微點(diǎn)狀皮質(zhì)渾濁(等級1)的雙側(cè)病變。12只狗 中有2只（即安慰劑組的16.7%)沒有形成白內(nèi)障。安慰劑組的整體方差沒有顯著差異(p〈 0.13)。
[0048] 與此對照，經(jīng)過12個(gè)月的治療，對于使用本組合物的狗，14只眼睛出現(xiàn)前赤道液 泡，4只眼睛出現(xiàn)皮質(zhì)渾濁，8只眼睛出現(xiàn)晚期白內(nèi)障，所有晶狀體病變都是雙側(cè)的。對于患 有晚期白內(nèi)障的狗，經(jīng)過6個(gè)月治療后有3只狗仍患該病，經(jīng)過12個(gè)月治療后有1只狗仍患該 病。經(jīng)過12個(gè)月的治療，安慰劑組的平均白內(nèi)障嚴(yán)重程度評分顯著提高，從0.73±0.06提高 到2.17±0.34(平均值土標(biāo)準(zhǔn)平均誤差，p〈0.0002)，而局部使用組合物組的平均白內(nèi)障嚴(yán) 重程度評分經(jīng)過12個(gè)月的治療沒有顯著提高，僅從0.83 ±0.08提高到0.88 ± 0.14，與12個(gè) 月后的安慰劑治療組(2.17±0.34)相比較，組合物治療組的平均白內(nèi)障評分顯著下降(p = 0.0016)。
[0049] 應(yīng)理解，該組合物可用于治療動(dòng)物和人類的糖尿病眼部并發(fā)癥(包括角膜病、白內(nèi) 障和視網(wǎng)膜病變）。針對狗的治療，所述醛糖還原酶抑制劑(ARI)與局部載體混合(按重量 計(jì)，約占組合物的3%_6%)形成一種眼用凝膠。盡管該組合物原本作為一種粘性劑型用來 解決狗淚液流量過多的問題，醛糖還原酶在狗和人類體內(nèi)的水平相近，并且人類兒童的淚 液流量也過多，與狗的淚液流量類似。該劑型的粘性延長了角膜滯留時(shí)間，可使人類所需的 醛糖還原酶抑制劑的濃度降低，該濃度優(yōu)選為按重量計(jì)約〇. 1 %-3%。
[0050] 應(yīng)理解，本發(fā)明并不局限于上述特定實(shí)施方式，而且包含所有權(quán)利要求范圍內(nèi)的 實(shí)施方式。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療糖尿病眼病的組合物，其包括： 一種局部載體，所述局部載體包含的各組分的重量百分含量約為：卡波姆0.4%、山梨 醇4.0%、溴棕三甲銨0.01%、乙二胺四乙酸0.01 %;余量為水;并且 一種醛糖還原酶抑制劑與所述局部載體混合形成一種眼用凝膠。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療糖尿病眼病的組合物，其中，所述的醛糖還原酶抑制劑 為2-甲基索比尼爾，其結(jié)構(gòu)為：或其藥學(xué)上可接受的鹽，按重垔it，全棚論保閑:仰明介|」約占所述眼用凝膠的0 · 1 % ~6% 〇3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療糖尿病眼病的組合物，其中，所述局部載體還包括為將 組合物的PH值調(diào)節(jié)到7的有效量的氫氧化鈉。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療糖尿病眼病的組合物，其中，所述局部載體還包括為將 組合物的粘度調(diào)節(jié)到1，300cps的有效量的氯化鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療糖尿病眼病的組合物，其中，所述局部載體的pH值約為 7〇6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療糖尿病眼病的組合物，其中，所述局部載體在與醛糖還 原酶抑制劑混合前的粘度約為1，928cps。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療糖尿病眼病的組合物，其中，所述眼用凝膠的粘度約為 1，300cps〇8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療糖尿病眼病的組合物，其中，所述的醛糖還原酶抑制劑 為2-甲基索比尼爾，其結(jié)構(gòu)為：或其藥學(xué)上可接受的鹽，按重量計(jì)，所述醛糖還原酶抑制劑約占所述眼用凝膠的0.1% ~3% 〇9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述用于治療糖尿病眼病的組合物，其中，所述的醛糖還原酶抑制劑 為2-甲基索比尼爾，其結(jié)構(gòu)為：或其藥學(xué)上可接受的鹽，按重量計(jì)，所述醛糖還原酶抑制劑約占所述眼用凝膠的3%~ 6% 〇10. -種治療糖尿病眼病的方法，包括:將有效量的局部用組合物施加到患者眼內(nèi)，其 效果為抑制角膜和結(jié)膜缺陷的形成與發(fā)展，并抑制糖尿病性白內(nèi)障以及糖尿病視網(wǎng)膜病 變，所述局部用組合物包括： 一種局部載體，所述局部載體包含的各組分的重量百分含量約為：卡波姆0.4%、山梨 醇4.0%、溴棕三甲銨0.01%、乙二胺四乙酸0.01%;余量為水;并且醛糖還原酶抑制劑與所 述局部載體混合形成一種眼用凝膠。11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述用于治療糖尿病眼病的方法，其中，所述的醛糖還原酶抑制劑 為2-甲基索比尼爾，其結(jié)構(gòu)為：或其藥學(xué)上可接受的鹽，按重量計(jì)，所述醛糖還原酶抑制劑約占所述眼用凝膠的0.1% ~6% 〇12. 根據(jù)權(quán)利要求11所述用于治療糖尿病眼病的方法，其中，所述患者為狗;并且 按重量計(jì)，所述醛糖還原酶抑制劑約占所述眼用凝膠的3 %~6 %。13. 根據(jù)權(quán)利要求11所述用于治療糖尿病眼病的方法，其中， 所述患者為人;并且 按重量計(jì)，所述醛糖還原酶抑制劑月約占所述眼用凝膠的0.1 %~3 %。14. 根據(jù)權(quán)利要求10所述治療糖尿病眼病的方法，其中，使用有效量的所述局部用組合 物步驟包括每天局部使用2~4滴于眼睛。15. -種治療糖尿病眼病的方法，包括：將有效量的所述局部用組合物使用到患者眼 內(nèi)，其效果為治療角膜和結(jié)膜缺陷，并治療糖尿病性白內(nèi)障以及糖尿病視網(wǎng)膜病變，所述局 部用組合物包括： 一種局部載體，所述局部載體包含的各組分的重量百分含量約為：卡波姆0.4%、山梨 醇4.0 %、溴棕三甲銨0.01 %、乙二胺四乙酸0.01 % ;余量為水;并且一種醛糖還原酶抑制劑 與所述局部載體混合形成一種眼用凝膠。16. 根據(jù)權(quán)利要求15所述的治療糖尿病眼病的方法，其中，所述醛糖還原酶抑制劑為2-甲基索比尼爾，其結(jié)構(gòu)為：或其藥學(xué)上可接受的鹽，按重量計(jì)，所述醛糖還原酶抑制劑約占所述眼用凝膠的0.1% ~6% 〇17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述用于治療糖尿病眼病的方法，其中，所述患者為狗;并且 按重量計(jì)，所述醛糖還原酶抑制劑約占所述眼用凝膠的3 %~6 %。18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述用于治療糖尿病眼病的方法，其中， 所述患者為人類;并且 按重量計(jì)，所述醛糖還原酶抑制劑約占所述眼用凝膠的0.1 %~3 %。19. 根據(jù)權(quán)利要求16所述治療糖尿病眼病的方法，其中，使用有效量的所述局部用組合 物步驟包括每天局部使用2~4滴于眼睛。
【專利摘要】所述用于治療糖尿病眼疾的組合物是一種包含醛糖還原酶抑制劑的眼用凝膠，供眼睛局部使用。所述組合物包含一種載體，所述載體包含的各組分的重量百分含量約為：卡波姆0.4％、山梨醇4.0％、溴棕三甲銨0.01％、乙二胺四乙酸(EDTA)0.01％；有效量的氯化鈉和氫氧化鈉(用于調(diào)節(jié)局部載體的pH值，使其達(dá)到7左右，并使載體達(dá)到所需粘度)；余量為水。所述醛糖還原酶抑制劑(ARI)與局部載體混合(按重量計(jì)，約占組合物的0.1％?6％)形成一種眼用凝膠。優(yōu)選地，所述醛糖還原酶抑制劑是2R,4S?6?氟代?2?甲基?螺[色滿?4,4’?咪唑烷]?2’,5’?二酮，也被稱為2?甲基索比尼爾，其結(jié)構(gòu)為：或其藥學(xué)上可接受的鹽。使用時(shí)，眼用凝膠最好用作滴眼劑，執(zhí)行劑量為每次每只眼睛各滴1滴，每天滴用2～3次。
【IPC分類】A61K31/4188, A61P3/00, A61P3/10
【公開號】CN105722510
【申請?zhí)枴緾N201380080296
【發(fā)明人】米爾頓·懷曼, 文森特·貝拉維亞
【申請人】視力治療有限公司, 米爾頓·懷曼, 文森特·貝拉維亞
【公開日】2016年6月29日
【申請日】2013年10月29日
【公告號】CA2922006A1, EP3035927A1, US9308165, US20150057323, WO2015026380A1