專利名稱：合成適用作CPLA₂抑制劑的C-2、C-3取代的N-烷基化吲哚的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及制備適用作CPLA2抑制劑的經(jīng)取代的吲哚的方法和在彼方法中的中間 化合物。
背景技術：
用于烷基化C-3位吲哚的方法在此項技術中已為我們所熟知。已研究不同金屬陽 離子、堿濃度和催化劑對在堿性條件下吲哚的相轉移烷基化作用的影響。也可用催化量的 酸來進行吲哚的烷基化作用。三氟乙酸和三乙基硅烷已組合用于同時烷基化和還原C-3位 吲哚。然而，三氟乙酸與諸如二苯甲基的某些酸敏感性官能基不相容。用于制造N-烷基化吲哚的已知方法一般需要昂貴的材料和加工。因此需要制造 N-烷基化吲哚的有效且經(jīng)濟的方法。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供制備式1化合物的方法
1J1H Π R4
oSD
1
f其包含使式2化合物與式3化合物反應<formula>formula see original document page 4</formula>以制備式4中間化合物的步驟<formula>formula see original document page 4</formula>其中R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述來定義。反應是在堿、鈀催化劑和銅催化劑 存在下發(fā)生。隨后將式4化合物轉化為式1化合物。本發(fā)明進一步包含式3化合物和式4化合物以及制備式3化合物和式4化合物的方法。


無
具體實施例方式以上式3化合物與N-取代的2-碘-4-氯苯胺的偶合反應取決于苯胺氨基取代基 的性質而需要不同反應條件。例如，當氨基取代基為三氟乙?；鶗r，反應在中等溫度下(例 如，小于50°C )以相對低水平的催化劑(例如，約1摩爾％ Pd催化劑和2摩爾％ CuI)實 現(xiàn)。然而，當氨基取代基為二苯甲基時，需要更多的Pd催化劑(例如，約5摩爾％或更多)， 這會增加成本以及合成和純化的復雜性。已發(fā)現(xiàn)倘若銅催化劑以至少約5摩爾％存在且使用至少約2當量(即，約200摩 爾％)的堿，那么當減少鈀催化劑的量(例如，約0.5摩爾％到約1.5摩爾％ )時，式2化 合物與式3化合物的偶合反應會有效地進行而以高產率產生式4化合物。使用較少的鈀催 化劑使得本發(fā)明方法更為有效且經(jīng)濟。本發(fā)明提供制備式1化合物的方法<formula>formula see original document page 5</formula>其包含使式2化合物與式3化合物反應<formula>formula see original document page 5</formula>
以產生式4中間化合物的步驟<formula>formula see original document page 5</formula>>其中R1、R2、R3和R4各自獨立地選自由以下各基組成的群組Η、鹵素、-CN、-C HO、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-C1^6 烷基、-C1^6 烷氧基、-NH2、-NH (C1^6 烷基)、-N (C1^6 烷基)2 和-NHC (0) -C1^6烷基；且R5選自由H和-C (0) O-Cp6烷基組成的群組。所述反應是在堿、鈀 催化劑和銅催化劑存在下發(fā)生。隨后將式4化合物轉化為式1化合物。在一些實施例中，R1、R2、R3和R4各自獨立地選自由以下各基組成的群組Η、鹵 素、-CF3和-CV6烷基。在某些實施例中，R1為H，R2為Cl，R3為Cl且R4為H。在其他實施 例中，R1為-CF3, R2為H，R3為H且R4為H。在反應混合物中可存在至少約2當量(例如，約2-4當量，或約3當量)的堿。適 合的堿包括，例如三烷基胺(例如，其中烷基具有1-6個碳原子，諸如二異丙基乙胺或三乙胺)、堿金屬碳酸鹽(例如，碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或碳酸銫)、堿金屬碳酸氫鹽(例如，碳 酸氫鋰、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀或碳酸氫銫)、堿土金屬碳酸鹽(例如，碳酸鎂、碳酸鈣或碳酸 鋇)、和堿土金屬碳酸氫鹽(例如，碳酸氫鎂、碳酸氫鈣或碳酸氫鋇)。鈀催化劑可以約0. 5摩爾％到約1. 5摩爾％存在?？墒褂眠m用于Sonogashira型 偶合反應的任何鈀催化劑，例如包括PdCl2 (PPh3) 2、Pd (PPh3) 4、Pd (CN) 2Cl2、Pd (OAc) 2和PdCl2 與諸如PPh3、P (環(huán)己基)3或P (叔丁基)2甲基的適當?shù)撵⑴湮换黄?。銅催化劑可以至少約5摩爾％ (例如，5摩爾％到約15摩爾％，或約10摩爾％ ) 存在?？墒褂眠m用于Sonogashira型偶合反應的任何銅催化劑，例如包括碘化銅(CuI)。通?？稍诘蛪合峦ㄟ^蒸餾產物混合物來移除有機堿(例如，三烷基胺)。可在當通 過添加諸如水的抗溶劑來沉淀式4化合物時添加諸如異丙醇的醇以保持所溶解的較少量 雜質，此舉排除從水溶性無機堿(例如，堿金屬和堿土金屬碳酸鹽和碳酸氫鹽)分離產物的 需要。使用本發(fā)明方法，可以至少約90%的產率和至少約95%的純度獲得式4化合物。
式4化合物可與碘化銅反應以產生式5化合物
(Χ
5
ο式5化合物可與式6化合物反應
χ
j^^l^C^Cw 烷基
rAv

6以產生式7化合物<formula>formula see original document page 7</formula>式7化合物可與堿反應以移除酯CV6烷基且產生式1化合物。式7化合物可通過 在與堿反應之前的結晶作用而分離，或另外，式7化合物可無需先前純化而與堿反應。式1化合物可例如通過由諸如乙醇的醇的再結晶來純化。式2化合物可通過在諸如有機磺酸(例如，苯磺酸、對甲苯磺酸或其類似物)的存 在下于質子惰性溶劑(例如乙腈、甲苯或其類似物)中使2-碘-4-氯苯胺(例如，通過對 氯苯胺的碘化作用或通過此項技術中已知的任何其他方法來獲得)與二苯基甲醇反應來 制備。在一些實施例中，此反應緩慢進行且需要緩慢添加二苯基甲醇到2-碘-4-氯苯胺中 以達成良好的產率。可通過將反應加熱(例如)到至少約75°C或至少約80°C或加熱到溶 劑的回流溫度而在不降低產物產率或純度的情況下減少添加和反應時間?？赏ㄟ^沉淀和過 濾，接著用溶劑(例如，甲醇)研磨以移除雜質來純化由此產生的式2化合物。通過此方法 可以至少約90%的純度(例如，約98-99% )獲得化合物。式3化合物可通過在堿存在下使式8化合物與式9化合物反應來制備<formula>formula see original document page 7</formula>
其中R5為-C^O^-Ch烷基(例如，叔丁氧基羰基)。本發(fā)明也提供根據(jù)上述方法來制備式4化合物的方法<formula>formula see original document page 8</formula>本發(fā)明進一步提供式4化合物。本發(fā)明進一步提供式3化合物
<formula>formula see original document page 8</formula>其中R1、R2、R3和R4各自獨立地選自由以下各基組成的群組H、鹵素、-CN、-C HO、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-C1^6 烷基、-C1^6 烷氧基、-NH2、-NH (C1^6 烷基)、-N (C1^6 烷基)2 和-NHC (0) -C1^6烷基；且R5選自由H和-C (0) O-CV6烷基組成的群組。在一些實施例中，R1、 R2> R3和R4各自獨立地選自由以下各基組成的群組H、鹵素、-CF3和-Cp6烷基。在某些實 施例中，R1為H，R2為Cl，R3為Cl且R4為H。在其他實施例中，R1為-CF3, R2為H，R3為H且 R4為H。在另外其他實施例中，R1為CH3, R2為H，R3為H且R4為CH3。式3化合物的實例包 括N-丁-3-炔基-C-(2，6-二甲基苯基)甲磺酰胺、N-丁-3-炔基-C-(3，4-二氯苯基)甲 磺酰胺和N- 丁 -3-炔基-C-(2-[三氟甲基]苯基)甲磺酰胺。如本文所用術語摩爾％是指反應物的摩爾數(shù)與式2化合物或式3化合物的摩爾數(shù) (其中較少者)的比率。如本文所用術語鹵素是指氟、氯、溴和碘。術語烷基包括(例如)1到6個碳原子 的直鏈和支鏈烷基。術語烷氧基是指-ο-烷基，其中烷基如上所述來定義。本發(fā)明的一實施例如下于流程1中顯示。流程1<formula>formula see original document page 9</formula>在式2化合物與式3化合物之間的反應中，約一半的鈀催化劑可在第一混合物中 與式3化合物組合，且另一半可在第二混合物中與式2化合物、CuI和堿組合。可接著將第 一混合物緩慢添加到第二混合物中?？沙恋硎?化合物且通過過濾，將大塊鈀催化劑留置于母液溶液中來回收呈固體 形式的式4化合物。如果將鈀催化偶合反應和吲哚環(huán)化反應連在一起，那么可(例如)通 過用N-乙?；腚装匪崴芤合礈煊袡C產物層(此項技術中已知的程序)在萃取處理期 間移除鈀催化劑。如果需要額外的鈀萃取，那么也可洗滌固體沉淀物。在萃取鈀催化劑之后，于質子惰性溶劑中使式4化合物與碘化銅反應以引起吲哚 環(huán)化反應。如果R5基團為氨基甲酸酯(例如，叔丁氧基羰基)，那么其將在此步驟中移除。 當此反應在更高溫度下進行時，環(huán)化反應的速率一般更快且在產物中發(fā)現(xiàn)更少雜質。適合的溶劑包括DMF、DMA或其類似物。反應一般在至少約100°C，優(yōu)選地在約145_155°C的溫度 下進行。雖然反應物可一齊混合，但優(yōu)選的是緩慢添加式4化合物到碘化銅的熱溶液中，尤 其當反應以大規(guī)模進行時。式6化合物可通過此項技術中已知的任何方法來獲得，例如，通過在碳酸氫鈉、四 丁基-溴化銨和乙酸鈀(II)于DMF中的攪拌懸浮液中使相應的4-碘苯甲酸烷酯與烷基醇 反應來獲得。式6化合物可如以下流程2中所示(例如)通過形成偏亞硫酸氫鹽6a來純 化。流程2
<formula>formula see original document page 10</formula>例如，式6化合物可溶解于適合的有機溶劑(例如，甲苯)中且通過添加偏亞硫酸 氫鹽水溶液而轉化為偏亞硫酸氫鹽6a。雖然流程2包括偏亞硫酸氫鈉(Na2S2O5)作為反應 物，但也可使用其他偏亞硫酸氫鹽(例如，偏亞硫酸氫鉀、偏亞硫酸氫鈣)。有機層的分離會 移除有機雜質?？山又ㄟ^使偏亞硫酸氫鹽6a與堿(例如，碳酸鉀)在水-乙酸乙酯混合 物中反應且分離乙酸乙酯層以分離化合物而將保持溶解于水層中的偏亞硫酸氫鹽6a轉化 回為式6化合物。使用此方法，可分離出純度大于約95%的式6化合物。在本發(fā)明的一實施例中，使式5化合物和式6化合物與三氟化硼醚合物、三氟乙酸 和三乙基硅烷于二氯甲烷中反應以產生式7化合物?？赏ㄟ^用堿(例如，含水NaOH和THF于乙醇中的混合物)來處理，繼之降低pH值 (使用，例如諸如含水乙酸的酸)以產生式1化合物而將式7化合物轉化為式1化合物?？?例如通過減少溶劑體積和降低溫度來沉淀產物。優(yōu)選地，在先前未分離式7化合物的情況下將式7化合物轉化為式1化合物。或 者，可例如通過蒸發(fā)溶劑以產生濃縮溶劑(syrup)且接著將濃縮溶劑與乙醚和晶種一起攪 拌而在轉化前結晶式7化合物?；衔镆部蓮拇?例如，甲醇、乙醇、異丙醇和其類似物) 或任何其他適合的溶劑結晶。式1化合物可通過從多種溶劑系統(tǒng)(例如，甲苯、甲苯/庚烷混合物、乙酸乙酯/ 庚烷混合物和其類似物)再結晶來純化。已顯示從100%乙醇再結晶會有效地在不降低產 率的情況下純化化合物。流程3說明用于制備式3化合物的途徑。流程3<formula>formula see original document page 11</formula>
如流程3中所說明，式8化合物可通過如下步驟來制備例如使磺酰氯10與氨 水或氣態(tài)氨反應以形成磺酰胺11，磺酰胺11可接著(例如)通過與叔丁氧基羰基酸酐 (B0C-酸酐)反應而以氨基甲酸酯形式受到保護。反應可在高溫下(例如，約45°C)于諸 如甲苯的溶劑中且在4-二甲氨基吡啶(DMAP)和三乙胺(Et3N)存在下進行。式9化合物可通過使3- 丁炔-1-醇與4-氯苯磺酰氯于甲苯中在三乙胺存在下反 應來制備。在此反應中，方便地將反應溫度保持在低于約20°C，這是由于三乙胺鹽酸鹽副產 物會沉淀且易于通過過濾來分離。可(例如)通過減少溶劑體積和添加丙醇和冷水來使產 物從溶液沉淀。在根據(jù)本發(fā)明的一實施例中，式8化合物與式9化合物之間的反應是在高溫下 (例如，50-55°C )在碳酸鉀顆粒或粉末存在下于DMF中發(fā)生。流程2的最后一步(移除叔 丁氧基羰基(BOC))是可選的，由于可在流程1的反應中使用任一種化合物。式8化合物與式9化合物的反應為高炔丙基化反應的一實例。高炔丙基化作用一 般涉及使用含有諸如鹵素或甲苯磺酸根的離去基的高炔丙基前驅體的SN2反應。然而，此項 技術中已知的方法不可適于較弱的親核試劑，尤其如果化合物包括堿敏感性官能基的話。 已顯示三氟甲磺酸根基團(CF3SO3-)為良好的離去基，但相對昂貴。此項技術中已知的用于 引入高炔丙基的較緩和方法涉及與3- 丁炔-1-醇和三苯膦的Mitsimobu型反應。然而，此反應具有較差的原子經(jīng)濟性。使用本發(fā)明方法，sn2-型高炔丙基化反應可在相對緩和條件下通過使用離去基對 氯苯基磺?；鶃磉_成。高炔丙基化反應在如下流程4中顯示，其中Nu表示親核試劑。
流程4除了相對低的成本和緩和的條件之外，此方法也具有如下優(yōu)勢可以高產率來制 備的式9化合物為固體且在室溫下延期存儲穩(wěn)定。使用式9化合物的高炔丙基化作用的選 擇性是通過使用僅稍微摩爾過量(< 10%)的式9化合物實現(xiàn)本文所述實例中的高炔丙基 化作用的高產率(約90%)來說明?？墒褂帽景l(fā)明方法來合成的化合物的實例包括那些其中基團禮_4具有以下表格中 所示的組合中的一者的化合物化合物r1rarar1
ach3hhh
bch3hhch
ccf3hhh
dhcf3hh
ehhcf3h
fcf3hhcf
ghhcih
hcihhh
icihcih
jhcicih
khcihh
locf3hhh展示以下實例來說明本發(fā)明的某些實施例，且不應解釋為限制本發(fā)明的范圍。實例1 二苯甲基-(4-氯-2-碘-苯基)_胺經(jīng)1小時將二苯基甲醇(13. 5g，73. 3mmol)和乙腈(56mL)的溶液添加到 2-氯-4-碘苯胺(16g，63. lmmol)、苯磺酸(0. 323g，2. Ommol)和乙腈(53mL)的溫的(80°C ) 攪拌溶液中。將溶液維持在80°C歷時另外2. 5小時。使混合物冷卻到室溫。經(jīng)1小時將水 (31ml)添加到攪拌混合物中。將混合物在室溫下攪拌2小時。通過過濾收集固體產物。將 固體產物與甲醇(67ml)組合且溫至回流歷時30分鐘。使混合物冷卻到室溫。將純化產物 通過過濾收集、用甲醇(2X10ml)洗滌并真空干燥以得到22. 3g具有99%純度(通過HPLC 來確定)的二苯甲基_(4_氯-2-碘-苯基)-胺。熔點107-110。
實例2 4-氯-苯磺酸丁 -3-炔酯將3-丁炔-1-醇(365g，5. 21mol)、三乙胺(526g,5. 21mol)和甲苯(419mL)的溶 液添加到4-氯苯磺酰氯(1.0kg，4. 74mol)和甲苯(2. 10L)的冷卻(0_5°C )攪拌溶液中。 在添加期間將反應溫度維持在低于20°C。反應期間產生三乙胺鹽酸鹽的沉淀。在室溫下攪 拌反應混合物歷時2-4小時。通過過濾分離三乙胺鹽酸鹽副產物并用甲苯(2X350ml)洗 滌。濃縮經(jīng)組合的濾液以在減壓下高于45°C移除甲苯以將殘余物維持為液體。將2-丙醇 (1. 20L)添加到殘余物中且將攪拌溶液冷卻到20-25°C0經(jīng)15分鐘添加水(1. 80L)。將產 物和溶劑的漿液冷卻到0-5°C且攪拌1小時。將白色固體產物通過過濾收集、用33%含水 2-丙醇(v/v)洗滌且真空干燥以得到具有99%純度(通過HPLC來確定)的4-氯-苯磺 酸丁 -3-炔酯。實例3 (3，4- 二氯-苯基)-甲磺酰胺經(jīng)2小時將(3，4- 二氯-苯基)-甲磺酰氯(500g, 1. 93mol)和丙酮(470mL)的溶 液添加到冷卻的(0-5°C )攪拌的濃氫氧化銨(28%,900mL,227g NH3,13. 3mol)中。添加 期間將反應混合物維持在低于12°C。使反應混合物溫到室溫且攪拌1小時。將水(900ml) 添加到反應混合物中且將其攪拌1小時。將白色固體通過過濾收集、用冷水(2X500ml)洗 滌且真空干燥以得到375g(81% )具有99%純度(通過HPLC來確定)的(3，4_ 二氯-苯 基)_甲磺酰胺。實例4 胺基甲酸，[(3,4- 二氯苯基甲基)_磺?；鵠-1，1- 二甲基乙酯經(jīng)1. 5小時將二碳酸二 -叔丁酯(390g, 1. 79mol)和甲苯(740mL)的溶液添加到 (3，4-二氯-苯基)-甲磺酰胺(370g，l. 54mol)、4-二甲氨基吡啶(18. 8g，0. 154mol)、三乙 胺(234g，2.32mol)和甲苯(3. 0L)的溫(45°C )的攪拌混合物中。于45°C下將反應混合物 攪拌2小時。將反應混合物冷卻到0-5°C。將四氫呋喃(185mL)添加到反應混合物中。經(jīng) 1小時將10%磷酸水溶液添加到反應混合物中，維持< 5°C的內部溫度。收集有機相且用 2. 5%碳酸氫鈉水溶液(2.0L)洗滌。將經(jīng)組合的水相用四氫呋喃(200mL)洗滌。于減壓下 將經(jīng)組合的有機相濃縮到2. 5L的體積。于冰浴中冷卻混合物，且經(jīng)15分鐘饋入庚烷(3. 7L) 以完成產物沉淀。于0-5°C下攪拌混合物1-2小時。通過過濾收集、用庚烷(2X750mL)洗 滌且于<35°C下真空干燥所述產物以得到463g(88%)具有98%純度(通過HPLC來確定) 的胺基甲酸，[(3，4_ 二氯苯基甲基)磺酰基]-1，1-二甲基乙酯。實例5 :N-B0C-N- 丁 _3_炔基-(3，4_ 二氯-苯基)-甲磺酰胺將胺基甲酸，[(3，4_ 二氯苯基甲基)磺?；鵠-1，1_ 二甲基乙酯(443g，l. 13mol)、 4-氯-苯磺酸丁-3-炔酯(332. 5g，l. 36mol)、顆粒狀碳酸鉀(359g,2. 60mol)和 N，N_ 二甲 基甲酰胺(1.38L)的混合物攪拌組合并且溫到55°C。將混合物攪拌且維持在50-55°C下歷 時21小時。以4小時的時間間隔添加碳酸鉀的額外饋料(約40g)。將混合物冷卻到30°C。 通過過濾移除碳酸鉀。將碳酸鉀濾餅用DMF(2250mL)洗滌。經(jīng)30分鐘將水(600mL)添加到 攪拌濾液中。在完成水添加之后在室溫攪拌混合物歷時1-2小時。通過過濾收集且用50% v/v含水甲醇(2X350mL)洗滌固體。在< 50°C下真空干燥產物以得到412g(81 % )具有 99%純度(通過HPLC來確定)的N-B0C-N- 丁 -3-炔基-(3，4- 二氯-苯基)-甲磺酰胺。實例6 :N-叔丁氧基羰基-N- {4- [2_ ( 二苯甲基-氨基)_5_氯-苯基]-丁 _3_炔 基} -C- (3,4- 二氯苯基)-甲磺酰胺
經(jīng)8小時將N-B0C-N- 丁 _3_炔基-(3，4_ 二氯-苯基)-甲磺酰胺(347g，
0.885mol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II) (3. 50g，4. 99mmol)和DMF(700mL)的溫(45°C )溶液緩 慢添加到二苯甲基-(4-氯-2-碘-苯基)-胺(350g，0. 833mol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II) (3. 5g，4. 99mmol)、碘化銅(I) (20. 0g，0. 105mol)、三乙胺(259g，2. 56mol)禾口 DMF(250mL)的 溫(55°C)的攪拌混合物中。在完成添加之后將反應混合物攪拌且維持在55°C歷時30分 鐘。在減壓下使用40-45°C的熱浴溫度將反應混合物蒸餾以移除三乙胺。經(jīng)由硅藻土墊過 濾反應混合物。用DMF(40mL)洗滌所述墊。將2-丙醇(280mL)添加到濾液中。將混合物溫 到55°C。經(jīng)1小時將水(280mL)緩慢添加到攪拌的混合物中。在完成水添加之后將攪拌的 混合物維持在55°C歷時30分鐘。將混合物冷卻到10°C。將固體產物通過過濾收集且用冷 l/l(v/v)IPA/水(2X300mL)洗滌。于< 50°C下真空干燥固體以得到具有98%純度(通過 HPLC來確定)的N-叔丁氧基羰基-N- {4- [2- ( 二苯甲基-氨基)-5-氯-苯基]-丁 -3-炔 基} -C- (3,4- 二氯苯基)-甲磺酰胺(534. 5g，94% ) 實例7 :N-[2-(l-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]_C_(3，4_ 二氯-苯 基)_甲磺酰胺經(jīng)1小時將N-叔丁氧基羰基-N-{4-[2-( 二苯甲基-氨基)-5_氯-苯 基]-丁-3-炔基}-C-(3，4-二氯苯基)-甲磺酰胺(400g，0. 585mol)和N，N-二甲基乙酰 胺(800mL)的溶液緩慢添加到碘化銅(I) (12. 2g，0. 064mol)和N，N_ 二甲基乙酰胺(740mL) 的熱(150°C)的攪拌混合物中。將反應混合物攪拌且維持在150°C下歷時另外2小時。將 反應混合物冷卻到40°C。經(jīng)由硅藻土墊過濾混合物且將所述墊用IPA(2X100mL)洗滌。 將IPA(1400mL)的額外饋料添加到濾液中。將混合物攪拌且溫到60°C。經(jīng)30分鐘將水 (2.2L)添加到混合物中，將內部溫度維持在55-60°C。將混合物保持在60°C歷時30分鐘， 接著將其冷卻到5°C。通過過濾收集固體產物且將濾餅用冷的IPA/水(3/2v/v，2X200mL) 洗滌。于< 50°C真空干燥固體以得到具有98%純度(通過HPLC來確定)的N-[2-(l-二 苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(3，4-二氯-苯基)-甲磺酰胺(338g,99% )實例8 4- {3-[1- 二苯甲基-5-氯-2- (2_ {[(3,4- 二氯芐基)-磺?；鵠氨基}乙 基)-lH-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸經(jīng)10分鐘將三氟化硼醚合物(50. 7g，0. 357mol)和二氯甲烷(83mL)的溶液添加 到N-[2- (1- 二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C- (3，4- 二氯-苯基)-甲磺酰 胺(275g，0. 471mol)、三乙基硅烷(1. 42mol)、4_ (3-側氧基-丙基)-苯甲酸乙酯(213. 6g，
1.04mol)和二氯甲烷(2.6L)的經(jīng)攪拌的冷卻(_20°C )混合物中。觀察放熱量且使反應溫 度升到-13°C。使反應混合物冷卻且維持在-20°C。在完成三氟化硼的添加之后經(jīng)30分鐘 將三氟乙酸(53. 7g，0. 471mol)添加到反應混合物中。于_20°C攪拌反應混合物2小時。將 反應混合物添加到碳酸氫鈉(127g，1.51mol)和水(1.37L)的攪拌溶液中。經(jīng)由硅藻土墊 過濾混合物且將所述墊用二氯甲烷(50mL)洗滌。分離層。將水層用二氯甲烷(200mL)洗 滌。于周圍壓力下將經(jīng)組合的有機層濃縮到1. 1L。將乙醇(1. 38L)添加到混合物中。于周 圍壓力下將混合物濃縮到1. 1L。將經(jīng)攪拌的混合物冷卻到50°C且添加四氫呋喃(275mL) 和50%氫氧化鈉水溶液(188g，2. 35mol)。將混合物溫到回流歷時30分鐘。將混合物冷卻 到50°C且添加甲苯(1. 38L)、水(225mL)和乙酸(141g，2. 35mol)。將混合物攪拌30分鐘。 經(jīng)由硅藻土墊過濾混合物。將層分離并用四氫呋喃和甲苯的溶液(1/lv/v，lOOmL)來洗滌
14水層。將有機層用3%碳酸氫鈉水溶液(100ml)、飽和氯化鈉(100mL)和水(2X125mL)連 續(xù)洗滌。于周圍壓力下將有機層濃縮到1.1L。添加甲苯(550mL)且于周圍壓力下將混合 物濃縮到1. 1L。使混合物冷卻到室溫且攪拌隔夜。在觀察到固體產物的沉淀之后將庚烷 (llOmL)添加到經(jīng)攪拌的混合物中。通過過濾收集固體產物并將其用冷甲苯(2X275mL)洗 滌。于66°C下真空干燥產物以得到具有99%純度(通過HPLC來確定)的4-{3_[1_ 二苯 甲基-5-氯-2-(2-{[(3，4-二氯芐基)磺?；鵠氨基}乙基)-lH-吲哚-3-基]丙基}苯 甲酸(227g，65%)。可從乙醇以91%回收率再結晶產物。熔點190°C。實例9 :4-(3_側氧基-丙基)_苯甲酸乙酯將4-碘苯甲酸乙酯(200g，0. 725mol)和烯丙醇(63g，1. 087mol)添加到碳酸氫鈉 (152g，1.812mol)、四丁基-溴化銨(117g，0. 362mol)和乙酸鈀(II) (3. 2g，0.014mol)于 DMF(600mL)中的經(jīng)攪拌的懸浮液中。將反應混合物溫到75_80°C歷時3-3. 5小時且冷卻到 40°C -50°C。將甲苯(1L)添加到反應混合物中伴隨劇烈攪動且將混合物于室溫下攪拌15 分鐘。將所得混合物經(jīng)由硅藻土墊過濾。將所述墊用甲苯(2X200mL)洗滌。將濾液與洗滌 液組合，用水(3X1L)洗滌且于30°C -40°C和lOmmHg下蒸發(fā)到恒定重量。獲得呈深棕色油 狀的粗產物147. 5g (98. 8%，通過HPLC確定為84% ) 4- (3-側氧基-丙基)_苯甲酸乙酯。匪R(DMS0-d6) 8 51. 38 (t, 3H), 2. 81 (t, 2H), 3. 03 (t, 2H), 4. 39 (q, 2H), 7. 27 (d, 2H)，7. 98(d，2H)，9.81(s，lH)。實例10 純化4-(3_側氧基-丙基)_苯甲酸乙酯將粗的4-(3-側氧基-丙基)_苯甲酸乙酯(通過HPLC確定為52%純度)溶解 于甲苯(80mL)中且與水(lOOmL)組合。攪拌混合物。經(jīng)45分鐘將偏亞硫酸氫鈉(55. 4g) 和水(130mL)的溶液添加到經(jīng)攪拌的溶液中。將反應混合物溫到32°C歷時1小時。分離層 且將水層用甲苯(2X25mL)洗滌。分離層。將水(600mL)和乙酸乙酯(150mL)添加到水層 中。將混合物攪拌且冷卻到2°C。經(jīng)1小時將碳酸鉀(165g)和水(160mL)的溶液添加到 經(jīng)攪拌的反應混合物中，使內部溫度維持在0-2°C。將反應混合物在1小時內溫到20-23°C 且接著攪拌2小時。分離層且將水層用乙酸乙酯(2X20mL)洗滌。將經(jīng)組合的有機層用 水(2X50mL)洗滌。于減壓下在< 24°C移除乙酸乙酯以得到經(jīng)純化的4-(3_側氧基-丙 基)_苯甲酸乙酯(20.6§，41%回收率)。純度為96% (通過HPLC來確定)。熔點109°C。實例11 (2，6-二甲基苯基)_甲磺酰胺經(jīng)90分鐘將(2，6-二甲基苯基)-甲磺酰氯(452g,2. 07mol)和丙酮(2. 0L)的溶 液添加到冷卻的(0-5°C )經(jīng)攪拌的濃氫氧化銨(28%,900mL,227g NH3,13. 3mol)中。在添 加期間將反應混合物維持在< 10°C。使反應混合物溫到室溫且攪拌1小時。將水(2.0L) 添加到反應混合物中且將其于0-5°C下攪拌1小時。將白色固體通過過濾收集、用冷水 (2X1L)洗滌且真空干燥以得到349g(85% )具有99%純度(通過HPLC來確定)的(2， 6-二甲基苯基)-甲磺酰胺。實例12 氨基甲酸，[(2，6_ 二甲基苯基)甲基-磺酰基]-1，1_ 二甲基乙酯經(jīng)3小時將二碳酸二 -叔丁酯(490g, 2. 25mol)和甲苯(lOOmL)的溶液添加到(2， 6-二甲基苯基)-甲磺酰胺(325g，1.63mol)、4-二甲氨基吡啶(19. 9g,0. 163mol)、三乙胺 (248g,2. 46mol)和甲苯(2. 60L)的經(jīng)攪拌的溫(40°C )混合物中。于40°C下攪拌反應混 合物2小時。將反應混合物冷卻到0-5°C。將四氫呋喃(650mL)添加到反應混合物中。經(jīng)1小時將10%磷酸水溶液(2. 6L)添加到反應混合物中，使內部溫度維持在< 5°C。收集有 機相且用水(650mL)來洗滌。收集有機相且用5%碳酸氫鈉水溶液(650mL)來洗滌。于 減壓下將經(jīng)組合的有機相濃縮到1. 7L的體積。于冰浴中冷卻混合物且經(jīng)1小時饋入庚烷 (3.25L)以完成產物沉淀。于0-5°C下攪拌混合物1-2小時。將產物通過過濾收集、用庚烷 (2X650mL)洗滌且于< 35°C真空干燥以得到427g(87% )具有98%純度(通過HPLC來確 定)的氨基甲酸，[(2，6_ 二甲基苯基)甲基磺?；鵠-1，1_ 二甲基乙酯。實例13 :N-B0C-N-丁-3-炔基-(2，6-二甲基苯基)_甲磺酰胺將氨基甲酸，[(2，6_ 二甲基苯基)甲基磺?；鵠-1，1_ 二甲基乙酯(415g， 1.38mol)、4-氯-苯磺酸丁-3-炔酯(349g，1. 43mol)、顆粒狀碳酸鉀(382g，2. 77mol)和 N，N-二甲基甲酰胺(1.29L)的混合物攪拌組合，且溫到50-55°C。攪拌混合物且將其維持 于50-55°C下歷時21小時。以4小時的時間間隔添加碳酸鉀的額外饋料(約40g)。將混 合物冷卻到30°C。通過過濾移除碳酸鉀。將碳酸鉀濾餅用DMF(2X230mL)洗滌。經(jīng)30分 鐘將水(560mL)添加到經(jīng)攪拌的濾液中。在完成水添加之后將混合物于室溫下攪拌1-2小 時。通過過濾收集固體且用50% v/v含水甲醇(2X330mL)洗滌。于< 50°C真空干燥產物 以得到436g具有99%純度(通過HPLC來確定)的N-B0C-N-丁-3-炔基-(2，6-二甲基苯 基)_甲磺酰胺。實例14 :N-[2-(l-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(2，6-二甲基苯 基)_甲磺酰胺經(jīng)7小時將N-Boc-N-丁-3-炔基_(2，6_ 二甲基苯基)-甲磺酰胺(44. 4g， 0. 106mol)、二氯雙(三苯膦)鈀(II) (0. 50g,0. 713mmol)禾PDMF(125mL)的溫(40-45°C ) 溶液緩慢添加到二苯甲基-(4_氯-2-碘-苯基)-胺(50g，0. 119mol)、二氯雙(三苯膦) 鈀(II) (0. 50g，0. 713mmol)、碘化銅(I) (3. 0g，15. 7mmol)、三乙胺(42. 2g，0. 418mol)和 DMF(75mL)的溫的(55°C )經(jīng)攪拌的混合物中。將甲苯(250mL)和水(250mL)添加到反應 混合物中。分離水相且用甲苯(2X100mL)來洗滌。經(jīng)由硅藻土墊過濾經(jīng)組合的有機相。 將濾液用8. 3% N-乙?；腚装彼崴芤?2X150mL)洗滌，接著再次用水(150mL)洗滌。 將有機相用5%碳酸氫鈉水溶液(150mL)洗滌，接著再次用水(150mL)洗滌。將有機相于減 壓下濃縮成重油。將油溶解于N，N-二甲基乙酰胺(DMA，175mL)中。于150°C下經(jīng)1小時 將此DMA溶液添加到碘化銅(2. 26g，11. 8mmol)和DMA的經(jīng)攪拌的混合物中。于150°C下 將反應混合物再攪拌2. 25小時。將反應混合物冷卻到室溫且經(jīng)由硅藻土墊過濾，用DMA洗 滌(2X25mL)。將2-丙醇(400mL)添加到溫(45_40°C )的經(jīng)攪拌的濾液中。接著經(jīng)1小 時將水(600mL)添加到經(jīng)攪拌的溫(45-50°C)混合物中。將混合物冷卻到室溫且攪拌最少 12小時。通過過濾收集固體且用2-丙醇(2X50mL)洗滌。于50°C下真空干燥固體以得到 具有98%純度(通過HPLC來確定)的N-[2-(l-二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙 基]-C-(2，6-二甲基苯基)-甲磺酰胺(60.6g，94% )。實例15 :4_ {3-[1-二苯甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苯基)-磺酰基]氨基} 乙基)-lH-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸經(jīng)10分鐘將三氟化硼醚合物(55g，0. 387mol)和二氯甲烷(75mL)的溶液添加到 N-[2-(l- 二苯甲基-5-氯-1H-吲哚-2-基)-乙基]-C-(2，6- 二甲基苯基)-甲磺酰胺 (300g, 0. 552mol)、三乙基硅烷(192g，1. 66mol)、4_(3-側氧基-丙基)_苯甲酸乙酯(250g，1. 21mol)和二氯甲烷(2. 8L)的經(jīng)攪拌的冷卻(_20°C )混合物中。觀察放熱量且使反應溫 度升到_9°C。使反應混合物冷卻且維持在-20°C。在完成三氟化硼的添加之后經(jīng)30分鐘將 三氟乙酸(63g，0. 553mol)添加到反應混合物中。于_20°C下攪拌反應混合物2小時。將反 應混合物添加到碳酸氫鈉(138g，1.64mol)和水(1. 50L)的經(jīng)攪拌的溶液中。經(jīng)由硅藻土 墊過濾混合物且將所述墊用二氯甲烷(150mL)洗滌。分離層。將水層用二氯甲烷(300mL) 洗滌。于周圍壓力下將經(jīng)組合的有機層濃縮到1. 2L。將乙醇(1. 50L)添加到混合物中。于 周圍壓力下將混合物濃縮到1. 2L。將經(jīng)攪拌的混合物冷卻到50°C且添加四氫呋喃(450mL) 和50%氫氧化鈉水溶液(221g，2. 76mol)。將混合物溫到回流歷時30分鐘。將混合物冷卻 到50°C且添加甲苯(1. 50L)、水(300mL)和乙酸(166g，2. 76mol)。將混合物攪拌30分鐘。 經(jīng)由硅藻土墊過濾混合物。將層分離且用四氫呋喃和甲苯的溶液(1/lv/v，100mL)來洗滌 水層。將有機層用3%碳酸氫鈉水溶液(100ml)、飽和氯化鈉(100mL)和水(2X125mL)連 續(xù)洗滌。于周圍壓力下將有機層濃縮到1.2L。添加甲苯(600mL)且于周圍壓力下將混合 物濃縮到1.2L。使混合物冷卻到室溫且攪拌隔夜。在觀察到固體產物的沉淀之后將庚烷 (lOOmL)添加到經(jīng)攪拌的混合物中。將固體產物通過過濾收集且用冷甲苯(3X300mL)洗 滌。于66°C下真空干燥產物以得到具有96%純度(通過HPLC來確定)的4-{3_[1_ 二苯 甲基-5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基苯基)-磺?；鵠氨基}乙基)-lH-吲哚-3-基]丙基} 苯甲酸(317g，81%)?？蓮囊掖?水以91%回收率再結晶產物。熔點193°C。實例16 :4_ {3-[5-氯-2-(2-{[(2，6-二甲基芐基)-磺酰基]氨基}乙基)_1_( 二 苯基甲基)-lH-吲哚-3-基]丙基}苯甲酸乙酯向冷卻到-5°C的N- {2-[5-氯-1-( 二苯基甲基)-1H-吲哚_2_基]乙基} (2， 6-二甲基苯基)甲磺酰胺(35.00g，64.44mmol)和4_(3_側氧基丙基)苯甲酸乙酯 (29. 24g，141. 77mmol)于二氯甲烷(250ml)中的經(jīng)攪拌的混合物中添加三乙基硅烷(31mL， d = 0. 728，194. 08mmol)，伴隨二氯甲烷(100mL)的沖洗。繼續(xù)冷卻到-20V。經(jīng)5分鐘逐 滴添加三氟化硼醚合物(5. 50mL, d = 1. 12，43. 40mmol)于二氯甲烷(40mL)中的溶液。使 溫度升到_15°C。當溫度再次降到-20°C時，將三氟化硼醚合物的剩余物用二氯甲烷(30mL) 沖洗到反應容器中。使溫度維持在介于_15°C與-20°C之間歷時40分鐘。添加三氟乙酸 (5. OmL, d = 1. 48，64. 90mmol)且將經(jīng)攪拌的混合物保持在_15°C與_20°C下歷時3小時，同 時監(jiān)控HPLC[85. 89%產率(于220nm下且排除過量的4-(3_側氧基丙基)苯甲酸乙酯)]。 將混合物倒入碳酸氫鈉的經(jīng)攪拌的水溶液(于220mL水中，20g)中且攪拌5小時，使混合物 溫到室溫。將混合物冷藏隔夜。過濾混合物且將層于獨立的漏斗中(100mL沖洗以完成轉 移)分離。分離淡藍色水相且用水(3 X lOOmL)洗滌有機相直到洗滌液為pH 7 (pH試紙)。 用二氯甲烷使體積補足到650mL。移除200mL于室溫下的部分且蒸餾到160mL的體積。接 著蒸餾經(jīng)攪拌的溶液同時以蒸餾燒瓶中的液體水平維持在160mL標記處的速率逐滴添加 2B乙醇(260mL)。溶液的最終沸點為80-80. 5°C。使溶液冷卻。將其于68°C下播種，使其 冷卻到50°C且置于50°C下的水浴中。使晶體的漿液緩慢冷卻到26°C，且接著用冰/水浴使 其冷卻到5-10°C。使用干冰/丙酮浴進一步冷卻到-10°C。將經(jīng)攪拌的漿液保持在-20°C 下歷時15分鐘且接著過濾。將濾餅用冷(-20°C )2B乙醇(3X20mL)洗滌。母液和洗滌液 靜置沉積更多產物。凈濾餅重17.68g。在54°C下于真空烘箱中干燥隔夜之后，再次干燥壓 碎的產物(重9. 52g)隔夜以提供9.46g(65% )。材料的HPLC純度(面積％)為97. 84%。NMR數(shù)據(jù)與產物的一致。 未在本文中說明的本發(fā)明的變化將為所屬領域技術人員所知。本發(fā)明不受限于本 文中所說明的和所述的實施例，但涵蓋附加權利要求書的范圍內的所有標的物。
權利要求
一種式4化合物其中R1、R2、R3和R4各自獨立地選自由以下各基組成的群組H、鹵素、-CN、-CHO、-CF3、-OCF3、-OH、-NO2、-C1-6烷基、-C1-6烷氧基、-NH2、-NH(C1-6烷基)、-N(C1-6烷基)2和-NHC(O)-C1-6烷基；且R5為-C(O)O-C1-6烷基。FSA00000143641800011.tif
2.根據(jù)權利要求1所述的化合物，其中R\R2、R3和R4各自獨立地選自由以下各基組成 的群組H、鹵素、-CF3和烷基。
3.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中R1為H，R2為Cl，R3為C1且R4為H。
4.根據(jù)權利要求2所述的化合物，其中R1為_CF3，R2為H，R3為H且R4為H。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備式(Ⅰ)化合物的方法，其包含使式(Ⅱ)化合物與式(Ⅲ)化合物反應以產生式(Ⅳ)化合物的步驟，其中R1、R2、R3、R4和R5如本文中所述定義。隨后將式(Ⅳ)化合物轉化為式(Ⅰ)化合物。本發(fā)明進一步包含式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)化合物以及制備式(Ⅲ)化合物和式(Ⅳ)化合物的方法。
文檔編號C07C311/53GK101830837SQ201010200760
公開日2010年9月15日 申請日期2005年8月18日 優(yōu)先權日2004年8月19日
發(fā)明者克里斯托夫·德恩哈特, 帕諾利爾·拉夫恩德拉納特, 弗雷德里克·J·維維爾伯格, 查爾斯·吉諾斯歐, 穆斯米·高希, 米歇爾·康坦, 羅納德·S·米夏拉克, 艾倫·斯托克頓, 邁克爾·W·溫克利, 阿拉·R·博亞簡, 馬哈茂德·萊文特 申請人:惠氏公司