一種旋光純s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體公開(kāi)了一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，同時(shí)研發(fā)了阿羅洛爾酸式鹽的制備方法和應(yīng)用，本發(fā)明技術(shù)人員通過(guò)大量的研究試驗(yàn)得出，本發(fā)明制得的S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽是晶體產(chǎn)物，可用于制備在治療原發(fā)性高血壓，心絞痛、心動(dòng)過(guò)速性心律失常和原發(fā)性震顫藥物或保健品中的應(yīng)用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】一種旋光純s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其制備方法和應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于醫(yī)藥【技術(shù)領(lǐng)域】，具體涉及一種旋光純s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽及其制備方法和應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]S-(-)_阿羅洛爾，化學(xué)名稱(chēng)為S-㈠_5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，是一種具有P受體阻滯劑，兼有微弱的a受體阻滯作用的藥物，用于治療原發(fā)性高血壓、心絞痛、心動(dòng)過(guò)速性心率失常和原發(fā)性震顫。經(jīng)放射性配體結(jié)合研究證明，阿羅洛爾與P和a受體親和力上存在差異，它在人體內(nèi)以P受體阻滯占優(yōu)勢(shì)，a受體阻滯活性較弱，阿羅洛爾的a受體阻滯作用和P受體阻滯作用之比為1:8。但是，a受體阻滯劑可引起體位性低血壓、眩暈、昏厥、心悸和水鈉潴留等不良反應(yīng)。
[0003]專(zhuān)利US393240中公開(kāi)了阿羅洛爾的化合物，即5_[2_[ (3_叔丁胺基_2_羥丙基)巰基]_4_噻唑基]-2_噻吩甲酰胺，以及其制備方法。J.Pharmaceutical Sciences,67 (9)，1978，pl334中描述了阿羅洛爾消旋體鹽酸鹽的制備工藝。專(zhuān)利EP0105996中公開(kāi)了阿羅洛爾的另外一種旋光異構(gòu)體，R-(+)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺，該專(zhuān)利中公開(kāi)了應(yīng)用R-阿羅洛爾的a受體拮抗作用治療眼內(nèi)壓升高。專(zhuān)利EP0105996中雖然公開(kāi)了 S-(-)_阿羅洛爾，但未提供其制備方法。
[0004]因?yàn)榘⒘_洛爾化學(xué)結(jié)構(gòu)式中具有一個(gè)手性碳原子，即存在兩種旋光異構(gòu)體，研究人員發(fā)現(xiàn)S構(gòu)象的阿羅洛爾不穩(wěn)定，容易變成RS消旋共存，而純S構(gòu)象阿羅洛爾成鹽后不但不易消旋，而且溶出度高。本發(fā)明提供了一種新的旋光純阿羅洛爾酸式鹽，即s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，是一種a受體阻滯作用和P受體阻滯作用之比更小的酸式鹽，這種酸式鹽不但能夠顯著改善治療特性，而且在維持原來(lái)療效的情況下能夠顯著降低a受體阻滯引起的不良反應(yīng)。本發(fā)明提供了旋光純s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽的制備方法，同時(shí)還提供了旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽，即S-(`-)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺酸性鹽在制備治療原發(fā)性高血壓、心絞痛、心動(dòng)過(guò)速性心律失常和原發(fā)性震顫藥物和保健品中的應(yīng)用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本試驗(yàn)研發(fā)人員經(jīng)過(guò)大量的試驗(yàn)研究，研制了以下的旋光純阿羅洛爾酸式鹽，酸式鹽是單一對(duì)映體的無(wú)機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽，其中無(wú)機(jī)酸為鹽酸鹽、稀硫酸鹽、氫溴酸鹽、稀硝酸鹽、甲磺酸鹽，有機(jī)酸鹽為葡萄糖酸鹽、枸椽酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽和扁桃酸鹽,發(fā)現(xiàn)其中鹽酸鹽、枸櫞酸鹽和酒石酸鹽的藥理作用顯著,更進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)鹽酸鹽治療效果更優(yōu)。
[0006]本發(fā)明的鹽是旋光純阿羅洛爾鹽酸鹽、旋光純阿羅洛爾枸椽酸鹽和旋光純阿羅洛爾酒石酸鹽，即S-(-)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺鹽酸鹽、S-(-)-5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺枸椽酸鹽和S- (-) -5- [2- [ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺酒石酸鹽。
[0007]本發(fā)明優(yōu)選的鹽是旋光純S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽。
[0008]本發(fā)明通過(guò)以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的:
[0009]本發(fā)明S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽的制備方法
[0010](一)【5-乙酰基噻吩-2-甲酰胺】的合成:
[0011]I)將白色固體起始原料【5-乙?；绶?2-羧酸】、甲苯、二甲基甲酰胺加入三口圓底燒瓶中，并于室溫下加入二氯亞砜，起始原料沉積瓶底，液面分明，無(wú)明顯反應(yīng)現(xiàn)象；
[0012]2)混懸液升溫到50_70°C，伴隨大量氣泡產(chǎn)生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小時(shí)反應(yīng)完全，制得酰氯溶液；
[0013]3)將制得的酰氯溶液冷卻到室溫，氮?dú)獯?_15min除去殘留產(chǎn)氣，備用；
[0014]4)三口圓底燒瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，機(jī)械攪拌，冰水浴降溫至4-7°C，緩慢滴加上述制得的酰氯溶液，滴加過(guò)程控溫1-5°C，滴加結(jié)束后，室溫?cái)嚢?br> 0.5-1.5h ；
[0015]5)減壓濃縮反應(yīng)液至干，加水浸泡過(guò)夜得分散的液固混合物，抽濾，濾餅純凈水洗滌，40-60°C鼓風(fēng)干燥到不再失重，得【5-乙?；绶?2-甲酰胺】；
[0016](二)【5_溴乙?；绶訽2_甲酰胺】的合成
[0017]I)三口圓底燒瓶中加入【5-乙?；绶?2-甲酰胺】、冰乙酸，于85_95°C加熱溶解，得到澄清溶液，緩慢降溫到50-70°C，未見(jiàn)固體析出，反應(yīng)液仍為棕色澄清溶液；
[0018]2)緩慢滴加液溴，滴加過(guò)程中控溫55_65°C，滴加完畢，繼續(xù)攪拌，HPLC監(jiān)測(cè)，
1.5-2.2h反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液減壓濃縮得到粘稠液固混合物，無(wú)水乙醇浸泡過(guò)夜，抽濾，收集固體，無(wú)水乙醇淋洗抽干，40-60°C鼓風(fēng)干燥得到【5-溴乙?；绶?2-甲酰胺】；
[0019](三)【5-(2-巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成
[0020]I)將【5-溴乙?；绶?2-甲酰胺】，二甲基甲酰胺置于三口瓶中，冰水浴攪拌降溫，溫度為0-5 °C，得到懸濁溶液A ；
[0021]2)氨基二硫代甲酸銨溶于二甲基甲酰胺與甲醇的混合溶液中，冰水浴降溫，控溫為0-5 °C左右，得到溶液B ;
[0022]3)將溶液B—次性倒入溶液A中，反應(yīng)瞬間升溫到10_20°C，隨后降到0_5°C，撤冰水浴，室溫?cái)嚢?5-45min，得到溶液C ；
[0023]4)將溶液C于55_75°C下回流5h，反應(yīng)完全，降到室溫，加入純凈水，室溫下攪拌，析出固體，抽濾，收集固體，蒸餾水淋洗，40-60°C鼓風(fēng)干燥得到【5-(2_巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；
[0024](四)【(R)-5- (2- ((3-氯_2_羥丙基)巰基)~4~噻唑基)_2_噻吩甲酰胺】的合成
[0025]I)將【5-(2_巰基-4-4噻唑基)-2_噻吩甲酰胺】，乙腈置于三口瓶中，攪拌下回流
0.5-lh,保溫，加入(R)-環(huán)氧氯丙烷，繼續(xù)回流反應(yīng)至HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束；
[0026]2)將反應(yīng)液降溫到室溫，抽濾得到酒紅色澄清液體，室溫?cái)嚢栉鼍?，有大量黃色固體析出，攪拌過(guò)夜，冰水浴中繼續(xù)攪拌3-5h，抽濾收集固體，乙腈淋洗，40-60°C鼓風(fēng)干燥稱(chēng)重得固體產(chǎn)物【(R)-5-(2-((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】；
[0027](五)【(S)-5-[2_[(3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]_4_噻唑基]_2_噻吩甲酰胺】的合成
[0028]I)將【(R)-5-(2-((3-氯-2-羥丙基)巰基)_4_噻唑基)_2_噻吩甲酰胺】、甲醇，叔丁胺置于三口瓶中，輕微回流反應(yīng)過(guò)夜；
[0029]2)減壓濃縮除去溶劑得到粘稠物，用甲基叔丁基醚和甲醇混合物溶解粘稠物，得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】；
[0030](六)S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽的制備
[0031]I)在(五)中通入鹽酸氣體至飽和停止，析出固體，抽濾，干燥，得到[(S) _5_[2_[ (3-叔丁胺基_2_輕丙基)疏基]-4_噻唑基]_2_噻吩甲酸胺】鹽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽；
[0032]2)在(五)中加入1.1~1.2倍量的稀硫酸，室溫反應(yīng)4h，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】硫酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾稀硫酸鹽；
[0033]3)在(五)中加入1.1~1.2倍量的氫溴酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】氫溴酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾氫溴酸鹽；
[0034]4)在(五)中加入1.1~1.2倍量的稀硝酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】硝酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾硝酸鹽；
[0035]5)在(五)中加入1.1~1.2倍量的甲磺酸，加熱反應(yīng)4h，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】甲磺酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾甲磺酸鹽；
`[0036]6)在(五)中加入1.1~1.2倍量的葡萄糖酸，加熱反應(yīng)4小時(shí)，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】葡萄糖酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾葡萄糖酸鹽；
[0037]7)在(五)中加入1.1~1.2倍量的枸椽酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】枸椽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾枸椽酸鹽；
[0038]8)在(五)中加入1.1~1.2倍量的富馬酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】富馬酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾富馬酸鹽；
[0039]9)在(五)中加入1.1~1.2倍量的酒石酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】酒石酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾酒石酸鹽；
[0040]10)在(五)中加入1.1~1.2倍量的馬來(lái)酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】馬來(lái)酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾馬來(lái)酸鹽；
[0041]11)在(五)中加入1.1~1.2倍量的琥珀酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】琥珀酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾琥珀酸鹽；
[0042]12)在(五)中加入1.1~1.2倍量的扁桃酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】扁桃酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾扁桃酸鹽； [0043]本發(fā)明制得的S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽、枸櫞酸鹽和酒石酸鹽是晶體產(chǎn)物，可用于制備在治療原發(fā)性高血壓，心絞痛、心動(dòng)過(guò)速性心律失常和原發(fā)性震顫藥物或保健品中的應(yīng)用。
具體實(shí)施例
[0044]本發(fā)明無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾為鹽酸鹽、稀硫酸鹽、氫溴酸鹽、稀硝酸鹽、甲磺酸鹽S-(-)-阿羅洛爾，有機(jī)酸鹽S-(-)-阿羅洛爾為葡萄糖酸鹽、枸椽酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥拍酸鹽和扁桃酸鹽s-(-)-阿羅洛爾。
[0045]實(shí)施例1本發(fā)明無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾糖漿劑
[0046]將蔗糖30g和三氯蔗糖Ig溶解在60ml溫水中，冷卻后加入無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾lg，并加入橙香精調(diào)味劑0.05g，將混合物用水稀釋得到糖漿劑100ml。
[0047]實(shí)施例2本發(fā)明有機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾糖漿劑
[0048]將蔗糖30g和三氯蔗糖Ig溶解在60ml溫水中，冷卻后加入有機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾lg，并加入橙香精調(diào)味劑0.05g，將混合物用水稀釋得到糖漿劑100ml。
[0049]實(shí)施例3本發(fā)明無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾腸溶衣片
[0050]取無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機(jī)過(guò)18目篩網(wǎng)，在烘箱中干燥。干燥后用20目篩整粒并與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機(jī)中用5mm直徑的沖頭將干混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧于片芯上，制得腸衣片。
[0051]實(shí)施例4本發(fā)明有機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾腸溶衣片
[0052]取有機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機(jī)過(guò)18目篩網(wǎng)，在烘箱中干燥。干燥后用20目篩整粒并與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機(jī)中用5mm直徑的沖頭將干混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧于片芯上，制得腸衣片。
[0053]實(shí)施例5本發(fā)明無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾注射劑
[0054]將無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾2g溶解在水中，加水至最終體積為1000ml，調(diào)節(jié)pH值；將溶液經(jīng)0.22 iim濾膜過(guò)濾并立即分裝在IOml無(wú)菌安瓿中，熔封。121°C濕熱滅菌12min,即得無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾注射劑。
[0055]實(shí)施例6本發(fā)明有機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾注射劑
[0056]將有機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾2g溶解在水中，加水至最終體積為1000ml，調(diào)節(jié)pH值；將溶液經(jīng)0.22 iim濾膜過(guò)濾并立即分裝在IOml無(wú)菌安瓿中，熔封。121°C濕熱滅菌12min,即得有機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾注射劑。
[0057]實(shí)施例7本發(fā)明無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾膠囊劑
[0058]將無(wú)機(jī)酸鹽S-(-)-阿羅洛爾50g與乳糖940g、微晶纖維素40g和羥丙纖維素60g混合，用水溶液攪拌制粒，過(guò)18目篩，干燥，用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂IOg混合均勻，裝A 3號(hào)膠囊中，得I萬(wàn)粒含有無(wú)機(jī)酸鹽s-(-)-阿羅洛爾的膠囊劑。
[0059]實(shí)施例8本發(fā)明有機(jī)酸鹽S-㈠-阿羅洛爾膠囊劑
[0060]將有機(jī)酸鹽S-(-)_阿羅洛爾50g與乳糖940g、微晶纖維素40g和羥丙纖維素60g混合，用水溶液攪拌制粒，過(guò)18目篩，干燥，用20目篩整粒，加入硬脂酸鎂IOg混合均勻，裝A 3號(hào)膠囊中，得I萬(wàn)粒含有有機(jī)酸鹽s-(-)-阿羅洛爾的膠囊劑。
[0061]實(shí)施例9本發(fā)明S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽腸溶衣片
[0062]取S-(-)_阿羅洛爾鹽酸鹽100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機(jī)過(guò)18目篩網(wǎng)，在烘箱中干燥。干燥后用20目篩整粒并與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機(jī)中用5mm直徑的沖頭將干混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧于片芯上，制得腸衣片。
[0063]實(shí)施例10本發(fā)明S-(-)_阿羅洛爾枸櫞酸鹽腸溶衣片
[0064]取S-(-)_阿羅洛爾枸櫞酸鹽100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機(jī)過(guò)18目篩網(wǎng)，在烘箱中干燥。干燥后用20目篩整粒并與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機(jī)中用5mm直徑的沖頭將干混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧于片芯上，制得腸衣片。
[0065]實(shí)施例11本發(fā)明S-(-)_阿羅洛爾酒石酸鹽腸溶衣片
[0066]取S-(-)_阿羅洛爾酒石酸鹽100g與乳糖一水合物500g、微晶纖維素200g、羥丙基纖維素50g混合，加入適量的水溶液制粒，用搖擺式顆粒機(jī)過(guò)18目篩網(wǎng)，在烘箱中干燥。干燥后用20目篩整粒并與硬脂酸鎂Sg混合。在壓片機(jī)中用5mm直徑的沖頭將干混合物壓成片芯，在包衣裝置中將乙酸纖維素鄰苯二甲酸酯200g和鯨蠟醇15g在異丙醇2000g與二氯甲烷2000g混合溶液中噴霧于片芯上，制得腸衣片。
[0067]穩(wěn)定性試驗(yàn)研究
[0068]此項(xiàng)試驗(yàn)是在加速條件下進(jìn)行，其目的是通過(guò)加速藥物的化學(xué)或物理變化，探討藥物的穩(wěn)定性，取s-(-)-阿羅洛爾，本發(fā)明s-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，按市售包裝，在溫度400C ±2°C、相對(duì)濕度75%±5%的條件下放置3個(gè)月，所以設(shè)備應(yīng)能控溫±2°C、相對(duì)濕度±5%，并能在真實(shí)溫度與濕度進(jìn)行監(jiān)測(cè)。在試驗(yàn)期間第I個(gè)月、I個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè)月末分別取樣一次，按穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目監(jiān)測(cè)，測(cè)定R構(gòu)象為雜質(zhì)的百分?jǐn)?shù)，結(jié)果見(jiàn)表1。
[0069]
【權(quán)利要求】
1.一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，其特征是酸式鹽為旋光純阿羅洛爾鹽酸鹽、旋光純阿羅洛爾枸椽酸鹽和旋光純阿羅洛爾酒石酸鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽，其特征是酸式鹽為旋光純阿羅洛爾鹽酸鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的一種旋光純S-(-)-阿羅洛爾酸式鹽制備方法，其特征是包括如下步驟: (一)【5-乙?；绶?2-甲酰胺】的合成: 1)將白色固體起始原料【5-乙?；绶?2-羧酸】、甲苯、二甲基甲酰胺加入三口圓底燒瓶中，并于室溫下加入二氯亞砜，起始原料沉積瓶底，液面分明，無(wú)明顯反應(yīng)現(xiàn)象； 2)混懸液升溫到50-70°C，伴隨大量氣泡產(chǎn)生，得到棕褐色澄清溶液，3-5小時(shí)反應(yīng)完全，制得酰氯溶液； 3)將制得的酰氯溶液冷卻到室溫，氮?dú)獯?-15min除去殘留產(chǎn)氣，備用； 4)三口圓底燒瓶中加入乙腈和20-30%氨水混合溶液，機(jī)械攪拌，冰水浴降溫至4-7°C，緩慢滴加上述制得的酰氯溶液，滴加過(guò)程控溫1-5°C，滴加結(jié)束后，室溫?cái)嚢?.5-1.5h ； 5)減壓濃縮反應(yīng)液至干，加水浸泡過(guò)夜得分散的液固混合物，抽濾，濾餅純凈水洗滌，40-60°C鼓風(fēng)干燥到不再失重，得【5-乙?；绶?2-甲酰胺】； (二)【5-溴乙?；绶?2-甲酰胺】的合成 1)三口圓底燒瓶中加入【5-乙?；绶?2-甲酰胺】、冰乙酸，于85-95°C加熱溶解，得到澄清溶液，緩慢降溫到50-70°C，未見(jiàn)固體析出，反應(yīng)液仍為棕色澄清溶液； 2)緩慢滴加液溴，滴加過(guò)程中控溫55-65°C，滴加完畢，繼續(xù)攪拌，HPLC監(jiān)測(cè)，1.5-2.2h反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液減壓濃縮得到粘稠液固混合物，無(wú)水乙醇浸泡過(guò)夜，抽濾，收集固體，無(wú)水乙醇淋洗抽干，40-60°C鼓風(fēng)干燥得到【5-溴乙?；绶?2-甲酰胺】； (三)【5-(2-巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成 1)將【5-溴乙?；绶?2-甲酰胺】，二甲基甲酰胺置于三口瓶中，冰水浴攪拌降溫，溫度為0-5°C，得到懸濁溶液A; 2)氨基二硫代甲酸銨溶于二甲基甲酰胺與甲醇的混合溶液中，冰水浴降溫，控溫為`0-5 °C左右，得到溶液B ; 3)將溶液B—次性倒入溶液A中，反應(yīng)瞬間升溫到10-20°C，隨后降到0-5°C，撤冰水浴，室溫?cái)嚢?5-45min，得到溶液C ； 4)將溶液C于55-75°C下回流5h，反應(yīng)完全，降到室溫，加入純凈水，室溫下攪拌，析出固體，抽濾，收集固體，蒸餾水淋洗，40-601:鼓風(fēng)干燥得到【5-(2-巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】； (四)【(R)-5-(2-((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】的合成 1)將【5-(2_巰基-4-4噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】，乙腈置于三口瓶中，攪拌下回流`0.5-lh，保溫，加入(R)-環(huán)氧氯丙烷，繼續(xù)回流反應(yīng)至HPLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)結(jié)束； 2)將反應(yīng)液降溫到室溫，抽濾得到酒紅色澄清液體，室溫?cái)嚢栉鼍?，有大量黃色固體析出，攪拌過(guò)夜，冰水浴中繼續(xù)攪拌3-5h，抽濾收集固體，乙腈淋洗，40-60°C鼓風(fēng)干燥稱(chēng)重得固體產(chǎn)物【(R) -5- (2- ((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】； (五)【(S)-5-[2-[(3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】的合成 1)將【(R)-5- (2- ((3-氯-2-羥丙基)巰基)-4-噻唑基)-2-噻吩甲酰胺】、甲醇，叔丁胺置于三口瓶中，輕微回流反應(yīng)過(guò)夜； 2)減壓濃縮除去溶劑得到粘稠物，用甲基叔丁基醚和甲醇混合物溶解粘稠物，得到【(S)-5-[2-[(3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】;(六)S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽的制備 1)在(五沖通入鹽酸氣體至飽和停止，析出固體，抽濾，干燥，得到【(S)-5-[2-[(3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】鹽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純s-(-)-阿羅洛爾鹽酸鹽； 2)在(五)中加入1.1~1.2倍量的枸椽酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】枸椽酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾枸椽酸鹽； 3)在(五)中加入1.1~1.2倍量的酒石酸，加熱反應(yīng)至飽和，析出固體，抽濾，干燥得到【(S) -5-[2-[ (3-叔丁胺基-2-羥丙基)巰基]-4-噻唑基]-2-噻吩甲酰胺】酒石酸鹽粗品，45-75%乙醇加熱回流重結(jié)晶，降至室溫，過(guò)濾得光學(xué)純S-(-)_阿羅洛爾酒石酸鹽。
4.如權(quán)利要求3所述的一種旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽制備方法，其中優(yōu)選50-60%乙醇重結(jié)晶。
5.一種旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽在制備用于原發(fā)性高血壓藥物或保健品中的應(yīng)用。
6.一種旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽在制備用于心絞痛藥物或保健品中的應(yīng)用。
7.一種旋光純S-(-)_阿羅洛爾酸式鹽在制備用于心動(dòng)過(guò)速性心律失常藥物或保健品中的應(yīng)用。
8.一種旋光純S-(-)- 阿羅洛爾酸式鹽在制備用于原發(fā)性震顫藥物或保健品中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A23L1/29GK103613586SQ201310534787
【公開(kāi)日】2014年3月5日 申請(qǐng)日期:2013年11月1日 優(yōu)先權(quán)日:2013年11月1日
【發(fā)明者】黃華 申請(qǐng)人:北京博愛(ài)旺康醫(yī)藥科技有限公司