個的一些實(shí)施例中。
[0291] 在本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，所述水性載體的一酸堿 值是在從5到9的一范圍內(nèi)。在一些實(shí)施例中，所述酸堿值是在從6到8的一范圍內(nèi)。在 一些實(shí)施例中，所述酸堿值是在從7到7. 5的一范圍內(nèi)。
[0292] 在本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，所述水性載體的一酸堿 值大致是7. 4。
[0293] 在本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，本文描述的任何所述多 個組成物是包裝在一包裝材料內(nèi)，及以列印方式辨識，在所述包裝材料內(nèi)或上，用在修復(fù)組 織的用途，誘導(dǎo)組織的形成及/或治療具有一疾病的一患者，如本文所描述。
[0294] 在本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，本文描述的任何所述物 質(zhì)的組成是包裝在一包裝材料內(nèi)，及以列印方式辨識，在所述包裝材料內(nèi)或上，用在修復(fù)組 織的用途，誘導(dǎo)組織的形成及/或治療具有一疾病的一患者，如本文所描述。
[0295] 在本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，所述組成物被配制用于 儲存在低于〇°C下的溫度，例如，在約-20°C。
[0296] 在本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，所述組成物包裝在一部 分的或完整的不透明容器內(nèi)（例如一容器，其形成本文描述的一涂藥器的一部分），以最小 化聚合過早光引發(fā)的一危險。
[0297] 本文描述的所述組成物也可以提供作為一套裝產(chǎn)品的部分。
[0298] 因此，根據(jù)本發(fā)明的多個實(shí)施例的另一態(tài)樣，還提供一種套裝產(chǎn)品，包含本文描述 的任何所述多個組成物。
[0299] 在本文描述的所述實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，所述套裝產(chǎn)品包含裝載有所 述組成物的一涂藥器，所述涂藥器配置成釋放所述組合物，結(jié)果壓力施加到所述組合物。如 本文所例示，甚至所述組合物的一高粘度狀態(tài)在有壓力時可以流動。
[0300] 在所述組成物的壓力可以被引起，例如通過手動壓力、通過在所述涂藥器內(nèi)的一 壓縮氣體、及/或通過一個馬達(dá)（例如，電動馬達(dá)）。
[0301] 在一些實(shí)施例中，所述涂藥器包含一活塞（例如在一注射器內(nèi)），配置成提供壓力 到在所述涂藥器內(nèi)的所述組成物。
[0302] 在一些實(shí)施例中，所述偶聯(lián)物、泊洛沙姆及被取代的泊洛沙姆（如本文所描述）是 從在一套裝產(chǎn)品之內(nèi)的一自由基引發(fā)劑（如本文所描述）來分開的儲存（例如如本文所描 述的以一組成物的一型式），例如，在分開的多個包裝單元中，以使所述組成物被儲存而不 包含一引發(fā)劑，直到在交聯(lián)之前短暫的接觸所述引發(fā)劑，如本文所描述。在使用前，所述組 成物的所述多個部分的這樣的儲存可以幫助避免所述組成物的多個部分的交聯(lián)的過早啟 動。
[0303] 在本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，所述偶聯(lián)物、泊洛沙姆 及被取代的泊洛沙姆（如本文所描述）是從具有一套裝產(chǎn)品的一載體（如本文所描述）來 被分開的儲存，例如，在分開的多個包裝單元中，以使所述偶聯(lián)物、泊洛沙姆及被取代的泊 洛沙姆儲存在一干燥狀態(tài)，直到接觸所述載體以形成包含一載體的一組成物，如本文所描 述。在使用前，所述組成物的所述多個部分的這種儲存可以增加所述多個部分（及套裝產(chǎn) 品）的一有效壽命。
[0304] 在本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，所述套裝產(chǎn)品還包含提 供有關(guān)于儲存及/或在其內(nèi)的所述組成物的用途的指南的多個指令。
[0305] 本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，所述套裝產(chǎn)品包含提供有 關(guān)于選擇所述交聯(lián)的多個條件（例如有或無射線照射；有或無加熱；有或無加入一聚合引 發(fā)劑）的指南的多個指令，用以獲得具有需要的多個性質(zhì)的一物質(zhì)的組合。
[0306] 本文描述的所述多個實(shí)施例的任一個的一些實(shí)施例中，所述套裝產(chǎn)品包含提供有 關(guān)于當(dāng)所述組成物準(zhǔn)備以使用時（例如如本文所描述）的指南的多個指令，例如如何判斷 當(dāng)足夠的反向熱凝膠作用已經(jīng)發(fā)生（例如如本文所描述）。
[0307] 所述用語「包括（comprises)」、「包括（comprising)」、「包含（includes)」、「包含 (including)」、「具有（having)」及他們的結(jié)合是意謂著「包含但不限于」。
[0308] 所述用語「以…組成（consistingof)」意謂「包含且限制于」。
[0309] 所述用語「基本上以…組成（consistingessentiallyof)」意謂著所述組成、方 法或結(jié)構(gòu)可能包含另外的成分、步驟及/或部件，但僅當(dāng)所述另外的成分，步驟和/或部件 不實(shí)質(zhì)上改變所要求保護(hù)的組合物、方法或結(jié)構(gòu)的基本和新穎特征。
[0310] 示例（exemplary)在本文中用于表示作為示例（servingasanexample)，實(shí)例 (instance)或例證（illustration)。任何被描述為示例實(shí)施例不一定被解釋為優(yōu)于或勝 過其他實(shí)施例和/或排除來自其它實(shí)施例的特征結(jié)合。
[0311] 用語任選地（optionally)在本文中用于表示在一些實(shí)施例中提供的，而不是在 其他實(shí)施例中提供的。任何特定的本發(fā)明的實(shí)施例可包括多個任選地特征，除非這些特征 沖突。
[0312] 如此處所使用的所述單數(shù)形式「一（a)」、「一（an)」及「所述（the)」包含復(fù)數(shù)形 式，除非上下文另有明確規(guī)定。例如，所述用語「一組成物」或「至少一組成物」可能包含多 個組成物，包含他們的混合物。
[0313] 在整個本申請中，本發(fā)明的各種實(shí)施方式能以范圍的形式表示。應(yīng)當(dāng)理解，范圍形 式的描述僅僅是為了方便和簡潔，不應(yīng)該被解釋為對本發(fā)明的范圍的硬性限制。因此，一范 圍的描述應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為已經(jīng)具體公開了所有可能的子范圍以及在那范圍內(nèi)的單個數(shù)值。例 如，一范圍的描述例如從1到6個，應(yīng)考慮到有具體公開的子范圍如從1到3、從1到4、從 1到5、從2到4、從2至6、從3到6等等，以及在所述范圍內(nèi)的個體數(shù)，例如，1，2，3，4，5，和 6。這適用于無論所述范圍的所述幅度。
[0314] 每當(dāng)在本文中所指出的一數(shù)值范圍，它是指包含在指示的范圍內(nèi)的任何引用數(shù)字 (分?jǐn)?shù)或整數(shù)）。所述片語「范圍（ranging) /范圍（ranges)之間（between)」在第一指示 數(shù)字和第二指示數(shù)字以及「范圍（ranging)/范圍（ranges)從（from)」第一指示數(shù)字「至IJ (to)」第二指示數(shù)字在本文中是可互換使用的并且意味著包含所述第一和第二指示數(shù)字 "范圍內(nèi)/范圍之間"和其間的所有分?jǐn)?shù)和整數(shù)數(shù)字。
[0315] 如本文所使用的所述用語「方法」是指用于完成給定任務(wù)的方式、手段、技術(shù)和程 序，包括但不限于那些方式、手段、技術(shù)和程序或者是已知的或容易通過所述化學(xué)、藥理學(xué)、 生物學(xué)、生物化學(xué)及醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的從業(yè)人員而從已知的方式、手段、技術(shù)和程序開發(fā)的。
[0316] 可以理解的是，本發(fā)明的某些特征，其中，為清楚起見在單獨(dú)實(shí)施例的上下文中描 述，也可以提供在單個實(shí)施例中組合。相反地，本發(fā)明的各種特征，為簡明起見在單個實(shí)施 例的上下文中描述，也可以分別地或以任何合適的子組合或作為適于在本發(fā)明的任何其他 描述的實(shí)施例提供的。在各種實(shí)施例的上下文中描述的某些特征不被認(rèn)為是那些實(shí)施方案 的必要特征，除非所實(shí)施例沒有這些元件的話無法操作。
[0317] 本發(fā)明的各種實(shí)施例和各方面所劃定上文和如權(quán)利要求段落下面所宣告的部分 找到以下實(shí)施例的實(shí)驗(yàn)支持。
[0318] 多個例子
[0319] 現(xiàn)請參照下述的多個例子，其以非限制性的方式連同以上描述說明了本發(fā)明的一 些實(shí)施例。
[0320] 多個材料及多個方法
[0321] 多個材料：
[0322] 衣格酷爾（Irgacure，商標(biāo)名）2959是從汽巴公司獲得。
[0323] F127泊洛沙姆-二丙烯酸酯（F127-DA)及聚乙二醇-二丙烯酸酯（PEG-DA)分別 的通過普朗尼克（商標(biāo)名）F127 (12. 6千道爾頓）及聚乙二醇（PEG)二元醇（12千道爾頓） 的丙烯酸酯化來制備，如在國際專利申請第PCT/IL2010/001072號中（如W02011/073991 公開）所描述。
[0324] F127泊洛沙姆-血纖維蛋白原及多個聚乙二醇-血纖維蛋白原偶聯(lián)物分 別從F127-DA及PEG-DA來制備，如在國際專利申請第PCT/IL2010/001072號中（如 W02011/073991公開）所描述。
[0325] 流變測量：
[0326] 流變測量是使用裝備有珀?duì)柼鍦乜鼗宓囊粋€AR-G2流變儀（TA儀器；紐卡斯 爾市，特拉華州，美國）。一個20毫米的不銹鋼板幾何形狀被用在所有的實(shí)驗(yàn)中。每次進(jìn)行 測定用〇· 2毫升的含有0· 1 % (重量/體積）的衣格酷爾（Irgacure，商標(biāo)名）2959的引發(fā) 劑的一聚合物溶液。用在流變測量的所述多個試驗(yàn)條件分別為以每秒3弧度的振蕩頻率進(jìn) 行2%的應(yīng)變。
[0327] 所述非交聯(lián)制劑作用的反向熱凝膠是通過與溫度相關(guān)的流變測量評價。當(dāng)實(shí)行時 間依賴性流變測量時，在配方流變上的交聯(lián)的所述多個影響通過交聯(lián)配方進(jìn)行評估。
[0328] 統(tǒng)計(jì)分析：
[0329] 使用微軟試算表（MicrosoftExcel)統(tǒng)計(jì)分析軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。兩種治療之間 的比較是用一個學(xué)生的T-檢驗(yàn)（雙尾、等方差性）制成。對小于0. 05的一p值被認(rèn)為是 統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的。
[0330] 例子 1
[0331 ] 泊洛沙姆對聚乙二醇-血纖維蛋白原配方性質(zhì)的影響
[0332] 用于水凝膠前體溶液的各種制劑是通過將在指定濃度的PEG-DA(PEG-二丙 烯酸酯）、F127-0H(F127泊洛沙姆）、F127-Da(F127泊洛沙姆-二丙烯酸酯）及/或 F127-MA(F127泊洛沙姆單丙烯酸酯）及在一酸堿值是7. 4的磷酸鹽緩沖鹽水（PBS)具有 在7. 3毫克/毫升的一溶液內(nèi)的0· 1 % (重量/體積）衣格酷爾（商標(biāo)名）2959。所述混 合物被保持在4°C的一溫度下直到觀察到完全溶解。
[0333] 通過以紫外光射線（365納米、4-5毫瓦/平方公分）照射所述前體溶液來交聯(lián)水 凝膠前體溶液，以形成多個水凝膠。100微升的水凝膠前體溶液的一體積是在5毫米直徑硅 管內(nèi)以射線照射，以產(chǎn)生5毫米高的水凝膠圓柱體。
[0334] 對于每個配方，所述水凝膠前體溶液（例如在紫外光交聯(lián)之前）的所述流變性質(zhì) (例如剪力儲存模數(shù)（G'））及多個水凝膠（例如在紫外光交聯(lián)之后）是如上述來測量。
[0335] 膨脹被計(jì)算為超過所述多個水凝膠的初始重量的具有磷酸鹽緩沖鹽水（PBS)的 多個水凝膠膨脹的增加百分比。
[0336] 具有所述各種配方的所獲得的所述剪力儲存模數(shù)（G'）數(shù)值及膨脹比例在下面的 表格1中概述。
[0337] 如表格1所繪示，所述各種型式的F127泊洛沙姆（F127-0H、F-127-MA及F127-DA) 在交聯(lián)之前每個是有效于增加G'數(shù)值，其中在交聯(lián)之前，PEG-DA降低G'數(shù)值（例如比較配 方4及7)。相較于二丙烯酸酯聚合物，非丙烯酸和單丙烯酸聚合物（F127-0H及F127-MA) 是相當(dāng)有效的增加G'數(shù)值（例如比較配方2及配方3與4、配方5及配方7、及配方6及配 方 10)。
[0338] 如其中進(jìn)一步繪示，二丙烯酸酯聚合物（PEG-DA及F127-DA)是高度有效的在增加 交聯(lián)水凝膠的G'數(shù)值（例如比較配方2及配方3與4、配方4及配方7、及配方7及配方 10) 〇
[0339] 表格1 :組成物及在交聯(lián)前后的示例性配方的物理性質(zhì)
[0340]
[0341] 在交聯(lián)之前顯示相對高黏度的多個組成物（例如一相對高的G'數(shù)值），由于它們 的流動性降低，在大致的室溫下是有利且容易的處理。
[0342] 此外，假設(shè)是一個交聯(lián)配方的過度膨脹可能導(dǎo)致有害影響，因此不超過配方1 (其 經(jīng)驗(yàn)顯示相對于它的膨脹性質(zhì)的是令人滿意的）的一膨脹程度被認(rèn)為是優(yōu)良的。F127-DA 的存在是有關(guān)于較低程度的膨脹（例如比較配方2及配方3、配方3及配方4、及配方7及 配方5與10)
[0343] 兩者合計(jì)，上述結(jié)果表明，在一包含聚乙二醇血纖維蛋白原的組成物處于足夠高 的濃度的？127-0!1和？127-04的一結(jié)合（例如配方9及10)，導(dǎo)致少于100%的膨脹、在交 聯(lián)之前具有至少10000帕的G'、及在交聯(lián)之后具有至少40000帕的G'。
[0344] 例子 2
[0345] 包含具有丙烯酸酯化及非丙烯酸酯化的F127泊洛沙姆的聚二乙醇-血纖維蛋白 原的示例性配方的性質(zhì)
[0346] 配方10,包含7. 3毫克/毫升聚二乙醇-血纖維蛋白原、15. 4重量百分比的 F127-0H及8. 1重量百分比的F127-DA(如例子1中所描述），被選定為進(jìn)一步表征它的物 理和化學(xué)特性。配方10預(yù)期是特別有利的，因?yàn)樗@示出在交聯(lián)之前具有相當(dāng)?shù)恼扯?，?在交聯(lián)后，相較于相似的粘性配方顯示較少的膨脹。
[0347] 配方10 (作為一非交聯(lián)溶液的所述剪力儲存模數(shù)（G'）被測量以作為一溫度函數(shù)， 如在多個材料及多個方法段落中所描述。為了比較，包含7. 4毫克/毫升PEG-血纖維蛋白 原及10重量百分比的F127-DA的一配方也被測量。
[0348] 如圖1中所繪示，配方10在大致16°C下經(jīng)歷一轉(zhuǎn)變，特征為G'的一銳利增加。相 對的，具有10重量百分比的F127-DA的7. 4毫克/毫升聚乙二醇-血纖維蛋白原的一溶液 沒有顯示這種G'的增加。
[0349]如圖2A及2B中所繪示，配方10在4°C的溫度下是自由流動的液體（圖2A)，但在 室溫下是足夠粘稠的，以便不顯示出流動過短的時間范圍（圖2B)。
[0350] 配方10的所述水凝膠前體溶液在低溫下容易地吸入到注射器內(nèi)，因?yàn)樵谶@樣的 溫度下它是一種自由流動的液體。
[0351] 如圖3中所繪示，以一粘性材料的形式，在室溫下將所述溶液從注射器注入。
[0352] 如圖4中所繪示，所述注入的粘性材料可以粘附在一垂直表面而不向下流動。
[0353] 這些結(jié)果表明，這樣的配方的所述多個物理性質(zhì)導(dǎo)致在低溫下的自由流動的液體 以達(dá)成處理方便（例如加載到一注射器），以及在室溫下一粘性物質(zhì)是可注射并且能夠保 留在一目標(biāo)內(nèi)而不管所述目標(biāo)位置的空間定位。
[0354] 為了評價所述配方的抗水的所述能力，所述粘性材料利用染料水溶液培育達(dá)兩小 時。
[0355] 如圖5A-5D中所繪示，所述粘性材料表現(xiàn)出基本上沒有吸收水或水溶性染料，甚 至在以染料水溶液培育達(dá)2小時后。
[0356] 為了定量地評價在所述配方溶解在一含水環(huán)境中的所述阻抗，約1毫升的配方10 被放置在2毫升血清玻璃小瓶（惠頓）內(nèi)。所述配方暴露于20°C的一溫度下，其所述配方 是一種粘稠的形式，及然后1毫升的PBS緩沖液（酸堿值7. 4)傾倒在所述配方上。這種構(gòu) 造產(chǎn)生在所述粘性配方和所述PBS之間的界面，具有38. 48平方毫米的區(qū)域。所述配方的 初始重量被測定及所述配方的所述最終重量（暴露于所述含水環(huán)境之后）在1或2小時后 被測量（3個樣品在每個時間處被測量）。所述配方的所述重量改變被標(biāo)準(zhǔn)化以每1平方公 分改變重量。
[0357] 如下面的表格2及圖6中所繪示，所述配方在整個二小時曝露于一含水環(huán)境的所 述過程中，以每小時只有大致34毫克/平方公分的一速率溶解。
[0358] 此結(jié)果指出所述配方是防水的，也就是說，通過在短時間周期內(nèi)與水接觸，它基本 上不被影響，及因此能在含水環(huán)境中，例如在所述身體內(nèi)，同時保持其粘性的性質(zhì)。
[0359] 表格2 :當(dāng)暴露于PBS時，配方10的重量改變
[0360]
[0362] 例子 3
[0363] 包含具有丙烯酸酯化及非丙烯酸酯化的F127泊洛沙姆的聚二乙醇-血纖維蛋白 原的示例性配方的交聯(lián)
[0364] 為了評估配方10的用途，例如在例子1和2中所描述的，用于在原位植入及交聯(lián)， 所述配方被放在一人工病變內(nèi)及通過以365納米的一波長的紫外光射線照射來進(jìn)行交聯(lián)。
[0365] 如圖7A-7D所繪示，允許用于把所述配方注射到所述人工病變內(nèi)及配方的所述成 型以符合所述病變的形狀的所述一致性，及紫外光射線照射導(dǎo)致具有相對扎實(shí)一致性的一 水凝膠，其符合所述病變的所述形狀。
[0366] 再者，如圖8A-8D中所示，所述配方可以被注射到在一含水環(huán)境內(nèi)的一模具內(nèi)，及 交聯(lián)以產(chǎn)生以所述模具的所述形狀的一水凝膠。
[0367] 這些結(jié)果證實(shí)，所述配方可以通過注射及原位交聯(lián)來應(yīng)用以產(chǎn)生一水凝膠，即使 是在含水環(huán)境，如在所述體內(nèi)。
[0368] 例子 4
[0369] 多個配合性質(zhì)的聚二乙醇-血纖維蛋白原濃度的影響為了評估在交聯(lián)之前及之 后聚二乙醇-血纖維蛋白原濃度在所述多個配方的所述性質(zhì)上的影響，上述配方10被修飾 以包含0、4、7或10毫克/毫升的聚二乙醇-血纖維蛋白原。
[0370]