用于治療糖尿病眼病的組合物的制作方法
【專利說明】
[0001]關(guān)于聯(lián)邦政府贊助研發(fā)的聲明
[0002] 本發(fā)明由政府扶持，現(xiàn)處于美國國立衛(wèi)生研究院的小企業(yè)創(chuàng)新研究（SBIR)第2階 段，授權(quán)號碼為R44EY018013-02A1，由美國國立衛(wèi)生研究院授予。政府對本發(fā)明擁有一定的 權(quán)利。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本發(fā)明涉及糖尿病并發(fā)癥的治療，尤其涉及一種用于治療糖尿病眼病的組合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 在美國，有超過6200萬的寵物狗和7100萬的寵物貓。據(jù)美國獸醫(yī)協(xié)會(AVMA)所說， 這些狗和貓由于較好的營養(yǎng)以及預(yù)防性的獸醫(yī)護理而活的壽命更長。這些寵物中40%以上 可活到至少7歲，然而更多寵物被診斷出糖尿病(DM)。盡管任何年齡的寵物都有可能患上糖 尿病，但7~9歲之間的狗和貓被診斷出患糖尿病的概率最高。據(jù)報道，在1996年，狗和貓的 糖尿病患病率在〇. 2 %~1 %之間，即每200只狗和貓中有1只患有糖尿病。糖尿病造成很多 并發(fā)癥，其中包括白內(nèi)障的形成；糖尿病視網(wǎng)膜病變；角膜病變、角膜糜爛、傷口愈合并發(fā) 癥、上皮屏障病變以及其他角膜病;虹膜病變(擴張延遲、纖維組織形成、血管通透性改變等 等）；睫狀體形態(tài)學(xué)改變;以及其他糖尿病病變。
[0005] 調(diào)查顯示很多糖尿病并發(fā)癥是由（至少一部分是由）通過多元醇通路的葡萄糖代 謝異常引起的。
[0006] 通常，大部分細胞內(nèi)葡萄糖經(jīng)過代謝后，通過葡萄糖磷酸化(葡萄糖由己糖激酶催 化形成葡萄糖-6-磷酸，然后進入三羧酸循環(huán)進一步代謝成有用能量)來提供能量。然而，對 于糖尿病患者，不足的己糖激酶仍可代謝掉所有的細胞內(nèi)葡萄糖。
[0007] 在包括眼睛晶狀體組織的眾多身體組織中，一條備選通路可用于代謝葡萄糖。醛 糖還原酶(AR)催化葡萄糖的還原反應(yīng)，生成山梨醇和氫氣（由還原性輔酶II提供）。然后，山 梨醇通過山梨醇脫氫酶被氧化成果糖，氫氣被煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)接受。然而，對 于高血糖患者，盡管充足的醛糖還原酶可還原葡萄糖而生成山梨醇，但沒有充足的山梨醇 脫氫酶來將山梨醇氧化成果糖。
[0008] 這就導(dǎo)致山梨醇在組織里積聚。由于其極性，山梨醇不易通過組織和細胞膜擴散。 假設(shè)積聚的山梨醇形成高滲狀態(tài)，會導(dǎo)致細胞內(nèi)積液，并且隨著上述病理性條件的發(fā)展改 變膜通透性。因此，需更加注意醛糖還原酶抑制劑(ARI)的開發(fā)。
[0009] 患有糖尿病的狗容易患上雙側(cè)白內(nèi)障，而針對雙側(cè)白內(nèi)障發(fā)展的研究顯示其與晶 狀體內(nèi)醛糖還原酶的水平有關(guān)。調(diào)查研究還顯示，狗口服醛糖還原酶抑制劑后，醛糖還原酶 抑制劑對由糖尿病引發(fā)的白內(nèi)障具有有效的預(yù)防作用，同時也對糖尿病視網(wǎng)膜病變、角膜 病變以及其他糖尿病并發(fā)癥的治療有效。
[0010] 然而，口服醛糖還原酶抑制劑具有一些弊端?？诜┨沁€原酶抑制劑的劑量很大 (大概每天4次），并且必須連續(xù)服用很長時間。由于口服需要肝臟處理，因此可能損害狗的 肝功能。另外，還沒有研究顯示狗口服醛糖還原酶抑制劑后會使白內(nèi)障的形成有所逆轉(zhuǎn)。 [0011]因此有必要提供一種可直接在狗眼睛使用的醛糖還原酶抑制劑的外用制劑。傳統(tǒng) (現(xiàn)有）的醛糖還原酶的外用制劑通常為水溶液，狗使用時無效，而狗的淚液流量一般比人 的淚液流量大，因此無法使狗眼睛內(nèi)的醛糖還原酶抑制劑維持治療用量，這些劑型會被形 成的淚液沖掉。直接使用于狗眼睛內(nèi)的局部用劑有利于減少劑量、降低用藥頻率、加快系統(tǒng) 吸收以及避免醛糖還原酶抑制劑的肝代謝。
[0012] 2012年4月17日公布的Kador等人的專利號為8,158,667的美國專利中介紹了一種 治療狗的糖尿病眼部并發(fā)癥的局部用組合物，其包含具有一種特定成分的載體以及一種與 該載體混合的醛糖還原酶抑制劑，以形成一種眼用凝膠。（本發(fā)明的其中一位發(fā)明人一一 Milton Wyman博士，也是專利'667的共同發(fā)明人，據(jù)此將專利通過引用方式全部并入本 文。）專利'667中優(yōu)選的一種醛糖還原酶抑制劑為甲基索比尼爾，具體為異構(gòu)體2-甲基索比 尼爾。雖然專利'667中的組合物在其描述的范圍內(nèi)對治療狗糖尿病眼部并發(fā)癥有效，但已 經(jīng)發(fā)現(xiàn)專利'667中描述的該特定載體不能將足夠治療量的醛糖還原酶抑制劑導(dǎo)入到狗眼 睛中，因此無法達到所需的預(yù)防和抑制效果。因此，專利'667的載體或媒介物需要改進。 [00 13]因此，需要一種可以解決上述問題的組合物來治療糖尿病眼病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014] 所述用于治療糖尿病眼病的組合物是一種包含醛糖還原酶抑制劑的眼用凝膠，供 眼睛局部使用，所述組合物包含一種載體，所述載體包含的各組分的重量百分含量約為:卡 波姆0.4%、山梨醇4.0 %、溴棕三甲銨0.01 %、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01 % ;有效量的氯化 鈉和氫氧化鈉(用于調(diào)節(jié)局部載體的pH值，使其達到7左右，并達到所需粘度）；余量為水。所 述醛糖還原酶抑制劑(ARI)與局部載體混合(按重量計，約占組合物的1%-6%)形成一種眼 用凝膠。優(yōu)選地，所述醛糖還原酶抑制劑是2R，4S-6-氟代-2-甲基-螺[色滿_4,4'_咪唑烷]_ 2'，5'_二酮，被稱為2-甲基索比尼爾，其結(jié)構(gòu)為：
[0015]
[0016] 或其藥學(xué)上可接受的鹽。使用時，眼用凝膠最好用作滴眼劑，執(zhí)行劑量為每次每只 眼睛各滴1滴，每天滴用2~3次。
[0017] 應(yīng)理解，該組合物可用于治療動物和人類的糖尿病眼部并發(fā)癥(包括角膜病、白內(nèi) 障和視網(wǎng)膜病變）。針對狗的治療，所述醛糖還原酶抑制劑(ARI)與局部載體混合(按重量 計，約占組合物的3%_6%)形成一種眼用凝膠。盡管該組合物原本作為一種粘性劑型用來 解決狗淚液流量過多的問題，醛糖還原酶在狗和人類體內(nèi)的水平相近，并且人類兒童的淚 液流量也過多，與狗的淚液流量類似。該劑型的粘性延長了角膜滯留時間，可使人類所需的 醛糖還原酶抑制劑的濃度降低，該濃度優(yōu)選為按重量計約〇. 1 %-3%。
[0018] 根據(jù)對下列說明書及附圖的進一步評述，本發(fā)明的這些特征以及其他特征顯而易 見。
[0019] 實施本發(fā)明的最佳實施例
[0020] 所述用于治療糖尿病眼病的組合物是一種包含醛糖還原酶抑制劑的眼用凝膠，供 眼睛局部使用。所述組合物包含載體，所述載體包含的各組分的重量百分含量約為:卡波姆 0.4%、山梨醇4.0%、溴棕三甲銨0.01 %、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01 %;有效量的氯化鈉和 氫氧化鈉(用于調(diào)節(jié)局部載體的pH值，使其達到7左右，并使載體達到所需粘度）；余量為水。 所述醛糖還原酶抑制劑(ARI)與局部載體混合(按重量計，約占組合物的1%-6%)形成一種 眼用凝膠。優(yōu)選地，所述醛糖還原酶抑制劑是2R，4S-6-氟代-2-甲基-螺[色滿_4,4'_咪唑 烷]-2'，5'_二酮，被稱為2-甲基索比尼爾，其結(jié)構(gòu)為：
[0021]
[0022] 或是其藥學(xué)上可接受的鹽。使用時，眼用凝膠最好用作滴眼劑，執(zhí)行劑量為每次每 只眼睛各滴1滴，每天滴用2~3次。
[0023] 糖尿病(DM)是一組以高血糖為特征的代謝性疾病。糖尿病的治療重點為嚴格控制 高血糖以減少長期并發(fā)癥的產(chǎn)生與發(fā)展。通常，隨著非胰島素依賴型的葡萄糖攝取，這些并 發(fā)癥在組織里