吲哚醇在制備抗抑郁癥藥物中的用圖
【專利摘要】本發(fā)明“吲哚醇在制備抗抑郁癥藥物中的用途”，屬于制藥技術(shù)，其特征在于，以吲哚醇為藥效成分制備速效/抗抑郁藥物，具有抗抑郁效果顯著、起效快、無毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。
【專利說明】
η引噪醇在制備抗抑郁癥藥物中的用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及生物制藥領(lǐng)域，尤其涉及吲哚醇在制備抗抑郁癥藥物中的用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 抑郁癥又稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征。臨床可見心境 低落與其處境不相稱，情緒的消沉可以從悶悶不樂到悲痛欲絕，自卑抑郁，甚至悲觀厭世， 可有自殺企圖或行為。部分病例有明顯的焦慮和運(yùn)動性激越，嚴(yán)重者可出現(xiàn)幻覺、妄想等精 神病癥狀。每次發(fā)作持續(xù)至少兩周以上，長達(dá)數(shù)年。多數(shù)病例有反復(fù)發(fā)作的傾向，每次發(fā)作 大多數(shù)可以緩解，部分可有殘留癥狀或轉(zhuǎn)為慢性。
[0003] 藥物治療是中度以上抑郁發(fā)作的主要治療措施。傳統(tǒng)的三環(huán)類、四環(huán)類抗抑郁藥 和單胺氧化酶抑制劑由于不良反應(yīng)較大，應(yīng)用明顯減少。目前臨床上一線的抗抑郁藥主要 包括選擇性5_羥色胺再攝取抑制劑、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑等，使用這類 藥物起效慢，作用譜窄，副作用大，停藥后易復(fù)發(fā)。目前，整個業(yè)界都在尋找見效快的抗抑郁 藥物，抗抑郁治療領(lǐng)域急需起效快，副作用小，更為有效的治療藥物。
[0004] 吲哚醇，又名6-羥基吲哚，通常用于含量測定、鑒定、生化分析實(shí)驗等。外文名： Indolol/6-Hydroxyindole;分子式:C8H7N0;分子量：133.15;分子結(jié)構(gòu)式如圖1。未見到吲噪 醇作為藥效成分治療抑郁癥的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供吲哚醇在制備抗抑郁藥物中的用途以及采用吲哚醇制備的抗抑郁藥 物，這種藥物具有抗抑郁效果顯著、起效快等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明請求保護(hù)的技術(shù)方案如下：
[0006] 式I所示的化合物在制備抗抑郁癥藥物中的用途，其特征在于，所述抗抑郁癥藥物 的藥效組分包括式I所示的化合物或是式I所示的化合物，
[0008] 所述抗抑郁癥藥物是指預(yù)防或治療抑郁癥的藥物。
[0009] 所述抗抑郁癥藥物的劑型為粉劑、片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴注液。
[0010] -種抗抑郁癥的藥物，其特征在于:其藥效組分包括式I所示的化合物或是式I所 示的化合物：
[0012] -種速效抗抑郁癥的藥物，其特征在于:其藥效組分包括式I所示的化合物或是式 I所示的化合物：
[0014]且速效給藥劑量為:每千克體重0.01-30mg吲哚醇，給藥后90分鐘內(nèi)可產(chǎn)生抗抑郁 效果。
[0015]上述任一藥物，劑型為粉劑、片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴注液。
[0016] 上述任一藥物，還包括制藥學(xué)上可接受的輔助成分。
[0017] 上述任一藥物，還包括與所述式I所示的化合物同時施用后對治療抑郁癥有積極 作用的藥物成分，或包括使式I所示的化合物穩(wěn)定性提高的成分。
[0018] -種治療抑郁癥的方法，其特征在于，使受試者攝入根據(jù)權(quán)利要求4-8任一所述的 藥物，給藥劑量是:每天每千克體重提供0.01-30mg的式I所示的化合物
[0020] 所述的方法，給藥方式為口服、滴注或注射;給藥對象為哺乳動物，所述哺乳動物 包括人。
[0021] 本發(fā)明的研究發(fā)現(xiàn)，在小鼠懸尾和強(qiáng)迫游泳實(shí)驗中，吲哚醇具有顯著的抗抑郁效 果，且比常規(guī)抗抑郁藥物丙咪嗪更有效，還具有無依賴性和無副作用的優(yōu)點(diǎn)。
[0022] 在小鼠動物模型懸尾實(shí)驗中發(fā)現(xiàn)，CD1雄性小鼠經(jīng)不同劑量的吲哚醇腹腔注射，高 劑量組（l〇mg/kg)小鼠在注射45分鐘后，即顯示出抗抑郁效果，在45-90分鐘之間，相對空白 對照組，小鼠癥狀緩解越來越明顯，即活動量越來越頻繁，明顯在縮短不動時間。而陽性對 照丙咪嗪組在注射60-70分鐘之后才開始相對空白對照組表現(xiàn)出縮短不動時間。即吲哚醇 在劑量低于丙咪嗪的情況下，比丙咪嗪更早地顯示出抗抑郁效果。
[0023] 實(shí)施例1中列出了在注射90分鐘之后各組小鼠在所觀察6分鐘內(nèi)，后4分鐘內(nèi)的累 計不動時間，結(jié)果如圖2所示。
[0024] 并且，在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗中，吲哚醇比傳統(tǒng)抗抑郁藥物丙咪嗪具有更強(qiáng)的抗抑郁效 果。陽性對照組（15mg/kg)的不動時間長于吲噪醇劑量1 Omg/kg時的不動時間。如圖3所示。
[0025] 目前使用的抗抑郁藥物，一般需要幾個星期才能緩解或消除抑郁癥癥狀，有報道 記載，成人每天每50千克體重服用丙咪嗪的一般用量為12.5~75mg(0.25~1.5mg/kg)，由 于副作用明顯，如心動過速、出汗、視力模糊、眩暈，精神紊亂、胃腸道反應(yīng)、蕁麻疹、震顫、心 肌損害等，每日極限用量為200_300mg。一般服用量范圍內(nèi)，起效時間為兩周左右;而本發(fā)明 的抗抑郁癥藥物，按每天每千克體重〇 .〇l-30mg攝入，最高可以攝入1500mg，預(yù)期最快1~ 1.5小時即可緩解抑郁癥癥狀。因此，吲哚醇有望成為快速、高效的抗抑郁新藥。
[0026] 基于本發(fā)明的實(shí)驗數(shù)據(jù)，本發(fā)明請求保護(hù)以吲哚醇為藥效成分的抗抑郁癥藥物， 即任何以吲哚醇為藥效成分且標(biāo)識著其適應(yīng)癥包含抑郁癥的藥物都是本發(fā)明請求保護(hù)的 專利抗抑郁癥藥物。同理，任何以吲哚醇為藥效成分、標(biāo)識著其適應(yīng)癥包含抑郁癥且給藥劑 量在每天每千克體重提供0.01_30mg的藥物，都是本發(fā)明請求保護(hù)的專利速效抗抑郁癥藥 物。
[0027] 本發(fā)明采用的藥物篩選實(shí)驗為:強(qiáng)迫游泳實(shí)驗和小鼠懸尾實(shí)驗，是常用的兩種動 物行為絕望抑郁癥模型實(shí)驗，能較好地保證篩選結(jié)果的可靠性。
[0028] 小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗已用于很多抗抑郁藥物的篩選實(shí)驗。而且大多數(shù)有臨床治療作 用的抗抑郁藥也被證實(shí)在強(qiáng)迫游泳實(shí)驗中能有效減少不動時間。所謂不動是指"動物在水 中停止掙扎，或呈漂浮狀態(tài)，僅露出鼻孔保持呼吸，僅有細(xì)小的肢體運(yùn)動，以保持頭部浮在 水面"。在試驗前給予擬篩選的藥物。由于動物在強(qiáng)迫狀態(tài)下游泳使動物不能逃出惡劣環(huán) 境，導(dǎo)致動物行為絕望。此種模型方法簡便，可靠，已廣泛用于抗抑郁藥劑的篩選和評價。
[0029] 小鼠懸尾實(shí)驗是小鼠在懸尾狀態(tài)下不再掙扎，呈現(xiàn)特有的安靜不動狀態(tài)，抗抑郁 藥可明顯縮短不動狀態(tài)的持續(xù)時間。試驗時，將小鼠尾部固定、倒懸。勿使小鼠尾部扭曲折 疊。計錄不動時間。不動指標(biāo)為："動物除呼吸外所有肢體均不動"。懸尾實(shí)驗對各種抗抑郁 藥均很敏感，而且避免了游泳實(shí)驗中溫度和動物運(yùn)動功能障礙的干擾，因而在用一些鼠種 篩選抗抑郁藥物時，可以有效地驗證和補(bǔ)充強(qiáng)迫游泳實(shí)驗的結(jié)果。
[0030] 本發(fā)明提供的吲哚醇在制備抗抑郁癥藥物中的用途，所制備而得的抗抑郁癥藥 物，可以基于制藥領(lǐng)域技術(shù)人員的常識而加入不影響藥物藥效的輔助成分，如載體、賦形劑 等。由于該藥物通過口服、注射、皮下包埋等方式均可見效，因此，劑型可以是多樣的，包括 但不限于粉劑、片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴注液。
[0031] 本發(fā)明提供的抗抑郁癥藥物還可以混合有其它與吲哚醇配合使用對治療抑郁癥 有積極作用的藥物成分。
[0032]本領(lǐng)域技術(shù)人員可以加入使吲哚醇穩(wěn)定性提高的穩(wěn)定劑，只要不影響藥效的發(fā) 揮，所得的抗抑郁癥藥物均在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)。
[0033]本發(fā)明所提供的抗抑郁癥藥物，所述抗抑郁癥包括預(yù)防和治療兩個階段。
[0034]所述抗抑郁癥藥物的用量為:每天每千克體重提供0.01_30mg的吲哚醇。
[0035] 所述抗抑郁癥藥物的給藥方式為口服、滴注或注射;給藥對象為哺乳動物，所述哺 乳動物包括人。
[0036] 由于經(jīng)典抑郁動物模型中動物不動時間的縮短可能是由于藥物的中樞興奮性作 用所引起，因此本發(fā)明還同時進(jìn)行了小鼠開野實(shí)驗，以檢驗小鼠的自主活動性，避免中樞興 奮藥的干擾。結(jié)果表明，與生理鹽水對照組相比，高濃度吲哚醇對小鼠自主活動無顯著影 響，故可排除假陽性結(jié)果的可能性，證明吲哚醇確實(shí)具有顯著的抗抑郁作用。
【附圖說明】
[0037]圖1.吲哚醇的化學(xué)結(jié)構(gòu)式
[0038]圖2.吲哚醇對小鼠懸尾實(shí)驗的影響，注射90分鐘之后觀察的結(jié)果，其中 [0039] 縱坐標(biāo):懸尾實(shí)驗小鼠不動時間（s)，
[0040] 橫坐標(biāo):從左到右依次為：生理鹽水對照組，丙咪嗪對照組（15mg/kg，溶于生理鹽 水），低濃度吲哚醇處理組(5mg/kg，溶于生理鹽水），高濃度吲哚醇處理組（10mg/kg，溶于生 理鹽水）。
[0041] 結(jié)果:CD1雄性小鼠經(jīng)不同劑量的吲哚醇腹腔注射90分鐘后，高劑量組（10mg/kg) 在小鼠懸尾實(shí)驗中顯示出抗抑郁效果。每組動物8-12，檢驗p <0.05。
[0042] 圖3.吲哚醇對小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗的影響，其中
[0043] 縱坐標(biāo):游泳實(shí)驗小鼠不動時間（s)，
[0044] 橫坐標(biāo):從左到右依次為：生理鹽水對照組，丙咪嗪對照組（15mg/kg，溶于生理鹽 水），低濃度吲哚醇處理組(5mg/kg，溶于生理鹽水），高濃度吲哚醇處理組（10mg/kg，溶于生 理鹽水）。
[0045] 結(jié)果:CD1雄性小鼠經(jīng)不同劑量的吲哚醇腹腔注射五天后，在小鼠強(qiáng)迫游泳實(shí)驗中 顯示出抗抑郁效果，比傳統(tǒng)抗抑郁藥物丙咪嗪的抗抑郁作用更強(qiáng)。每組動物N = 8_12，*t檢 驗 ρ<0·05〇
【具體實(shí)施方式】
[0046] 以下通過具體實(shí)施例對吲哚醇的抗抑郁作用進(jìn)行解釋和說明，需要理解的是，下 述實(shí)施例僅作為解釋和說明，不以任何方式限制本發(fā)明的保護(hù)范圍。
[0047] 本實(shí)施例未特別說明的實(shí)驗試劑均為本領(lǐng)域常規(guī)試劑，可以商購或通過本領(lǐng)域常 規(guī)方法配制而得，規(guī)格為實(shí)驗室純級即可。
[0048]實(shí)施例1.吲哚醇的抗抑郁實(shí)驗 [0049] 1、懸尾實(shí)驗
[0050] 實(shí)驗動物：
[00511⑶1種小鼠，雄性，7-8周，重量25-35克，由北京維通利華實(shí)驗動物技術(shù)有限公司提 供，許可證號：SCXK(京）2012-0001。動物分籠飼養(yǎng)，明暗周期12h/12h，室溫20~22°C，飲水 和取食自由，飼料由中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所實(shí)驗動物中心提供。
[0052]實(shí)驗藥品：
[0053] 吲哚醇，購自北京盛世康普化工技術(shù)研究院，貨號:B21585,批次:Y22A6N2561。
[0054] 陽性對照鹽酸丙咪嗪（Imipramine hydrochloride)為Sigma公司產(chǎn)品，貨號 17379,批號056K1380。
[0055]實(shí)驗器材：
[0056] 橫桿；膠布；Sumsung Intelli-200m數(shù)碼攝像機(jī)（韓國三星公司）；JUNS0多功能計 時器。
[0057] 實(shí)驗步驟：
[0058] 雄性⑶1小鼠經(jīng)適應(yīng)性飼養(yǎng)一周，隨機(jī)分成4組，每組24只。分別為生理鹽水對照 組、低濃度吲哚醇處理組(5mg/kg，溶于生理鹽水）、高濃度吲哚醇處理組（10mg/kg，溶于生 理鹽水）以及傳統(tǒng)抗抑郁藥物丙咪嗪陽性對照組（15mg/kg丙咪嗪，溶于生理鹽水）。
[0059]上午10時按0.3ml/30g體重腹腔注射給藥。
[0060] 注射45分鐘后對各組小鼠中的隨機(jī)12只開始懸尾實(shí)驗，用膠布將小鼠尾在距尾尖 2厘米處粘在一根水平橫桿上，使動物呈倒掛狀態(tài)，其頭部離桌面約15厘米。
[0061]發(fā)現(xiàn)注射后45分鐘小鼠抑郁癥狀開始緩解，即活動量相對空白對照組越來越頻 繁，明顯在縮短不動時間。而陽性對照丙咪嗪組在注射后45分鐘至60分鐘之間，活動量與空 白對照組無差別，直至60分鐘之后，開始有相對頻繁的活動。
[0062]注射90分鐘后對各組小鼠中的隨機(jī)12只開始懸尾實(shí)驗，操作同上。記錄6分鐘，觀 察后4分鐘內(nèi)的累計不動時間。不動指標(biāo)為："動物除呼吸外所有肢體均不動。"
[0063]統(tǒng)計方法：
[0064]實(shí)驗結(jié)果用均值土SE表示，兩個樣本平均數(shù)比較用t檢驗。
[0065]結(jié)果如圖2所示，高濃度的吲哚醇（10mg/kg)在注射45分鐘后就能明顯縮短小鼠懸 尾不動時間。
[0066] 注射90分鐘之后觀察結(jié)果，如圖2所示，與生理鹽水對照組相比由93.46 ± 12.36s 降低為56.54±8.648(?<0.05)，縮短了39.5%。低濃度吲哚醇處理組的懸尾不動時間呈現(xiàn) 降低的趨勢，但效果不明顯，顯示出了一個劑量反應(yīng)。結(jié)果表明，高濃度的吲哚醇在很短的 時間內(nèi)即可起效，對抗小鼠因強(qiáng)迫懸尾造成的抑郁癥狀。
[0067] 2、強(qiáng)迫游泳實(shí)驗
[0068] 實(shí)驗動物：
[0069]⑶1種小鼠，7-8周，雄性，重量25-35克，由北京維通利華實(shí)驗動物技術(shù)有限公司提 供，許可證號：SCXK(京)2012-0001。實(shí)驗前一周將動物分籠飼養(yǎng)，明暗周期12h/12h，室溫20 ~22°C，飲水取食自由，飼料由中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所實(shí)驗動物中心提供。
[0070] 實(shí)驗藥物：
[0071] 吲哚醇，購自北京盛世康普化工技術(shù)研究院，貨號:B21585，批次:Y22A6N2561。陽 性對照鹽酸丙咪嗪（Imipramine hydrochloride)為Sigma公司產(chǎn)品，貨號17379,批號 056K1380。
[0072]實(shí)驗儀器：
[0073] 玻璃圓筒(高40cm，直徑14cm);小鼠開闊箱(長和寬分別為50cm，高40cm，底部16等 分）；溫度計;JUNS0多功能計時器。
[0074]藥物準(zhǔn)備同懸尾實(shí)驗。
[0075] 實(shí)驗步驟：
[0076]動物藥物注射：
[0077] ⑶1小鼠，年齡7-8周，重量25-35克，適應(yīng)環(huán)境一周后開始實(shí)驗。隨機(jī)分為4組，每組 12只小鼠。每天上午10點(diǎn)開始腹腔注射，注射量為0.3毫升/30克體重?？瞻讓φ战M每天腹腔 注射生理鹽水，D引噪醇處理組給予不同量的吲哚醇，低劑量吲哚醇(5mg/kg，溶于生理鹽水） 和高劑量吲哚醇（l〇mg/kg，溶于生理鹽水）。傳統(tǒng)抗抑郁藥物丙咪嗪（15mg/kg，溶于生理鹽 水)作為陽性對照。每天腹腔注射一次，注射五天后開始強(qiáng)迫游泳實(shí)驗。
[0078]強(qiáng)迫游泳實(shí)驗：
[0079] 將各組⑶1鼠單個垂直地放入有機(jī)玻璃圓筒中（40cm高X 14cm直徑），水深25cm，水 溫21-23Γ。各給藥組和對照組錄像6分鐘，比較各組小鼠在后4分鐘內(nèi)的累計不動時間。不 動時間判定:小鼠漂浮在水面，不努力爬出圓筒，僅做一些必須保持其頭部在水面的動作。
[0080] 統(tǒng)計分析方法：
[0081] 實(shí)驗結(jié)果用均值土SE表示，兩個樣本平均數(shù)比較用t檢驗。
[0082] 結(jié)果如圖3所示，吲哚醇具有較強(qiáng)的抗抑郁作用。與空白對照組比較，吲哚醇高劑 量組小鼠強(qiáng)迫游泳4分鐘內(nèi)的不動時間顯著縮短，且具有一定的劑量依賴性，吲哚醇劑量為 5mg/kg和10mg/kg時的不動時間與空白對照組相比，由89.00± 11.50s分別降低為62.42土 11.618化<0.05)和51.21±9.728化<0.05)分別縮短了29.87%和42.46%。和傳統(tǒng)抗抑郁 藥丙咪嗪相比，高劑量的吲哚醇的抗抑郁作用更強(qiáng)。
[0083] 3、小鼠開野實(shí)驗
[0084]由于經(jīng)典抑郁動物模型中的動物不動時間的縮短可能是由于藥物的中樞興奮性 作用引起，所以我們進(jìn)行了小鼠開野實(shí)驗來檢驗吲哚醇的中樞興奮性。
[0085]實(shí)驗結(jié)果顯示，高劑量吲哚醇處理后的小鼠1小時內(nèi)在開闊箱中運(yùn)動的總距離為 102.51+7.81111，與對照組（95.76±6.95111)相比無明顯變化(411〇￥3印>0.05小=8-12)，故可 排除其引發(fā)躁狂狀態(tài)的可能性。因此，吲哚醇確實(shí)具有顯著的抗抑郁效果。
【主權(quán)項】
1. 式I所示的化合物在制備抗抑郁癥藥物中的用途，其特征在于，所述抗抑郁癥藥物的 藥效組分包括式I所示的化合物或是式I所示的化合物，2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，所述抗抑郁癥藥物是指預(yù)防或治療抑郁癥的藥物。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的用途，所述抗抑郁癥藥物的劑型為粉劑、片劑、膠囊、溶液、 懸浮液、注射液或滴注液。4. 一種抗抑郁癥的藥物，其特征在于:其藥效組分包括式I所示的化合物或是式I所示 的化合物：5. -種速效抗抑郁癥的藥物，其特征在于：其藥效組分包括式I所示的化合物或是式I 所示的化合物：且速效給藥劑量為:每天每千克體重0.01-30mg嗎I噪醇，給藥后90分鐘內(nèi)可產(chǎn)生抗抑郁 效果。6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，劑型為粉劑、片劑、膠囊、溶液、懸浮液、注射液或滴 注液。7. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，還包括制藥學(xué)上可接受的輔助成分。8. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，還包括與所述式I所示的化合物同時施用后對治療 抑郁癥有積極作用的藥物成分，或包括使式I所示的化合物穩(wěn)定性提高的成分。9. 一種治療抑郁癥的方法，其特征在于，使受試者攝入根據(jù)權(quán)利要求4-8任一所述的藥 物，給藥劑量是:每天每千克體重提供0.01-30mg的式I所示的化合物10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，給藥方式為口服、滴注或注射;給藥對象為哺乳動物， 所述哺乳動物包括人。
【文檔編號】A61K31/404GK105832724SQ201610158225
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年3月18日
【發(fā)明人】杜若甫, 陳正華, 單麗萍
【申請人】北京冠瑞金生物科技有限公司