用于嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的包含皮質(zhì)類固醇的經(jīng)口崩解片劑組合物的制作方法
【專利說明】用于嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的包含皮質(zhì)類固醇的經(jīng)口崩解片 劑組合物
[0001] 交叉相關(guān)申請
[0002] 本申請要求35USC§119(e)下的2013年9月6日提交的美國臨時專利申請系列號61/ 874，450的權(quán)益，其公開內(nèi)容通過引用整體并入本文用于所有目的。 發(fā)明領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及可用于治療與食管的炎癥相關(guān)的病狀的經(jīng)口施用的低劑量的局部作 用性皮質(zhì)類固醇組合物。
[0004] 發(fā)明背景
[0005] 食管炎癥病癥例如嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(EoE)的特征是食管中嗜酸性粒細(xì)胞的 高水平以及基底帶狀增生，其在兒童和成人中正得到更多的認(rèn)識。該疾病的許多方面仍然 不清楚，包括其病因?qū)W、自然史和最優(yōu)療法。EoE影響所有年齡的群體，但是最常見于年齡在 20歲至50歲之間的個體。EoE的癥狀常?？崴莆甘彻芊戳鞑?GERD)的癥狀，并且包括嘔吐、 吞咽困難、疼痛和積食。常常發(fā)生將EoE誤診為GERD而經(jīng)常導(dǎo)致對EoE患者治療不及時。目 前，沒有批準(zhǔn)的用于治療與胃腸道上部的炎癥相關(guān)的病狀(特別是食管的發(fā)炎病狀，即， EoE)的局部施用的消炎藥物。該疾病產(chǎn)生疼痛，導(dǎo)致吞咽困難，并且使患者易于發(fā)生積食以 及其它并發(fā)癥。雖然用皮質(zhì)類固醇例如潑尼松龍的全身治療是有效的，但是它們伴隨顯著 的不良反應(yīng)例如在唾液皮質(zhì)醇水平上反映出來的對下丘腦-腦垂體-腎上腺(ΗΡΑ)軸線的抑 制、對免疫功能的普遍抑制，并且特別是在兒童中，因長期全身暴露而令人苦惱的副作用包 括生長遲緩，從而可能導(dǎo)致成年時身高降低。
[0006] 相比之下，每日兩次的EoE治療包括通過定量吸入器(MDI)將類固醇藥物引導(dǎo)至咽 喉后部，以使它們不會被明顯地吸入，并且指導(dǎo)患者在"吹-咽"治療期間保持嘴閉上，并在 施用后立即沖洗嘴，而在施用后兩小時內(nèi)不得吞咽食物或水。建議沖洗是因?yàn)榭诤脱屎碇?的殘余藥物可導(dǎo)致念珠菌病感染，并且禁止吞咽是因?yàn)槠淇蓮氖彻軟_掉藥物。在另一項研 究中，50%的丙酸氟替卡松(FP)治療的患者實(shí)現(xiàn)了組織學(xué)的緩解，與之相比，9%的接收安 慰劑的患者實(shí)現(xiàn)(P = 〇.047) AP降低了食管的嗜酸性粒細(xì)胞水平，在非過敏性的個體中有 更明顯的影響。然而，該療法對偏幼的兒童以及發(fā)育遲緩者特別成問題，他們不可能有效地 使用該吹-咽技術(shù)。
[0007] 在另一個為了評價在患有活動性EoE的青少年和成年患者中歷時15天經(jīng)口 lmg布 地奈德粘性溶液(0.5-mg令舒(respule)與五個Ι-g袋裝的三氯鹿糖一起溶解于10-15mL流 體中）每日兩次給藥相對于安慰劑的效果而進(jìn)行的隨機(jī)雙盲安慰劑對照試驗(yàn)中，通過臨床、 內(nèi)視鏡和組織學(xué)評估了治療前和治療后的疾病活動性。主要目的是降低食管上皮中的嗜酸 性粒細(xì)胞的平均數(shù)量(每個高倍視場[hpf ]的數(shù)量=食管嗜酸性粒細(xì)胞負(fù)荷）。布地奈德的 15天療程耐受良好，并且在患有活動性EoE的青少年和成年患者中高效誘導(dǎo)組織學(xué)和臨床 的緩解。在給予布地奈德的患者中，15天療程顯著地降低了食管上皮中的嗜酸性粒細(xì)胞數(shù) 量(從68.2個嗜酸性粒細(xì)胞/hpf到5.5個嗜酸性粒細(xì)胞/hpf ;P〈0.0001);但是在安慰劑組中 沒有顯著降低(從62.3個嗜酸性粒細(xì)胞/hpf到56.5個嗜酸性粒細(xì)胞/hpf;P = 0.48)。在給予 布地奈德的患者中吞咽困難得分比給予安慰劑的患者顯著提高（5.61相較于2.22 ;P〈 0.0001)?；趦?nèi)視鏡檢查，在給予布地奈德的患者中白色滲出液和紅色溝壑是相反的。這 些劑型尚未被FDA批準(zhǔn)用于市售使用，并且經(jīng)口施用將很麻煩，并且很可能產(chǎn)生不一致的結(jié) 果。
[0008] 當(dāng)需要具有按重量計<5%的載藥量的經(jīng)口固體劑型時，所述藥物要么被微?；?并通過與至少一種載體賦形劑混合來共處理，要么在流化床或高剪切成粒機(jī)中通過噴射優(yōu) 選地藥物溶液而成粒，以實(shí)現(xiàn)混合物的混合均勻性/均質(zhì)性，以及隨后按照監(jiān)管要求實(shí)現(xiàn)成 品劑量單元中含量均勾性（FDA的Draft Guidance for Industry〃Powder blend and finished dosage units-stratified in-process dosage unit sampling and assessment〃2003年10月）。許多經(jīng)微粒化的藥物在混合物中顯示出分離并形成較大粒子以 降低其高表面能的傾向，所產(chǎn)生的分離和結(jié)塊會引起混合不均勻性/不均質(zhì)性再現(xiàn)，這些問 題為首要著手解決的問題。尤其包含低水溶性的低劑量藥物的混合物中的分離和結(jié)塊必須 不僅在粉末混合期間避免，還必須在直至加工成成品劑型（膠囊或片劑)時避免，以實(shí)現(xiàn)并 維持所需混合物均勻性/均質(zhì)性，和/或避免高溶解變異性。藥物粒子(尤其是在直接壓縮混 合物中）的分離是設(shè)備和材料依賴的。因此，在直接壓縮混合低劑量藥物與合適的藥學(xué)上可 接受的賦形劑（即，在混合物中藥物含量按重量計〈5%)期間實(shí)現(xiàn)可接受的混合物均質(zhì)性并 維持該混合物均質(zhì)性直至加工成成品劑型(例如，片劑或膠囊)極具挑戰(zhàn)性(McGinity J.W. 等，Dissolution and uniformity properties of ordered mixes of micronized griseofulvin and a directly compressible excipient. Drug Development and Industrial Pharmacy 1985;11(4):891_900;Yalkowsky S.H.和Bolton S.，Particle size and content uniformity.Pharmaceutical Research·1990;7(9):962-966;Ahmad H.和Shah N·，F(xiàn)ormulation of low dose medicines-Theory and Practice.Amer.Pharm.Rev.2000；3(3):1-5；Mahmoudi Z.N.等，The influence of filler in blend uniformity of micronized drugs . Contributed poster,AAPS Annual Meeting(USA)2010；Mahmoudi Z·N·等，Effect of drug particle size on blend segregation and content uniformity.Contributed poster,AAPS Annual Meeting (USA)2011)〇
[0009] W0 2011041509公開了以小于20mg的量包含局部作用性皮質(zhì)類固醇的經(jīng)口施用藥 物組合物制劑。雖然在包含按重量計僅4%的丙酸氟替卡松的壓縮混合物的工作實(shí)例中沒 有具體論述如何實(shí)現(xiàn)可接受的混合物均勻性，這將轉(zhuǎn)化成實(shí)現(xiàn)0DT的可接受的含量均勻性， 但是氟替卡松與合適的預(yù)成粒的賦形劑(例如包含甘露醇和交聚維酮的快速分散微粒)成 粒的事實(shí)表明，進(jìn)行氟替卡松成粒的目的是為了實(shí)現(xiàn)成品片劑中的可接受的含量均勻性。 然而，經(jīng)微粒化的局部作用性皮質(zhì)類固醇粒子可存在于聚集的顆粒中，并因此可能在經(jīng)口 施用后不容易暴露于發(fā)炎的EoE組織用于快速誘導(dǎo)EoE的緩解。
[0010]因此，在混合局部作用性皮質(zhì)類固醇與合適的作為載體的藥學(xué)上可接受的賦形劑 期間需要具有可接受的混合物均勻性/均質(zhì)性的低劑量皮質(zhì)類固醇組合物（即，在混合物中 藥物含量按重量計〈5%，尤其〈3%)，并維持該混合物均質(zhì)性直至加工成成品單位劑型（例 如，片劑或膠囊），所述藥物組合物在表現(xiàn)出高的含量均勻性的同時適用于患者經(jīng)口施用以 提供對上胃腸道的炎癥(特別是嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(EoE))的局部（而不是全身性）治 療，因?yàn)橐驯淮罅课接谳d體表面上的經(jīng)微粒化的局部作用性皮質(zhì)類固醇粒子能夠快速誘 導(dǎo)EoE的緩解。
[0011] 發(fā)明概述
[0012] 本發(fā)明涉及一種經(jīng)口固體藥物組合物，其包含低劑量的局部作用性皮質(zhì)類固醇以 及至少一種用于吸附所述藥物的藥學(xué)上可接受的載體，其中所述藥物的量為按重量計小于 約5% (藥物重量/組合物重量），特別是小于3%，并且在經(jīng)口施用后，所述組合物在人體中 沒有顯著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性。皮質(zhì)類固醇與載體的混合物具有高的混 合物均一性/藥物均質(zhì)性，這將轉(zhuǎn)化成成品單元片劑的含量均勻性。
[0013] 本發(fā)明的組合物可被配制成當(dāng)使用USP〈701>崩解測試進(jìn)行測試時在30秒內(nèi)崩解 和/或當(dāng)放置于人口腔中時在60秒內(nèi)崩解的經(jīng)口崩解片劑(在下文中稱為0DT)。
[0014] 本發(fā)明還涉及一種用于制造低劑量藥物組合物的方法，其包括在與其它藥學(xué)上可 接受的賦形劑混合之前，通過混合足夠長的時間并通過解聚/粉碎磨機(jī)至少一次使任選經(jīng) 微?；木植孔饔眯云べ|(zhì)類固醇吸附于至少一種藥學(xué)上可接受的載體例如硅化微晶纖維 素上，然后將所得混合物配制成合適的單元劑量形式，例如片劑。
[0015] 本發(fā)明公開了一種制備包含特別低水溶性、低劑量、經(jīng)微粒化的藥物以及至少一 種藥學(xué)上可接受的載體藥物組合物的方法，必須使用合適的混合機(jī)-粉碎磨機(jī)組合使所述 藥物與載體混合足夠長的時間，從而不僅在粉末混合期間而且直至加工成成品劑型（膠囊 或片劑）時避免混合物中藥物粒子凝聚-結(jié)塊，以實(shí)現(xiàn)和維持高的混合物均勻性/均質(zhì)性， 和/或?qū)崿F(xiàn)成品劑量單元的高的含量均勻性，并且還避免高的溶解變異性。
[0016] 本發(fā)明的組合物可用于治療多種病狀，包括胃腸道的炎性病狀。因此，本發(fā)明還提 供了一種用于通過具有最小的全身性吸收和伴隨的皮質(zhì)類固醇相關(guān)的副作用的局部作用 治療個體中上胃腸道特別是食管中（嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎）的炎性病狀的方法。所述方法 包括施用本發(fā)明的包含吸附于硅化微晶纖維素上的任選經(jīng)微?；木植孔饔眯云べ|(zhì)類固 醇粒子藥物組合物至個體以治療嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎?；蛘?，本發(fā)明的組合物可包含將 增強(qiáng)所述皮質(zhì)類固醇對發(fā)炎的食管粘膜的生物粘附的水溶性的或水可溶脹的藥學(xué)上可接 受的賦形劑，例如生物膠化或生物粘附性聚合物。
[0017]附圖詳述
[0018] 圖 1 不出 了根據(jù)FDA指導(dǎo)草案（FDA，s Draft Guidance for Industry〃Powder blend and finished dosage units-stratified in-process dosage unit sampling and assessment〃2003年10月）在混合機(jī)中取代表性樣品的取樣位置。
[0019] 發(fā)明詳述
[0020] 本發(fā)明涉及固體藥物組合物，其包含小于約5% (藥物重量/組合物重量)的量的皮 質(zhì)類固醇以及至少一種用于吸附所述藥物的藥學(xué)上可接受的載體，其中所述組合物沒有顯 著的全身性糖皮質(zhì)激素或鹽皮質(zhì)激素活性，并且其中當(dāng)使用USP〈701>崩解方法測試時所述 固體藥物組合物在30秒內(nèi)崩解。在與有需要的受試者或患者的口腔中的唾液接觸后，所述 組合物在約60秒或更短時間內(nèi)崩解。
[0021] 本發(fā)明的固體藥物組合物對上胃腸道的發(fā)炎組織，特別是對食管發(fā)炎組織提供治 療有效量的局部皮質(zhì)類固醇。
[0022] 如上文所用，并且在本發(fā)明的通篇描述中，除非另外指明，否則以下術(shù)語將具有以 下含義。
[0023] 如本文所用的術(shù)語"藥物"、"活性成分"或"活性藥物成分"包括藥學(xué)上可接受的并 且局部作用性皮質(zhì)類固醇，其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、溶劑化物(包括水合物）、多晶型物、立 體異構(gòu)體和/或前藥，以及其混合物。術(shù)語"鹽"是指通過使合適的無機(jī)酸或有機(jī)酸與藥物的 "游離堿"形式反應(yīng)而形成的產(chǎn)物。合適的酸包括具有形成穩(wěn)定的鹽的足夠酸度的酸，例如 具有低毒性的酸，例如被批準(zhǔn)用于人或動物的鹽?？捎糜谛纬山?jīng)口活性藥物的鹽的酸的非 限制性實(shí)例包括無機(jī)酸，例如此1、冊〇4、1^〇4。有機(jī)酸的非限制性實(shí)例包括烷基磺酸和丙 酸。
[0024]術(shù)語"經(jīng)口崩解片劑"、"經(jīng)口分散片劑"或"0DT"是指本發(fā)明的固體劑型，在施用 后，其在施用后在患者口腔中在不咀嚼的情況下快速崩解。經(jīng)口崩解的速率可以變化，但是 比