專利名稱：一種生物降解支架復合材料及其制備方法
技術領域：
本發(fā)明屬于醫(yī)用功能材料領域，涉及一種生物降解支架復合材料及其制備方法。
背景技術：
對于食道、膽管、腸道、尿道、氣管等的良/惡性狹窄及梗阻，傳統(tǒng)的藥物治 療和外科手術效果有限，而植入支架在近年來發(fā)展成為一種有效的微創(chuàng)治療技術，是一 種快速、，但作為留存體內(nèi)的“永久性支架”，表現(xiàn)出的問題也非常有效和相對安全的 醫(yī)療手段，為傳統(tǒng)手術不治或難治的疾病開拓了新的治療途徑，提高了腫瘤患者的生存 期限和治愈幾率。目前臨床醫(yī)學廣泛使用的支架主要是Ni/Ti合金支架、不銹鋼支架、 塑膠支架等。這些支架確實已在介入臨床治療方面起到了積極的效果突出比如植入后 持續(xù)疼痛、異物炎性反應、內(nèi)膜增生、晚期血栓等遠期并發(fā)癥?？山到庵Ъ茉谂R床治療的早期提供力學支撐，在特定的治療周期結(jié)束后在體 內(nèi)降解，克服了永久性支架的缺點與諸多并發(fā)癥，成為近期醫(yī)療界和材料學的研究熱 點。目前降解支架的研究主要集中在有機高分子材料方面。李文濤、謝建在專利ZL 200510104766.5 “生物可降解載藥高分子材料支架的制備方法”中報道了用聚乳酸和 聚己內(nèi)酯按一定比例混合并經(jīng)熔融擠出成型制備一種載藥支架。Labinaz M，Stack RS 等在 J.Interv.Cardiol.(1995，8 395-405)發(fā)表文章 “Biodegradable stents the future of interventional cardiology"報道了以聚左旋乳酸(PLLA)高分子材料制備的可自身釋放支 架，用以治療經(jīng)皮冠狀動脈球囊術后的再狹窄。聚合物降解支架在臨床應用中還存在很多不足，暴露出的主要問題有(1)機 械支撐強度不足，在限制管腔回縮方面遜于金屬材質(zhì)的支架，目前主要在心血管支架方 面有一定應用，但食道、膽管、腸道、尿道、氣管等非血管管腔通常需要更大的徑向支 撐力，純粹聚合物材料很難滿足要求；(2)降解可控性差、加工成型過程中易發(fā)生熱降 解，隨著高分子材料在體內(nèi)的降解，支架的力學性能明顯下降，滿足不了支撐要求，導 致發(fā)生移位和滑脫事故；(3)聚合物在體內(nèi)降解過程中局部產(chǎn)熱過多、酸性降解產(chǎn)物積 聚，導致發(fā)生組織炎癥反應等諸多問題。在已知的金屬材料中，鎂、鐵及其合金是可以在人體體液中降解的材料，具有 良好的力學性能和最小的降解副作用，已被驗證可用于醫(yī)學材料，而且鎂和鐵都是是人 體中不可缺少的重要營養(yǎng)元素。Peuster M等在期刊Heart(2001，86: 563-569)發(fā)表文 章 “ A novel approach to temporary stenting degradable cardiovascular stents produced from corrodible metal-results 6-18 months after implantation into New Zealand white rabbits”， 艮 道了一種鐵支架(含鐵> 99.8% )在新西蘭白兔降主動脈中的試驗情況。Heublein B等 在其月干1J Heart (2003, 89: 651-656)發(fā)表文章"Biocorrosion of magnesium alloys anew principle in cardiovascular implant technology”，報道了一種鎂合金支架的制作及其在家豬 動脈 中的試驗結(jié)果。
以上鎂、鐵及其合金是近幾年引起國際重視的可降解醫(yī)用金屬材料，目前的研 究只限于動脈血管支架，但在食道、膽管、腸道、尿道、氣管等方面還很少涉及。而人 體消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)各類管腔的狹窄、梗阻甚至癌變的發(fā)病率在臨床占有 更大比例，因此研究適用于這些領域的實用可降解支架具有很大的迫切性和臨床意義。但是，鎂、鐵及其合金單獨用作生物醫(yī)學材料也存在一些問題，主要是(1)在電解質(zhì)環(huán)境中化學性質(zhì)太活潑，耐腐蝕性能較差，降解速率過快，因此必 須通過適當?shù)谋砻嫣幚矸娇删哂惺褂脙r值；(2)金屬材料的表面沒有有機官能團，難以吸收和附載治療性藥物，所以有必要 在其表面引入有機高分子功能層。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有支架材料存在的不足，提出一種多梯度復合的降解支 架材料。所述支架復合材料具有優(yōu)異的力學性能、降解性能和生物相容性能，同時還可 以吸收和附載所需的治療性藥物，滿足臨床治療的需要。所述支架復合材料優(yōu)選用作食 道、膽管、腸道、尿道、氣管等非血管管腔的支架材料。本發(fā)明的另一目的是提出上述降解支架復合材料的制備方法。本發(fā)明提供如下技術方案一種生物降解支架復合材料，具有多梯度的復合結(jié)構(gòu)，包括由醫(yī)用金屬或其 合金構(gòu)成的基體；附于所述基體表面的化學偶聯(lián)層；附于所述化學偶聯(lián)層表面的高分子 過渡層；固定于所述高分子過渡層表面的可降解高分子功能層。其中，所述的醫(yī)用金屬或其合金，優(yōu)選鎂、鐵金屬或其合金。所述的鎂金屬或 其合金，優(yōu)選自純鎂(99.9%)、鎂含量大于50%的鎂鋁系列合金、鎂錳系列合金、鎂 鋅系列合金、鎂鋯系列合金、鎂稀土系列合金、鎂鋰系列合金、鎂鈣系列合金或鎂銀系 列合金的一種或兩種以上的體系組合成的鎂合金。所述的鐵金屬或其合金，優(yōu)選自含 鐵量99.9%以上的純鐵或鐵含量50%以上的合金。其中，所述的附于基體表面的化學偶聯(lián)層，優(yōu)選具有有機官能團的硅烷，在其 分子結(jié)構(gòu)中同時具有(1)能與無機材料化學結(jié)合的反應性基團，所述基團優(yōu)選自氯 基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基或乙酰氧基；以及(2)能與有機材料化學結(jié)合的反 應性基團，所述基團優(yōu)選自乙烯基、氨基、環(huán)氧基、甲基丙烯酰氧基、巰基或脲基。適用于本發(fā)明的硅烷偶聯(lián)劑，優(yōu)選自乙烯基三乙氧基硅烷、乙烯基三叔丁基 過氧硅烷、氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷、氨丙基 三乙氧基硅烷、3-縮水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷、乙烯基三異丙氧基硅烷或其兩種以 上的組合成分。其中，所述的化學偶聯(lián)層表面的高分子過渡層，優(yōu)選聚氰基丙烯酸酯類高分 子。所述的聚氰基丙烯酸酯，包括一系列氰基丙烯酸酯類單體的均聚物以及共聚物，所 述均聚物以 及共聚物優(yōu)選自聚氰基丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁 酯、聚氰基丙烯酸辛酯、聚氰基丙烯酸丁酯-辛酯共聚物或其兩種以上的組合成分。所 述的聚氰基丙烯酸酯類高分子，其優(yōu)選的化學結(jié)構(gòu)表達式如下
權利要求
1.一種生物降解支架復合材料，其特征在于，所述復合材料包括由醫(yī)用金屬或其合金構(gòu)成的基體；附于所述基體表面的化學偶聯(lián)層；附于所述化學偶聯(lián)層表面的高分子過渡層；固定于所述高分子過渡層表面的可降解高分子功能層。
2.如權利要求1所述的一種生物降解支架復合材料，其特征在于，所述醫(yī)用金屬或 其合金，優(yōu)選鎂、鐵金屬或其合金，所述鎂金屬或其合金，優(yōu)選自純鎂(99.9%)、鎂 含量大于50%的鎂鋁系列合金、鎂錳系列合金、鎂鋅系列合金、鎂鋯系列合金、鎂稀土 系列合金、鎂鋰系列合金、鎂鈣系列合金或鎂銀系列合金，所述鐵金屬或其合金，優(yōu)選 自含鐵量99.9%以上的純鐵或鐵含量50%以上的合金。
3.如權利要求1所述的一種生物降解支架復合材料，其特征在于，所述的附于基體表 面的化學偶聯(lián)層，優(yōu)選具有有機官能團的硅烷，在其分子結(jié)構(gòu)中同時具有(1)能與無 機材料化學結(jié)合的反應性基團，所述基團優(yōu)選自氯基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧 基或乙酰氧基；以及(2)能與有機材料化學結(jié)合的反應性基團，所述基團優(yōu)選自乙烯 基、氨基、環(huán)氧基、甲基丙烯酰氧基、巰基或脲基，所述化學偶聯(lián)層，優(yōu)選自乙烯基 三乙氧基硅烷、乙烯基三叔丁基過氧硅烷、氨乙基氨丙基三甲氧基硅烷、3-甲基丙烯酰 氧基丙基三甲氧基硅烷、氨丙基三乙氧基硅烷、3-縮水甘油醚氧丙基三甲氧基硅烷或乙 烯基三異丙氧基硅烷。
4.如權利要求1所述的一種生物降解支架復合材料，其特征在于，所述高分子過渡 層，優(yōu)選聚氰基丙烯酸酯類高分子，所述聚氰基丙烯酸酯類高分子，其優(yōu)選的化學結(jié)構(gòu) 表達式如下
5.如權利要求1所述的一種生物降解支架復合材料，其特征在于，所述的降解高分子 功能層，優(yōu)選自聚乳酸、聚羥基乙酸，聚乳酸-羥基乙酸共聚物、聚己內(nèi)酯、聚氰基 丙烯酸甲酯、聚氰基丙烯酸乙酯、聚氰基丙烯酸丁酯、聚氰基丙烯酸辛酯、聚氰基丙烯 酸烷基酯共聚物、聚甲基丙烯酸羥乙酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚原酸酯、聚氨基酸、膠 原蛋白、明膠、瓊脂、葡聚糖、殼聚糖或透明質(zhì)酸。
6.—種生物降解支架復合材料的制備方法，其特征在于，所述制備方法優(yōu)選同時包 含以下步驟(1)金屬合金的表面清洗；(2)金屬合金的表面預處理；(3)合金表面化學偶聯(lián)層的生長；(4)偶聯(lián)層表面高分子過渡層的聚合；(5)過渡層表面降解功能高分子的接枝反應。
7.如權利要求6所述的一種生物降解支架復合材料的制備方法，其特征在于，所述 金屬合金的表面清洗，優(yōu)選方法為依次用丙酮、無水乙醇、去離子水進行超聲清洗各 5-30分鐘，優(yōu)選10-20分鐘，除去表面油污；用280 1000#金相砂紙逐級打磨，分別 用去離子水和無水乙醇超聲清洗5-30分鐘，優(yōu)選10-20分鐘，然后干燥；在10%的硝 酸-甲醇溶液中浸泡，進行化學拋光，取出后用去離子水沖洗干凈。
8.如權利要求6所述的一種生物降解支架復合材料的制備方法，其特征在于，所述 金屬合金的表面預處理，優(yōu)選方法為鉻酸鹽轉(zhuǎn)化膜法、磷酸-高錳酸鉀轉(zhuǎn)化膜法、錫 酸鹽轉(zhuǎn)化膜法、稀土轉(zhuǎn)化膜法、鈷酸鹽轉(zhuǎn)化膜法、氟化物轉(zhuǎn)化膜法、仿生法沉積羥基磷 灰石、碳酸鹽處理、堿熱處理、陽極氧化、等離子微弧氧化、噴丸強化、滾壓強化、Zn 離子注入或Ti離子注入，更優(yōu)選氟化物轉(zhuǎn)化膜法，優(yōu)選方法為配制2-40%的HF酸溶 液，濃度優(yōu)選20-30%，將金屬合金在溶液中浸泡處理24小時，然后用去離子水和無水 乙醇分別超聲清洗10分鐘并干燥。
9.如權利要求6所述的一種生物降解支架復合材料的制備方法，其特征在于，所述 合金表面化學偶聯(lián)層的生長，優(yōu)選方法為將權利要求3所述硅烷偶聯(lián)劑中的一種或兩 種以上的組合，配制成濃度為0.1-10%的溶液，所述濃度優(yōu)選0.5-1% ；所用溶劑優(yōu)選 水、醇、或水/醇的混合物，更優(yōu)選乙醇、異丙醇；優(yōu)選醋酸作催化劑，將pH值調(diào)至 3.5-5.5 ；在潔凈的金屬合金表面涂刷硅烷溶液或?qū)悠方谌芤褐?0-60秒，待其表干 后，放入烘箱中加熱老化，溫度80-120°C，時間10-60分鐘，然后隨爐冷卻至室溫。
10.如權利要求6所述的一種生物降解支架復合材料的制備方法，其特征在于，所 述偶聯(lián)層表面高分子過渡層的聚合，優(yōu)選采用陰離子聚合工藝進行，更優(yōu)選的方法為 將去離子水、離子型乳化劑、非離子型乳化劑配制成水乳液，所述水乳液濃度優(yōu)選為 1-3%,所述離子型乳化劑優(yōu)選十二烷基苯磺酸，所述非離子型乳化劑優(yōu)選聚山梨醇酯， 其中離子型乳化劑和非離子型乳化劑的比例優(yōu)選為6 1-2 1 ；加入水溶性引發(fā)劑， 所述引發(fā)劑優(yōu)選過硫酸鉀或過硫酸銨，濃度優(yōu)選0.1-2%，調(diào)整體系的酸堿度優(yōu)選為pH 1-2；然后在500-800rpm攪拌下滴加權利要求4所述氰基丙烯酸酯類單體，單體總濃度優(yōu) 選為2-40%，在室溫下進行反應，反應時間優(yōu)選10-120分鐘。
11.如權利要求6所述的一種生物降解支架復合材料的制備方法，其特征在于，所 述過渡層表面降解功能高分子的接枝反應，優(yōu)選的方法為將權利要求5所述的可降 解性聚合物溶解于相應溶劑中，所述溶劑優(yōu)選自去離子水、乙醇、丙酮、丁酮、環(huán) 己酮、異丙醇、丁醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯、氯仿或乙腈，聚合物溶液的濃度優(yōu)選為 0.1-40%,反應溫度優(yōu)選50-95°C，反應時間優(yōu)選10-200分鐘，最后依次用乙醇、去離子 水將樣品漂洗干凈，真空干燥，密封保存。
12.一種由權利要求1-11任一項所述的生物降解復合材料及其制備方法得到的食道、 膽管、腸道、尿道、氣管或血管等管腔支架，以及人造骨、骨釘、骨連接件、骨縫合 線、縫合用錨、脊椎骨盤、止血夾、止血鉗、止血板、止血螺釘、組織粘合劑或密封劑等醫(yī)用器件或制品。
13.—種權利要求1-5任一項所述的降解復合材料作為食道、膽管、腸道、尿道、氣 管或血管等管腔支架的用途，以及人造骨、骨釘、骨連接件、骨縫合線、縫合用錨、脊 椎骨盤、止血夾、止血鉗、止血板、止血螺釘、組織粘合劑或密封劑等醫(yī)用器件或制品 的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種生物降解支架復合材料及其制備方法，該降解材料具有多梯度的復合結(jié)構(gòu)，包括由醫(yī)用金屬或其合金構(gòu)成的基體；附于基體表面的化學偶聯(lián)層；附于化學偶聯(lián)層表面的高分子過渡層；固定于高分子過渡層表面的可降解高分子功能層。本發(fā)明所公開的支架復合材料具有優(yōu)異的力學性能、降解性能和生物相容性能，同時還可以吸收和附載所需的治療性藥物，滿足臨床治療的需要。本發(fā)明的降解復合材料可用作食道、膽管、腸道、尿道、氣管等非血管管腔以及血管的支架材料，同時還可用于制作人造骨、骨釘、骨連接件、骨縫合線、縫合用錨、脊椎骨盤、止血夾、止血鉗、止血板、止血螺釘、組織粘合劑、密封劑等醫(yī)用器件或制品。
文檔編號C23C22/02GK102008751SQ20101055575
公開日2011年4月13日 申請日期2010年11月24日 優(yōu)先權日2010年11月24日
發(fā)明者王文慧, 邢長民 申請人:北京道淼浩博科技發(fā)展有限公司