具有靶向性和熒光性的抗癌藥物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種抗癌藥物及其制備方法，特別是一種具有祀向性和巧光性的抗癌 藥物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 由于某些環(huán)境和遺傳的致癌因素等導(dǎo)致DNA損害，從而激活原癌基因或滅活腫瘤 抑制基因，使祀細胞發(fā)生轉(zhuǎn)化。當(dāng)運些轉(zhuǎn)化的祀細胞累積到一定程度就會形成惡性病，甚至 是惡性腫瘤。運類疾病在早期往往缺乏特異癥狀，被發(fā)現(xiàn)時多已屬中晚期，失去了最佳治療 時機。因此，早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療是降低惡性腫瘤復(fù)發(fā)率、提高生存率的關(guān)鍵。
[0003] 傳統(tǒng)的抗癌藥對實體腫瘤治療療效評價方法一般通過計算機X射線斷層攝影術(shù) 狂-CT)，正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)（PET)，單光子發(fā)射計算機斷層攝影術(shù)（SPECT)，核磁共振 成像（MRI)，超聲成像術(shù)扣巧等手段實現(xiàn)。然而，運些方法只是對腫瘤變化過程中一種狀態(tài) 的靜態(tài)刻畫，難W原位實時評價抗癌藥對患者腫瘤的變化情況W及在分子水平上研究抗癌 藥與癌病灶作用過程的動力學(xué)。
[0004]目前對癌癥患者進行治療主要使用化學(xué)藥物，運類抗癌藥在抑制或殺滅腫瘤癌細 胞的同時，也容易對機體內(nèi)的某些正常器官細胞造成嚴重傷害，并且對某些組織器官如肝、 腎、屯、、肺等也造成嚴重損害。
[0005] 巧光成像方法具有對人體無害、非侵入、高靈敏和多目標成像的優(yōu)點，尤其是祀向 巧光探針具有腫瘤特異性祀向顯影的優(yōu)勢，為腫瘤的早期定位定性診斷提供了一種新的思 路和手段。
[0006]因此，研究如何將腫瘤癌細胞病灶祀向藥物投遞系統(tǒng)和巧光探針技術(shù)有機結(jié)合， 同時實現(xiàn)抗癌藥對癌病灶的祀向投遞和抗癌藥在機體內(nèi)的傳輸過程W及與癌細胞作用的 原位信息傳感，對實現(xiàn)化療藥與癌細胞作用的電子輸運本質(zhì)規(guī)律的掲示、藥效評價、提高化 療藥療效并減少患者正常組織損傷均具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的之一在于提供一種具有祀向性和巧光性的抗癌藥物。
[0008] 本發(fā)明的目的之二在于提供了該抗癌藥物的制備方法。
[0009] 為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用如下反應(yīng)機理為： 1、制備漠乙酷漠葡聚糖：

4、 制備甲硫酷碳負離子：
5、 在乙二胺羅丹明B上接甲硫酷碳負離子：
6、 在漠乙酷漠葡聚糖上接橫胺喀晚：
7、制備最終產(chǎn)物抗癌藥物：
根據(jù)上述機理，本發(fā)明采用如下技術(shù)方案： 一種具有祀向性和巧光性的抗癌藥物，其特征在于該抗癌藥物的結(jié)構(gòu)式為：
x+a+b=l，（x+a+b) : (a+b) =1 : (0. 5 ~0. 8)，a:b=(4 ~7) :I~I: (4 ~7)。
[0010] 一種制備上述的具有祀向性和巧光性的抗癌藥物的方法，其特征在于該方法的具 體步驟為： a. 0-葡聚糖與漠乙酷漠按1: (0.5~0.8)的摩爾比進行縮合反應(yīng)，得到漠乙酷漠 葡聚糖，其結(jié)構(gòu)式為：:.
，其中，x+y=l，（x+y):y=1: (0. 5~ 0. 8); b. 將橫胺喀晚與氨氧化鋼充分反應(yīng)獲得橫胺喀晚鋼； C.將羅丹明B與乙二胺經(jīng)酷胺化反應(yīng)獲得乙二胺羅丹明B; d. 將氨化鋼溶于二甲基亞諷中，在惰性氣氛下，溫度為40~60°C條件下反應(yīng)10~ 20h，得到溶有甲硫酷碳負離子的二甲基亞諷溶液； e. 將步驟C所得乙二胺羅丹明B與步驟d所得溶有甲硫酷碳負離子的二甲基亞諷溶 液在十二烷基漠的催化作用下進行反應(yīng)，得到甲硫酷碳負離子接枝的乙二胺羅丹明B; f. 將步驟a所得漠乙酷漠葡聚糖和步驟b所得橫胺喀晚鋼在催化劑四下基氨氧化錠 的作用下，反應(yīng)得到接枝橫胺喀晚的漠乙酷漠葡聚糖； g. 將步驟e所得甲硫酷碳負離子接枝的乙二胺羅丹明B和步驟f所得接枝橫胺喀晚 的漠乙酷漠葡聚糖進行反應(yīng)，得到W漠乙酷漠葡聚糖為載體、橫胺喀晚為祀向基團、羅丹明 B為巧光基團的具有祀向性和巧光性的抗癌藥物。
[0011] 上述步驟a的具體制備方法如下：將0-葡聚糖、化晚和漠乙酷漠按照摩爾比 1:1: (0. 5~0. 8)溶于二甲基亞諷中，反應(yīng)1~5山然后將反應(yīng)液用無水乙醇沉淀，抽濾得 到固體，干燥后將產(chǎn)物溶于去離子水中，二次蒸饋透析，真空40~80°C干燥得到漠乙酷漠 葡聚糖。
[0012] 上述步驟b的具體方法為：將橫胺喀晚與氨氧化鋼按照摩爾比1:1~1:5溶于去 離子水中，室溫反應(yīng)10~4她，然后將反應(yīng)液在攬拌情況下倒入適量的無水乙醇中，有白色 沉淀產(chǎn)生，用無水乙醇反復(fù)洗涂、干燥得到橫胺喀晚鋼。
[0013] 上述步驟C的具體方法為：將羅丹明B與乙二胺按照摩爾比I:I溶于無水乙醇中， 在惰性氣氛下，室溫下反應(yīng)15~72h，在40~70°C條件下烘干得到乙二胺羅丹明B。
[0014] 上述步驟e的具體方法為：將乙二胺羅丹明B加到溶有甲硫酷碳負離子的二甲 基亞諷溶液中，乙二胺羅丹明B與甲硫酷碳負離子的摩爾比為1:1，加熱到40~80°C反應(yīng) 2~lOh，然后加入十二烷基漠繼續(xù)反應(yīng)2~lOh，十二烷基漠與乙二胺羅丹明B摩爾比為 0. 01:1~0. 1:1，然后經(jīng)透析、真空干燥即得到甲硫酷碳負離子接枝的乙二胺羅丹明B。
[0015] 上述的步驟f的具體方法為：將步驟a所得漠乙酷漠葡聚糖、四下基氨 氧化錠與步驟b所得的橫胺喀晚鋼按照摩爾比為1:0. 1 : (0. 1~0. 7)溶于二 甲基亞諷溶液中，在室溫下反應(yīng)1~5天，然后用無水乙醇沉淀、抽濾、干燥、二 次蒸饋透析、真空干燥，即得到接枝橫胺喀晚的漠乙酷漠葡聚糖，其結(jié)構(gòu)式為：
[0016] 上述步驟g的具體方法為：將步驟f所得接枝橫胺喀晚的漠乙酷漠葡聚糖和步驟 e所得甲硫酷碳負離子接枝的乙二胺羅丹明B按照摩爾比為1 : (0. 1~0. 7)溶于二甲基亞 諷溶液中，在室溫下反應(yīng)1~5天，然后將反應(yīng)液用無水乙醇沉淀、抽濾、干燥、二次蒸饋透 析、真空干燥，即得到具有祀向性和巧光性的抗癌藥物。
[0017] 漠乙酷漠葡聚糖的結(jié)構(gòu)式：
祀向性巧光探針的結(jié)構(gòu)式：
式I中，x+y=l，（x+y):y=l: (0. 5~0. 8); 式II中，x+a+b=l，（x+a+b) : (a+b) =1 : (0. 5~0. 8)，a:b=(4~7) : 1~1: (4~7) 優(yōu)選的，式I中，x+y=l，（x+y):y=1:0. 6 ; 優(yōu)選的，式II中，x+a+b=l，（x+a+b) : (a+b) =1:0. 6,a:b=5:1~1:5。
[001引優(yōu)選的，所述0 -葡聚糖選自葡聚糖2萬、葡聚糖10萬、葡聚糖14萬中的一種或 多種，葡聚糖2萬的分子量為20000,葡聚糖10萬的分子量為100000、葡聚糖14萬的分子 量為 140000。
[0019] 優(yōu)選的，所述0-葡聚糖選自葡聚糖2萬，分子量為20000。
[0020] 優(yōu)選的，所述漠乙酷漠葡聚糖的制備方法如下：將0 -葡聚糖、化晚和漠乙酷漠按 照摩爾比1:1: (0. 5~0. 8)溶于二甲基亞諷中，反應(yīng)1~5山得到漠乙酷漠葡聚糖。
[0021] 優(yōu)選的，所述0 -葡聚糖葡聚糖在二甲基亞諷中的摩爾濃度為0. 1~Imol/L。
[0022] 優(yōu)選的，所述橫胺喀晚鋼的制備方法如下：將橫胺喀晚與氨氧化鋼按照摩爾比 1:1溶于去離子水中，反應(yīng)10~48h，得到橫胺喀晚鋼。
[0023] 優(yōu)選的，所述橫胺喀晚、氨氧化鋼在去離子水中的摩爾濃度為0.Imol/L~Imol/L。
[0024] 優(yōu)選的，所述橫胺喀晚、氨氧化鋼在去離子水中的摩爾濃度為0.4mol/L~0.6mol/ L。
[00巧]優(yōu)選的，將羅丹明B與乙二胺按照摩爾比1:1溶于無水乙醇中，在惰性氣氛下，反 應(yīng)15~7化，得到乙二胺羅丹明B， 優(yōu)選的，所述羅丹明B、乙二胺在無水乙醇中的摩爾濃度為0.Olmol/L~0. 2mol/L。
[0026] 優(yōu)選的，所述羅丹明B、乙二胺在無水乙醇中的摩爾濃度為0.1mol/L~0.15mol/ L。
[0027] 優(yōu)選的，所述甲硫酷碳負離子接枝的乙二胺羅丹明B的制備方法如下： 優(yōu)選的，將羅丹明B與乙二胺按照摩爾比1:1溶于無水乙醇中，在惰性氣氛下，反應(yīng) 15~72h，得到乙二胺羅丹明B，所述羅丹明B、乙二胺在無水乙醇中的摩爾濃度為0.Olmol/ L~0. 2mol/L; 優(yōu)選的，將二甲基亞諷與氨化鋼按照摩爾比10:1~2:1混合后，在惰性氣氛下，溫度為 40~60°C條件下反應(yīng)10~2化，得到溶有甲