含有鹽酸貝凡洛爾的藥物組合物及其用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及含有鹽酸貝凡洛爾的藥物組合物及其用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。為了克服現(xiàn)有治療心肌梗死藥物的副作用較大，藥效不能持久的技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種含有鹽酸貝凡洛爾的藥物組合物，其由鹽酸貝凡洛爾和人參皂苷Rd組成。所述的藥物組合物在治療心肌梗死時在降低肌酸激酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶具有顯著的協(xié)同作用，從而對心肌梗死起到很好的治療作用。
【專利說明】
含有鹽酸貝凡洛爾的藥物組合物及其用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及含有鹽酸貝凡洛爾的藥物組合物及其用途，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 心肌梗死是冠狀動脈急性、持續(xù)性缺血缺氧所引起的心肌壞死。臨床上多有劇烈 而持久的胸骨后疼痛，休息及硝酸酯類藥物不能完全緩解，伴有血清心肌酶活性增高及進 行性心電圖變化，可并發(fā)心律失常、休克或心力衰竭，?？晌＜吧１静≡跉W美最常見，美 國每年約有150萬人發(fā)生心肌梗死。中國近年來呈明顯上升趨勢，每年新發(fā)至少50萬，現(xiàn)患 至少200萬。臨床醫(yī)生在研究該病發(fā)病病因發(fā)現(xiàn)，患者多發(fā)生在冠狀動脈粥樣硬化狹窄基礎(chǔ) 上，由于某些誘因致使冠狀動脈粥樣斑塊破裂，血中的血小板在破裂的斑塊表面聚集，形成 血塊(血栓），突然阻塞冠狀動脈管腔，導(dǎo)致心肌缺血壞死；另外，心肌耗氧量劇烈增加或冠 狀動脈痙攣也可誘發(fā)急性心肌梗死。
[0003] 目前，治療心肌梗死的藥物有：1)0-受體阻滯劑;2)血管緊張素受體拮抗劑(ARB) 和血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI);3)他汀類藥物:其改善心室重構(gòu)的作用機制可能為:① 改善血管內(nèi)皮功能，阻止結(jié)構(gòu)改變。②降低血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的濃度和活性，減少血管緊張 素n的生成。③調(diào)節(jié)血管緊張素n受體的表達。④抗氧化作用。⑤改善胰島素抵抗。4)醛固 酮拮抗劑。5)內(nèi)皮素受體拮抗劑;6)中藥:參麥注射液，葛根注射液，復(fù)方丹參滴丸，黃芪、丹 參等。
[0004] 鹽酸貝凡洛爾（be vantolol)是由美國Warner-Lambert公司開發(fā)的新一代選擇性 腎上腺素0受體阻滯劑(簡稱邵且滯劑），兼有al受體阻滯的血管擴張作用降壓藥。在丹麥、菲 律賓、日本和韓國上市。臨床研究表明貝凡洛爾具有治療高血壓和心力衰竭的作用，而且具 有其他抗高血壓藥物不具有的能有效控制患者晨起血壓升高的優(yōu)點。貝凡洛爾生物利用度 高達60%，吸收快，降壓作用顯效快，所以降壓作用強，且作用持久，由此可知貝凡洛爾是一 種較理想的降壓藥物。中國藥科大學(xué)研究結(jié)果表明，貝凡洛爾比美托洛爾顯效快，降壓作用 也強于美托洛爾，這可能與其生物利用度好有關(guān)。
[0005] 中國專利申請200910012373. X-種由貝凡洛爾或其可藥用鹽和依那普利或其可 藥用鹽組成的降壓復(fù)方制劑，其中制成的制劑中，依那普利或其可藥用鹽為速釋部分，貝凡 洛爾或其可藥用鹽為緩釋部分，該復(fù)方制劑對中重度高血壓患者，具有降壓作用強并且作 用持久，且便于患者服用、劑量準確?，F(xiàn)有技術(shù)顯示，中成藥或者中藥組分用于心肌梗死治 療時副作用更小，但中成藥物的藥物治療效果卻并不令人滿意。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有治療心肌梗死藥物的副作用較大，藥效不能持久的技術(shù)不足，本發(fā) 明提供一種治療心肌梗死藥物組合物，其由鹽酸貝凡洛爾和人參皂苷Rd組成。所述的藥物 組合物在治療心肌梗死時在降低肌酸激酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶具有顯著 的協(xié)同作用，從而對心肌梗死起到很好的治療作用。
[0007] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：
[0008] 一種預(yù)防和治療心肌梗死的藥物組合物，其由如下活性成分組成：
[0009] 1)鹽酸貝凡洛爾；
[0010] 2)人參皂苷Rd。
[0011] 其中所述藥物組合物中鹽酸貝凡洛爾和人參皂苷Rd的重量比為1:0.1-10,更優(yōu)選 為 1:5〇
[0012] 本發(fā)明還提供了一種治療心肌梗死的藥物制劑，它是由有效量的鹽酸貝凡洛爾、 有效量的人參皂苷Rd和藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的 藥物制劑是口服制劑。所述的口服制劑優(yōu)選為其膠囊劑、片劑、顆粒劑。
[0013] 上述所述的治療心肌梗死的藥物制劑中，每一制劑單位中人參皂苷Rd的含量為1-500mg〇
[0014] 本發(fā)明還請求保護上述藥物組合物在制備治療心肌梗死藥物中的用途。本發(fā)明實 施例7顯示，模型組大鼠的CK、AST、LDH水平較正常組顯著增高，給藥后各組大鼠的CK、AST、 LDH水平均有不同程度地降低，其中復(fù)方各組不論與鹽酸貝凡洛爾單藥組相比還是人參皂 苷Rd單藥組相比均有顯著性或極顯著性的差異，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天 門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶具有顯著的協(xié)同作用。其中以復(fù)方3組效果更佳。
[0015] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的預(yù)料不到的技術(shù)效果：
[0016] 1)鹽酸貝凡洛爾單藥組對心肌梗死大鼠的CK、AST、LDH具有一定的降低作用，而人 參皂苷Rd單藥組對CK、AST、LDH降低效果不顯著，而將二者聯(lián)合使用后，其對于CK、AST、LDH 降低效果與模型組相比顯著或極顯著，二者在治療心肌梗死方面具有顯著的協(xié)同作用。
[0017] 2)二者聯(lián)合使用后在治療效果增強的同時可以顯著降低鹽酸貝凡洛爾的用藥劑 量，從而降低了出血風(fēng)險，提高了其用藥安全性。
【具體實施方式】
[0018]以下通過實施例進一步描述本發(fā)明，但這些實施例僅是說明本發(fā)明，而不應(yīng)理解 為對本發(fā)明范圍的任何限制。
[0019] 實施例1復(fù)方片劑的制備 人參皂苷M Ig 鹽酸貝凡洛爾 l〇g 微晶纖維素 45g
[0020] 淀粉 30g 15%淀粉漿 適量 硬脂酸鎂 2,0g
[0021]制備工藝:將人參皂苷Rd和鹽酸貝凡洛爾與輔料微晶纖維素、淀粉混合均勻，加入 適量的15%淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60°C干燥，干顆粒過16目篩整粒， 篩出干粒中的細粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆粒混勻，壓片，即得。
[0022]實施例2復(fù)方片劑的制備 人參皂苷Rd lOg 鹽酸貝凡洛爾 lg 可壓性淀粉 90g
[0023] 乳糖 50g 15%淀粉漿 適量 微粉硅膠 1.5g
[0024] 制備工藝:除組分不同外，制備工藝同實施例1所述工藝。
[0025]實施例3復(fù)方分散片的制備 人參皂苷Rd l〇g 鹽酸貝凡洛爾 2:g
[0026] 交聯(lián)竣甲基纖維素納 12g 微晶纖維素 160g 聚乙烯吡咯烷酮 6g
[0027] 5 %PVP 60%乙醇溶液 適量 微粉硅膠 5g
[0028]制備工藝：按處方量稱取人參皂苷Rd、鹽酸貝凡洛爾，以微晶纖維素為填充劑，交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5%PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠 為助流劑，用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0029]實施例4復(fù)方片劑的制備 人參皂苷Rd 50g 鹽酸貝凡洛爾 5g 可壓性淀粉 _9:0:g
[0030] 乳糖 .5% 15%淀粉衆(zhòng) 適量 微粉硅膠 1.5g
[0031] 制備工藝:按實施例2所述工藝制備即得。
[0032]實施例5復(fù)方顆粒劑的制備 人參阜苷:Rd 40g 鹽酸貝凡洛爾 8g r n 淀粉 180g
[0033] 糊精 5%: 蔗糖粉 60g 80%乙醇 適量
[0034]制備工藝：稱取處方量的人參皂苷Rd、鹽酸貝凡洛爾、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均 勻。另將適量的80%乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒， 60 °C左右干燥，20目篩整粒，分裝，即得。
[0035]實施例6復(fù)方顆粒劑的制備 人參皂苷Rd 50g
[0036] 鹽酸貝凡洛爾 50g 淀粉 18〇g 糊精 50g
[0037] 蔗糠粉 60g 80%乙醇 適量
[0038]制備工藝：稱取處方量的人參皂苷Rd、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的 80 %乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60 °C左右干燥， 20目篩整粒，分裝，即得。
[0039] 實施例7本發(fā)明復(fù)方制劑對心肌梗死大鼠模型的治療作用
[0040] 1、動物模型的建立及分組
[00411選用體重230-260g雄性SD大鼠，腹腔注射30mg/kg戊巴比妥麻醉大鼠。背位固定， 用大半個吸球(大小正好套在大鼠頭上），以ALC-V8型動物呼吸機，潮氣量10ml/kg，呼吸頻 率45~50次/min，呼吸比為1:1。胸部去毛，消毒，沿左鎖骨中線縱向切開皮膚20mm，在第4、5 肋間鈍性分離肌層，用彎止血鉗撐開肋間肌和胸膜進入胸腔，剪開心包，用中指輕壓右側(cè)胸 廊，拇指壓劍突下部，擠出心臟，于左心耳與肺動脈圓錐間以左冠狀靜脈為標識，左心耳根 部下2~3mm用6-0無創(chuàng)傷縫線穿過冠狀動脈左前降支，進針深度約0.5mm，結(jié)扎左冠狀動脈 前降支。將心臟送回胸腔內(nèi)，輕輕擠壓胸腔，排除胸腔空氣，逐層縫合胸部切口，關(guān)胸。術(shù)后 肌注青霉素三天預(yù)防感染。造模成功后，灌胃給藥2周，陽性藥物給予卡維地洛給藥結(jié)束，大 鼠麻醉，腹主靜脈取血測定CK、AST及LDH，檢測結(jié)果見表1。治療各組在應(yīng)激的第2天通過胃 腸給藥，給藥量分別如下所示：
[0042] 對照組、模型組給與等量生理鹽水。
[0043] 鹽酸貝凡洛爾低組:灌胃給予鹽酸貝凡洛爾0.5mg/kg;
[0044]鹽酸貝凡洛爾高組:灌胃給予鹽酸貝凡洛爾5mg/kg;
[0045] 人參皂苷Rd低組:灌胃給予人參皂苷RdO. 5mg/kg;
[0046] 人參皂苷Rd高組:灌胃給予人參皂苷Rd5mg/kg;
[0047] 復(fù)方1組:灌胃給予鹽酸貝凡洛爾0.5mg/kg+人參阜苷Rd5mg/kg;
[0048] 復(fù)方2組:灌胃給予鹽酸貝凡洛爾5mg/kg+人參阜苷RdO. 5mg/kg;
[0049] 復(fù)方3組:灌胃給予鹽酸貝凡洛爾0.5mg/kg+人參阜苷Rd2.5mg/kg
[0050] 實驗結(jié)果采用SPSS10.0軟件進行0NE-AN0VA分析，結(jié)果用(X土 S)表示。實驗結(jié)果如 表1和表2所不。
[0051] 表1各給藥組心肌梗死大鼠的影響
[0053] 注：與模型組相比*P〈0.05廣P〈0.01;與鹽酸貝凡洛爾單藥組相比>〈0.05，，〈 〇. 01;與人參皂苷Rd單藥組相比，VP〈0.05，^^〈0.01;
[0054]肌酸激酶(CK)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)和乳酸脫氫酶(LDH)是存在于心肌細 胞內(nèi)的蛋白酶，當細胞損傷或壞死時，CK、AST、LDH便可從細胞內(nèi)釋放到血液中，因此測定血 清CK、AST、LDH可作為反映心肌壞死程度的指標。根據(jù)表1的結(jié)果顯示，模型組大鼠的CK、 AST、LDH水平較正常組顯著增高，給藥后各組大鼠的CK、AST、LDH水平均有不同程度地降低， 其中復(fù)方各組不論與鹽酸貝凡洛爾單藥組相比還是人參皂苷Rd組相比均有顯著性或極顯 著性的差異，二者在降低心肌梗死大鼠的肌酸激酶、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和乳酸脫氫酶 具有顯著的協(xié)同作用。其中以復(fù)方3組效果更佳。
【主權(quán)項】
1. 含有鹽酸貝凡洛爾的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 鹽酸貝凡洛爾； 2) 人參皂苷Rd。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中鹽酸貝凡洛爾和 人參皂苷Rd的重量比為1:0.1-10。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中鹽酸貝凡洛爾和 人參皂苷Rd的重量比為1:5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為其口服制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的口服制劑為其 膠囊劑、片劑或顆粒劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其特征在于，每一制劑單位中人參皂苷Rd的含量 為l_500mg。7. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療心肌梗死藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/704GK105853452SQ201610370192
【公開日】2016年8月17日
【申請日】2016年5月30日
【發(fā)明人】王曉岳
【申請人】楊強