包含交聯(lián)的透明質(zhì)酸和環(huán)糊精的組合物的制作方法
【專利說明】包含交聯(lián)的透明質(zhì)酸和環(huán)糊精的組合物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及透明質(zhì)酸組合物和此類組合物在醫(yī)學(xué)和/或化妝品應(yīng)用中的用途的領(lǐng) 域。
[0002] 背景
[0003] 最為廣泛使用的用于醫(yī)學(xué)用途的生物相容性聚合物之一是透明質(zhì)酸(HA)。它是天 然存在的、屬于糖胺聚糖(GAG)的組的多糖。透明質(zhì)酸和其他GAG是帶負(fù)電荷的雜多糖鏈，其 具有能夠吸收大量水的能力。透明質(zhì)酸和衍生自透明質(zhì)酸的產(chǎn)品在生物醫(yī)學(xué)和化妝品領(lǐng)域 被廣泛使用，例如在彈性手術(shù)(viscosurgery)期間和作為真皮填充劑(dermal filler)。
[0004] 吸水凝膠或水凝膠在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣泛使用。它們通常經(jīng)過聚合物的化學(xué)交聯(lián) 至無限網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)而制備。雖然天然透明質(zhì)酸和某些交聯(lián)的透明質(zhì)酸產(chǎn)品吸收水直到它們完 全溶解，但交聯(lián)的透明質(zhì)酸凝膠典型地吸收一定量的水直到它們被飽和，即，它們具有有限 的液體保留能力、或溶脹度。
[0005] 由于透明質(zhì)酸除了其分子量外以相同的化學(xué)結(jié)構(gòu)存在于多數(shù)活有機(jī)體中，其給出 了最少的反應(yīng)并且允許先進(jìn)的醫(yī)學(xué)用途。交聯(lián)和/或其他對(duì)透明質(zhì)酸分子的修飾對(duì)改進(jìn)其 在體內(nèi)的持續(xù)時(shí)間是必要的。此外，這樣的修飾影響透明質(zhì)酸分子的液體保留能力。其結(jié)果 是，透明質(zhì)酸已經(jīng)成為許多修飾嘗試的主題。
[0006] 環(huán)糊精(cyclodextrin)(有時(shí)被稱為環(huán)糊精(cycloamylose))，在本文還被稱作 CD，是由一起結(jié)合成環(huán)的糖分子(環(huán)狀寡糖)組成的化合物的家族。環(huán)糊精從淀粉通過酶轉(zhuǎn) 化產(chǎn)生。通常，環(huán)糊精由6-8個(gè)吡喃葡萄糖苷單元構(gòu)成，并且具有類似超環(huán)面(toroid)的結(jié) 構(gòu)構(gòu)象，所述超環(huán)面具有沿著超環(huán)面的較小開口布置的吡喃葡萄糖苷單元的伯羥基和沿著 超環(huán)面的較大開口布置的吡喃葡萄糖苷單元的仲羥基。由于這種布置，超環(huán)面的內(nèi)部與水 相環(huán)境相比是非常不親水的并且因此能接受(host)其他疏水性分子。與此相反，外部是足 夠親水的以賦予環(huán)糊精(或其復(fù)合物)水溶性。
[0007 ]當(dāng)疏水性分子(客體)被全部地或部分地包含在環(huán)糊精(主體)的內(nèi)部中時(shí)，這被稱 作包合復(fù)合物或客體/主體復(fù)合物?？腕w/主體復(fù)合物的形成可以大大改變客體分子的理化 性質(zhì)，通常是關(guān)于水溶性。這是為何環(huán)糊精在藥學(xué)應(yīng)用中吸引了很大興趣的原因：因?yàn)榄h(huán)糊 精與疏水性分子的包合化合物能夠穿入體組織，這些可以被用來在特定條件下釋放生物活 性化合物。在多數(shù)情況下這樣的復(fù)合物的受控降解的機(jī)制是基于PH的變化，pH的變化導(dǎo)致 主體分子和客體分子之間的氫鍵或離子鍵的斷裂。用于破壞復(fù)合物的其他機(jī)制包括能夠使 葡萄糖單體之間的α-1，4連接斷裂的加熱或酶的作用。
[0008] 發(fā)明描述
[0009] 本發(fā)明的目標(biāo)是提供用于藥物和/或化妝品物質(zhì)的施用的改進(jìn)的制劑。
[0010] 根據(jù)本文所闡釋的方面，提供了透明質(zhì)酸組合物，所述透明質(zhì)酸組合物包含：
[0011]透明質(zhì)酸，以及
[0012] -種或更多種環(huán)糊精分子，其通過雙官能或多官能的交聯(lián)劑共價(jià)結(jié)合至所述透明 質(zhì)酸，
[0013] 其中在所述透明質(zhì)酸與所述交聯(lián)劑之間和在所述交聯(lián)劑與所述環(huán)糊精分子之間 的共價(jià)鍵是醚鍵。
[0014] 環(huán)糊精分子被用作用于藥物劑(客體)的載體(主體）。當(dāng)藥物劑(客體)被全部地或 部分地包含在環(huán)糊精(主體)的內(nèi)部中時(shí)，這被稱作包合復(fù)合物或客體/主體復(fù)合物。環(huán)糊精 可以隨后在特定條件下釋放藥物劑，例如，由于PH的變化，pH的變化導(dǎo)致主體和客體分子之 間的氫鍵或離子鍵的斷裂。
[0015] 為減少環(huán)糊精(或客體/主體復(fù)合物)從施用（例如注射）的位點(diǎn)的迀移，環(huán)糊精分 子被附接至透明質(zhì)酸。這種方式可以控制從環(huán)糊精釋放藥物劑的位點(diǎn)。
[0016] 此外，為了增加對(duì)藥物劑釋放的時(shí)間控制，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)環(huán)糊精(或客體/主體復(fù)合物） 和透明質(zhì)酸之間的鍵的斷裂的影響應(yīng)當(dāng)被最小化。換言之，期望的是，藥物劑的釋放盡可能 依賴于來自環(huán)糊精的物理釋放而不是依賴于化學(xué)降解。
[0017] 在公開的組合物中，環(huán)糊精分子通過醚鍵被附接至透明質(zhì)酸。醚鍵在環(huán)糊精-透明 質(zhì)酸連接中的使用已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)與例如酯鍵比較，是有利的，因?yàn)槊焰I對(duì)在體內(nèi)的降解更穩(wěn) 定。
[0018] 透明質(zhì)酸與環(huán)糊精分子之間較不穩(wěn)定鍵的使用會(huì)導(dǎo)致環(huán)糊精(或客體/主體復(fù)合 物)從注射的位點(diǎn)的過早缺失(premature loss)。
[0019] 透明質(zhì)酸組合物中的環(huán)糊精實(shí)際上可以是能夠在客體/主體復(fù)合物連同藥物劑中 作為主體分子起作用的任何環(huán)糊精。環(huán)糊精可通常由5-32個(gè)吡喃葡萄糖苷單元構(gòu)成。然而， 對(duì)于具有藥物劑的客體/主體復(fù)合物的形成，由6-8個(gè)吡喃葡萄糖苷單元構(gòu)成的環(huán)糊精通常 是優(yōu)選的。由6、7和8個(gè)吡喃葡萄糖苷單元構(gòu)成的環(huán)糊精常常分別被稱作α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊 精和γ -環(huán)糊精。
[0020] 根據(jù)實(shí)施方案，環(huán)糊精分子由6個(gè)吡喃葡萄糖苷單元構(gòu)成(α-環(huán)糊精）。
[0021] 根據(jù)實(shí)施方案，環(huán)糊精分子由7個(gè)吡喃葡萄糖苷單元構(gòu)成(β_環(huán)糊精）。
[0022] 根據(jù)實(shí)施方案，環(huán)糊精分子由8個(gè)吡喃葡萄糖苷單元構(gòu)成（γ-環(huán)糊精）。
[0023] 為改善它們的水溶性和/或優(yōu)化它們?cè)谔囟☉?yīng)用中的性能，環(huán)糊精常常被化學(xué)修 飾。如在本文使用的術(shù)語環(huán)糊精、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精和γ -環(huán)糊精還意圖包括其功能上等 效的變體或衍生物。此類化學(xué)修飾的環(huán)糊精的實(shí)例包括但不限于羥丙基環(huán)糊精和甲基環(huán)糊 精。
[0024] 與透明質(zhì)酸組合物一起使用的修飾的α-環(huán)糊精的實(shí)例包括但不限于羥丙基α環(huán)糊 精。
[0025] 與透明質(zhì)酸組合物一起使用的修飾的β_環(huán)糊精的實(shí)例包括但不限于羥丙基-β_環(huán) 糊精;2，6-二-0-甲基-β-環(huán)糊精;6-0-麥芽糖基-β-環(huán)糊精;2-羥丙基-β-環(huán)糊精；甲基-β-環(huán) 糊精;磺丁基-β_環(huán)糊精;一氯三嗪基-β_環(huán)糊精;七(2-ω-氨基-〇-寡(環(huán)氧乙烷)-6-己基硫 代)-β-環(huán)糊精;亞乙基二氨基或二亞乙基三氨基橋接的雙(β-環(huán)糊精）；隨機(jī)甲基化的β-環(huán) 糊精;磺丁基醚-β_環(huán)糊精和一氯三嗪基-β_環(huán)糊精。
[0026] 與透明質(zhì)酸組合物一起使用的修飾的γ -環(huán)糊精的實(shí)例包括但不限于γ -環(huán)糊精 C6和2,3_二-0-己?；?γ-環(huán)糊精。更多另外的修飾的環(huán)糊精還被示于本文表1-3中。
[0027] 透明質(zhì)酸組合物中的雙官能或多官能的交聯(lián)劑將環(huán)糊精分子連接至透明質(zhì)酸。雙 官能或多官能的交聯(lián)劑還起到環(huán)糊精分子和透明質(zhì)酸之間的間隔基(spacer)的作用。
[0028] 雙官能或多官能的交聯(lián)劑包含能夠與透明質(zhì)酸和環(huán)糊精分子的官能團(tuán)分別反應(yīng)、 導(dǎo)致醚鍵的形成的兩個(gè)或更多個(gè)官能團(tuán)。
[0029] 雙官能或多官能的交聯(lián)劑可例如選自由二乙稀砜(divinyl sulfone)、多環(huán)氧化 物(multiepoxide)和二環(huán)氧化物組成的組。
[0030] 根據(jù)實(shí)施方案，雙官能或多官能的交聯(lián)劑包含兩個(gè)或更多個(gè)縮水甘油醚官能團(tuán)。 縮水甘油醚官能團(tuán)與透明質(zhì)酸和環(huán)糊精分子的伯羥基分別反應(yīng)，導(dǎo)致醚鍵的形成。
[0031] 根據(jù)實(shí)施方案，雙官能或多官能的交聯(lián)劑選自由1，4-丁二醇二縮水甘油醚 (BDDE)、1，2_乙二醇二縮水甘油醚(EDDE)和二環(huán)氧辛烷組成的組。
[0032] 根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，雙官能或多官能的交聯(lián)劑是1，4-丁二醇二縮水甘油醚 (BDDE) ADDE與透明質(zhì)素重復(fù)單元和環(huán)糊精吡喃葡萄糖苷單元的伯羥基反應(yīng)，導(dǎo)致兩個(gè)醚 鍵的形成。
[0033] 根據(jù)實(shí)施方案，用于將環(huán)糊精分子連接至透明質(zhì)酸的雙官能或多官能的交聯(lián)劑與 用于交聯(lián)透明質(zhì)酸的交聯(lián)劑相同。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，1，4_丁二醇二縮水甘油醚(BDDE) 被用于交聯(lián)透明質(zhì)酸和將環(huán)糊精分子連接至透明質(zhì)酸兩者。
[0034] 透明質(zhì)酸的取代度(透明質(zhì)酸中每透明質(zhì)素重復(fù)單元的總數(shù)的環(huán)糊精分