皮膚屏障功能差。紫外光照在皮膚內(nèi)外產(chǎn)生自由基、活性氧物種(reactive oxygen species, ROS)、來源于活性羥基化合物的自由基物種等。這些活性物種被認為是皮膚細胞受損的主要原因。進一步地，活性物種誘導(dǎo)DNA損傷和攻擊細胞膜的結(jié)構(gòu)，留下老年斑。此外，活性物種的攻擊造成使得皮膚濕潤、柔軟、光滑和彈力的膠原蛋白和纖維的功能損失。去除自由基的抗氧化劑的使用也可能對減少皮膚皺紋有幫助。然而，并非所有的抗氧化劑都表現(xiàn)出對抗皮膚皺紋的滿意效果。直接觀察以更好地評估抗氧化劑對皮膚皺紋減少的影響是可取的。許多藥物和化妝品目前被調(diào)查它們由于外部環(huán)境因素和內(nèi)部機理對減少皮膚皺紋的潛力。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是解決現(xiàn)有技術(shù)的問題，并且提供一種有效減少皮膚皺紋的化合物。本發(fā)明的另一目的是提供一種有效減少皮膚皺紋的方法。為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種減少皮膚皺紋的化合物，包括一種作為有效成分的磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或水合物。也就是說，本發(fā)明提供了一種磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其水合物減少皮膚皺紋的新醫(yī)療用途。本發(fā)明還提供了一種磷酸二酯酶(PDE5)抑制劑，或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或其水合物改進或減少皮膚皺紋的化合物(如藥齊U、功能性食品或化妝品)制造中的用途。磷酸二酯酶統(tǒng)稱為體內(nèi)分裂磷酸二酯鍵的一組酶。酶的所述PDE總科被分為11個族，即I3DEf PDE11，基于它們的氨基酸序列、底物專一性、在活體反應(yīng)上的調(diào)控屬性、藥理特性和組織分布。這些磷酸二酯酶5抑制劑對陽痿、女性性功能障礙、心絞痛、高血壓、心臟衰竭和動脈粥樣硬化都有滿意的影響。特別是，所述磷酸二酯酶5抑制劑被廣泛應(yīng)用于治療陽痿。然而，PDE5抑制劑的有效性，尤其之前從未報道過具有特定結(jié)構(gòu)、減少皺紋的那些。因此，本發(fā)明提供一種TOE5抑制劑作為減少皮膚皺紋的藥物或化妝品的新型使用。適合用于所述合成物的TOE5抑制劑的本發(fā)明實施例包括
5-[2-烯丙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯基]-I-甲基-3-正丙基-1-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(哌嗪基磺?；?苯基]-I-甲基-3-正丙基-I，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5- (4-甲基哌嗪基磺?；?苯基]-I-甲基_3_正丙基_1，6_ 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-{2-乙氧基-5-[4_( 2-丙基)哌嗪基磺酰基]苯基}-I-甲基_3_正丙基_1，6_ 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-{2-乙氧基-5-[4_ (2-羥乙基)哌嗪基磺酰基]苯基}_1_甲基_3_正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，
I-甲基_5-[5-(哌嗪基磺?；?-2_正丙氧基苯基]-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，5-{5-[4- (2-羥乙基)哌嗪基磺?；鵠-2-正丙氧基苯基}-1_甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮，2-[2-乙氧基-5- (4-甲基-哌嗪-I-磺?；?_苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基-5- (4-羥基乙基哌嗪-I-磺?；?_苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基-5- (4-羥基哌啶-I-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基-5- (4-羥甲基哌啶-I-磺?；?_苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基-5- (3-羥基吡咯烷-I-磺?；?_苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，4-乙氧基-N-乙基-N- (2-羥乙基)-3- (5，7_ 二甲基_4_氧代_3_1，4_ 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺，N，N-二乙基-4-乙氧基-3- (5，7_ 二甲基_4_氧代_3，4_ 二氫咪唑并[5，l_f]三嗪-2-基)苯磺酰胺，2-[2-乙氧基-5-(4-(2_嘧啶基)_哌嗪_1_磺?；?_苯基]_5，7_ 二甲基_3H_咪唑并-[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基-5-(嗎啉-4-磺?；?_苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并-[5，1-f]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基_5-( 1，4_ 二氧雜-6-氮雜螺[4.4]壬烷_6_磺?；?-苯基]_5，7_ 二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，N，N-雙-(2-甲氧基乙基)-4-乙氧基-3- (5，7_ 二甲基_4_氧代_3_1，4_ 二氫-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺，N- (3-異惡唑基)-4-乙氧基-3- (5，7_ 二甲基_4_氧代_3_1，4_ 二氫-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺，2-[2-乙氧基-5- (2 - t_叔丁基羰基氨基甲基嗎啉_4_磺?；?_苯基]_5，7_ 二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，2-[2_乙氧基-5- (4-苯基哌嗪-I-磺酰基)苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[2_乙氧基-5- (3-羥基-3-甲氧基甲基吡咯烷-I-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-1，
2-[2-乙氧基-5- (4-苯基哌嗪_1_磺?；?苯基]_5_甲基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-1，2-[2-乙氧基-5- (4-乙基哌嗪_1_磺?；?苯基]_5_甲基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-1，2-[2-乙氧基-5- (4-甲基-I-氨基-哌嗪-I-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基-5- (4-羥乙基-I-氨基-哌嗪-I-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，N, N- 二羥乙基氨基乙基-4-乙氧基_3-( 5_甲基(4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺，2-[2-乙氧基_5-(4- 二乙氧基磷酰甲基-哌嗪_1_磺?；?苯基]_5_甲基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基_5-(4- 二乙氧基磷酰甲基-哌啶_1_磺酰基)苯基]_5_甲基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4〕三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基-5- (4-羥基-哌啶_1_磺?；?苯基]_5_甲基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，2-{2-乙氧基-5-[4- (2-羥基-乙基)-哌嗪_1_磺酰基]苯基}_5_甲基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-{2-乙氧基-5-[4_( 3-羥基-丙基)_哌嗪-I-磺?；鵠-苯基}-5-甲基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，N-烯丙基-4-乙氧基4-(2-羥基乙基)-3_(5-甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺，N-乙基-4-乙氧基-N- (2-羥基乙基)_3_ (5_甲基_4_氧代_7_丙基-3，4_ 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺，N, N-二乙基-4-乙氧基-3- (5_甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺，N- (2-甲氧基乙基)-3- (5-甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑[5，1-f]三嗪-2-基)4-乙氧基-苯磺酰胺，N- (2-N，N-二甲基乙基)-3- (5_甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4〕三嗪-2-基)-4-乙氧基-苯磺酰胺，N-[3- (I-嗎啉基)丙基]-3- (5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺，Ν-{3-[1- (4-甲基)哌嗪基]-丙基}-3_ (5_甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺，
2-{2-乙氧基-5-[4-2-甲氧基乙基)-哌嗪_1_磺?；鵠-苯基} _5_甲基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-{2_乙氧基-5-[4- (2-N，N-二甲基乙基)_哌嗪-I-磺?；鵠-苯基}-5_甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，2-{2-乙氧基-5-[4- (3-N，N-二甲基-丙基)-哌嗪-I-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基-5- (4- 二氧戊環(huán)基-哌啶_1_磺?；?_苯基]_5_甲基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-1，2-[2_乙氧基-5-4-(5_甲基_4_氟乙烯醚羰基)-哌嗪_1_磺?；?-苯基]_5_甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，·
2-{2-乙氧基-5-[4-乙?；哙篲1_磺?；鵠-苯基}_5_甲基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-{2-乙氧基-5-[4-甲?；哙篲1_磺?；鵠-苯基}_5_甲基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[2_乙氧基-5- (3-丁基斯德酮亞胺)-I-磺?；?_苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，5-甲基-2-[5- (4-甲基-哌嗪_1_磺?；?_2_丙氧基-苯基]_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[5- (4-羥基哌啶-I-磺?；?-2_丙氧基-苯基]_5_甲基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[5- (4-羥甲基哌啶-I-磺?；?-2_丙氧基-苯基]_5_甲基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-{5 - [4- (2-羥乙基)_哌嗪-I-磺?；鵠-2-丙氧基-苯基}-5-甲基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，N-C I, I-二氧代四氫_1入6-噻吩-3-基)-3-(5-甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑并[5，1-f] [1,2, 4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，N- (2-二甲基氨基乙基)-N-甲基-3- (5-甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，3- (5-甲基-4-氧代-7-丙基 _3，4_ 二氫-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-N- (3-嗎啉-4-基-丙基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，1^雙-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4_二氫-咪唑并[5，l_f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，N- (3-羥基芐基)-3- (5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，^乙基4-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，l_f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，N- (3-乙氧基丙基)-3- (5-甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫咪唑并[5，1-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，2-[5 (4-羥基哌啶-I-磺酰基)-2-丙氧基-苯基]_5_甲基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，3-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪 _2_基)_4_ 丙氧基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺，N，N- 二乙基-3- (5-甲基-4-氧代 _7_ 丙基 _3，4_ 二氫-咪唑[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，I-[3- (5-甲基-4-氧代-7-丙基 _3，4_ 二氫-咪唑[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰基]-哌啶-4-羧酸，5-甲基_2-[5-(嗎啉-4-磺酰基-2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f]三嗪-4-酮，
^(2-羥乙基)4-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，l_f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，N-C2-羥乙基)-3-(5_ 甲基 _4_ 氧代 _7_ 丙基 _3，4_ 二氫-咪唑[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-丙基-苯磺酰胺，N-[2- (3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-N-甲基_3_ (5_甲基_4_氧代_7_丙基_3，4- 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，N-烯丙基-N- (2-羥乙基)-3- (5_甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，N-烯丙基-N-環(huán)戊基_3-( 5-甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑并[5，1-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺，N-烯丙基-N-乙基-3- (5-甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑[5，1-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺，2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5- (4_甲基哌嗪-I-磺酰基)-苯基]_5_甲基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，2-{2-乙氧基-5-[4- (2-羥乙基)-哌嗪-I-磺?；鵠-4-甲氧基-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮，4-乙氧基-N-乙基-N- (2-羥乙基)-2-甲氧基-5- (5_甲基_4_氧代_7_丙基_3，4- 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺，4-乙氧基-N-(4-乙氧基苯基)-2_甲氧基-5_(5_甲基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺，4-乙氧基-N-乙基-N- (2-羥基乙基)_3_ (5_乙基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑[5，1-f] [1,2, 4]三嗪-2-基)苯磺酰胺，N- (2-甲氧基乙基)-3- (5-乙基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫-咪唑[5，1-f]三嗪-2-基)-4-乙基苯磺酰胺，N，N-雙-(2-甲氧基乙基)-3- (5_乙基_4_氧代_7_丙基_3，4_ 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4〕三嗪-2-基)-4-乙基苯磺酰胺，2-[5- (4-羥基哌啶-I-磺?；?-2_乙氧基苯基]_5_乙基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[5- (4-羥甲基哌啶-I-磺酰基)-2_乙基-苯基]_5_乙基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，
2-{2-乙氧基-5-[4- (2_羥乙基)-哌嗪_1_磺?；鵠-苯基}_5_乙基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，2-[2-乙氧基-5- (4-甲基哌嗪_1_磺?；?_苯基]_5_乙基_7_丙基_3H_咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮，3- (5-乙基-4-氧代-7-丙基-3-1，4_ 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-N- (3-嗎啉-4-基-丙基)-4-乙基苯磺酰胺，N-C2-羥乙基)-3-(5_ 乙基-4-氧 代 _7_ 丙基 _3，4_ 二氫-咪唑[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-N-丙基-苯磺酰胺，順式_2，3，6，7，12，12a-/K氧_2- (4-卩比淀基甲基)-6- (3,4-亞甲_■氧基苯基)-吡嗪并[2，，1，:6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，順式-2，3，6，7，12，12a_ 六氫-6- (2，3- 二氫苯并[b]呋喃-5-基)-2-甲基-吡嗪并[2’，I’ 6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，順式-2，3，6，7，12，12a-六氫-6-(5_ 溴 _2_ 噻吩基)_2_ 甲基-吡嗪并[2’，I’ 6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-I, 4- 二酮，順式~2, 3, 6, 7, 12, 12a-六氫 ~2~ 丁基 _6_ (4_ 甲基苯基)-批嚷并[2，，I’ 6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚基1，4- 二酮，(6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-/K氧 _2-異丙基-6- (3，4-亞甲_■氧基苯基)-批嗪并[2，，I，6, I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，(6R, 12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氧-2-環(huán)戍基-6- (3，4-亞甲二氧基苯基)-批嗪并[2，，I，6, I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，(6R，12aR)-2, 3，6，7，12，12a-六氫 _2_ 環(huán)丙基 _6-(4_ 甲氧基苯基)-吡嗪并[2，，I’ 6, I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，(6R, 12aR) -2，3, 6, 7, 12, 12a-六氫-6- (3_ 氯 ~4~ 甲氧基苯基)~2~ 甲基-批嗪并[2，，I，:6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-I, 4- 二酮，(6R，12aR)_2，3，6，7，12，12a-六氫-2-甲基-6- (3，4_ 亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2，，I，6, I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，(6R, 12aR)~2, 3, 6, 7, 12, 12a- /K氫 _6~ (3，4~ 亞甲_■氧基苯基)-批嚷并[2，，I’ 6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-I, 4- 二酮，(5AR，12R，14aS)-l, 2，3，5，6，11，12，14a_ 八氫-12- (3，4-亞甲二氧基苯基)-吡咯并[I “，2”4’，5’]吡嗪并[2，，I，6, I]吡啶并[3，4-b] 口引哚 _5_1，4-二酮，5- [2-乙氧基-5-(異丙基酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(芐基磺?；?苯基]-I-甲基-13-異丁基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-丙氧基_5-(異丙基酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5- [2-乙氧基_5-(異丙基酰胺磺酰基)苯基]-I-乙基-3-丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(丙氨基磺酰基)苯基]-I-甲基-13-丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(丙氨基磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基_5-(丁基氨基磺酰基)苯基]-I-甲基-13-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2_乙氧基-5-(2_丁基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基_1，6 -二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5- [2-乙氧基-5_(環(huán)丙基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5- [2-乙氧基-5_(環(huán)丙基氨基磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5- [2-乙氧基-5_(環(huán)丙基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(芐基磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-丙氧基-5-(芐基磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5-(芐基磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5- (4-氟苯基氨基磺?；?苯基]-I-甲基_3_丙基-1，6_ 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2-乙氧基-5- (4-t-丁基氨基磺酰基)苯基]-I-甲基_3_丙基-1，6_ 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2_乙氧基-5- (4-t-丁基氨基磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2_乙氧基-5- (4-異丙基苯基酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2-乙氧基-5- (4-氟苯基氨基磺?；?苯基]-I-乙基_3_丙基-1，6_ 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5- [2-乙氧基_5-(4-吡啶酰胺磺?；?苯基]-I-甲基_3_丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5- [2-丙氧基_5-(4-吡啶酰胺磺?；?苯基]_1_甲基_3_丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5- [2-乙氧基_5-( 4-吡啶酰胺磺酰基)苯基]_1_乙基_3_丙基_1，6 - 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2_乙氧基-5- (4-吡啶酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-13-異丁基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5- [2-乙氧基_5-( 3-吡啶酰胺磺?；?苯基]_1_甲基_3_丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮
5- [2-丙氧基-5-( 3-吡啶酰胺磺?；?苯基]_1_甲基_3_丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5- [2-乙氧基_5-( 3-吡啶酰胺磺?；?苯基]_1_乙基_3_丙基_1，6_ 二氫_7H_吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2_乙氧基-5- (3-吡啶酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2_丙氧基-5- (4-吡啶甲基氨基磺酰基)苯基]-I-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮
5-[2-乙氧基-5-(4_吡啶甲基氨基磺酰基)苯基]-I-甲基_13_異丁基-1，6_ 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2_乙氧基-5- (3-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2-乙氧基-5- (3-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2_丙氧基-5- (3-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2-乙氧基-5- (2-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2_丙氧基-5- (2-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5-[2-丙氧基-5-(1_甲基-3-吡咯烷基磺?；?苯基]-I-甲基_3_丙基_1，6_ 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2_乙氧基-5- (I-甲基-3-吡咯烷基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2_丙氧基-5- (I-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5- (I-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2_丙氧基-5- (I-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5- (I-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-丙氧基-5- (I-乙基-3-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2-乙氧基-5- (I-乙基-3-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2_丙氧基-5- (I-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，5-[2_乙氧基-5- (I-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，(S)-2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4_ (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_[N_ (2_嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶，2- (6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶_6_基)_4_ (3_氰基_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶，2- (5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4- (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶，2- (6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶_6_基)_4_ (3_氰基_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶，2- (6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶_6_基)_4_ (3_氰基-4-甲氧基芐基氨 基)-5-[N- (2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠嘧啶，S)-2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4_ (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5_[N_ (2_嗎啉代乙基氨基甲?；?氨基甲?；鵠嘧啶2-[ (2S)-2-羥甲基-I-吡咯烷基]_4_ (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-[[ (2R)-4-甲基-2-嗎啉基]甲基]氨基甲?；鵠嘧啶，2-[ (2S)-2-羥甲基-I-吡咯烷基]_4_ (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-[[ (2S)-4-甲基-2-嗎啉基]甲基]氨基甲?；赤奏ぃ?S)-2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4_ (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_〔N- (4_嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶，2- (4-甲基-3-氧代-I-哌嗪基)-4- (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲酰基]嘧啶，2- (4-甲?；?I-哌嗪基)-4_ (3-氯_4_甲氧基芐基氨基)-5_[N_ (反式_4_羥基環(huán)己基氨基甲酰基)氨基甲?；鵠嘧啶，2- (5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4- (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲酰基]嘧啶，2-[順式-1，5-雙(羥甲基)-I-吡咯烷基]-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶，2- (5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a]吡嗪-7-基)-4- (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N- (2-嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶，2- (5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a]吡嗪-7-基)-4- (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N- (2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠嘧啶，2- (5，6，7，8-四氫-1，7- 二氮雜萘_7_基)~4~ (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N- (2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基]嘧啶，(S)-2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_乙酰基嘧啶，(S)-2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4_ (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_〔N- (4_噠嗪甲基)氨基甲酰基]嘧啶，(S)-2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4_ (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_[N_ (5_嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶，
(3)-2-(2-羥甲基-1-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5_[N_ (2_批啶基甲基)氨基甲?；鵠嘧啶，(S)-2-[N- (2-嘧啶基)氨基甲?；鵠-3- (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_[2_羥甲基-I-吡咯烷基]吡嗪(S)-2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_[ (2_嗎啉代乙基)羰基]嘧啶，2- (5，6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a]吡嗪-7-基)-4- (3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-[ (4-甲基-2-嗎啉基)甲基]氨基甲?；鵠嘧啶，(S)-2-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠-3-(3_氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_(2_羥甲基-I-吡咯烷基)吡嗪，
2-[N-(2-嘧啶基)氨基甲?；鵠-3-(3-氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_(5，6，7，8_四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡嗪，(S)-2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[ (2_甲氧基乙基)羰基]嘧啶，(S)-2-(2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4-(3_氯_4_甲氧基芐基氨基)_5_[N_( 1，3，5_三甲基-4-吡唑基氨基甲酰基)氨基甲?；鵠嘧啶及其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或水合物西地那非，伐地那非，他達拉非，烏地那非，阿伐那非，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物或水合物，根據(jù)本發(fā)明，它們是最優(yōu)選的作為所述組合物的有效成分的TOE5抑制劑。上述PDE5 抑制劑可由如美國專利 525534、6362178、5859006、6583147 和 6656935公開的方法制備，在此全文并入引用。假定本發(fā)明的組合物中使用的TOE5抑制劑作用在皮膚上的TOE5肌肉放松和抑制收縮的松弛肌肉肉毒桿菌的機制，這是目前使用的相似的方式，有效地減少皮膚的皺紋。然而，本發(fā)明并不限定的可能的機制。有些TOE5抑制劑(在下文中，也簡稱為“化合物”)，可以以在藥學(xué)上可接受的鹽的形式來給藥。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的鹽”是指，使用無毒或毒性相對較低的酸或堿制備的鹽。當(dāng)化合物的相對酸性，堿加成鹽可以通過以下方式獲得所需的堿在惰性溶劑中有足夠量的，帶來了這樣的化合物的中性形式的接觸。這些藥學(xué)上可接受的堿加成鹽的實例包括，但不限于，鋰、鈉、鉀、鈣、銨、鎂和有機胺鹽。當(dāng)化合物是相對基本的，酸加成鹽可以通過以下方式獲得使接觸到這樣的化合物在惰性溶劑中與足量的所需的酸的中性形式。這樣的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的實例包括，但不限于，丙酸、異丁酸、草酸、蘋果酸，丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、壬二酸、富馬酸、扁桃酸，鄰苯二甲酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、檸檬酸、酒石酸、甲磺酸、鹽酸、氫溴酸、硝酸、碳酸、一氫碳酸(monohydrogencarbonic acid)、磷酸、一氫憐酸(monohydrogenphosphoric acid), 二氫憐酸(dihydrogenphosphoric acid)、硫酸、一氫硫酸(monohydrogensulfuricacid)、氫碘酸和亞磷酸。其他的例子包括,但不限于，氨基酸鹽，如精氨酸，和有機酸的類似物，如葡萄糖醛酸和半乳糖醛酸。本發(fā)明的化合物可存在于未溶劑化形式以及溶劑化形式，包括水合形式，這取決于它們的特性。本發(fā)明的化合物中可能存在的結(jié)晶或無定形的形式。這樣所有的物理形式都包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
本發(fā)明的化合物可作為外消旋體、對映異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體、幾何異構(gòu)體等，由于存在一個或多個不對稱碳原子為手性中心或一個或多個雙鍵。這些結(jié)構(gòu)也包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。一些化合物也可以互變異構(gòu)形式存在。本發(fā)明的組合物可以制備成藥品，功能性食品和化妝品。這樣的藥品，功能性食品和化妝品可包括一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑或添加劑。與至少一種藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑在本發(fā)明的組合物可以單獨或組合施用，在單個或多個劑量。藥品、功能性食品和化妝品可以是固體，液體或半固體制劑。非限制性實施例的固體制劑包括粉劑、顆粒劑、片劑、膠囊劑和栓劑。固體制劑可包括合適的賦形劑、矯味劑、粘合劑、防腐劑、崩解劑、潤滑劑、填充劑等。非限 制性實施例的液體制劑包括溶液，如水溶液和丙烯乙二醇溶液、懸浮液和乳劑。液體制劑可包括合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑和增稠齊U。半固體制劑的非限制性實施例包括乳膏、洗劑、乳劑、搽劑。半固體制劑可包括合適的著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和表面活性劑。鑒于減少皮膚皺紋是本發(fā)明的組合物所要達到的目的，它是優(yōu)選的直接適用于局部給藥的組合物局部施用到皮膚上，因為在身體的其它部位減少副作用的可能性。因此，本發(fā)明的組合物被配制成半固體制劑是更優(yōu)選的。例如，粉末可以制備通過簡單地混合的化合物與合適的藥學(xué)上可接受的賦形劑，如乳糖，淀粉或微晶纖維素。顆?？梢酝ㄟ^混合所述化合物、藥學(xué)上可接受的賦形劑和藥學(xué)上可接受的粘合劑，如聚乙烯基吡咯烷酮或羥丙基纖維素來制備，并且?；龌旌衔锸褂靡环N合適的溶劑，例如水、乙醇或異丙醇(濕法制粒)，或通過使用合適的溶劑壓縮力(干法制粒)。片劑可以通過混合所述顆粒與合適的藥學(xué)上可接受的潤滑劑，如硬脂酸鎂來制備，并且使用合適的壓片機將混合物壓制。如前面提到的，本發(fā)明的組合物因為更加適合外敷，被優(yōu)選地制備成通常的皮膚化妝品配方。具體而言，本發(fā)明的組合物可以制備成乳液、精華、化妝品油、霜劑、粉劑、包、粉底、底妝和化妝棒。本發(fā)明的組合物可以應(yīng)用到各種狀態(tài)，如液體、霜劑、糊劑和固體，都可以通過在化妝品領(lǐng)域中通常已知的方法來制備。例如,洗劑可通過在純水中分散卡波姆(carbomer)并伴隨攪拌來制備,加入丁二醇，甘油和PEG-1500到分散體中，并混合所述混合物與聚氧乙烯固化蓖麻油、三乙醇、防腐劑和所述化合物于適當(dāng)?shù)娜軇┲?，如乙醇。作為選擇，洗劑可通過溶解十六硬脂酸酯、甘油硬脂酸脂/PEG-100硬脂酸鹽、聚山梨醇酯60、失水山梨醇倍半油酸酯、辛酸十六酯和角鯊烯，在溫度約70C°下制備，在70C°純水中丁二醇、鎂鋁硅酸鹽、黃原酸和防腐劑的分散中乳化所述溶液，冷卻所述乳劑，將所述乳劑加入適當(dāng)?shù)娜軇┗蚧衔镏兴龌衔锏娜芤?，攪拌所述混合物，并冷卻所述混合物至室溫。根據(jù)本發(fā)明，組合物的給藥途徑是沒有限制的。例如，本發(fā)明的組合物可口服給藥，通過注射(例如，肌內(nèi)注射、腹腔內(nèi)注射、靜脈注射、輸液、皮下注射、或植入)，通過吸入、經(jīng)鼻(nasally)、陰道、直腸、舌下、透皮、局部等，這取決于疾病的類型和受試者治療的條件。本發(fā)明的組合物可以制備成合適的單位劑型，包括至少一個已知的無毒，藥學(xué)上可接受的載體、佐劑或賦形劑，取決于所需的給藥途徑。本發(fā)明的組合物也可以制備成儲存制劑(depot formulation form),其中的活性成分可以在一定的時間內(nèi)持續(xù)釋放,也包含在本發(fā)明的范圍內(nèi)。鑒于減少皮膚皺紋的目的是通過本發(fā)明的組合物來實現(xiàn)，由于所述組合物可被直接施加到皮膚上，最優(yōu)選的是用于局部應(yīng)用的制劑。
為了實現(xiàn)本發(fā)明的目的，PDE5抑制劑可以約O. I毫克/千克的劑量給藥，每天約200毫克/千克。TOE5抑制劑的每日劑量優(yōu)選為從約O. 5毫克/千克至約100毫克/千克。所述TOE5抑制劑的劑量可以依據(jù)病人的情況而變化，例如，年齡、性別和體重，以及治療的特定條件的嚴(yán)重程度。為了方便起見，如果需要的話，TOE5抑制劑的每日劑量可以以單一劑量或分劑量給藥。當(dāng)它被用于直接在局部皮膚給予所述化合物，每日劑量最好是在約O. 05mg/cm2的皮膚面積至50mg/cm2的皮膚面積的范圍內(nèi)，但并不限于此范圍內(nèi)。本發(fā)明還提供了一種用于減少皮膚皺紋的方法，包括實施或應(yīng)用在需要治療的患者，即減少皮膚皺紋，在治療或美容上有效的選自西地那非，伐地那非，他達拉非，烏地那非，阿伐那非與其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑化物及水合物中的至少一種化合物。實施本發(fā)明實施例，具有如下有益效果本發(fā)明的所述化合物和方法都起效于減少皮膚皺紋。


從實施例的以下描述中參照的附圖中，本發(fā)明的其它目的和方面將變得顯而易見圖I以圖形方式顯示的TOE5抑制劑在減少皮膚皺紋的膠原蛋白產(chǎn)物的刺激功效的測試結(jié)果；圖2顯示的正常組的照片組(n=4)，沒有用紫外線照射引起皺紋；圖3顯示的陰性對照組(n=6)，用紫外線照射引起皺紋，且使用只是沒有給藥任何有效成分的培養(yǎng)基(20%乙醇，30% DW，50%的PEG)處理的照片；圖4顯示的是一組(n=7)在引起皺紋后用IOmM (約5%)西地那非治療的照片；以及圖5顯示的是陽性對照(n=6)，用O. 05%視黃酸處理的照片。
具體實施例方式在下文中，本發(fā)明的優(yōu)選實施例將參照附圖來詳細描述。然而，本發(fā)明的實施例，可以采取許多其他形式，并且本發(fā)明的范圍不應(yīng)該被解釋為限于下面的實施例。本發(fā)明中的實施例用于更充分地向本發(fā)明所屬領(lǐng)域中擁有通識知識的人解釋本發(fā)明。<實施例1>Η)Ε5在皮膚上表達的測定在這個實施例中，在某些皮膚組織的TOE5表達測定是為了研究TOE5抑制劑減少面部皮膚皺紋的能力。已知PDE5被表達的腎和前列腺組織和皮膚組織都切除自7周的雄性Sprague-Dawley (SD)鼠。Η)Ε5在組織中的表達式通過以下步驟確認的。首先，每個組織被切成重約100毫克的塊。此后，將所述組織進行均勻化并提取RNA。所述RNA被定量。I微克的RNA用于cDNA的構(gòu)建。在所述組織中表達的TOE5通過實時cDNA的PCR分析來確認。β -肌動蛋白被用作對照。5’ -TTGACGGATCTGGAGACGCT-3’(正向引物)和5’-CACCACGATGGTCCAAATCA-3’(反向引物)被用作PDE5的引物。5’ -ACCTTCAACACCCCAGCCA-3’(正向引物)和 5’ -CAGTGGTACGACCAGAGGCA-3’(反向引物)被用作肌動蛋白的引物(參見英國泌尿科期刊2006 (98)1259-1263)。所述TOE5在不同組織中的相對表達水平顯示于表I。在表I中的數(shù)據(jù)被呈現(xiàn)為平均值土標(biāo)準(zhǔn)差。
權(quán)利要求
1.一種磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物在減少皮膚皺紋的合成物的制造中的應(yīng)用。
2.如權(quán)利要求I所述的應(yīng)用，其特征在于，所述TOE5抑制劑選自以下化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物中的至少一種 5-[2_烯丙氧基-5-(4-甲基哌嗪基磺?；?苯基]-I-甲基-3-正丙基-1-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(哌嗪基磺?；?苯基]-I-甲基-3-正丙基-I，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮， 5- [2-乙氧基-5- (4-甲基哌嗪基磺?；?苯基]-I-甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮， 5-{2-乙氧基-5-[4-(2-丙基)哌嗪基磺?；鵠苯基}-1_甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮， 5-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥乙基)哌嗪基磺酰基]苯基}-I-甲基-3-正丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮， 1-甲基-5-[5-(哌嗪基磺?；?-2-正丙氧基苯基]-3-正丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮， 5- {5-[4- (2-羥乙基)哌嗪基磺?；鵠-2-正丙氧基苯基} -I-甲基-3-正丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并[4，3-d]嘧啶-7-酮， 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基-哌嗪-I-磺酰基)-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(4-羥基乙基哌嗪-I-磺?；?-苯基]-5，7- 二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2- [2-乙氧基-5- (4-羥基哌啶-I-磺?；?-苯基]_5，7- 二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1.2.4]三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(4-羥甲基哌啶-I-磺?；?-苯基]-5，7- 二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(3-羥基吡咯烷-I-磺?；?-苯基]-5，7- 二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羥乙基)-3-(5，7- 二甲基-4-氧代_3_1，4- 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺， N，N- 二乙基-4-乙氧基-3- (5，7- 二甲基-4-氧代-3，4- 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺， 2-[2-乙氧基-5- (4- (2-嘧啶基)-哌嗪-I-磺?；?-苯基]_5，7- 二甲基-3H-咪唑并-[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(嗎啉-4-磺?；?-苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并-[5，1-f][1.2.4]三嗪-4-酮， 2- [2-乙氧基-5- (1，4- 二氧雜-6-氮雜螺[4. 4]壬烷-6-磺酰基)-苯基]-5，7- 二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， N，N-雙-(2-甲氧基乙基)-4-乙氧基-3- (5，7- 二甲基-4-氧代-3-1，4- 二氫-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺， N- (3-異惡唑基)-4-乙氧基-3- (5，7- 二甲基-4-氧代_3_1，4- 二氫-咪唑并[5，1-f][1.2.4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺， 2-[2-乙氧基-5-(2 - t-叔丁基羰基氨基甲基嗎啉-4-磺?；?-苯基]-5，7- 二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-I-磺?；?苯基]-5，7-二甲基-3H-咪唑并[5，1-f][1.2.4]三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(3-羥基-3-甲氧基甲基吡咯烷-I-磺?；?-苯基]-5，7- 二甲基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-1， 2-[2-乙氧基-5-(4-苯基哌嗪-I-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-1， 2-[2-乙氧基-5-(4-乙基哌嗪-I-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-1， 2- [2-乙氧基-5- (4-甲基-I-氨基-哌嗪-I-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(4-羥乙基-I-氨基-哌嗪-I-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮， N，N- 二羥乙基氨基乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基(4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺， 2-[2-乙氧基-5-(4-二乙氧基磷酰甲基-哌嗪-I-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(4-二乙氧基磷酰甲基-哌啶-I-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4〕三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(4-羥基-哌啶-I-磺?；?苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪一4-酮， 2-{2-乙氧基-5-[4-(2-羥基-乙基)_哌嗪-I-磺?；鵠苯基}-5_甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-{2-乙氧基-5- [4- (3-羥基-丙基)-哌嗪-I-磺酰基]-苯基} -5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， N-烯丙基-4-乙氧基-N- (2-羥基乙基)-3- (5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫咪唑并[5，1-f] [I，2，4]三嗪-2-基)苯磺酰胺， N-乙基-4-乙氧基-N-(2-羥基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺， N，N- 二乙基-4-乙氧基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫-咪唑并[5，1-f][1.2.4]三嗪-2-基)苯磺酰胺， N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)4-乙氧基-苯磺酰胺， N- (2-N, N-二甲基乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][I, 2，4〕三嗪-2-基)-4_乙氧基-苯磺酰胺，N-[3-(I-嗎啉基)丙基]-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺， N-{3-[I-(4-甲基)哌嗪基]-丙基}-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基苯磺酰胺， 2-{2-乙氧基-5-[4-2-甲氧基乙基)_哌嗪-I-磺?；鵠-苯基}-5_甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2- {2-乙氧基-5- [4- (2-N，N- 二甲基乙基)-哌嗪-I-磺?；鵠-苯基} _5_甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮， 2- {2-乙氧基-5- [4- (3-N, N- 二甲基-丙基)-哌嗪_1_磺?；鵠-苯基} _5_甲基_7_丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮， 2- [2-乙氧基-5- (4- 二氧戊環(huán)基-哌啶-I-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-1， 2-[2-乙氧基-5-4-(5-甲基-4-氟乙烯醚羰基)-哌嗪-I-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮， 2-{2-乙氧基-5-[4-乙酰基哌嗪-I-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-{2-乙氧基-5-[4-甲酰基哌嗪-I-磺?；鵠-苯基}-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2- [2-乙氧基-5- (3- 丁基斯德酮亞胺)-I-磺酰基)-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 5-甲基-2-[5-(4-甲基-哌嗪-I-磺?；?-2_丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-[5-(4-羥基哌啶-I-磺?；?-2_丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2, 4]三嗪-4-酮， 2-[5-(4-羥甲基哌啶-I-磺酰基)-2_丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-{5- [4- (2-羥乙基)-哌嗪-I-磺酰基]-2-丙氧基-苯基}-5_甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮， N- (1，I- 二氧代四氫-I λ 6-噻吩-3-基)-3- (5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， N-(2- 二甲基氨基乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4_丙氧基-苯磺酰胺， 3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3,4-二氫-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-N- (3-嗎啉-4-基-丙基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， N，N-雙-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， N-(3-羥基芐基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， N-乙基-N-(2-羥乙基)-3-(5_甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， N- (3-乙氧基丙基)-3- (5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， 2-[5 (4-羥基哌啶-I-磺?；?-2-丙氧基-苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 3-5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-吡啶-4-基-苯磺酰胺， N，N-二乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三 嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， 1-[3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)_4_ 丙氧基苯磺?；鵠-哌唳-4-羧酸， 5-甲基-2-[5-(嗎啉-4-磺?；?2-丙氧基-苯基]-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f][1,2,4]三嗪-4-酮， N-(2-羥乙基)-N-甲基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， N-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-N-丙基-苯磺酰胺， N-[2-(3，4-二甲氧基-苯基)乙基]-N-甲基-3-(5-甲基_4_氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， N-烯丙基-N-(2-羥乙基)-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫咪唑并[5，1-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， N-烯丙基-N-環(huán)戊基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f][I, 2，4]三嗪-2-基)-4-丙氧基-苯磺酰胺， N-烯丙基-N-乙基-3-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-4-丙氧基苯磺酰胺， 2-[2-乙氧基-4-甲氧基-5-(4-甲基哌嗪-I-磺?；?_苯基]-5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮， 2-{2-乙氧基-5- [4- (2-羥乙基)-哌嗪-I-磺?；鵠-4-甲氧基-苯基} -5-甲基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-4-酮， 4-乙氧基-N-乙基-N-(2-羥乙基)-2-甲氧基-5- (5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫咪唑并[5，1-f] [I, 2，4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺， 4-乙氧基-N-(4-乙氧基苯基)-2-甲氧基-5-(5-甲基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-苯磺酰胺， 4-乙氧基-N-乙基-N- (2-羥基乙基)-3- (5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)苯磺酰胺， N-(2-甲氧基乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙基苯磺酰胺， N，N-雙-(2-甲氧基乙基)-3- (5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4- 二氫咪唑并[5，1-f][1，2，4〕三嗪-2-基)-4_乙基苯磺酰胺，2- [5- (4-羥基哌啶-I-磺?；?-2-乙氧基苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-[5-(4-羥甲基哌啶-I-磺?；?-2-乙基-苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2- {2-乙氧基-5- [4- (2-羥乙基)-哌嗪-I-磺?；鵠-苯基} -5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 2-[2-乙氧基-5-(4-甲基哌嗪-I-磺?；?_苯基]-5-乙基-7-丙基-3H-咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-4-酮， 3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3-1,4-二氫咪唑并[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-N- (3-嗎啉-4-基-丙基)-4-乙基苯磺酰胺， N-(2-羥乙基)-3-(5-乙基-4-氧代-7-丙基-3，4-二氫-咪唑[5，1-f] [1,2,4]三嗪-2-基)-4-乙氧基-N-丙基-苯磺酰胺， 順式-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-(4-吡啶基甲基)_6_(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2' ,Ii :6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮， 順式-2，3,6, 7，12，12a-六氫-6-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基)_2_甲基-吡嗪并[2'，1' :6，I]吡啶并〔3，4-b]吲哚-1，4-二酮， 順式-2，3，6，7，12，12a-六氫-6-(5-溴-2-噻吩基)-2-甲基-吡嗪并[2'，1' :6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4- 二酮， 順式_2，3，6，7，12，12a_六氧_2_ 丁基_6_ (4_甲基苯基)-批嚷并[2' , I' :6，I]批啶并[3，4-b]吲哚基1，4_ 二酮， (6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫_2_異丙基_6_(3，4-亞甲二氧基苯基)_吡嗪并[2'，1' 6, I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮， (6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-2-環(huán)戊基_6_(3，4-亞甲二氧基苯基)_吡嗪并[2'，1' :6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮， (61 ，12&10-2，3，6，7，12，12&-六氫-2-環(huán)丙基-6-(4-甲氧基苯基)-吡嗪并[2'，1':·6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-I, 4- 二酮， (6R, 12aR) -2, 3, 6, 7, 12, 12a- /K氧-6- (3-氣-4-甲氧基苯基)-2-甲基-批嚷并[21 ,I' 6, I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4- 二酮， (6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a_六氫-2-甲基_6_(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2'，I' :6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-I, 4- 二酮， (6R，12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氫-6-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡嗪并[2'，1' :6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4- 二酮， (5AR，12R，14aS)-l，2，3，5,6, 11，12，14a-八氫-12-(3，4-亞甲二氧基苯基)-吡咯并[I u,2,,4f ,5f ]吡嗪并[2' ,Ii :6，I]吡啶并[3，4-b]吲哚-5-1，4-二酮， 5-[2-乙氧基-5-(異丙基酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(芐基磺?；?苯基]-I-甲基-13-異丁基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮，· 5- [2-丙氧基-5-(異丙基酰胺磺?；?苯基]- I-甲基-3-丙基- I，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(異丙基酰胺磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(丙氨基磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基_5-(丙氨基磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-( 丁基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5- [2-乙氧基-5- (2- 丁基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5-[2-乙氧基-5-(環(huán)丙基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(環(huán)丙 基氨基磺酰基)苯基]-I-乙基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(環(huán)丙基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基_5-(芐基磺?；?苯基]-1_甲基-13-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-丙氧基_5-(芐基磺?；?苯基]-I-甲基-13-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基_5-(芐基磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(4-氟苯基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5- [2-乙氧基-5- (4 - t- 丁基氨基磺酰基)苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5- [2-乙氧基-5- (4 - t- 丁基氨基磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(4-異丙基苯基酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5- [2-乙氧基-5- (4-氟苯基氨基磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5- [2-丙氧基-5- (4-吡啶酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶酰胺磺?；?苯基]-I-乙基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5- [2-乙氧基-5- (4-吡啶酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-13-異丁基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5- [2-丙氧基-5- (3-吡啶酰胺磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶酰胺磺酰基)苯基]-I-乙基-3-丙基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5- [2-乙氧基-5- (3-吡啶酰胺磺酰基)苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮5- [2-丙氧基-5- (4-吡啶甲基氨基磺酰基)苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5-[2-乙氧基-5-(4-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-1_甲基-13-異丁基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5- [2-乙氧基-5- (3-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5-[2-乙氧基-5-(3-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5- [2-丙氧基-5- (3-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5-[2-乙氧基-5-(2-吡啶甲基氨基磺酰基)苯基]-I-甲基-3-異丁基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5- [2-丙氧基-5- (2-吡啶甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮 5-[2_丙氧基-5-(l-甲基-3-吡咯烷基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1,6-二氫-7Η-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(I-甲基-3-吡咯烷基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1,6-二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2_丙氧基-5-(l-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7Η-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(l-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7Η-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2_丙氧基-5-(l-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7Η-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(l-甲基-3-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7Η-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2_丙氧基-5-(l-乙基-3-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7Η-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(l-乙基-3-吡咯烷基甲基氨基磺?；?苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7H-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2_丙氧基-5-(l-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-I-甲基-3-丙基-1，6- 二氫-7Η-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， 5-[2-乙氧基-5-(l-甲基-2-吡咯烷基甲基氨基磺酰基)苯基]-I-甲基-3-異丁基-1，6- 二氫-7Η-吡唑并(4，3-d)的嘧啶-7-酮， (S) -2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- [N- (2-嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶， 2- (6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)_4_ (3-氰基-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶， 2-(5, 6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4_(3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)氨基甲酰基]嘧啶， 2- (6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)_4_ (3-氰基-4-甲氧基芐基氨基)-5_[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶， 2- (6，7- 二氫-5H-吡咯并[3，4-b]吡啶-6-基)_4_ (3-氰基-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠嘧啶， S) -2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- [N- (2-嗎啉代乙基氨基甲酰基)氨基甲?；鵠嘧啶 2- [ (2S) -2-羥甲基-I-吡咯烷基]-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)_5_ [N- [ [ (2R) -4-甲基-2-嗎啉基]甲基]氨基甲酰基]嘧啶， 2- [ (2S) -2-羥甲基-I-吡咯烷基]-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)_5_ [N- [ [ (2S) -4-甲基-2-嗎啉基]甲基]氨基甲?；鵠嘧啶， (S) -2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-(N- (4-嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶， 2- (4-甲基-3-氧代-I-哌嗪基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- [N-(反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲?；鵠嘧啶， 2- (4-甲酰基-I-哌嗪基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- [N-(反式-4-羥基環(huán)己基氨基甲?；?氨基甲酰基]嘧啶， 2-(5, 6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4_(3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-(反式-4-羥基環(huán)己基)氨基甲?；鵠嘧啶， 2-[順式-1，5-雙(羥甲基)-1_吡咯烷基]-4-(3_氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶， 2-(5, 6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4_(3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5- [N- (2-嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶， 2-(5, 6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)-4_(3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基]嘧啶， 2-(5, 6，7，8-四氫-1，7- 二氮雜萘-7-基)_4_(3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-(2-嗎啉代乙基)氨基甲酰基]嘧啶， (S)-2-(2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-乙酰基嘧啶， (S) -2-(2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4-(3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5-〔N-(4-噠嗪甲基)氨基甲?；鵠嘧啶， (S) -2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- [N- (5-嘧啶基)氨基甲?；鵠嘧啶， (S) -2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- [N- (2-吡啶基甲基)氨基甲酰基]嘧啶，(S) -2- [N- (2-嘧啶基)氨基甲酰基]-3- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- [2-羥甲基-I-吡咯烷基]吡嗪 (S) -2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- [ (2-嗎啉代乙基)羰基]嘧啶， 2-(5, 6，7，8-四氫咪唑并〔1，2-a]吡嗪-7-基)-4_(3_氯_4_甲氧基芐基氨基)-5-[N-[(4-甲基-2-嗎啉基)甲基]氨基甲?；鵠嘧啶， (S) -2- [N- (2-嗎啉代乙基)氨基甲?；鵠-3- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)吡嗪， 2-[N- (2-嘧啶基)氨基甲酰基]-3- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- (5，6，7，8-四氫咪唑并[1，2-a]吡嗪-7-基)吡嗪， (S) -2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5- [ (2-甲氧基乙基)羰基]嘧啶， (S)-2- (2-羥甲基-I-吡咯烷基)-4- (3-氯-4-甲氧基芐基氨基)-5 - [N-(I, 3，5-三甲基-4-吡唑基氨基甲?；?氨基甲?；鵠嘧啶。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述TOE5抑制劑是選自西地那非、伐地那非，、他達拉非、烏地那非、阿伐那非及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑化物或水合物中的至少一種。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種有效地減少皮膚皺紋的組合物。所述組合物包含或使用一種磷酸二酯酶5(PDE5)抑制劑作為活性成分。還公開了一種使用該組合物減少皮膚皺紋的方法。
文檔編號A61Q19/08GK102970965SQ201180018099
公開日2013年3月13日 申請日期2011年4月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年4月5日
發(fā)明者李壽敏, 李秀憲, 柳根鎬, 李峰鏞, 金載善, 吳政勛, 全藝智 申請人:Sk化學(xué)公司