大于0.4%的脆性、約4kP的硬度、小于30秒的崩解時(shí)間。
[0118] 實(shí)施例6:驗(yàn)證性壓縮混合物和0DT批次(0DT 1.5mg:批次3，3mg:批次5)。
[0119] 對(duì)于1.5mg和3. Omg氟替卡松0DT壓縮共混物，混合物批次制備通過(guò)兩次反復(fù)混合 和研磨方法(在V-殼混合機(jī)中混合結(jié)合使用Comil研磨的反復(fù)的方法）（組合物參見(jiàn)表1，物 理/混合物均勻性測(cè)試結(jié)果和分層混合物均勻性結(jié)果分別參見(jiàn)表2和3)。雖然驗(yàn)證性壓縮混 合物的體積和振實(shí)密度值、粒度分布、混合物均勻度值與0DT壓縮混合物批次0DT 1.5mg(批 次2)所對(duì)應(yīng)屬性的那些相似，但是0DT1.5mg(批次3)和ODT 3mg(批次5)的估計(jì)的流動(dòng)性能 不是非常好。這兩個(gè)壓縮混合物批次使用配備有相同模具組的相同Beta Press并且在可壓 縮參數(shù)下壓縮。在這兩批壓縮混合物的壓縮期間，觀察到對(duì)沖壓機(jī)的挑剔和/或粘附。表4中 示出了壓縮參數(shù)和片劑性能的細(xì)節(jié)。
[0120] 實(shí)施例7:針對(duì)1.5mg和3mg氟替卡松0DT通過(guò)反復(fù)混合和研磨進(jìn)行混合物制備，按 重量計(jì)1.5 %的潤(rùn)滑劑，批次4和6
[0121]氟替卡松壓縮混合物批次通過(guò)以下方式制備:首先如實(shí)施例3中所公開(kāi)制備預(yù)混 合物1和預(yù)混合物2,然后在不摻入潤(rùn)滑劑的情況下混合最終混合物的組分35分鐘，并在添 加潤(rùn)滑劑(按重量計(jì)1.5%的硬脂酰富馬酸鈉)后再混合5分鐘。對(duì)這兩批次的最終混合物進(jìn) 行取樣用于體積/振實(shí)密度、粒度分布(PSD)、流動(dòng)性、水分含量、混合物均勻性和分層混合 物均勻性測(cè)試。結(jié)果報(bào)告于表2和3中。
[0122] 實(shí)施例8:實(shí)施例7的0DT的壓縮
[0123] 這兩批次都是采用配備有相同模具組的相同旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)并在與上文所公開(kāi)相 似的壓縮條件下壓縮。
[0124]
[0125]
123 實(shí)施例9:穩(wěn)定性測(cè)試 2 將氟替卡松0DT批次2(1.5mg)和5(3mg)以30cc(每瓶30片）包裝于HDPE瓶中，包括 人造線圈和0.5g袋裝干燥劑（Sorb-i 11 /2g袋）。如表5和6所示，所有0DT在加劇條件(40 °C/ 75%RH)下在6個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)是穩(wěn)定的，并且在9個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)處于長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件下 (25°C/60%RH)。所有穩(wěn)定性條件下的物理性質(zhì)，例如外觀、硬度、脆性和崩解時(shí)間也比得上 氟替卡松〇DT(l .5mg和3mg)的初始值。 3 表5:氟替卡松0DT批次2(1.5mg)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
[0129]
[0131 ]表6:氟替卡松0DT批次5(3mg)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)
[0130]
[0132]
[0133] 123 實(shí)施例10:臨床試驗(yàn)材料的制備，批次Cl、C2 2 臨床試驗(yàn)批次(丙酸氟替卡松ODT，1.5mg和3mg，具有按重量計(jì)1.5 %的硬脂酰富馬 酸鈉)通過(guò)反復(fù)混合-研磨-混合的方法，隨后通過(guò)實(shí)施例7和8中公開(kāi)的壓縮來(lái)制備。表7和 表8中分別示出了臨床批次的進(jìn)程中測(cè)試結(jié)果和分析結(jié)果。所述壓縮組合物批次顯示物理 (粉末)性能與可行性批次的物理(粉末)性能相似，不同之處在于臨床批次具有通過(guò)100目 篩的更多的細(xì)顆粒（67-76 %的顆粒的尺寸<150μπι)，相比之下，可行性批次中的細(xì)顆粒為 47-57%。但是，這沒(méi)有顯著影響臨床批次的成片性能:在批次C-2(3mg)中觀察到稍微更高 的含量均勻性的％1??以及優(yōu)異的混合物均勻性結(jié)果。 3 表7:臨床試驗(yàn)批次的物理/混合物均勻性測(cè)試結(jié)果，1.5mg和3mg
[0137]
[0138]表8:氟替卡松0DT的臨床試驗(yàn)批次的物理/混合物均勾性測(cè)試結(jié)果，1.5mg和3mg
[0139]
[0140]實(shí)施例11:臨床試驗(yàn)批次氟替卡松0DT(1.5mg和3mg)的穩(wěn)定性數(shù)據(jù) [0141] 將氟替卡松0DT批次（1.5mg和3mg)以30c ' t(每瓶30片）包裝于HDPE瓶中，包括人造 線圈和0.5g袋裝干燥劑（Sorb-it l/2g袋）。如表9中所示，所有0DT在加劇條件(40°C/75 % RH)下在9個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)是穩(wěn)定的，并且在24個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)處于長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件下（25 °C/60%RH)。所有穩(wěn)定性條件下的物理性質(zhì)，例如外觀、硬度、脆性和崩解時(shí)間也比得上氟 替卡松〇DT( 1.5mg和3mg)的初始值。
[0142]表9:臨床試驗(yàn)批次氟替卡松0DT的穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，1.5mg和3mg
[0143]
混合物2:在32夸脫V形混合機(jī)中以25rpm混合一半經(jīng)噴霧干燥的甘露醇、經(jīng)研磨的預(yù)混合物 1、交聚維酮和三氯蔗糖粉末10± 1分鐘，并研磨，通過(guò)024R篩。通過(guò)使余下的一半經(jīng)噴霧干 燥的甘露醇通過(guò)024R篩來(lái)沖洗Comil。在32夸脫V形混合機(jī)中以25rpm混合一半快速分散微 粒、經(jīng)研磨的預(yù)混合物1、經(jīng)沖洗的甘露糖和余下的一半快速分散微粒，在不摻入潤(rùn)滑劑的 情況下混合35分鐘，并在添加潤(rùn)滑劑(按重量計(jì)1.5%的硬脂酰富馬酸鈉)后再混合5分鐘。
[0150] 實(shí)施例14:30kg批次大小的1.5mg氟替卡松0DT的混合物制備;批次10
[0151] 將用于按重量計(jì)0.5%的較低載藥量的氟替卡松壓縮混合物的制造方法放大至 30kg的半工業(yè)規(guī)模。該方法基本由以下組成:如實(shí)施例3中所公開(kāi)首先制備預(yù)混合物1和預(yù) 混合物2。制備預(yù)混合物1(0DT的可壓縮混合物的單個(gè)組分的重量參見(jiàn)表10,1.5mg):通過(guò)將 一半SMCC、微?；岱婵ㄋ?、膠態(tài)二氧化硅和余下的一半SMCC依序裝填至32夸脫V形混 合機(jī)中，并在25rpm下混合10 ± 1分鐘。使所述預(yù)混合物1以約2400 ± 1 OOrpm通過(guò)配備有024R 篩（30目開(kāi)口）的QUADRO Comi 1。制備預(yù)混合物2 :在具有113L滿載的Ga 11 ey混合機(jī)中以 12rpm混合一半經(jīng)噴霧干燥的甘露醇、經(jīng)研磨的預(yù)混合物1、交聚維酮和三氯鹿糖粉末20 ±1 分鐘，并研磨，通過(guò)024R篩。通過(guò)使余下的一半經(jīng)噴霧干燥的甘露醇通過(guò)024R篩來(lái)沖洗 Comi 1。以12rpm混合一半的快速分散微粒、經(jīng)研磨的預(yù)混合物1、經(jīng)沖洗的甘露醇以及余下 的一半快速分散微粒最多40分鐘。
[0152] 對(duì)實(shí)施例13和14中的最終混合物進(jìn)行取樣并進(jìn)行根據(jù)美國(guó)藥典要求的進(jìn)程中測(cè) 試以及體積/振實(shí)密度、粒度分布(PSD )、流動(dòng)性、混合物均勻性和水分含量的分析測(cè)試。這 是首次使用建立用于按重量計(jì)〇. 5 %的載藥量的混合物的程序制造按重量計(jì)0.25%的載藥 量的直接壓縮0DT混合物批次。在制造期間尚未遇到技術(shù)問(wèn)題。表11中報(bào)告的結(jié)果顯示了可 接受的物理特性。雖然混合物均勻性數(shù)據(jù)指示活性物的均勻分布，但是在具有最低載藥量 的批次7中低效價(jià)是明顯的，可能由在混合/研磨期間的活性物損失所致。如下文所示，在半 工業(yè)規(guī)模的壓縮混合方法期間，在摻入潤(rùn)滑劑之前，于20分鐘、30分鐘和40分鐘時(shí)取樣的混 合物顯示出可接受的混合物均勻性值。
[0153]
12 實(shí)施例15:實(shí)施例13和14的0DT的壓縮 2 如前文針對(duì)1.5mg或3mg 0DT所公開(kāi)，使用配備有相同力進(jìn)料機(jī)和相同模具組(B尺 寸模具，9.5mm圓平面的半徑邊緣)的相同旋轉(zhuǎn)式壓片機(jī)( Beta Press)并在相似壓縮條件下 壓縮0.75mg、4.5mg和6mg 0DT批次。0.75mg、4.5mg和6mg的壓縮片劑滿足片劑重量、崩解時(shí) 間、脆性、硬度和厚度的規(guī)格。所述片劑的物理性質(zhì)相似于并且比得上其它劑量規(guī)格。 0.75mg 0DT的效價(jià)和含量均勻性結(jié)果顯示出低效價(jià)，證實(shí)了上文報(bào)告的低混合物均勻性結(jié) 果。
[0156] 1.5mg 0DT使用以每分鐘1015片操作的配備有D模具、9.5mm圓平面半徑邊緣的工 業(yè)壓片機(jī)Korsch XL 400壓縮。觀察到壓縮片劑滿足片劑重量、崩解時(shí)間、脆性、硬度和片劑 厚度的規(guī)格。所述片劑的物理性質(zhì)相似于并且比得上以小規(guī)模生產(chǎn)的相同劑量規(guī)格或其它 劑量規(guī)格。效價(jià)和含量均勻性結(jié)果證實(shí)了混合物均勻性結(jié)果，導(dǎo)致0DT滿足所有產(chǎn)品規(guī)格。 規(guī)模放大的批次的結(jié)果已證明當(dāng)前的按重量計(jì)0.5%或更高載藥量的小規(guī)模方法是可放大 的。載藥量至少為按重量計(jì)0.5%或更高時(shí)，劑量規(guī)格之間的相當(dāng)/相似的結(jié)果以及批次大 小之間的結(jié)果的一致性指示了用于范圍介于1.5mg至6mg的0DT劑量規(guī)格或按重量計(jì)0.5 % 至2%的載藥量的有效合適的直接壓縮制造方法。該低的載藥量在過(guò)去僅能通過(guò)噴射成粒， 通過(guò)噴射藥物溶液同時(shí)在排除潤(rùn)滑劑的情況下?；瑒┙M分來(lái)得到。
[0157] 表10:0 · 75mg(批次7)、4 · 5mg(批次8)、6mg(批次9)和1 · 5mg(批次10)的氟替卡松 0DT的壓縮混合物的組成
[0158]
[0159 ] 表11:氟替卡松0DT的物理/混合物均勾性測(cè)試結(jié)果，0.7 5mg、4.5mg和6mg壓縮混合 物 ................................................... ..S· -SS·. . .SV- ..?.SN-'.-.S'· · ·-.%'··.· .............S
[0160]
[0161]表12:氟替卡松ODT的壓縮方法條件和化學(xué)/物理測(cè)試結(jié)果
[0162]
123 *->在壓縮開(kāi)始、中間和結(jié)束時(shí)測(cè)試;ND->未檢出 2 測(cè)試了氟替卡松0DT批次7 (0.75mg)、批次8 (4.5mg)和批次9 (6mg)的穩(wěn)定性;這次 批次以30cc (每瓶30片)包裝于HDPE瓶中，包括人造線圈和0.5g二氧化硅袋裝干燥劑(Sorb-itl/2g袋）。所有0DT在加劇條件(40°C/75%RH)下在6個(gè)月的時(shí)間段內(nèi)是穩(wěn)定的，并且在9個(gè) 月的時(shí)間段內(nèi)處于長(zhǎng)期穩(wěn)定性條件下（25°C/60%RH);給定時(shí)間點(diǎn)（T = 0、1個(gè)月、2個(gè)月、3個(gè) 月、6個(gè)月、9個(gè)月）處的所有測(cè)量值都在接受標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)（崩解:匪Τ 30秒，測(cè)定:NLT 90.0 %和 匪Τ 110.0%，每種雜質(zhì):匪Τ 0.5%，總雜質(zhì):匪Τ 1.5%)。所有穩(wěn)定性條件下的物理性質(zhì)， 例如外觀、硬度、脆性和崩解時(shí)間也比得上相應(yīng)的氟替卡松0DT的初始值。 3 雖然在本文中已經(jīng)結(jié)合一些具體實(shí)施方案描述了本發(fā)明，但是應(yīng)理解，能夠進(jìn)行 進(jìn)一步修飾，并且本申請(qǐng)意圖涵蓋通常按照本發(fā)明原理的任何本發(fā)明的變體、用途和應(yīng)用， 并且包括這些從本公開(kāi)脫離的內(nèi)容，這些脫離內(nèi)容屬于本發(fā)明所屬領(lǐng)域內(nèi)已知或慣常的手
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于經(jīng)口施用的呈經(jīng)口崩解片劑形式的藥物組合物，其包含： a. 在所述組合物中按重量計(jì)約5%或更低的量的局部作用性皮質(zhì)類固醇或藥學(xué)上可接 受的鹽、酯或多晶型物； b. 用于吸附所述皮質(zhì)類固醇藥物粒子的藥學(xué)上可接受的載體； c. 快速分散微粒。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中當(dāng)使用USP〈701>法測(cè)試崩解時(shí)間時(shí)，所述經(jīng) 口崩解片劑在30秒內(nèi)崩解。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中在與有需要的患者的口腔中的唾液接觸后， 所述經(jīng)口崩解片劑在60秒內(nèi)崩解。4. 根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的藥物組合物，其中所述用于吸附所述皮質(zhì)類固醇藥物粒 子的藥學(xué)上可接受的載體選自由以下組成的組:微晶纖維素、硅化微晶纖維素、預(yù)膠化淀 粉、玉米淀粉、膠態(tài)二氧化硅或非晶質(zhì)硅酸鋁鎂。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述載體是硅化微晶纖維素。6. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4或5所述的藥物組合物，其中所述快速分散微粒包含糖醇或糖 或其混合物，以及至少一種崩解劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物組合物，其中所述糖醇或糖以及所述崩解劑以90:10至 99:1的糖醇或糖與崩解劑的比率存在。8. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7或8所述的藥物組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇選自由以 下組成的組:布地奈德、氟替卡松、氟尼縮松、環(huán)索奈德、莫美他松、倍氯米松，以及其鹽、溶 劑化物、酯和混合物。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇是氟替卡松。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物組合物，其中所述皮質(zhì)類固醇是丙酸氟替卡松。11. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3、4、5、6、7、8、9或10所述的藥物組合物，其中所述局部作用