一種交聯(lián)透明質(zhì)酸、抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物領(lǐng)域，具體涉及一種交聯(lián)透明質(zhì)酸、抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組 合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 在老齡化加速的現(xiàn)代社會(huì)，關(guān)節(jié)疼痛和起因于關(guān)節(jié)退行性變的骨關(guān)節(jié)炎（下文中 稱為0A)是全世界最常見(jiàn)的關(guān)節(jié)疾病，成為老年人日常生活中引起不便的身體傷殘的主要 原因之一。
[0003] 現(xiàn)在，作為0A的治療，例如有廣泛用于治療各種疼痛的非醬體抗炎藥等鎮(zhèn)痛藥的 經(jīng)口給藥治療W及透明質(zhì)酸溶液的關(guān)節(jié)內(nèi)給藥治療。
[0004] 前者是一種通過(guò)具有明確鎮(zhèn)痛效果的合成藥物，W緩解關(guān)節(jié)疼痛為目的的對(duì)癥療 法的治療方法。
[0005] 另一方面，后者是通過(guò)透明質(zhì)酸具有的潤(rùn)滑作用、減震作用、軟骨代謝改善作用和 關(guān)節(jié)疼痛抑制作用，W治療關(guān)節(jié)疾病為目的的治療方法，所述關(guān)節(jié)疾病是由關(guān)節(jié)液減少和 關(guān)節(jié)軟骨退變引起的關(guān)節(jié)機(jī)能下降。
[0006] 下文中，在本說(shuō)明書(shū)中，透明質(zhì)酸或由其衍生的基團(tuán)簡(jiǎn)稱為"HA"。
[0007]目前，作為使用透明質(zhì)酸及其衍生物作為關(guān)節(jié)內(nèi)給藥制劑（下文中簡(jiǎn)稱為IA-HA 制劑），市售制劑為含有透明質(zhì)酸鋼水溶液的制劑和含有交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物水溶液的制 劑。例如，作為含有透明質(zhì)酸鋼水溶液的IA-HA制劑，列舉ARTZ(注冊(cè)商標(biāo)）、SYNVISC(注 冊(cè)商標(biāo)）、HYALGAN(注冊(cè)商標(biāo)）和0RTH0VISC(注冊(cè)商標(biāo)）等。作為含有交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生 物水溶液的IA-HA制劑，列舉SYNVISC(注冊(cè)商標(biāo)）和DUR0LANE(注冊(cè)商標(biāo)）。SYNVISC(注 冊(cè)商標(biāo)）是通過(guò)少量醒W共價(jià)鍵交聯(lián)得到的透明質(zhì)酸衍生物和通過(guò)二己帰基諷進(jìn)一步交 聯(lián)該衍生物得到的透明質(zhì)酸衍生物組成的。DUR0LANE(注冊(cè)商標(biāo)）是環(huán)氧交聯(lián)的關(guān)節(jié)保護(hù) 劑（美國(guó)公開(kāi)公報(bào)US2006/0148755)。
[0008] 為了達(dá)到理想的治療效果，送些IA-HA制劑基本上每1周-2周進(jìn)行給藥（The JournalofRheumatology2004,31 :4，pp. 775-782;CurrentMedicalResearchand 化inion11 :205-213,1988)。由于透明質(zhì)酸具有粘彈性，送些IA-HA制劑經(jīng)關(guān)節(jié)內(nèi)給藥時(shí)， 所用的注射針相比普通注射劑用針要粗。因此，與給予通常的注射劑相比，侵襲性和穿刺痛 感更強(qiáng)。此外，由于傳統(tǒng)的產(chǎn)品有每周連續(xù)給藥的必要性，對(duì)于居住在遠(yuǎn)離醫(yī)院的患者或由 于工作關(guān)系不方便每周來(lái)醫(yī)院就診的患者來(lái)說(shuō)，是一個(gè)很大的負(fù)擔(dān)。因此，期待給藥次數(shù) 少、顯示與傳統(tǒng)的IA-HA制劑相同或更好治療效果的制劑。
[000引作為使用（SYNVISC(注冊(cè)商標(biāo)））的新處方，最近報(bào)道了使單次給藥量增加Η倍的、適于單次給藥的制劑（SYNVISC-0NE(商標(biāo)）），根據(jù)該報(bào)道，送樣單次給藥后，顯示 26周的治療效果（Α畑首先于2009年3月19日W10. 1136/ard. 2008. 094623在線公開(kāi)）。 然而，送樣的治療效果是單次給予傳統(tǒng)的Η次給藥量化ml)的結(jié)果。將傳統(tǒng)Η倍劑量的制 劑一次性注射入關(guān)節(jié)內(nèi)，具有給患者帶來(lái)很大負(fù)擔(dān)送樣的缺點(diǎn)。
[0010] 此外，有報(bào)道稱，與市售交聯(lián)透明質(zhì)酸交聯(lián)形式不同的光交聯(lián)透明質(zhì)酸衍生物經(jīng) 關(guān)節(jié)內(nèi)給藥的關(guān)節(jié)疾病治療藥物，W單次給藥具有持續(xù)的效果，但沒(méi)有具體公開(kāi)或教導(dǎo)關(guān) 于對(duì)人類0A治療的超長(zhǎng)期的持續(xù)性效果（國(guó)際公開(kāi)公報(bào)W02008/069348)。
[0011] 此外，IA-HA制劑著眼于通過(guò)綜合性地改善關(guān)節(jié)機(jī)能W長(zhǎng)期改善患者的生存質(zhì) 量怕化)，但幾乎不能期待達(dá)到如非醬體抗炎鎮(zhèn)痛藥郝樣速效性的鎮(zhèn)痛效果（TheJournal ofMieumatology2004,31 ;4，pp. 775-782sOsteoArt虹itisandCa;rtilage(2004) 12， 642-649 ;A畑首先于 2009 年 3 月 19 日W10. 1136/ard. 2008. 094623 在線公開(kāi)； Art虹itis&Rheumatism,Vol. 43,No. 9,PP.1905-1915(2000))。
[0012] 如上所述，雖然存在大量的lA-HA制劑，但沒(méi)有報(bào)道送樣的關(guān)節(jié)內(nèi)給藥制劑；該制 劑不增加每次給予量，通過(guò)單次給予，長(zhǎng)期地、特別是從介入性的觀點(diǎn)看顯示半年W上的長(zhǎng) 期效果，所述效果與傳統(tǒng)的IA-HA制劑多次給予的效果相比相同或更好。
[0013] 因此，所需的制劑為能夠快速地顯示顯著的鎮(zhèn)痛作用，并且W較少的給藥次數(shù)和 給藥量取得傳統(tǒng)的IA-HA制劑相同或更好治療效果的制劑。
[0014] 中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)號(hào)CN102481313A公開(kāi)了一種抑制疼痛的藥物組合物，其在給 藥后快速發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用，而且不像傳統(tǒng)制劑的多次給藥，而是僅僅單次給藥，是對(duì)人類關(guān)節(jié) 疾病持續(xù)發(fā)揮超長(zhǎng)時(shí)間效果的關(guān)節(jié)內(nèi)給藥制劑。但是，其持續(xù)性效果還有待提高，W滿足本 領(lǐng)域?qū)υ擃愃幬锔叩囊蟆?br>
【發(fā)明內(nèi)容】

[0015] 本發(fā)明的發(fā)明人認(rèn)真研究解決上述問(wèn)題，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，傳統(tǒng)的IA-HA制劑沒(méi)有顯示 迅速的疼痛減輕效果，但通過(guò)使用W低碳數(shù)（4或5個(gè)碳原子）的氨基醇作為間隔物的交聯(lián) 透明質(zhì)酸具有迅速的疼痛減輕效果作用。并且發(fā)現(xiàn)，該制劑使用與傳統(tǒng)的多次給藥用IA-HA 制劑的單次給藥量幾乎相同的給藥量，僅通過(guò)單次給藥，在半年W上的長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)，對(duì)人類 關(guān)節(jié)疾病具有超長(zhǎng)期的持續(xù)效果，其效果優(yōu)于中國(guó)發(fā)明專利公開(kāi)號(hào)CN102481313A公開(kāi)的 抑制疼痛的藥物組合物，從而完成本發(fā)明。
[0016]因此，本發(fā)明的目的在于提供一種關(guān)節(jié)內(nèi)給藥制劑，所述制劑在給藥后顯示快速 的鎮(zhèn)痛效果，并且不是多次給藥而僅通過(guò)單次給藥，給藥量與傳統(tǒng)的多次給予用IA-HA制 劑的單次給藥量幾乎相同，對(duì)人類關(guān)節(jié)疾病具有超長(zhǎng)期的持續(xù)效果。
[0017] 本發(fā)明包括W下內(nèi)容：
[0018] (1) 一種交聯(lián)透明質(zhì)酸，是通過(guò)使通式（1)所示的部分醜胺化的透明質(zhì)酸的 [Ar-CH=CH-C00-(CH2)"-NH-]m部分的雙鍵環(huán)化形成環(huán)了焼環(huán)而獲得，
[0019] [Ar-CH=CH-C00-(CH2)n-NH-]m-HA(1)
[0020] 式中，Ar表示可具有取代基的1-蔡基，η為4或5,HA表示透明質(zhì)酸的駿酸殘基， m表示相對(duì)于透明質(zhì)酸的總駿基被醜胺化的駿基的比例，m為總駿基的5-40%。
[0021] 0)上述（1)所述的交聯(lián)透明質(zhì)酸，其中，通式（1)所示的部分醜胺化的透明質(zhì) 酸的[Ar-CH=CH-C00-(CH2)"-NH-]m部分的雙鍵環(huán)化形成環(huán)了焼環(huán)的比例占雙鍵總數(shù)的 10-30%，優(yōu)選 12% -25%，進(jìn)一步優(yōu)選 15% -20%。
[0022] (3) -種抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物，包含交聯(lián)透明質(zhì)酸和藥學(xué)上可接受 載體，所述交聯(lián)透明質(zhì)酸是通過(guò)使通式（1)所示的部分醜胺化的透明質(zhì)酸的[Ar-CH=CH-COO- (CH2) 部分的雙鍵環(huán)化形成環(huán)了焼環(huán)而獲得，
[0023] [Ar-CH=CH-C00-(邸2)。-畑-]m-HA(1)
[0024] 式中，Ar表示可具有取代基的1-蔡基，η為4或5,HA表示透明質(zhì)酸的駿酸殘基， m表示相對(duì)于透明質(zhì)酸的總駿基被醜胺化的駿基的比例，m為總駿基的5-40%。
[0025] (4)上述（3)所述的抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物，其中，通式（1)所示的部分 醜胺化的透明質(zhì)酸的[Ar-CH=CH-C00-(CH2)"-NH-]m部分的雙鍵環(huán)化形成環(huán)了焼環(huán)的比例 占雙鍵總數(shù)的10-30%，優(yōu)選12% -25%，進(jìn)一步優(yōu)選15% -20%。
[0026] (5)上述（3)或（4)所述的抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物，其中，所述交聯(lián)透明 質(zhì)酸的含量為藥物組合物總量的0.5% (w/v% )-3. 0% (w/v%)，優(yōu)選0.7 (w/v% )-2. 0% (w/v%)，進(jìn)一步優(yōu)選 1. 0% (w/v% )。
[0027] (6)上述（3)至（5)任一項(xiàng)所述的抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物，其中，所述藥 物組合物為注射劑。
[0028] (7)上述（6)所述的抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物，其中，所述注射劑的單次給 藥量為 8ml。
[0029] (8)上述（3)至（7)任一項(xiàng)所述的抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物，其中，所述藥 物組合物為單次給藥制劑。
[0030] (9)上述（8)所述的抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物，其中，所述單次給藥制劑W 15周W上的給藥間隔進(jìn)行給藥。
[0031] (10)上述（3)至（9)任一項(xiàng)所述的抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物，其中，所述藥 物組合物具有至少15周的持續(xù)效果的藥物組合物。
[003引 （11)上述做至（10)任一項(xiàng)所述的抑制關(guān)節(jié)疾病疼痛的藥物組合物，其中，所述