羅漢果皂苷或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備腫瘤放射增敏劑中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及羅漢果皂苷的應(yīng)用領(lǐng)域，具體而言，涉及一種羅漢果皂苷或其藥學(xué)上 可接受的鹽在制備腫瘤放射增敏劑中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 腫瘤包括惡性腫瘤和良性腫瘤。良性腫瘤一般可通過手術(shù)切除即可治愈，對人體 危害較小。但惡性腫瘤對人體危害較大，目前惡性腫瘤疾病成為我國發(fā)病率高、致死率高的 疾病。目前，放療、化療、手術(shù)切除是治療惡性腫瘤主要方法。放射治療經(jīng)歷了百余年的發(fā) 展，成為一種成熟且有效治療腫瘤疾病的治療手段，半數(shù)以上的惡性腫瘤患者在病情的不 同階段需要作放射治療。
[0003] 雖然放射治療惡性腫瘤的治療效果可靠，不良反應(yīng)明確，能使大部分腫瘤得到不 同程度的控制，但也存在缺陷。
[0004] -是放射治療在殺傷或殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時也會或多或少會損害一定數(shù)量 的正常細(xì)胞，并導(dǎo)致出現(xiàn)一些局部或全身性的損害和反應(yīng)。即采用放射手段治療惡性腫瘤 過程中會出現(xiàn)一些副反應(yīng)，例如局部組織腫脹、皮膚充血、色素沉著，毛囊角化、皮膚干性脫 皮、脫發(fā)等；全身出現(xiàn)乏力、惡心，食欲減退、失眠、白細(xì)胞下降等。
[0005] 二是單獨(dú)的放射治療手段只對輻射敏感的惡性腫瘤有比較好的療效。但是許多惡 性腫瘤對輻射并不敏感。此時，增加放射劑量雖然有利于增加輻射的敏感性，但是也會大量 殺傷或殺死正常的細(xì)胞，給患者帶來不可克服的傷害。因此，當(dāng)惡性腫瘤對輻射不敏感時， 只能放棄放射治療手段。
[0006] 羅漢果皂苷是一類從萌蘆科植物羅漢果的果實(shí)中提取出來的多種三萜類化合物 的總稱。它不但具有羅漢果的特征風(fēng)味，而且作為三萜烯葡萄糖苷，它具有很高的甜度，其 甜度約為蔗糖的300倍，且不產(chǎn)生熱量。因此，羅漢果皂苷常常被用作甜味劑、香精等食品 添加劑應(yīng)用到飲料、糖果、食品等行業(yè)，改善產(chǎn)品的口感和風(fēng)味。將其作為活性成分用以制 備腫瘤放射增敏劑，迄今未見其相關(guān)記載。
[0007] 有鑒于此，特提出本發(fā)明。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于提供羅漢果皂苷或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備腫瘤化療增敏 劑中的應(yīng)用。
[0009] 為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的上述目的，特采用以下技術(shù)方案：
[0010]羅漢果皂苷或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備腫瘤放射增敏劑中的應(yīng)用。
[0011] 采用放射手段治療惡性腫瘤時，常常會出現(xiàn)一些副作用，或者有的惡性腫瘤對于 輻射不敏感，從而無法采用放射手段進(jìn)行治療。本發(fā)明通過研究發(fā)現(xiàn)羅漢果皂苷具有良好 的腫瘤放療增敏的效果，因此可用以制備放射增敏劑。迄今尚未見有關(guān)于羅漢果皂苷這一 應(yīng)用的報(bào)道。
[0012] 優(yōu)選地，所述羅漢果皂苷具有如下的結(jié)構(gòu)通式：
[0014] 式中，1?和&為葡萄糖殘基，所述葡萄糖殘基的化學(xué)結(jié)構(gòu)包括
[0017] 優(yōu)選地，所述羅漢果皂苷為羅漢果皂苷V，所述羅漢果皂苷V的CAS number為 88901-36-4,分子式為CMH1(]2029，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0018]
[0019] 優(yōu)選地，所述羅漢果阜苷為羅漢果阜苷VI，所述羅漢果阜苷VI的CAS number為 89590-98-7,分子式為C66H112034，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0021] 優(yōu)選地，所述羅漢果阜苷為羅漢果阜苷III，所述羅漢果阜苷III的CAS number為 130567-83-8,分子式為C4SHS2019，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下：
[0023] 優(yōu)選地，所述羅漢果皂苷為羅漢果皂苷II，所述羅漢果皂苷II的CAS number為 88901-38-6,分子式為C42H72014，具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0024]
[0025] 優(yōu)選地，所述羅漢果阜苷為羅漢果阜苷IV，所述羅漢果阜苷IV的CAS number為 89590-95-4,分子式為C54H92024，具有如下的化學(xué)結(jié)構(gòu)式：
[0027] 優(yōu)選地，所述放射增敏劑包括所述羅漢果皂苷及其藥學(xué)上可接受的鹽和可接受的 載體；所述可接受的載體為一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物質(zhì)。它們適合于人 使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是各組分之間以及各組 分和本發(fā)明中羅漢果皂苷之間能夠相互摻和，而不明顯降低藥效。所述可接受的載體包括 纖維素及其衍生物、明膠、滑石、固體潤滑劑、硫酸鈣、植物油、多元醇、乳化劑、潤濕劑、著色 劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱原水中的一種或多種。
[0028] 優(yōu)選地，所述放射增敏劑為□服液體制劑、顆粒劑、片劑、沖劑、膠丸、膠囊、緩釋 劑、滴丸劑或口崩解劑中的任意一種。
[0029] 應(yīng)用羅漢果皂苷制備得到的腫瘤放射增敏劑的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的 施用方式包括：口服、注射、瘤內(nèi)和局部給藥方式。
[0030] 用于口服給藥的固體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑或顆粒劑中的任意一種。 在這些固體劑型中，活性化合物與至少一種常規(guī)惰性賦形劑或載體混合，如磷酸二鈣或檸 檬酸鈉，或與以下成分混合：(a)填料或增溶劑，例如，乳糖、淀粉、蔗糖、甘露醇、葡萄糖或 硅酸；(b)粘合劑，例如，羥甲基纖維素、藻酸鹽、明膠、聚乙烯基吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯 膠；（c)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例如，瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、藻酸、 某些復(fù)合硅酸鹽、和碳酸鈉；（e)緩溶劑，例如石蠟；(f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；（g) 潤濕劑，例如鯨蠟醇和單硬脂酸甘油酯；(h)吸附劑，例如，高嶺土；和（i)潤滑劑，例如，滑 石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、十二烷基硫酸鈉，或其混合物。
[0031 ] 固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和 其它本領(lǐng)域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，這種組合物中活性化合物或化合物的 釋放可以延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放?？刹捎玫陌窠M分的實(shí)例是聚合物質(zhì) 和蠟類物質(zhì)。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。
[0032] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或酊劑。 除了活性化合物外，液體劑型可包含本領(lǐng)域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增 溶劑和乳化劑，例知，乙醇、碳酸乙酯、異丙醇、1，3_ 丁二醇乙酸乙酯、丙二醇、二甲基甲酰 胺以及油，特別是棉籽油、花生油、玉米胚油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油或這些物質(zhì)的混合物 等。
[0033] 除了這些惰性稀釋劑外，所述腫瘤放射增敏劑也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和 懸浮劑、甜味劑、矯味劑和香料。
[0034] 除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八烷醇、聚氧乙烯 山梨醇和脫水山梨醇酯、微晶纖維素、甲醇鋁和瓊脂或這些物質(zhì)的混合物等。
[0035] 用于腸胃外注射的腫瘤放射增敏劑可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、 分散液、懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的 含水和非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。
[0036] 用于局部給藥的腫瘤放射增敏劑的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入 劑?；钚猿煞衷跓o菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需 要的推進(jìn)劑一起混合。
[0037] 本發(fā)明所述的腫瘤放射增敏劑可以單獨(dú)給藥，或者與其他藥學(xué)上可接受的化合物 聯(lián)合給藥。
[0038] 使用本發(fā)明所述的腫瘤放射增敏劑時，是將安全有效量的藥物適用于需要治療的 哺乳動物（如人），其中施用時劑量為藥學(xué)上認(rèn)為的有效給藥劑量，
[0039] 每次劑量的范圍，例如對于65kg體重的人而言，日給藥劑量通常為100~400mg。 具體劑量還應(yīng)考慮給藥途徑、病人健康狀況等因素。
[0040] 優(yōu)選地，所述腫瘤放射增敏劑在制