專利名稱：奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體、其制備方法及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥品及其制備領(lǐng)域，具體涉及奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體、其制
備方法及其應(yīng)用。
背景技術(shù)：
高血壓是世界最常見的心血管疾病，也是世界的流行病之一，常引起心、腦、腎等臟器的并發(fā)癥，嚴(yán)重危害著人類的健康，其主要表現(xiàn)的臨床綜合征是體循環(huán)動(dòng)脈壓增高，可分為原發(fā)性及繼發(fā)性兩大類。在絕大多數(shù)患者中，高血壓的病因不明，稱之為原發(fā)性高血壓，占總高血壓患者的95%以上。高血壓通常沒有癥狀，少數(shù)病人可能有頭暈，鼻出血或頭痛等癥狀，很多高血壓病人即使患高血壓多年，甚至血壓很高，仍然不會(huì)感到不適，所以高血壓的更大危害在于它是"無聲殺手"。流行病學(xué)研究顯示，目前全球有高血壓患者6億人，高血壓患病率約為10%，歐美一些發(fā)達(dá)國家為20%。我國高血壓患病率1959年為5. 11%，1979年為7. 73%， 1991年為11. 88% ，呈明顯上升趨勢，現(xiàn)有高血壓患者數(shù)超過1億人，且每年以300萬人的速度增長。血壓持久升高會(huì)導(dǎo)致心、腦、腎、血管等靶器官損害，影響這些器官的功能，最終可導(dǎo)致其功能衰竭。高血壓很難治愈，一旦得病將終身注意非藥物治療或藥物治療。另外，高血壓初期時(shí)往往癥狀隱伏，不典型，很可能延誤病情，導(dǎo)致合并其他致命的心血管疾病，比如高血壓通常是腦卒中和冠心病的罪魁禍?zhǔn)住?jù)統(tǒng)計(jì)，100個(gè)腦出血病人中有93個(gè)人伴有高血壓，100個(gè)腦血栓病人中有86個(gè)伴有高血壓，100個(gè)冠心病人中也有50 70人伴有高血壓。冠心病和腦卒中是兩種嚴(yán)重至殘的嚴(yán)重疾病。近年來統(tǒng)計(jì)顯示，我國死亡人數(shù)將近一半死于心血管疾病，而幸存者一半以上留有殘疾，生活不能自理。因此，控制血壓對(duì)預(yù)防冠心病和腦卒中亦有著重要意義。 常用降壓藥物目前有數(shù)百種，世界衛(wèi)生組織推薦的常用降壓藥物也有數(shù)種，根據(jù)不同患者的特點(diǎn)可單用或聯(lián)合應(yīng)用各類降壓藥，可歸納為六大類，即利尿劑、P受體阻滯劑、鈣通道阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、a受體阻滯劑及血管緊張素II受體阻滯劑。
|3受體阻滯劑用于高血壓和心肌缺血的治療，目前市場上常用的13受體阻滯劑(指用于心血管系統(tǒng)疾病治療，不包括眼科適應(yīng)癥及其他疾病)主要有如下幾種美托洛爾、比索洛爾、艾司洛爾、拉貝洛爾、阿羅洛爾、索他洛爾、普萘洛爾和阿替洛爾。
奈必洛爾是一種強(qiáng)效、選擇性的第三代13受體阻滯劑，阻滯|3 1受體的強(qiáng)度為13 2受體的290倍，而比索洛爾為26倍，阿替洛爾為15倍，普奈洛爾為1.9倍，因此奈必洛爾具有更高的選擇性，不會(huì)引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮，無內(nèi)源性擬交感活性，無膜穩(wěn)定作用，且不和5-羥色胺受體、多巴胺受體、腎上腺素受體a 1和受體a 2結(jié)合。奈必洛爾為消旋體，其主要作用來自右旋體，其他作用則依賴于左旋體和右旋體的共同存在。其藥理作用特點(diǎn)如下(l)對(duì)心功能和血流動(dòng)力學(xué)的影響奈必洛爾無明顯負(fù)性肌力作用，而對(duì)心功能有一定的保護(hù)作用，可降低心臟前負(fù)荷，而心臟后負(fù)荷無變化或略有下降。使用奈必洛爾后可使心力衰竭患者射血分?jǐn)?shù)增加，而肺動(dòng)脈壓和肺毛細(xì)血管壓無明顯變化。(2)對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量的影響許多P受體阻滯劑可影響運(yùn)動(dòng)耐量，而奈必洛爾對(duì)運(yùn)動(dòng)耐量影響較小。奈必洛爾和阿替洛爾均能增加運(yùn)動(dòng)時(shí)每搏輸出量，但奈必洛爾增加運(yùn)動(dòng)時(shí)心輸出量，并顯著降低總外周血管阻力，而阿替洛爾無此作用。(3)擴(kuò)血管作用奈必洛爾具有額外的擴(kuò)血管作用，這是其區(qū)別于其他13受體阻滯劑的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)。奈必洛爾的左旋體和右旋體均有擴(kuò)血管作用，但左旋體的擴(kuò)血管作用是血管內(nèi)皮依賴的，即主要通過加強(qiáng)一氧化氮的作用來發(fā)揮其擴(kuò)血管作用。奈必洛爾無腎上腺素能a受體阻滯作用，當(dāng)使用a受體激動(dòng)劑苯福林后，它仍有擴(kuò)血管作用。(4)對(duì)代謝影響奈必洛爾對(duì)代謝無明顯不利影響，對(duì)高血壓患者血糖無明顯影響，不引起血清總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、極低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇及載脂蛋白Al和B明顯變化。奈必洛爾對(duì)腎臟血流動(dòng)力學(xué)無明顯影響。 奈必洛爾原研發(fā)公司為Johnson&Johnson公司(美)，意大利Menarim公司獲上市許可，1997年5月在德國首次上市，上市劑型為片劑，規(guī)格為5mg，商品名為NebiletBystolic，臨床用于輕至中度高血壓病人的治療，亦可用于心絞痛和充血性心力衰竭的治療。用法用量一日一次，一次一片，肝腎功能不全及老年人可適當(dāng)減量。不良反應(yīng)本品不良反應(yīng)較少，最常見的有頭痛、眩暈、乏力、感覺異常、便秘、腹瀉等。這些不良反應(yīng)通常是一過性的，很少因此而停藥。本品不引起體位性低血壓，很少誘發(fā)心衰或引起嚴(yán)重緩慢性心律失常。奈必洛爾可長期使用，在連續(xù)用3年仍能維持降壓療效，不會(huì)因藥物耐受性而引起療效降低。1999年5月在英國等多個(gè)國家陸續(xù)上市。MYLAN BERTEK于2007年12月17日在美國批準(zhǔn)上市。在歐洲該產(chǎn)品獲準(zhǔn)用于治療原發(fā)性高血壓，還與標(biāo)準(zhǔn)治療配合用于70歲以上病人的輕到中度慢性心力衰竭(CHF)，能有效地降低老年CHF病人的死亡率和心血管住院組合評(píng)價(jià)終點(diǎn)。奈必洛爾作為第三代13受體阻滯劑與其它13受體阻滯劑不同，它將高度選擇性的P受體阻滯劑與一氧化氮介導(dǎo)的血管擴(kuò)張作用相結(jié)合，對(duì)內(nèi)皮功能有利的作用，能為高血壓和心力衰竭患者良好耐受。奈比洛爾憑借其對(duì)心臟的保護(hù)作用、良好的降壓作用、良好耐受性及不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)，市場前景廣闊，潛力巨大，必將在抗高血壓藥物市場中搶占較大的份額，給企業(yè)帶來巨大的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益，被預(yù)測為未來具有良好市場前途的"十大重磅炸彈之一"。1999年13受體阻滯劑國內(nèi)市場規(guī)模大約為1.5億元，到2003年上升至3 3. 5億元，年平均增長率達(dá)到20%。 P受體阻滯劑總的特點(diǎn)就是新產(chǎn)品少，競爭不算激烈，奈必洛爾必將具有良好的社會(huì)效益和經(jīng)濟(jì)效益。
據(jù)統(tǒng)計(jì)，近年合成的藥物，有約1/3的溶解度不足10ii g/ml，有1/3溶解度為10 100iig/ml，均屬于《中國藥典》規(guī)定的幾乎不溶或不溶范圍；而在藥典、基本藥物名錄中難溶、不溶于水的大約占三分之一強(qiáng)。20世紀(jì)80年代以前，溶解度不超過20g/ml的藥物還是聞所未聞，因其溶解度達(dá)不到治療濃度；目前特性溶解度低至1 P g/ml的候選藥物也有不少。藥物的水溶性差，藥物制劑的開發(fā)及生物利用度將受到限制和影響，通過多種提高溶解度的途徑，這些藥物都可能獲得滿意的藥效，增加其水中溶解度以提高藥效意義重大。比如，片劑、膠囊劑等口服制劑需在服用后在一定的時(shí)間內(nèi)中達(dá)到一定的血藥濃度，即制劑要具有一定的生物利用度，而影響藥物制劑的生物利用度一個(gè)重要因素是其溶出度；《中國藥典》規(guī)定制劑中有效成分在45分鐘的溶出度要達(dá)到70%以上。奈必洛爾或其藥用鹽在甲醇、丙酮、二甲亞砜、二甲基甲酰胺中溶解，在乙醇、丙二醇、聚乙二醇中略溶，在二氯甲烷、正己烷、甲苯中極微溶解，在水中幾乎不溶，這就造成了其口服制劑的溶出度較差，無法達(dá)到藥典標(biāo)準(zhǔn)。
中國專利CN1112921C "含微粉化奈必洛爾的組合物"公開了奈必洛爾或其藥用鹽制備成口服制劑的方法，將奈必洛爾或其藥用鹽通過特殊粉碎機(jī)械將其微粉化，再與一定量的潤濕劑組合，制成制劑其溶出度符合藥典要求，該方法需要通過特殊粉碎機(jī)械或篩網(wǎng)將有效成分進(jìn)行微粉化，這種粉碎機(jī)械或篩網(wǎng)非常昂貴，造成了產(chǎn)品的成本明顯增加；并且該方法通過微粉化，將有效成分粉碎到粒徑不大于20ym，甚至要小到8ym，這么小的顆粒會(huì)在生產(chǎn)中因?yàn)楹苄〉恼饎?dòng)產(chǎn)生大量的塵埃，而這需要對(duì)操作人員的具有苛刻的要求，也不利于勞動(dòng)保護(hù)，同時(shí)對(duì)GMP車間也需要特殊的要求，這也增加了產(chǎn)品的制造成本，而高血壓的治療需要長期用藥，這會(huì)給患者帶來更大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。 中國專利CN 101019858A"—種具有血管擴(kuò)張作用和P 1受體阻滯作用的組合物"公開了提高奈必洛爾或其藥用鹽口服制劑的溶出度的方法，將奈必洛爾或其藥用鹽通過普通振動(dòng)篩(或手動(dòng)篩)達(dá)到一定的粒徑，同時(shí)與一定量的增溶劑(潤濕劑)組合，即一定粒徑與一定量的增溶劑形成藥物組合，就可以達(dá)到溶出度符合中國藥典要求，在生產(chǎn)過程中不需要加入特殊的設(shè)備(比如球磨粉碎機(jī)或特殊的篩網(wǎng))，直接通過普通振動(dòng)篩或手動(dòng)篩將有效成分奈必洛爾或其藥用鹽進(jìn)行篩碎，達(dá)到一定的粒徑38 ii m 125 ii m固體形式，與一定量的增溶劑組合增溶劑與活性成分奈必洛爾或其藥用鹽的重量比為0. 3 0. 5，加入藥用輔料制備成口服固體制劑，在45分鐘時(shí)檢測溶出度達(dá)到80%以上。該法使用的增溶劑為表面活性劑聚山梨酯類化合物，同時(shí)限定奈必洛爾或其藥用鹽的粒徑為38 ii m 125 ii m。 已上市的鹽酸奈比洛爾，其處方含有乳糖、纖維素鈉、羥丙甲纖維素、微粉硅膠，硬脂酸鎂、微晶纖維素、預(yù)膠化淀粉、聚山梨酯80、十二烷基硫酸鈉等，其中聚山梨酯80和十二烷基硫酸鈉均為表面活性劑，具有增溶作用，長期使用可能對(duì)患者存有安全隱患。
固體分散體是將藥物用熔融法、共沉淀法或溶融_溶劑法等方法分散在無生理活性或易溶于水的載體中成為高度分散狀態(tài)的固體分散物(SolidDispersions， SDS)的一種制劑技術(shù)。藥物在載體中的粒徑在0. 001 0. 1毫米之間，主要用于加速和增加難溶性藥物的溶出，提高其生物利用度。本技術(shù)在1961年由Sekiguchi等首先提出，并以尿素為載體，用熔融法制備了磺胺噻唑固體分散體。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，口服這種固體分散體以后，其吸收及排泄均比口服單純磺胺噻唑增加，改變了難溶性藥物的水溶性和生物利用度；此后，人們對(duì)固體分散體進(jìn)行了廣泛的研究，其目的是改變難溶性藥物的溶解性能，制備高效及速效制劑。近年來，固體分散技術(shù)越來越受到廣大藥學(xué)工作者的重視，除了普通制劑中改變藥物的溶解性能外，在緩控釋制劑領(lǐng)域的研究也日益增多。 在固體分散體中，藥物的溶出速度很大程度取決于載體的性質(zhì)與制備工藝。對(duì)載體的要求是水溶性、生理惰性、無毒；不與藥物發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，不影響主藥的化學(xué)穩(wěn)定性；容易使藥物呈最佳分散狀態(tài)；來源容易，成本低廉。目前，在固體分散技術(shù)中，最常用的載體有水溶性、難溶性、腸溶性及其它幾部分。 常用的水溶性載體有聚乙二醇類(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮類(PVP)、表面活性劑類、有機(jī)酸類、糖類與醇類。 聚乙二醇類(PEG):聚乙二醇類(PEG)為結(jié)晶性高聚物，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，耐熱，毒性小，在胃腸道內(nèi)易于吸收，能與多種藥物配伍，不干擾藥物的含量分析，能顯著地增加藥物的溶出速率，提高藥物的生物利用度，故最為常用。PEG熔點(diǎn)低(55t: 6(TC)，以PEG為載體的固體分散體多采用熔融法制備，首先將PEG加熱融化，再將藥物溶解于其中，攪拌均勻后將熔融物快速冷卻即得；有時(shí)也采用溶劑法。 一般來說，隨著PEG分子量的增大，藥物的溶出速度呈逐漸下降的趨勢；PEG的用量越大，釋藥速度也越快。 一般選用分子量1000 20000的PEG類作固體分散體的載體材料，其中PEG4000、PEG6000最為常用。
聚乙烯吡咯烷酮類(PVP):聚乙烯吡咯烷酮類(PVP)為無定形聚合物，其熔點(diǎn)較高，熔化時(shí)易分解，不宜用于熔融法；易溶于水和多種有機(jī)溶劑，故多用溶劑法制備，PVP溶液蒸去溶劑后仍以無定性狀態(tài)存在，對(duì)藥物有抑晶作用，常用于制備共沉淀物。PVP能溶于多種有機(jī)溶劑中由于氫鍵作用或絡(luò)合作用，其粘度增大而抑制藥物晶核的形成及成長，使藥物成無定形態(tài)。PVP聚合度可影響藥物的溶出，分散體一般隨分子量增加溶出度下降；PVP用量越大，藥物在介質(zhì)中的溶出度和溶解度就越大。目前應(yīng)用最多的是PVP40000、 PVPK30。 表面活性劑類表面活性劑可增加藥物潤濕性，防止藥物顆粒凝聚。其特點(diǎn)是在水和有機(jī)溶劑中均有較大溶解度，熔點(diǎn)較低，有較好的分散能力，可用熔融法和溶劑法。 一般選用含聚氧乙烯基的非離子表面活性劑，如氧乙烯和氧丙烯聚合物、賣澤類(Myrij)、芐澤類(Brij)等。其中以下最有應(yīng)用潛力(l)泊洛沙姆188(Poloxamer188)。其是聚氧乙烯聚氧丙烯醚嵌段共聚物，在水或乙醇中有較好的溶解度，載藥量大，毒性小，熔點(diǎn)低，為常用固體分散體載體材料，能與多種藥物形成孔隙固溶體，制備的固體分散體增加藥物的溶出效果明顯大于PEG載體。(2)聚氧乙烯(PEO)。固體分散體中，釋藥速度隨PEO比例的增大而增大。因?yàn)樗幬锱cPEO可形成氫鍵，PEO越多，氫鍵就越多，所以釋藥速度也越快。膽酸類和甾醇類熔點(diǎn)高，水中溶解度小，有機(jī)溶劑中溶解度大，適于溶劑法形成無定型分散體，常用膽酸、去氧膽酸、膽甾醇棕櫚酸酯等。 糖類、醇類、有機(jī)酸類常用作載體的糖類有右旋糖酐、半乳糖、葡萄糖和蔗糖等；醇類有甘露醇、山梨醇、木糖醇等，其特點(diǎn)是水溶性強(qiáng)，可與多種藥物以氫鍵締合，毒性小，適用于劑量小、熔點(diǎn)高的藥物；且由于不溶于有機(jī)溶劑，只適用熔融法和溶融一溶劑法，其缺點(diǎn)是加熱至近熔點(diǎn)時(shí)易分解變色，有吸濕性；此外，糖類多與PEG類聚合物聯(lián)合使用。
有機(jī)酸類。該類載體材料的分子量較小，易溶于水而不溶于有機(jī)溶劑。如枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸及去氧膽酸等載體，多形成低共熔混合物。本類載體不適于對(duì)酸敏感的藥物。 枸櫞酸、琥珀酸、酒石酸、丁二酸等有機(jī)酸類分子量較小，水中溶解度大，不溶于有機(jī)溶劑，能用于熔融法，多形成玻璃溶液。 尿素尿素極易溶于水，也溶于有機(jī)溶劑，穩(wěn)定性好，可制備低共溶混和物、共沉淀物、固態(tài)溶液、分子包合物等，但本身有溫和利尿作用，其應(yīng)用受到限制。 |3 -環(huán)糊精或其衍生物最近有文獻(xiàn)報(bào)道用13 -環(huán)糊精或其衍生物可作為固體分散體的載體，包括P _環(huán)糊精和以選自羥丙基、羥乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙基中任一種或多種取代基取代P-環(huán)糊精而形成的e-環(huán)糊精衍生物，其中2-羥丙基-!3-環(huán)糊精(2HP-13 -CD)極易溶于水，且具有良好的生物安全性，最具應(yīng)用潛力。 常用的制備方法有熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧干燥法或冷凍干燥法、研磨法、熔融擠壓法、超臨界流體法等。(1)熔融法將藥物與載體混勻后加熱熔融，或?qū)⑤d體熔融，再將藥物溶解于其中，攪拌均勻，最后將熔融物在劇烈攪拌下迅速冷卻成固體。該方法簡便且經(jīng)濟(jì)，適用于對(duì)熱穩(wěn)定的藥物，適用于熔點(diǎn)低、不溶于有機(jī)溶劑的載體材料，如PEG類、枸櫞酸、糖類等。本法關(guān)鍵在于冷卻必須迅速，以達(dá)到較高的過飽和狀態(tài)，使多個(gè)膠態(tài)晶核迅速形成，而不致形成粗晶。(2)溶劑法(又稱共沉淀法或共蒸發(fā)法)將藥物與載體共同溶解于有機(jī)溶劑中，蒸去溶劑后使藥物與載體同時(shí)析出，得到藥物在載體中混合而成的共沉淀固體分散體，經(jīng)干燥即得。常用的有機(jī)溶劑有無水乙醇、95%乙醇、丙酮和氯仿等。本法可避免高熱，適用于對(duì)熱不穩(wěn)定或易揮發(fā)的藥物，宜選用的載體，如PVP類、半乳糖、甘露醇、膽酸類等。但由于使用有機(jī)溶劑，成本高，污染環(huán)境，且有時(shí)難于除盡，易引起藥物的重結(jié)晶而降低主藥的分散度，制成制劑后可能對(duì)人體有毒副作用。(3)溶劑一熔融法將藥物先溶于適當(dāng)溶劑中，將此溶液直接加入已熔融的載體中，攪拌均勻，迅速冷卻固化后即得固體分散體。本法中，5 10(g/g)的液體不影響載體的固體性質(zhì)，故可適用于某些液體藥物(如魚肝油，維生素A、D、E等)，也可用于受熱穩(wěn)定性差的固體藥物。因本法受熱時(shí)間短，僅限于小劑量在50mg以下的藥物，否則難以形成脆而易碎的固體。(4)噴霧干燥法(或冷凍干燥法)將藥物與載體共溶于溶劑中，然后噴霧干燥(或冷凍干燥)，除盡溶劑，即得。噴霧干燥法生產(chǎn)效率高，可連續(xù)生產(chǎn)，溶劑常用Cl C4的低級(jí)醇或其混合物，冷凍干燥法制得的固體分散體尤適用于易分解或氧化、對(duì)熱敏感的藥物(如酮洛芬、紅霉素、雙香豆素)，穩(wěn)定性好，分散性優(yōu)于噴霧干燥法，但工藝費(fèi)時(shí)，成本高。。常用的載體為PVP類、PEG類、e-環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、水解明膠、纖維素類、聚丙稀酸樹脂類等。(5)研磨法將藥物與較大比例的載體混合后，強(qiáng)力持久地研磨一定時(shí)間，不需加溶劑而借助機(jī)械力降低藥物粒度，或使使藥物與載體以氫鍵相結(jié)合，形成固體分散體。本法研磨時(shí)間因藥物而異，所需的載體比倒較高，勞動(dòng)強(qiáng)度大，費(fèi)時(shí)費(fèi)力，僅適用于小劑量的藥物。研磨法還存在難于粉碎和過篩等問題，也限制了其進(jìn)一步制備成藥物制劑。常用的載體材料有乳糖、PVP類、PEG類等。(6)熔融擠壓法采用較低的溫度將藥物與載體熔融，冷卻、擠壓得到條狀物，然后根據(jù)
需要粉碎成不同粒徑的粉末。制備過程中不使用有機(jī)溶劑。(7)超臨界流體法將藥物與
載體溶于超臨界流體(常用二氧化碳)后，通過改變壓力出去二氧化碳，可直接制成超細(xì)顆粒，不需有機(jī)溶劑，條件溫和，尤其適用于對(duì)光、熱敏感和易氧化、水解的藥物。該法可彌補(bǔ)熔融法、溶劑法、研磨法等的 一些不足。 固體分散體的增溶作用機(jī)制包括(1)被包裹藥物粒徑的減少；(2)藥物從結(jié)晶轉(zhuǎn)變成無定形；(3)固態(tài)溶液的形成；(4)藥物與載體問的相互作用；(5)減少了藥物的再聚集和結(jié)塊；(6)增加了藥物的潤濕性；(7)增加藥物在載體擴(kuò)散層中的溶解度等。通常是上述機(jī)制中的幾條共同作用。固體分散體的作用特點(diǎn)(l)對(duì)于難溶性藥物，可使其以不同狀態(tài)(分子、膠體、無定形、微晶化等)分散于載體中，其溶解度及溶出速率大大提高，從而改善藥物的吸收及生物利用度。(2)對(duì)于小劑量藥物，可使其均勻地分散于載體中，便于服用，均勻度易于控制，從而使用藥更加安全。(3)對(duì)于易揮發(fā)的液體、氣體藥物，可使其減少由于揮發(fā)造成的浪費(fèi)，降低成本，便于貯存。(4)對(duì)于穩(wěn)定性差的藥物，制成固體分散體后可提高藥物的穩(wěn)定性，更便于制劑的質(zhì)量控制。(5)對(duì)于不同用藥目的的藥物，可選用不同的載體，可制備成速釋、控釋、緩釋、腸溶等不同劑型。 固體分散體中的水難溶性藥物是以微粒、微晶或分子狀態(tài)分散在水溶性載體中。若選擇載體、制備方法得當(dāng)，藥物與載體的比例合理，制得的固體分散體中的藥物分散的粒徑均可小于100nm或至少在微米(ym)范圍。固體分散體技術(shù)的發(fā)展，是藥劑學(xué)研究中的新課題，不論是水溶性藥物，還是難溶性藥物均可制備成固體分散體，后依不同的用藥目的 而制成各種劑型，其必將在藥劑學(xué)領(lǐng)域中具有廣闊的應(yīng)用前景。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供奈比洛爾或其藥用鹽與水溶性載體的固體分散體、其制備方 法及其在制備藥物制劑中的應(yīng)用。 本發(fā)明采用固體分散體常用的制備方法，將奈比洛爾或其藥用鹽分散在水溶性固 體分散體載體中，形成奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體。 所述的奈比洛爾或其藥用鹽與水溶性載體的重量比為1 : 1 1 : 20，優(yōu)選
i : 3 i : io。 所述的奈比洛爾藥用鹽包括鹽酸奈比洛爾、硫酸奈比洛爾、酒石酸奈比洛爾、琥珀 酸奈比洛爾、馬來酸奈比洛爾、乳糖酸奈比洛爾及藥學(xué)上可接受的鹽類。
所述的水溶性固體分散體載體包括聚乙二醇類(PEG)、聚乙烯吡咯烷酮類(PVP)、 表面活性劑類、有機(jī)酸類、糖類、醇類、尿素、P -環(huán)糊精或其衍生物。 所述的固體分散體常用的制備方法，包括熔融法、溶劑法、溶劑-熔融法、噴霧干 燥法、冷凍干燥法、研磨法、超臨界流體法等。 本發(fā)明的目的還在于提供所述的固體分散體在制備藥物制劑中的應(yīng)用，所述的藥 物制劑包括片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、口腔速崩制劑、緩控釋制劑、凍干粉針等藥學(xué) 上可接受的劑型。 本發(fā)明提供的奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體及其制備方法表明，對(duì)于難溶性藥 物而言，利用水溶性載體制備的固體分散物，不僅可以保持藥物的高度分散狀態(tài)，而且對(duì)藥 物具有良好的潤濕性，這對(duì)提高藥物溶解度，加快藥物溶出速度，從而提高藥物的生物利用 度具有重要的意義。藥物固體分散體為一中間劑型，可以根據(jù)需要制成片劑、膠囊劑、軟膠 囊劑、顆粒劑、口腔速崩制劑、緩控釋制劑、凍干粉針等藥學(xué)上可接受的劑型，這為劑型改革 提供了一個(gè)廣闊的前景。
具體實(shí)施例方式
實(shí)施例1.水溶性試驗(yàn)方法 中國藥典2005版中，規(guī)定藥物的溶解度分為極易溶解、易溶、溶解、略溶、微溶、極 微溶解、幾乎不溶或不溶等7個(gè)級(jí)別。其試驗(yàn)法除另有規(guī)定外，稱取研成細(xì)粉的供試品或 量取液體供試品，置于25士2t:—定容量的溶劑中，每隔5分鐘強(qiáng)力振搖30秒鐘，觀察30分 鐘內(nèi)的溶解情況，如無目視可見的溶質(zhì)顆?；蛞旱?，即視為完全溶解。 極易溶解系指溶質(zhì)lg(ml)能在溶劑不到lml中溶解；易溶系指溶質(zhì)lg(ml)能 在溶劑不到1 不到10ml中溶解；溶解系指溶質(zhì)lg(ml)能在溶劑不到10 不到30ml 中溶解；略溶系指溶質(zhì)lg(ml)能在溶劑不到30 不到100ml中溶解；微溶系指溶質(zhì) lg(ml)能在溶劑不到100 不到1000ml中溶解；極微溶解系指溶質(zhì)lg(ml)能在溶劑不 到1000 不到10000ml中溶解；幾乎不溶或不溶系指溶質(zhì)lg(ml)在溶劑10000ml中不能 完全溶解。 實(shí)施例2.溶出度測定方法
2. 1試驗(yàn)方法 取本申請制劑(片劑或膠囊)，照溶出度測定法(中國藥典2005版二部附錄XC 第二法)，以900ml 0. lmol/L鹽酸溶液為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，經(jīng)45分鐘時(shí)，取 溶液20ml，濾過，取續(xù)濾液作為供試品溶液；另取鹽酸奈必洛爾對(duì)照品約10mg，精密稱定， 置100ml量瓶中，加甲醇20ml，超聲使溶解，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，精密量取5ml置 100ml量瓶中，用溶出介質(zhì)稀釋至刻度，搖勻，作為對(duì)照品溶液。
2. 2高效液相色譜測定方法 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；磷酸鹽緩沖液 (取磷酸二氫鉀6. Og與庚烷磺酸鈉2. Og，加水1000ml使溶解)-甲醇(35 : 65)，用磷酸調(diào) pH值至3. 0 ;流速為1. Oml/min。檢測波長為210nm。理論板數(shù)按奈必洛爾計(jì)不低于2000 ; 奈必洛爾峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。 測定法取試驗(yàn)方法項(xiàng)下對(duì)照品溶液和供試品溶液各20 ii 1，分別注入液相色譜儀， 記錄色譜圖。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)，即得。
實(shí)施例3.崩解時(shí)限測定方法 中國藥典規(guī)定對(duì)于水溶性很好的藥物，進(jìn)行崩解時(shí)限測定即可。取制劑，置裝有 2ml，37°C 士rC水的試管中，放入后立即計(jì)時(shí)，直至在試管中崩解及溶解完全，停止計(jì)時(shí)。崩 溶過程中，試管處于相對(duì)靜態(tài)，應(yīng)不超過1分鐘。 實(shí)施例4 :稱取PEG40005g，置8(TC水浴中，待完全熔化后，加入鹽酸奈比洛爾lg， 攪拌至完全熔融，倒入預(yù)冷的蒸發(fā)皿中，置冰浴中劇烈攪拌至完全固化，在冰箱中冷凍30 分鐘，然后置真空干燥箱中4(TC干燥過夜，取出，粉碎，過80目篩，即得。照水溶性試驗(yàn)方法 檢測，其在水中溶解。 實(shí)施例5 :稱取PEG40008g，置8(TC水浴中，待完全熔化后，加入鹽酸奈比洛爾lg， 攪拌至完全熔融，倒入預(yù)冷的蒸發(fā)皿中，置冰浴中劇烈攪拌至完全固化，在冰箱中冷凍30 分鐘，然后置真空干燥箱中4(TC干燥過夜，取出，粉碎，過80目篩，即得。照水溶性試驗(yàn)方法 檢測，其在水中易溶。 實(shí)施例6 :將PEG40005g與鹽酸奈比洛爾lg混合后，置小型球磨機(jī)中研磨1小時(shí)， 取出冷卻，即得。照水溶性試驗(yàn)方法檢測，其在水中溶解。 實(shí)施例7 :將PEG60005g與鹽酸奈比洛爾lg共溶于8倍量的稀醋酸溶劑中，室溫 條件下攪拌15分鐘，然后噴霧干燥，除盡溶劑，即得。照水溶性試驗(yàn)方法檢測，其在水中溶解。 實(shí)施例8 :稱取PVPk308g和鹽酸奈比洛爾lg，混合均勻，用適量無水乙醇溶解后， 置8(TC水浴中加熱，不斷攪拌，待混合物至粘稠狀態(tài)時(shí)，在冰浴中劇烈攪拌至完全固化，在 冰箱中冷凍30分鐘，然后置真空干燥箱中4(TC干燥過夜，取出，粉碎，過80目篩，即得。照 水溶性試驗(yàn)方法檢測，其在水中易溶。 實(shí)施例9 :稱取PVPk308g置8(TC 9(TC水浴中加熱，鹽酸奈比洛爾lg用適量無水 乙醇溶解，待載體完全熔融時(shí)加入鹽酸奈比洛爾乙醇溶液，在冰浴中劇烈攪拌至完全固化， 在冰箱中冷凍30分鐘，然后置真空干燥箱中4(TC干燥過夜，取出，粉碎，過80目篩，即得。 照水溶性試驗(yàn)方法檢測，其在水中易溶。
0050] 實(shí)施例10 :稱取泊洛沙姆1883g，加熱熔融，緩慢加入鹽酸奈比洛爾lg，攪拌至得到均勻的透明的液體，迅速冷卻并于-20°C的冰箱放置過夜，冷凍固化后置于4(TC干燥器
中，待脆化后取出，過80目篩，即得。照水溶性試驗(yàn)方法檢測，其在水中溶解。實(shí)施例11 :稱取泊洛沙姆1888g，置8(TC水浴中加熱，鹽酸奈比洛爾lg用適量無
水乙醇溶解，待載體完全熔融時(shí)加入鹽酸奈比洛爾乙醇溶液，同時(shí)劇烈攪拌，待混合物至
粘稠狀態(tài)時(shí)，在冰浴中劇烈攪拌至完全固化，在冰箱中冷凍30分鐘，然后置真空干燥箱中
4(TC干燥過夜，取出，粉碎，過80目篩，即得。照水溶性試驗(yàn)方法檢測，其在水中易溶。 實(shí)施例12 :將聚氧乙烯5g與鹽酸奈比洛爾lg混合均勻，置于高壓反應(yīng)釜中，將加
壓至超臨界狀態(tài)的二氧化碳注入高壓反應(yīng)釜，在溫度4(TC、壓力20MPa條件下，靜態(tài)反應(yīng)2
小時(shí)后，快速減壓，收集反應(yīng)釜內(nèi)的顆粒，然后置真空干燥箱中4(TC干燥過夜，取出，粉碎，
過80目篩，即得。照水溶性試驗(yàn)方法檢測，其在水中易溶。 實(shí)施例13 : 實(shí)施例1固體分散體3g 乳糖5g 微晶纖維素2g 微粉硅膠0. lg 硬脂酸鎂0. lg 稱取上述組分混勻，過篩，壓成100片，即得。溶出度為82%。 實(shí)施例14 : 實(shí)施例2固體分散體4. 5g 淀粉10g 微晶纖維素3g 微粉硅膠0. lg 硬脂酸鎂0. lg 稱取上述組分，混勻制成顆粒過篩，于40 8(TC干燥，裝入100粒膠囊，即得。溶
出度為86%。 實(shí)施例15 : 實(shí)施例5固體分散體4. 5g 辛癸酸三苷酯9g 羥苯乙酯0.03g 將上述組分混勻，裝入100粒軟膠囊，即得。 實(shí)施例16 : 實(shí)施例8固體分散體4. 5g 聚乙烯吡咯烷酮(PVP k30)4. 5g 微晶纖維素(MCC) 15g 低取代羥丙甲基纖維素(L-HPC)15g 甜菊苷2g 硬脂酸鎂lg 稱取上述組分，先將PVP用乙醇在5(TC水浴上加熱溶解，加入包合物溶解，除去溶劑，干燥，粉碎過篩，加入MCC、L-HPC、甜菊苷濕法制粒，加硬脂酸鎂壓成100片，即得。崩解時(shí)限為27秒。 實(shí)施例17 : 實(shí)施例6固體分散體4. 5g 甘露醇16g 乳糖9g 微晶纖維素6g 交聯(lián)聚乙烯吡咯垸酮2. 5g 低取代羥丙纖維素1. 5g 微粉硅膠0. 5g 硬脂酸鎂0. 15g 甜橙固體香精0.008g 將上述組分過80目篩，按配比量稱取，分混合均勻，壓成100片，即得。崩解時(shí)限 為18秒。 實(shí)施例18 : 實(shí)施例9包合物3g 注射用水30ml 將上述組分混溶，濾過，滅菌，冷凍干燥，即得。
權(quán)利要求
奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體，其特征在于奈比洛爾或其藥用鹽與水溶性固體分散體載體的重量比為1∶1～1∶20。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體，其特征在于奈比洛爾或其藥用鹽與水溶性固體分散體載體的重量比為i : 3 i : io。
3. 根據(jù)權(quán)利要求i或2所述的奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體，其特征在于所述的 奈比洛爾藥用鹽包括鹽酸奈比洛爾、硫酸奈比洛爾、酒石酸奈比洛爾、琥珀酸奈比洛爾、馬 來酸奈比洛爾、乳糖酸奈比洛爾及藥學(xué)上可接受的鹽類。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體，其特征在于所述的水溶性固體分散體載體包括聚乙二醇類、聚乙烯吡咯烷酮類、表面活性劑類、有機(jī)酸類、糖 類、醇類、尿素、e-環(huán)糊精或其衍生物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體，其特征在于所述的 P _環(huán)糊精或其衍生物選自13 _環(huán)糊精和以選自羥丙基、羥乙基、磺烷基、乙醚基、甲基、乙 基中任一種或多種取代基取代P-環(huán)糊精而形成的e-環(huán)糊精衍生物。
6. 權(quán)利要求1所述的奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體的制備方法，其特征在于將奈 比洛爾或其藥用鹽分散在水溶性固體分散體載體中，形成奈比洛爾或其藥用鹽固體分散 體。
7. 權(quán)利要求l的奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體在制備藥物制劑中的應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明涉及奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體、其制備方法及其應(yīng)用。本發(fā)明所述的奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體含有奈比洛爾或其藥用鹽與水溶性固體分散體載體，其制備方法是采用固體分散體常用的制備方法，將奈比洛爾或其藥用鹽分散在水溶性固體分散體載體中，形成奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體。本發(fā)明的奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體極易或易溶于水，有助于解決奈比洛爾或其藥用鹽水溶性差的缺點(diǎn)。本發(fā)明還公開了所述奈比洛爾或其藥用鹽固體分散體在制備片劑、膠囊劑、軟膠囊劑、顆粒劑、口腔速崩制劑、口服液、緩控釋制劑、凍干粉針等藥物制劑中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K9/00GK101721351SQ200810201518
公開日2010年6月9日 申請日期2008年10月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月22日
發(fā)明者黃文武 申請人:黃文武