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放射性標(biāo)記方法

文檔序號(hào):9400198閱讀:1613來(lái)源:國(guó)知局
放射性標(biāo)記方法
【專利說(shuō)明】放射性標(biāo)記方法
[0001] 本發(fā)_摶術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明涉及用于制備放射性藥物化合物,特別是可用作正電子發(fā)射層析成像 (PET)示蹤劑的氨基酸衍生物的方法。當(dāng)自動(dòng)化時(shí),本發(fā)明的方法尤其合適,并且相對(duì)已 知方法提供優(yōu)點(diǎn)。特別地,本發(fā)明涉及用于制備[ 1SF]-1_氨基-3-氟代環(huán)丁烷-1-羧酸 ([1SF]-FACBC,亦稱為[lsF]-fluciclovine)的方法。
[0003] 相關(guān)技術(shù)描述
[0004] 非天然氨基酸[1SF]-1_氨基-3-氟代環(huán)丁烷-1-羧酸([1SF]_FACBC,亦稱為 [ lsF]-FlUCiCl〇Vine)具體通過(guò)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)體接受,并顯示有希望用于使用正電子發(fā)射層析 成像(PET)的腫瘤成像。
[0005] 已知的[1SF] -FACBC合成(EP2017258)由受保護(hù)前體化合物1- (N-(叔丁氧羰基) 氨基)-3_[((三氟甲基)磺?;┭趸鵠_環(huán)丁烷-1-羧酸乙酯的供給開始。該前體化合 物首先使用[ 1SF]_氟化物標(biāo)記:
[0006]
[0007] 然后除去兩個(gè)保護(hù)基團(tuán):
[0008]
[0009] 以隨后獲得可注射的[1SF]FACBC藥物產(chǎn)物,純化粗品[1SF]FACBC并隨后配制。
[0010] 在用于生產(chǎn)[1SF]FACBC的現(xiàn)行常規(guī)方法中,在反應(yīng)容器中進(jìn)行放射性標(biāo)記步驟 (i),隨后將以上放射性標(biāo)記化合物(式II)轉(zhuǎn)移至tC18固相萃取柱,用于通過(guò)加堿水解除 去酯保護(hù)基。在此期間,用水洗滌反應(yīng)容器數(shù)次。隨后將酯-脫保護(hù)的化合物返回至反應(yīng) 容器,用于通過(guò)酸水解除去Boc保護(hù)基。即使洗滌反應(yīng)容器數(shù)次,發(fā)明人確定了配制的[ 1SF] FACBC藥物產(chǎn)物中殘余的乙腈水平范圍為約100 y g/ml-約600 y g/ml。雖然這些水平就允 許的日暴露量而言和在用于[1SF]FACBC藥物產(chǎn)物的接受標(biāo)準(zhǔn)的背景中可接受,但量和觀察 到的變化性不及理想。
[0011] 因此存在[1SF]FACBC藥物產(chǎn)物的供應(yīng)范圍,其中乙腈水平受到更為嚴(yán)格控制,且 優(yōu)選在較低的濃度范圍內(nèi)。
[0012] 發(fā)明概沐
[0013] 本發(fā)明涉及包含1-氨基-3-[lsF]_氟代環(huán)丁烷羧酸([ 1SF]-FACBC)的新的組合物, 其中所述組合物相較于包含[1SF]-FACBC的已知組合物具有某些優(yōu)越的性質(zhì)。更特別地,本 發(fā)明提供具有低且一致量剩余溶劑的[1SF]FACBC組合物。本發(fā)明還提供獲得所述組合物的 方法。
[0014] 優(yōu)詵實(shí)施方案的詳沐
[0015] -方面,本發(fā)明涉及包含1-氨基-3-[lsF]_氟代環(huán)丁烷羧酸([1SF]-FACBC)的組合 物,其中所述組合物包含濃度不大于50 y g/mL的乙腈(MeCN)。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的組合物包含濃度不大于20 y g/mL的MeCN。
[0017] 在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明組合物具有500-5000MBq/ml的放射性濃度,優(yōu)選 1000-5000MBq/ml。本發(fā)明組合物的RAC優(yōu)選為一旦獲得藥物產(chǎn)物時(shí)(即,緊接在放射性氟 化、脫保護(hù)、純化和配制之后)它的RAC。
[0018] 在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明的組合物具有至少99%的放射化學(xué)純度(RCP)。
[0019] 在一個(gè)實(shí)施方案中,本發(fā)明組合物中的所述[1SF]FACBC為反式-1-氨 基-3-[ lsF]_ 氟代環(huán)丁烷羧酸(反-[1SF]-FACBC):
[0020]
[0021] 本發(fā)明組合物優(yōu)選可通過(guò)以下描述的本發(fā)明的方法獲得。
[0022] 在另一方面,本發(fā)明提供獲得如以上定義的組合物的方法,其中所述方法包括:
[0023] ⑴將[1SF]氟化物與式I前體化合物反應(yīng):
[0024]
[0025] 其中:
[0026] LG為離去基團(tuán);
[0027] PG1為羧基保護(hù)基;和,
[0028] PG2為胺保護(hù)基;
[0029] 其中在乙腈中進(jìn)行所述反應(yīng)步驟;
[0030] 以獲得包含式II化合物的反應(yīng)混合物:
[0031]
[0032] 其中:
[0033] PG1和PG2如式I定義;
[0034] (ii)將所述式II化合物轉(zhuǎn)移出所述反應(yīng)容器,以進(jìn)行PG1的除去,從而獲得式III 化合物:
[0035]
[0036] 其中PG2如式I定義;
[0037] (iii)與步驟(ii)同時(shí),向所述反應(yīng)容器施加熱量;
[0038] (iv)將所述式III化合物轉(zhuǎn)移回所述反應(yīng)容器,以進(jìn)行PG2的除去,從而獲得 [18F] -FACBCo
[0039] 除步驟(iii)外,很大程度上如本領(lǐng)域所述(例如Shoup等人,1999 J Labelled Comp Radiopharm ;42 :215_225,Svadberg 等人,2011 J Labelled Comp Radiopharm ;55 : 97 102)進(jìn)行本發(fā)明的方法。
[0040] 適用于本發(fā)明方法的"[lsF]flU〇ride"通常作為水溶液從核反應(yīng) ls0(p,n)lsF中獲 得。為了增加氟化物的反應(yīng)性并減少或最小化由于水的存在而引起的羥基化副產(chǎn)物,通常 在反應(yīng)前從[ 1SF]_氟化物中除去水,并使用無(wú)水反應(yīng)溶劑進(jìn)行氟化反應(yīng)(Aigbirhio等人, 1995 J Fluor Chem;70:279-87)。用于改進(jìn)[1SF]_氟化物反應(yīng)性以用于放射性氟化反應(yīng) 的進(jìn)一步步驟是在除去水之前加入陽(yáng)離子反離子。合適地,反離子在無(wú)水反應(yīng)溶劑中應(yīng)具 有充分的溶解度,以保持[ 1SF]_氟化物的溶解度。因此,一般所使用的反離子包括大但軟的 金屬離子,例如與穴狀配體(例如Kryptofix?)或四烷基銨鹽絡(luò)合的銣或銫、鉀,其中優(yōu)選 與穴狀配體(例如Kryptofix?)或四烷基銨鹽絡(luò)合的鉀。
[0041] "前體化合物"包含放射性標(biāo)記的化合物的非放射性衍生物,設(shè)計(jì)所述"前體化 合物",使得在特定位點(diǎn)發(fā)生與可檢測(cè)標(biāo)記的便利化學(xué)形式的化學(xué)反應(yīng);可按最小數(shù)目的步 驟實(shí)施(理想為一步);并且不需要顯著的純化(理想為無(wú)進(jìn)一步純化),以產(chǎn)生期望的放 射性標(biāo)記的化合物。這些前體化合物為合成的,并且可方便地以良好的化學(xué)純度獲得。
[0042] 在本發(fā)明的上下文中合適的"離去基團(tuán)"為可通過(guò)使用氟離子親核取代反應(yīng)取代 的化學(xué)基團(tuán)。這些在合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域中是公知的。在一些實(shí)施方案中,本發(fā)明的離去基 團(tuán)為直鏈或支鏈的Q i。鹵烷基磺酸取代基、直鏈或支鏈的C i i。烷基磺酸取代基、氟磺酸取 代基或芳族磺酸取代基。在本發(fā)明其它實(shí)施方案中,離去基團(tuán)選自:甲磺酸、甲苯磺酸、硝基 苯磺酸、苯磺酸、三氟甲磺酸、氟代磺酸和全氟烷基磺酸。在一些實(shí)施方案中,離去基團(tuán)為甲 磺酸、三氟甲磺酸或甲苯磺酸,并且在在另一實(shí)施方案中,離去基團(tuán)為三氟甲磺酸。
[0043] 術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"指的是抑制或阻止非期望化學(xué)反應(yīng)的基團(tuán),但將其設(shè)計(jì)為具有充分 反應(yīng)性,使其可從所關(guān)注的官能團(tuán)分開,以在不改變分子其余部分的足夠溫和的條件下獲 得期望的產(chǎn)物。保護(hù)基對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員為公知的,且描述于'Protective Groups in Organic Synthesis (有機(jī)合成中的保護(hù)基)',Theorodora W. Greene 和 Peter G.M. Wuts, (第四版,John Wiley&Sons,2007)〇
[0044] PG1 "羧基保護(hù)基"優(yōu)選為直鏈或支鏈的Q i。烷基鏈或芳基取代基。單獨(dú)或作為 另一個(gè)基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語(yǔ)定義為任何直的、支鏈的或環(huán)狀的飽和或不飽和的 CnH2n+1基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"芳基"指的是源自于單環(huán)或多環(huán)芳烴或單環(huán)或多環(huán)雜芳烴的任何C 6 14分 子片段或基團(tuán)。在本發(fā)明方法的一個(gè)實(shí)施方案中,PG1選自甲基、乙基、叔丁基和苯基。在本 發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案中,PG 1為甲基或乙基,且在再一個(gè)實(shí)施方案中,PG1為乙基。
[0045] PG2 "胺保護(hù)基"合適地防止在提供式I
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