一種生物可降解支架及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種生物可降解支架及其制備方法，屬于醫(yī)用材料制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 支架已經(jīng)越來越廣泛的應(yīng)用在治療血管狹窄。W冠脈血管為例，治療過程中，支架 被輸送系統(tǒng)送到病變（狹窄）的部位，然后W球囊擴張或自膨脹的方式，將直徑變大，撐開 狹窄部位。
[0003] 目前在臨床上廣泛使用的支架均為不可降解支架。但是，由于不可降解支架長期 滯留在人體內(nèi)，可能會引起血栓或人體的排異反應(yīng)，患者需要長期服藥。
[0004] 可降解支架因其治療完血管狹窄后就可W消失，患者不需要長期吃藥，而引起廣 泛的關(guān)注。 陽〇化]現(xiàn)有取得注冊證或在臨床試驗的可降解支架主體材料主要有兩種：一種是可降解 金屬材料，如儀合金支架；另一種是可降解高分子材料，如左旋聚乳酸支架?？山到饨饘俨?料支撐的支架優(yōu)點是力學(xué)性能很好，但缺點是降解時間太快，在人體內(nèi)4-6月就已經(jīng)大部 分降解?？山到飧叻肿硬牧现瞥傻闹Ъ軆?yōu)點是降解周期理想，但缺點是力學(xué)性能很差，植入 到人體內(nèi)，患者晚期再狹窄情況出現(xiàn)的幾率高達25%。
[0006] 可降解材料，如儀合金和左旋聚乳酸等，在X光下的顯影性能都不好，甚至在X光 下不可見，導(dǎo)致在手術(shù)過程中醫(yī)生無法通過X光準確地確定支架的位置?，F(xiàn)有可降解支架 通常采用在支架末端上增加顯影點或顯影環(huán)，W使得可降解支架在X光下具有可見性。但 是帶有顯影點或顯影環(huán)的可降解支架降解后，顯影點或顯影環(huán)可能W游離狀態(tài)殘留在人體 內(nèi)，容易引起血栓的發(fā)生。CN102151185A所公開的生物可降解支架的顯影控制層是在藥 物涂層之下，當(dāng)藥物涂層降解完之后，很快就會把顯影控制層降解掉，W至于在臨床后期， 無法追蹤到已經(jīng)降解掉顯影控制層的生物可降解支架。CN101214396A和CN101249286 A所公開的可降解儀合金支架因無顯影點、顯影環(huán)或顯影控制層，臨床手術(shù)后難W追蹤到支 架的位置。因此，臨床上希望有一種顯影方法既能解決顯影點和顯影環(huán)帶來隱患又能使顯 影效果長久的方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明的目的在于提供一種新型的生物可降解支架及其制 備方法，該生物可降解支架結(jié)合了可降解金屬材料和可降解高分子材料二者的優(yōu)點，同時 具有可降解金屬支架的機械力學(xué)性能W及高分子材料的降解周期理想的優(yōu)點，同時又可增 強支架在X射線下的可見性，具有良好的顯影效果且沒有安全隱患。
[0008] 為達到上述目的，本發(fā)明首先提供了一種生物可降解支架，其中，該生物可降解支 架的主體由可降解金屬材料層、顯影控制層和可降解高分子材料保護層組成。
[0009] 本發(fā)明所提供的生物可降解支架的主體形狀與常規(guī)支架相似，其為中空的網(wǎng)狀結(jié) 構(gòu)，但區(qū)別在于本發(fā)明的支架的主體為多層結(jié)構(gòu)，優(yōu)選地，可降解金屬材料層為忍層，顯影 控制層設(shè)于可降解金屬材料層的表面，可降解高分子材料保護層設(shè)于顯影控制層的表面。 上述Ξ者由內(nèi)而外依次設(shè)置，可降解高分子材料保護層可W同時保護可降解金屬材料層和 顯影控制層。
[0010] 在上述生物可降解支架中，優(yōu)選地，W主體的體積百分比為100%計，可降解金屬 材料層所占的比例為30-70 %，顯影控制層所占的比例為5-10 %，可降解高分子材料層所 占的比例為30-70%。
[0011] 在上述生物可降解支架中，可降解金屬材料層能夠保持支架的機械性能，優(yōu)選地， 根據(jù)可降解金屬材料層所占的體積百分比不同或金屬材料的不同，本發(fā)明所提供的可生物 降解支架主體的彈性模量可W在20-250GPa之間任意調(diào)節(jié)。優(yōu)選地，可降解金屬材料層的 材料為醫(yī)用儀合金或醫(yī)用鐵合金，更優(yōu)選為WE系列儀合金和/或AZ31B儀合金。
[0012] 在上述生物可降解支架中，可降解高分子材料保護層主要用于保護金屬材料層不 被快速腐蝕而獲得合適的降解周期，優(yōu)選地，可降解高分子材料保護層的材料包括聚乳酸、 聚乙醇酸、聚乳酸-乙醇酸共聚物、聚己內(nèi)醋、聚對二氧環(huán)己酬、聚酸酢、聚Ξ亞甲基碳酸 醋、聚醋酷胺、聚下二酸下二醇醋、聚徑基下酸戊醋、聚乙酷谷氨酸、聚正醋及其共聚物、共 混物中的一種或幾種的組合；更優(yōu)選為左旋聚乳酸，重均分子量為10萬-30萬。根據(jù)可降 解高分子材料層的材料不同，本發(fā)明所提供的可生物降解支架在體內(nèi)的降解周期在4個月 至IJ2年之間進行調(diào)節(jié)，理想降解周期為1年。
[0013] 在上述生物可降解支架中，顯影控制層可W在X光下清晰顯影，幫助醫(yī)師在手術(shù) 中準確觀察支架的位置，使介入的位置精確，優(yōu)選地，顯影控制層的材料包括含有X射線造 影劑的可降解高分子材料、含有艦原子集團的可降解高分子材料或者能在X射線下顯影并 具有生物相容性的金屬粒子與可降解高分子材料的共混物。上述含有艦原子集團的可降解 高分子材料是在可降解高分子材料中添加艦單質(zhì)得到的，其為混合物形式。顯影控制層中 所采用的可降解高分子材料可W與可降解高分子材料保護層所采用的材料相同或者不同。
[0014] 在上述生物可降解支架中，所述主體的外表面可W根據(jù)需要而設(shè)有藥物層，優(yōu)選 地，藥物層的材料為載有藥物的聚合物；用于載藥的聚合物包括聚乳酸、聚乙醇酸、聚乳 酸-乙醇酸共聚物、聚己內(nèi)醋、聚對二氧環(huán)己酬、聚酸酢、聚Ξ亞甲基碳酸醋、聚醋酷胺、聚 下二酸下二醇醋、聚徑基下酸戊醋、聚乙酷谷氨酸、聚正醋及其共聚物、共混物中的一種或 幾種的組合。在上述藥物層中，所采用的藥物包括Ξ氧化二神、西羅莫司、紫杉醇和依維莫 司等中的一種或幾種的組合。通過支架表層涂覆上述帶有抑制內(nèi)膜和平滑肌細胞增生的藥 物，能夠防止病變血管在治療后出現(xiàn)支架內(nèi)再狹窄。藥物層體積很小，可不考慮其在生物可 降解支架的整體體積中所占的比例。
[0015] 本發(fā)明還提供了上述生物可降解支架的制備方法，其是將可降解金屬材料通過激 光切割、熱處理、電解拋光等程序制成可降解金屬材料層，然后再形成顯影控制層和可降解 高分子材料保護層，最后形成藥物層，各個層的形成方式可W采用本領(lǐng)域的常規(guī)方式。該制 備方法包括W下步驟：
[0016] 把可降解金屬材料制成可降解金屬材料層，經(jīng)過超聲波清洗后，進行退火處理；
[0017] 對可降解金屬材料層進行拋光；
[0018] 將顯影控制層的材料噴涂在可降解金屬材料層的表面形成顯影控制層，進行干燥 處理，得到支架半成品；
[0019]用浸潰或者噴涂的方式將可降解高分子材料保護層涂包在顯影控制層外，形成生 物可降解支架；
[0020] 當(dāng)生物可降解支架包括藥物層時，在未鍛藥的生物可降解支架的表面噴涂載有藥 物的聚合物形成藥物層，得到帶有藥物層的所述生物可降解支架。
[0021] 本發(fā)明所提供的上述制備方法可W包括W下具體步驟：
[0022] 把可降解金屬材料用激光切割等方式制成可降解金屬材料層（先切割成管狀， 然后激光雕刻成網(wǎng)狀，經(jīng)過熱處理和電解拋光處理，制成可降解金屬材料層），置于溫度為 50-70°C的硝酸、氣化氨、二氧化硫和緩蝕劑的混合酸液中進行超聲波清洗；
[0023] 對經(jīng)過超聲波清洗的可降解金屬材料層進行退火處理，退火溫度為250-350°C，保 溫時間為30-60min，空冷；
[0024] 將冷卻之后的可降解金屬材料層置于硝酸、憐酸、硫酸和EP-SS的混合液中進行 拋光；
[00巧]用超聲噴涂或浸潰法將顯影控制層的材料涂在可降解金屬材料層的表面形成顯 影控制層，干燥之后浸潰法或噴涂法把可降解高分子材料涂布在顯影控制層的表面，形成 可降解高分子材料保護層，得到未鍛藥的生物可降解支架；
[00%] 在未鍛藥的生物可降解支架的表面噴涂載有藥物的聚合物形成藥物層，得到所述 生物可降解支架。
[0027] 本發(fā)明將可降解支架的主體從單一材料變?yōu)閺?fù)合材料，使得所得到的生物可降解 支架既有可降解高分子材料支架的理想降解周期，又有可降解金屬材料支架的力學(xué)性能， 可W克服可降解高分子材料支架的力學(xué)性能不足及可降解金屬材料支架降解時間過快的 缺點。根據(jù)主體中高分子材料、金屬材料的不同、所占主體體積的百分比不同，可W調(diào)整本 發(fā)明支架的降解周期和力學(xué)性能，達到符合臨床需要的最優(yōu)化支架設(shè)計。
[0028] 為了解決顯影點或顯影環(huán)可能引起血栓的隱患和顯影控制層顯影效果不長久的 問題，本發(fā)明把顯影控制層放在緩解降解周期的可降解高分子材料保護層和可降解金屬材 料層中間，通過運種