專利名稱：：經(jīng)吖丙啶氟化進(jìn)行的放射性標(biāo)記的制作方法專利說明經(jīng)吖丙啶氟化進(jìn)行的放射性標(biāo)記發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及適于或已經(jīng)用適當(dāng)?shù)姆凰?優(yōu)選18F)標(biāo)記的新化合物、制備這樣的化合物的方法、包含這樣的化合物的組合物、包含這樣的化合物或組合物的試劑盒以及這樣的化合物、組合物或試劑盒用于診斷成像的用途，優(yōu)選用于正電子發(fā)射斷層成像(PET)。
背景技術(shù)：
：在腫瘤學(xué)、神經(jīng)病學(xué)和心臟病學(xué)領(lǐng)域中，與大多數(shù)傳統(tǒng)方法相比，分子成像具有更早地檢測(cè)疾病進(jìn)展或治療功效的潛力。在已開發(fā)的作為光學(xué)成像和MRI的若干有希望的分子成像技術(shù)中，由于正電子發(fā)射斷層成像(PET)的高靈敏度和提供定量及動(dòng)態(tài)數(shù)據(jù)的能力，其在藥物開發(fā)中引起特別關(guān)注。在過去的幾年中，使用PET在體內(nèi)掃描已增加。PET既是醫(yī)學(xué)工具，也是研究工具。在臨床腫瘤學(xué)中，它被大量用于腫瘤的醫(yī)學(xué)成像和探查轉(zhuǎn)移，并用于臨床診斷某些彌漫性腦部疾病，例如那些引起多種類型癡呆的腦部疾病。由與生物分子穩(wěn)定結(jié)合的放射性核素組成的放射性示蹤劑被用于體內(nèi)疾患成像。在設(shè)計(jì)用作診斷劑的有效放射性藥物示蹤劑時(shí)，至關(guān)重要的是所述藥物具有適當(dāng)?shù)捏w內(nèi)靶和藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)。Fritzberg等人，J.Nucl.Med.，1992，33394進(jìn)一步指出放射性核素化學(xué)性質(zhì)和相關(guān)的連接強(qiáng)調(diào)了最優(yōu)化結(jié)合和生物分子載體的標(biāo)記化學(xué)修飾的必要性。因此放射性核素類型、生物分子類型以及將它們相互連接所采用的方法，可能對(duì)放射性示蹤劑具有至關(guān)重要的影響。在PET掃描中使用的放射性核素一般是具有短半衰期的同位素，例如11C(～20min)、13N(～10min)、15O(～2min)、68Ga(～68min)或18F(～110min)。由于它們的半衰期短，所述放射性核素必須在從遞送時(shí)間考慮不過于遠(yuǎn)離PET掃描儀的回旋加速器中制備。將這些放射性核素結(jié)合入具有生物活性的化合物或生物分子中，所述化合物或生物分子具有將進(jìn)入機(jī)體的所述放射性核素運(yùn)載至靶向部位(例如腫瘤)的功能。正電子發(fā)射同位素包括碳、氮和氧。這些同位素可以置換目標(biāo)化合物中它們的非放射性對(duì)應(yīng)元素以產(chǎn)生生物功能和化學(xué)上等同于原分子的用于PET成像的示蹤劑。另一方面，由于18F半衰期較長(zhǎng)(109.6min)，這允許制備診斷示蹤劑和接著研究生化過程，因此18F是最方便的標(biāo)記同位素。此外，它的低β+能量(635keV)也是優(yōu)勢(shì)。PET示蹤劑是或時(shí)常包括生物學(xué)關(guān)心的分子。開發(fā)用于PET的生物分子多數(shù)是要在患者中特異性靶向，例如，F(xiàn)DG、FLT、L-DOPA、蛋氨酸和脫氧胸苷。由于它們的特別用途，這樣的生物分子經(jīng)常被指定為“靶向試劑”。肽是在許多生理過程中起至關(guān)重要作用的生物分子，包括作為神經(jīng)遞質(zhì)、激素和抗生素的作用。已有研究顯示它們?cè)谌缟窠?jīng)科學(xué)、免疫學(xué)、藥理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)領(lǐng)域中的重要性。有些肽可以起化學(xué)信使的作用。它們與在靶細(xì)胞表面上的受體結(jié)合并且將配體的生物效應(yīng)傳送至靶組織。因此可以通過用放射性核素標(biāo)記配體來利用所述配體的特異性受體結(jié)合性質(zhì)。理論上，所述配體對(duì)于所述受體的高度親和力有助于放射性標(biāo)記配體在受體表達(dá)組織中保留。但是，仍在研究可以有效地標(biāo)記哪些肽以及在哪些條件下會(huì)發(fā)生所述標(biāo)記。已公認(rèn)肽配體的受體特異性可能在化學(xué)反應(yīng)時(shí)被改變。因此，必須確定最優(yōu)的肽類結(jié)構(gòu)。腫瘤過度表達(dá)多種肽特異性結(jié)合的受體類型。Boerman等人在SeminarinNuclearMedicine，July，2000，30，(3)；195-208中提供了與有關(guān)腫瘤的受體結(jié)合的肽的非窮盡列表，即促生長(zhǎng)素抑釋素、血管活性腸肽(VIP)、鈴蟾肽結(jié)合胃泌素釋放肽(GRP)受體、胃泌素、膽囊收縮素(CCK)和降鈣素。通過各種方法將放射性核素連接至生物分子，其結(jié)果是所述放射性核素與所述生物分子間存在或不存在連接基。因此，已知多種連接基。C.J.Smith等人在“Radiochemicalinvestigationsof177Lu-DOTA-8-Aoc-BBN[7-14]NH2aninvitro/invivoassessmentofthetargetingabilityofthisnewradiopharmaceuticalforPC-3humanprostatecancercells.”Nucl.Med.Bio.，2003，30(2)101-9中，公開了放射性標(biāo)記的鈴蟾肽，其中連接基是DOTA-X，其中X是碳鏈。然而，放射性標(biāo)記177Lu(半衰期6.5天)不匹配天然鈴蟾肽的生物半衰期，這使得177Lu-DOTA-X-鈴蟾肽不適合用作腫瘤成像的放射示蹤劑。E.GarciaGarayoa等人，在“ChemicalandbiologicalcharacterizationofnewRe(CO)3/[99mTc](CO)3bombesinanalogues.”Nucl.Med.Biol.，200717-28中公開了在放射性核素[99mTc]和鈴蟾肽之間的間隔基，其中所述間隔基是-β-Ala-β-Ala-和3，6-二氧雜-8-氨基辛酸。E.GarciaGarayoa等人得出結(jié)論，不同的間隔基不顯著影響穩(wěn)定性或受體親和性。以上所列連接基是針對(duì)特定類型的放射性核素而特別設(shè)計(jì)的，并決定放射結(jié)合方法的類型與化學(xué)條件。更近地，為了64Cu、86Y和68Ga標(biāo)記在PET中的應(yīng)用，已將肽結(jié)合至大環(huán)螯合劑。但是，這樣的放射性核素與體內(nèi)分解代謝互相作用導(dǎo)致不需要的生理效應(yīng)和螯合連接。已發(fā)表了多種使用不同前體或原料的放射氟化方法以得到18F標(biāo)記的肽。因?yàn)殡牡妮^小尺寸，用放射性標(biāo)記的肽通常不僅可以獲得較高的靶本底比值，而且可以獲得快速的血液清除。因此，短壽命正電子發(fā)射斷層顯影(PET)的同位素是用以標(biāo)記肽的潛在候選物。在許多正電子發(fā)射核素中，氟-18由于其有利的物理學(xué)和核特征，似乎是用以標(biāo)記生物活性肽的最佳候選物。采用18F標(biāo)記肽的主要缺陷在于18F標(biāo)記劑的制備費(fèi)力費(fèi)時(shí)。由于肽的復(fù)雜性質(zhì)和與一級(jí)結(jié)構(gòu)有關(guān)的若干官能團(tuán)，18F-標(biāo)記肽不通過直接氟化制備。因此，用以下所示輔基緩解了與制備18F-標(biāo)記肽有關(guān)的難題。已在文獻(xiàn)中提議了若干這樣的輔基，包括N-琥珀酰亞胺基-4-[18F]氟苯甲酸酯、間馬來酰亞胺基-N-(對(duì)[18F]氟芐基)-苯甲酰胺、N-(對(duì)[18F]氟苯基)馬來酰亞胺和4-[18F]氟苯甲酰甲基溴。幾乎當(dāng)今目前使用的所有用18F標(biāo)記肽和蛋白質(zhì)的方法學(xué)都采用氟標(biāo)記合成子的活潑酯。RM＝反應(yīng)基團(tuán)LG＝可被18F置換的離去基團(tuán)X＝與RM反應(yīng)的官能團(tuán)Okarvi等人，在“Recentprogressinfluorine-18labelledpeptideradiopharmaceuticals.”Eur.J.Nucl.Med.，July2001，28(7)929-38中提出了用于PET中的18F標(biāo)記的生物活性肽的近期進(jìn)展的綜述。ZhangXianzhong等人，“18F-labelledbombesinanalogsfortargetingGRPreceptor-expressingprostatecancer.“J.Nucl.Med.，2006，47(3)492-501涉及以上詳述的2-步法。在微堿性(pH8.5)條件下，通過將Lys3氨基基團(tuán)和Aca氨基基團(tuán)分別與N-琥珀酰亞胺基-4-18F-氟苯甲酸酯(18F-SFB)偶聯(lián)，來用18F標(biāo)記[Lys3]鈴蟾肽([Lys3]BBN)和氨基己酸-鈴蟾肽(7-14)(Aca-BBN(7-14))。遺憾的是，所得18F-FB-[Lys3]BBN代謝較不穩(wěn)定，其結(jié)果是縮小18F-FB-[Lys3]BBN在可靠的腫瘤成像中的應(yīng)用范圍。PoethkoThorsten等人在“Two-stepmethodologyforhigh-yieldroutineradiohalogenationofpeptides18F-labelledRGDandoctreotideanalogs.”J.Nucl.Med.，May2004，45(5)892-902中涉及標(biāo)記RGD和奧曲肽類似物的2-步法。所述方法公開了放射合成18F-標(biāo)記的醛或酮和化學(xué)選擇性連接18F-標(biāo)記的醛或酮至氨基氧基官能化的肽的步驟。PoethkoThorsten等人在“First18F-labelledtracersuitableforroutineclinicalimagingofsomatostatinreceptor-expressingtumorsusingpositronemissiontomography.”Clin.CancerRes.，June2004，1，10(11)3593-606中應(yīng)用所述2-步法用于合成適用于臨床常規(guī)促生長(zhǎng)素抑釋素-受體(sst)成像的藥代動(dòng)力學(xué)最優(yōu)化的18F-標(biāo)記的糖基化Tyr(3)-octreotate(TOCA)類似物。WO2003/080544A1和WO2004/080492A1涉及利用上文所示的所述2-步法放射性氟化生物活性肽以應(yīng)用于診斷成像的方法。由于它們的可得性以及生物分子標(biāo)記方法的開發(fā)，18F-標(biāo)記化合物日益重要。已證明若干用18F標(biāo)記的化合物產(chǎn)生高質(zhì)量的影像。此外，18F的壽命較長(zhǎng)將允許有較長(zhǎng)的成像時(shí)間并允許為多數(shù)患者批量制備放射示蹤劑以及將示蹤劑遞送至其他設(shè)施，使得此技術(shù)可更廣泛地為臨床研究者所用。此外，已觀察到PET攝影儀的發(fā)展以及在許多PET中心的儀器的可用度日益增加。因此，開發(fā)被18F標(biāo)記的新示蹤劑的重要性正日益增加。在以下文獻(xiàn)中描述了若干將18F結(jié)合入更復(fù)雜的生物分子例如肽中的方法EuropeanJ.Nucl.Med.Mol.Imaging，2001，28929-938；EuropeanJ.Nucl.Med.Mol.Imaging，2004，311182-1206；BioconjugateChem.，1991，244-49；BioconjugateChem.，2003，141253-1259。這些方法是間接的。它們需要至少兩步操作用于示蹤劑合成。因此它們耗時(shí)，由于核衰變而因此降低PET影像分辨率。成功治療任何癌癥的最重要的方面是早期檢測(cè)。同樣重要的是正確地診斷腫瘤和轉(zhuǎn)移。18F-標(biāo)記肽用于用PET在受體表達(dá)組織體內(nèi)受體定量成像和定量受體狀態(tài)中的常規(guī)應(yīng)用受限于缺少用于常規(guī)大規(guī)模合成18F-標(biāo)記肽的適當(dāng)?shù)姆派浞椒?。顯然需要可快速進(jìn)行而不損失肽對(duì)受體的親和力并且產(chǎn)生正像(減低背景)的放射氟化方法，其中放射性示蹤劑是穩(wěn)定的并且表現(xiàn)出增強(qiáng)的清除性質(zhì)。已知非常少的文獻(xiàn)描述了由18F來打開吖丙啶L.Tron等人提出在120℃?；罨倪贡せ鶊F(tuán)與18F-反應(yīng)合成用作腺苷受體標(biāo)記劑的[18F]FNECA。以1％的收率獲得預(yù)期產(chǎn)物。帶有吖丙啶的前體基本上保持未反應(yīng)(JournalofLabelledCompoundsandRadiopharmaceuticals，2000，43807-815.)。我們驚訝地發(fā)現(xiàn)通過不同的吖丙啶活化，可觀察到在低很多的溫度下完全轉(zhuǎn)化至預(yù)期的開環(huán)產(chǎn)物。W.Feindel等人以相當(dāng)?shù)偷氖章剩?00或145℃，由18F-TBAF親核進(jìn)攻1，3-取代脲的吖丙啶環(huán)來合成[18F]BFNU和[18F]CFNU——化療藥物BCNU的類似物(CanadianJournalChemistry，1984，622107-2112)。未經(jīng)進(jìn)一步轉(zhuǎn)化，就不能如本文中所完成的那樣將所述的吖丙啶前體偶聯(lián)至復(fù)雜的靶向試劑的如胺、硫醇、羥基、羧酸的化學(xué)官能團(tuán)或其他化學(xué)基團(tuán)。此外，所用的高溫不適用于本文用作靶向試劑的敏感生物活性分子如肽。甚至關(guān)于冷氟化的文獻(xiàn)也僅有易處理的數(shù)量，而且用下述試劑進(jìn)行BF3·OEt2Synlett2004，122218-2220.；Recl.Trav.Chim.Pays-Bas1992，111(2)59-68.；HF*吡啶(奧氏試劑)JournalofChemicalResearch，Synopses1983，10246-7.；JournaloftheChemicalSociety，PerkinTransactions1OrganicandBio-OrganicChemistry，1983，92045-51.；JournalofOrganicChemistry，1981，46(24)4938-48.；JournalofFluorineChemistry，1980，16(3)277-83.；JournalofFluorineChemistry，1980，16(2)183-7.；JournalofOrganicChemistry，1980，45(26)5328-33.；TetrahedronLetters，1980，21(3)289-92.；JournalofFluorineChemistry，1990，49(2)231-46.；Tetrahedron，1987，43(11)2485-92.；TetrahedronLetters，1978，353247-50.；JournalofFluorineChemistry，1981，1893-96.；JournalofFluorineChemistry，1980，16277-84.；JournalofMedicinalChemistry，1990，33(9)2603-2610.；JournalofFluorineChemistry，1980，16538-539.；聚氟化氫吡啶鎓(Pyridiniumpolyhydrogenfluoride)JournalofFluorineChemistry，1983，23481；DASTTetrahedron，1999，55(48)13819-13830；或LiBF4JournalofOrganicChemistry，1989，54(22)5324-30；而不是用親核氟化試劑優(yōu)選在18F氟化中，例如TBAFCarbohydrateResearch，2003，338(24)2825-34；JournalofOrganicChemistry，1989，54(22)5324-5330；CarbohydrateResearch，1980，83142-145；TetrahedronAsymmetry，2004，15(20)3307-3322；KHF2CarbohydrateResearch，1992，23089-106；或KFJournalofOrganicChemistry，2004，69(2)335-338。制備18F-標(biāo)記的2-氟乙胺、-酰胺和-磺酰胺一般是利用18F-2-氟乙胺或2-溴-氟乙烷通過至少兩步操作進(jìn)行的。通過一步合成，打開適當(dāng)?shù)倪贡た赡芴峁┻@樣的結(jié)構(gòu)基元。在若干文獻(xiàn)中描述了含有吖丙啶的肽，但是它們的合成目的、它們的取代方式和它們的應(yīng)用不同于本文中權(quán)利要求的用作放射性標(biāo)記的前體。描述了位置選擇性和立體選擇性的肽修飾的方法，將含有吖丙啶-2-羧酸的肽用于和各種硫醇親核試劑位置選擇性地結(jié)合。JournaloftheAmericanChemicalSociety，2005，127(20)7359-7369。JournaloftheAmericanChemicalSociety，2004，126(40)12712-12713。已合成了側(cè)鏈含有吖丙啶的配體(其特異性地烷基化半胱氨酸67)，此含有吖丙啶的側(cè)鏈?zhǔn)窃O(shè)計(jì)用來模擬精氨酸并共價(jià)結(jié)合在I類主要組織相容性復(fù)合物(MHC)糖蛋白HLA-B27的精氨酸特異性P2袋中。ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesoftheUnitedStatesofAmerica，1996，93(20)10945-10948。已制備基于結(jié)構(gòu)考慮并類似于用于阻斷胺氧化酶的已知策略的作為有效LSD1抑制劑的含有賴氨酸衍生物的吖丙啶。JournaloftheAmericanChemicalSociety，2006，128(14)4536-4537。已為作為抗抑郁化合物以治療抑郁癥患者的具有吖丙啶修飾肽的小分子提出權(quán)利要求。WO99/22758A。此外，R.Rocchiccioli等人已公開在合成標(biāo)題化合物中作為中間體的吖丙啶化合物?！癆lcaloidesPeptidiques-I.Approchedelasynthèsedesalcaloidespeptidiques.2.Préparationd’ansapeptidesà15，17et18chainons”，Tetrahedron，1978，342917-26”。I.Funaki等人在“Synthesisof3-aminopyrrolidin-2-onesbyanintramolecularreactionofaziridinecarboxamides”，Tetrahedron，1996，529909-24中公開了N-取代吖丙啶甲酰胺以生成4，5-二取代-3-氨基-γ-內(nèi)酰胺。T.Wakamiya等人在“Synthesisofthreo-3-methylsysteinefromthreonine”，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1982，55(12)3878-81中公開了3-甲基-2-吖丙啶羧酸衍生物與硫代苯甲酸反應(yīng)以生成3-甲基半胱氨酸。K.Nakayima等人在“Studieson2-aziridinecarboxylicacid.VII.Formationofdehydroaminoacidpeptidesviaisomerizationofpeptidescontaining2-aziridinecarboxylicacidbytertiaryamines”，Bull.Chem.Soc.Jpn.，1982，55(10)323-36中，已公開通過用叔胺處理芐氧羰基-2-吖丙啶羧酸衍生物來制備脫氫化衍生物。K.Okawa等人在“Studiesofhydroxyaminoacids.V.SynthesisandN-acylationof3-methyl-L-azylylglycinebenzylester”，Chem.Letters，1975591-94中公開了在羥基氨基酸衍生物的β-消除反應(yīng)中，用作中間體的吖丙啶衍生物。K.Nakajima等人在“Thereactionofpeptidescontainingβ-hydroxy-α-aminoacidwithMitsunobureagents”，PeptideChemistry，1983，2019-24中公開了2-吖丙啶羧酸衍生物。D.Tanner等人在“NucleophilicringopeningofC2-symmetricaziridines.Syntheticequivalentsfortheβ-cationofasparticacid”，TetrahedronLetters，1990，31(13)1903-6中公開了2，3-吖丙啶-二羧酸酯經(jīng)親核進(jìn)攻以生成形式上衍生自天冬氨酸的β-陽離子的產(chǎn)物。WO2001/32622A1公開了用HF氟化包含(S)-(+)-2-芐基-1-(對(duì)甲苯磺?；?吖丙啶的煙堿性受體激動(dòng)劑的正向調(diào)節(jié)劑。Sz.Lehel等人在“Synthesisof5-N-(2-[18F]Fluorethyl)-carboxamidoadenosineApromisingtracerforinvestigationofadenosinereceptorsystembyPETtechnique”，J.LabelledCpd.andRadiopharm.，2000，43807-815中公開了吖丙啶前體以得到標(biāo)題化合物。已提出下述權(quán)利要求制備含有吖丙啶的反應(yīng)性肽配體，其通過在結(jié)合時(shí)與蛋白質(zhì)反應(yīng)，形成共價(jià)的肽配體-蛋白質(zhì)復(fù)合物而改變結(jié)合的動(dòng)力學(xué)。WO98/14208A。因此，本發(fā)明的目的是，開發(fā)實(shí)用且溫和的技術(shù)，其用于在僅一步而不是兩步或更多化學(xué)步驟內(nèi)，用氟放射性標(biāo)記，特別是用18F標(biāo)記復(fù)雜生物分子如肽，以節(jié)省時(shí)間、費(fèi)用和放射性化合物的另外純化步驟；并且提供放射氟化方法以得到用于檢測(cè)腫瘤的基于受體特異性肽的放射示蹤劑。發(fā)明概述第一方面，本發(fā)明提供包含為了優(yōu)選的單步放射性標(biāo)記而適當(dāng)活化的吖丙啶環(huán)的新化合物，其中靶向試劑基團(tuán)直接或經(jīng)適當(dāng)連接基與吖丙啶環(huán)或與稠合吖丙啶環(huán)的五元碳環(huán)(carboxyclicring)或雜環(huán)相連。這些化合物是用于單步放射性標(biāo)記的前體，即放射鹵化、更優(yōu)選放射氟化。第二方面，本發(fā)明涉及可通過吖丙啶環(huán)的開環(huán)氟化反應(yīng)，特別是通過氟同位素得到的化合物，并且涉及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。第三方面，本發(fā)明涉及氟化化合物及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。第四方面，本發(fā)明涉及在適當(dāng)反應(yīng)條件下，通過使本發(fā)明第一方面的化合物與適當(dāng)?shù)姆噭┓磻?yīng)來制備這樣化合物的方法。這樣的方法包括使具有化學(xué)通式I、II和III中任一個(gè)的化合物與氟化試劑反應(yīng)的步驟。第五方面，本發(fā)明涉及組合物，其包含本發(fā)明第一方面的化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥，或者氟化化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥，包含按照本發(fā)明第四方面的方法制備的化合物，并且另外包含藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔劑。第六方面，本發(fā)明涉及試劑盒，其包含本發(fā)明第一方面的化合物(前體)或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥，以及可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或作為與所述前體的混合物供應(yīng)的或用于制備本發(fā)明第三方面的氟化化合物的輔劑。在另一方面，本發(fā)明涉及用于向動(dòng)物(包括人類)給藥的試劑盒，其包含氟化化合物或它的無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥，或本發(fā)明第五方面的組合物(如粉末形式)，和容器，所述容器含有適當(dāng)?shù)娜軇?，所述溶劑用于制備所述氟化化合物或其鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥的或者所述組合物的生理學(xué)可接受溶液。第七方面，本發(fā)明涉及如上文所定義的任意氟化化合物或其鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥，或者各個(gè)組合物或試劑盒，在診斷成像，特別是正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)中的用途。此外，本發(fā)明涉及氟化化合物，更優(yōu)選由18F同位素標(biāo)記的氟化化合物用作藥物，更優(yōu)選用作診斷成像劑并且更優(yōu)選用作正電子發(fā)射斷層攝影成像劑。在此方面的另一變化中，本發(fā)明還涉及氟化化合物，更優(yōu)選由19F同位素標(biāo)記的氟化化合物并且具有化學(xué)通式II的氟化化合物，其用于生物學(xué)測(cè)定和色譜鑒定中。第八方面，本發(fā)明涉及疾病成像的方法，其包括將可檢測(cè)量的分別具有化學(xué)通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B或B和B-A中任一種的標(biāo)記化合物各自導(dǎo)入患者。發(fā)明詳述如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“烷基”，其本身或者作為其他基團(tuán)的一部分，是指含有1-20個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，例如，甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、庚基、己基、癸基。烷基可被如鹵素原子、羥基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其又可被如1-3個(gè)鹵素原子取代)。更優(yōu)選的烷基是C1-C10烷基、C1-C6烷基或C1-C4烷基。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“環(huán)烷基”，其本身或者作為其他基團(tuán)的一部分，是指含有3-20個(gè)碳原子的烷基的單環(huán)或雙環(huán)鏈，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基或環(huán)庚基。更優(yōu)選的環(huán)烷基是C3-C10環(huán)烷基或C5-C8環(huán)烷基，最優(yōu)選C6環(huán)烷基。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“雜環(huán)烷基”，其本身或者作為其他基團(tuán)的一部分，是指含有3-20個(gè)單環(huán)或雙環(huán)原子環(huán)烷基的基團(tuán)；并且包含碳原子和1、2、3或4個(gè)氧、氮或硫雜原子。更優(yōu)選的雜環(huán)烷基是C3-C10雜環(huán)烷基、C5-C8雜環(huán)烷基或C5-C14雜環(huán)烷基，最優(yōu)選C6雜環(huán)烷基。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“芳烷基”是指芳基取代的烷基例如芐基、二苯甲基、三苯甲基、苯乙基、苯基丁基和二苯乙基。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“芳氧基”是指含有氧并且經(jīng)此氧原子與核相連的芳基，其實(shí)例是苯氧基。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“烯基”和“炔基”，對(duì)其定義與“烷基”相似，但是它們各自包含至少一個(gè)碳碳雙鍵或三鍵。更優(yōu)選C2-C6烯基和C2-C6炔基。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“低級(jí)無支鏈或支鏈烷基”，其會(huì)具有如下含義基本上由碳和氫組成的取代或未取代的直鏈或支鏈的一價(jià)或二價(jià)基團(tuán)，其不含有不飽和度并且含有1-8個(gè)碳原子，例如，但不局限于甲基、乙基、正丙基、正戊基、1，1-二甲基乙基(叔丁基)、正庚基等。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“芳烯基”是指與如上定義的烯基偶聯(lián)的芳族結(jié)構(gòu)(芳基)。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“烷氧基(或烷基氧基)、芳氧基和芳烯氧基”，它們是指如上所定義的烷基、芳基和芳烯基分別通過氧原子連接。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“無機(jī)酸鹽或有機(jī)酸鹽”、“無機(jī)酸”和“有機(jī)酸”是指無機(jī)酸，包括但不限于例如碳酸、硝酸、磷酸、鹽酸、高氯酸或硫酸或者它們的酸性鹽如硫酸氫鉀，或是指適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)酸，其包括但不限于脂族酸、脂環(huán)族酸、芳族酸、芳脂族酸(araliphaticacid)、雜環(huán)酸、羧酸和磺酸，其實(shí)例分別是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、丁二酸、羥基乙酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、富馬酸、丙酮酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、富馬酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、三氟甲磺酸和對(duì)氨基苯磺酸。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“芳基”，其本身或者作為其他基團(tuán)的一部分，是指在環(huán)部分中包含6-12個(gè)碳原子的單環(huán)或雙環(huán)芳香基團(tuán)，優(yōu)選環(huán)部分含有6-10個(gè)碳原子，如苯基、萘基或四氫萘基。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“雜芳基”，其本身或者作為其他基團(tuán)的一部分，是指含有5-14個(gè)環(huán)原子，在環(huán)狀排列中共用6、10或14個(gè)π(pi)電子的基團(tuán)；并且包含碳原子和1、2、3或4個(gè)氧、氮或硫雜原子(其中雜芳基的實(shí)例是噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫噸基、酚黃素基(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4aH-咔唑基、咔唑基、咔啉基、菲啶基、吖啶基、萘嵌間二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基基團(tuán))。每當(dāng)使用術(shù)語“取代”時(shí)，其意思是指假如不超出指定原子的正常價(jià)態(tài)，并且該取代產(chǎn)生化學(xué)上穩(wěn)定的化合物，即由取代而產(chǎn)生的化合物的穩(wěn)定性足以經(jīng)受從反應(yīng)混合物中得到有效純度化合物的分離過程以及將其配制成藥物組合物的過程，在使用“取代”的表達(dá)中指定原子上的一個(gè)或多個(gè)氫由選自指定基團(tuán)組的基團(tuán)取代。此取代基團(tuán)可以選自鹵素原子、羥基、C1-C4烷氧基或C6-C12芳基(其又可被如1-3個(gè)鹵素原子取代)。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“氟同位素”(F)是指氟元素的所有同位素。氟同位素(F)選自放射性的或非放射性的同位素。所述放射性的氟同位素選自18F。所述非放射性的“無放射性的(cold)”氟同位素選自19F。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“前藥”，其是指任何釋放出如式II的有效藥物母體的共價(jià)結(jié)合的化合物。整個(gè)本文中使用的術(shù)語“前藥”的意思是藥學(xué)可接受的衍生物如酯、酰胺和磷酸酯，如此的衍生物在體內(nèi)經(jīng)生物轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的產(chǎn)物是式(I)化合物定義的有效藥物。在此并入Goodman和Gilman所著的(ThePharmaco-logicalBasisofTherapeutics，8ed，McGraw-HiM，Int.Ed.1992，″BiotransformationofDrugs″，p13-15)概括敘述前藥的參考書。通過以可在常規(guī)操作中或在體內(nèi)裂解為母體化合物的方式修飾本發(fā)明的化合物中存在的官能團(tuán)來制備它們的前藥。本發(fā)明化合物的前藥包括那些化合物，其中的例如羥基(如不對(duì)稱碳原子上的羥基)，或氨基，與任一基團(tuán)結(jié)合，當(dāng)將所述前藥向患者給藥時(shí)，該基團(tuán)裂解各自形成游離羥基或游離氨基。將例如WO99/33795、WO99/33815、WO99/33793和WO99/33792中描述的前藥的典型實(shí)例都引入本文作為參考。前藥的特征在于優(yōu)越的水溶性、增加的生物利用度以及在體內(nèi)易于代謝為有效抑制劑。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“氨基酸序列”和“肽”在本文中的定義是可由至少兩個(gè)氨基酸(聚)縮合得到的聚酰胺。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“氨基酸”是指包含至少一個(gè)氨基和至少一個(gè)羧基但是分子內(nèi)不含有肽鍵的任何分子。換言之，氨基酸是具有羧酸官能團(tuán)和具有至少一個(gè)游離氫的胺氮的分子，優(yōu)選在其α位上，但是在其分子結(jié)構(gòu)中不含有酰胺鍵。因此，在以上的定義中，在N-末端含有游離氨基并且在C-末端含有游離羧基的二肽不被視為單個(gè)“氨基酸”。將相鄰兩個(gè)氨基酸殘基間經(jīng)縮合而得的酰胺鍵定義為“肽鍵”。任選地，聚酰胺主鏈的氮原子(如上標(biāo)示為NH)可以獨(dú)立地被如C1-C6烷基，優(yōu)選CH3烷基化。在本文中使用的酰胺鍵的意思是具有如下結(jié)構(gòu)的任何共價(jià)鍵其中由一個(gè)分子提供羰基，并由要連接的另一分子提供NH基團(tuán)。將相鄰兩個(gè)氨基酸殘基間經(jīng)縮聚而得的酰胺鍵定義為“肽鍵”。任選地，聚酰胺主鏈的氮原子(如上標(biāo)示為NH)可以獨(dú)立地被如C1-C6烷基，優(yōu)選CH3烷基化。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的氨基酸殘基是通過與另一氨基酸形成肽鍵而衍生自相應(yīng)的氨基酸的。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的氨基酸序列可以包含天然存在的和/或合成的/人造氨基酸殘基、蛋白源性的(proteinogenic)和/或非蛋白源性的氨基酸殘基。所述非蛋白源性氨基酸殘基可進(jìn)一步分為(a)蛋白源性氨基酸的同系類似物(homoanalogue)，(b)蛋白源性氨基酸殘基的β-同系類似物以及(c)其他非蛋白源性氨基酸殘基。因此，氨基酸殘基可以衍生自相應(yīng)的氨基酸，例如衍生自·蛋白源性氨基酸，即Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val；或者·非蛋白源性氨基酸，例如о蛋白源性氨基酸的同系類似物，其中已將其側(cè)鏈延長(zhǎng)一個(gè)亞甲基，例如，高丙氨酸(Hal)、高精氨酸(Har)、高半胱氨酸(Hcy)、高谷酰胺(Hgl)、高組氨酸(Hhi)、高異亮氨酸(Hil)、高亮氨酸(Hle)、高賴氨酸(Hly)、高蛋氨酸(Hme)、高苯丙氨酸(Hph)、高脯氨酸(Hpr)、高絲氨酸(Hse)、高蘇氨酸(Hth)、高色氨酸(Htr)、高酪氨酸(Hty)和高纈氨酸(Hva)；о蛋白源性氨基酸的β-同系類似物，其中已將一個(gè)亞甲基插入α-碳和羧基基團(tuán)之間以產(chǎn)生β-氨基酸，例如β-高丙氨酸(βHal)、β-高精氨酸(βHar)、β-高天冬氨酸(βHas)、β-高半胱氨酸(βHcy)、β-高谷酰胺(βHgl)、β-高組氨酸(βHhi)、β-高異亮氨酸(βHil)、β-高亮氨酸(βHle)、β-高賴氨酸(βHly)、β-高蛋氨酸(βHme)、β-高苯丙氨酸(βHph)、β-高脯氨酸(βHpr)、β-高絲氨酸(βHse)、β-高蘇氨酸(βHth)、β-高色氨酸(βHtr)、β-高酪氨酸(βHty)和β-高纈氨酸(βHva)；о其他非蛋白源性氨基酸，例如α-氨基己二酸(Aad)、β-氨基己二酸(βAad)、α-氨基丁酸(Abu)、α-氨基異丁酸(Aib)、β-丙氨酸(βAla)、4-氨基丁酸(4-Abu)、5-氨基戊酸(5-Ava)、6-氨基己酸(6-Ahx)、8-氨基辛酸(8-Aoc)、9-氨基壬酸(9-Anc)、10-氨基癸酸(10-Adc)、12-氨基十二烷酸(12-Ado)、α-氨基辛二酸(Asu)、氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸(Aze)、β-環(huán)己基丙氨酸(Cha)、瓜氨酸(Cit)、脫氫丙氨酸(Dha)、γ-羧基谷氨酸(Gla)、α-環(huán)己基甘氨酸(Chg)、炔丙基甘氨酸(Pra)、焦谷氨酸(Glp)、α-叔丁基甘氨酸(Tle)、4-苯甲酰苯基丙氨酸(Bpa)、δ-羥賴氨酸(Hyl)、4-羥基脯氨酸(Hyp)、別異亮氨酸(aIle)、羊毛硫氨酸(Lan)、(1-萘基)丙氨酸(1-Nal)、(2-萘基)丙氨酸(2-Nal)、正亮氨酸(Nle)、正纈氨酸(Nva)、鳥氨酸(Orn)、苯基甘氨酸(Phg)、2-哌啶酸(Pip)、肌氨酸(Sar)、硒代胱氨酸(Sec)、statine(Sta)、β-噻吩基丙氨酸(Thi)、1，2，3，4-四氫異喹啉-3-羧酸(Tic)、別蘇氨酸(aThr)、噻唑烷-4-羧酸(Thz)、γ-氨基丁酸(GABA)、異半胱氨酸(iso-Cys)、二氨基丙酸(Dpr)、2，4-二氨基丁酸(Dab)、3，4-二氨基丁酸(γβDab)、聯(lián)苯基丙氨酸(Bip)、被-C1-C6烷基、-鹵化物、-NH2、-CO2H或Phe(4-R)(其中R＝-C1-C6烷基、-鹵化物、-NH2或-CO2H)對(duì)位取代的苯丙氨酸；肽核酸(PNA，cf.，P.E.Nielsen，Acc.Chem.Res.，32，624-30)；·或者它們的N-烷基化類似物，例如它們的N-甲基化類似物。環(huán)氨基酸可以是蛋白源性氨基酸或非蛋白源性氨基酸，例如Pro、Aze、Glp、Hyp、Pip、Tic和Thz。更多實(shí)例和細(xì)節(jié)參考可見如J.H.Jones，J.PeptideSci.，2003，9，1-8，其在此引作參考。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“非蛋白源性氨基酸”和“非蛋白源性氨基酸殘基”也包括蛋白源性氨基酸的衍生物。例如，可將蛋白源性氨基酸側(cè)鏈衍生化由此使得蛋白源性氨基酸殘基變?yōu)椤胺堑鞍自葱园被帷?。這同樣適用于終結(jié)氨基酸序列的C-末端和/或N-末端蛋白源性氨基酸殘基的衍生物。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的蛋白源性氨基酸殘基衍生自蛋白源性氨基酸，這些蛋白源性氨基酸選自L-或D構(gòu)型的Ala、Arg、Asn、Asp、Cys、Gln、Glu、Gly、His、Ile、Leu、Lys、Met、Phe、Pro、Ser、Thr、Trp、Tyr和Val；Thr和Ile中的第二個(gè)手性中心可以具有R-或S-構(gòu)型。因此，例如氨基酸序列的任何翻譯后修飾，如N-烷基化，其可能是天然發(fā)生的，使得相應(yīng)的被修飾的氨基酸殘基變?yōu)椤胺堑鞍自葱缘摹保窃谧匀唤缢霭被釟埢灰氲鞍踪|(zhì)中。優(yōu)選修飾的氨基酸選自N-烷基化氨基酸、β-氨基酸、γ-氨基酸、羊毛硫氨酸、脫氫氨基酸和帶有烷基化的胍部分的氨基酸。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“肽模擬物”涉及與肽相關(guān)但性質(zhì)不同的分子。肽模擬物是設(shè)計(jì)用來模擬肽的小的似蛋白鏈。它們通常源于為了改變分子性質(zhì)而對(duì)現(xiàn)有肽所進(jìn)行的修飾。例如，它們可能源于為了改變分子穩(wěn)定性或生物活性而進(jìn)行的修飾。這可在由現(xiàn)有肽開發(fā)類藥(drug-like)化合物中起作用。這些修飾涉及改變?yōu)榉翘烊淮嬖诘碾?。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“肽類似物”，其本身是指在結(jié)構(gòu)和/或功能方面與天然存在的肽相似的合成的或天然的化合物。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“藥學(xué)可接受的鹽”涉及無機(jī)酸鹽和有機(jī)酸鹽，例如無機(jī)酸，包括但不限于如碳酸、硝酸或硫酸，或者有機(jī)酸，包括但不限于如脂族酸、脂環(huán)族酸(cycloaliphaticacid)、芳族酸、芳脂族酸、雜環(huán)酸、羧酸和磺酸，其實(shí)例是甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸、葡糖酸、乳酸、蘋果酸、富馬酸、丙酮酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、甲磺酸、水楊酸、苯乙酸、扁桃酸、撲酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸和對(duì)氨基苯磺酸。如果在本發(fā)明的具有化學(xué)通式A、I、II、III或IV的化合物中存在有手性中心或其他形式的異構(gòu)體中心，如下文中所示，這樣的異構(gòu)體的所有形式包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體都意在包括于本文中。含有手性中心的化合物可以作為外消旋混合物或?qū)τ丑w富集的混合物使用，或者可以利用公知的技術(shù)分離所述外消旋混合物并且可以僅僅使用單一的對(duì)映異構(gòu)體。在其中化合物具有不飽和碳碳雙鍵的實(shí)例中，順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體都在本發(fā)明范圍內(nèi)。在其中化合物可能存在互變異構(gòu)體形式的實(shí)例中，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體，不管是以平衡形式還是以一種形式為主的方式存在，每一互變異構(gòu)體形式都意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“寡核苷酸”會(huì)具有以下含義一般帶有20個(gè)或更少堿基的核苷酸的短序列。其實(shí)例是，但不局限于，由SvennKlussmann所著的“Theaptamershandbook.Functionaloligonuclidesandtheirapplication”Wiley-VCH，2006一書中命名和引用的分子。這樣的寡核苷酸的實(shí)例是TTA1(J.Nucl.Med.，2006，April，47(4)668-78)。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“適體”是指包含4-100個(gè)核苷酸的寡核苷酸，其中至少兩個(gè)單個(gè)核苷酸經(jīng)磷酸二酯鍵相互連接。所述適體能特異性地與靶分子結(jié)合(參見例如MFamulok，GMayer，“AptamersasToolsinMolecularBiologyandImmunology”，在“CombinatorialChemistryinBiology，CurrentTopicsinMicrobiologyandImmunology”(MFamulok，CHWong，ELWinnacker，Eds.)，SpringerVerlagHeidelberg，1999，Vol.243，123-136中)。有許多本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法用以制備這樣的對(duì)某靶分子具有特異性的適體。WO01/09390A中給出實(shí)例，其公開內(nèi)容在此引作參考。所述適體可以包含取代或未取代天然和非天然核苷酸。可以體外合成適體，例如利用自動(dòng)合成儀。本發(fā)明的適體可以穩(wěn)定地抵抗核酸酶的降解，例如通過將嘧啶核糖主鏈上的2’-OH基團(tuán)由2’-氟取代基替代并將嘌呤核苷酸的2’-OH基團(tuán)由2’-O-甲基取代基替代。此外，通過反轉(zhuǎn)(invert)3’核苷酸以形成新的5’-OH基團(tuán)和與倒數(shù)第二個(gè)堿基之間的3’-3’連接，適體3’末端可以抵抗外切核酸酶降解。為了本發(fā)明的目的，術(shù)語“核苷酸”是指包含含氮堿基、5-碳糖和一個(gè)或多個(gè)磷酸酯基團(tuán)的分子。所述堿基的實(shí)例包括但不限于腺嘌呤、鳥嘌呤、胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶。也包括非天然、取代或未取代的堿基。5-碳糖的實(shí)例包括但不限于D-核糖和D-2-脫氧核糖。也包括其他天然和非天然、取代或未取代的5-碳糖。本發(fā)明中使用的核苷酸可以包含1-3個(gè)磷酸酯。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“鹵素”是指F、Cl、Br和I。如果在化合物中存在有手性中心或其他形式的異構(gòu)體中心，這些異構(gòu)體的所有形式包括對(duì)映異構(gòu)體和非對(duì)映異構(gòu)體都意圖包括在本文中。含有手性中心的化合物可以作為外消旋混合物或?qū)τ丑w富集的混合物使用，或者可以利用公知的技術(shù)分離此外消旋混合物并可以僅僅使用單一的對(duì)映異構(gòu)體。在其中化合物具有不飽和碳碳雙鍵的實(shí)例中，順式異構(gòu)體和反式異構(gòu)體都在本發(fā)明范圍內(nèi)。在其中化合物可能存在有互變異構(gòu)體形式的情況下，例如酮-烯醇互變異構(gòu)體，不管是以平衡形式還是以一種形式為主的方式存在，每種互變異構(gòu)體形式都意圖包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。整個(gè)說明書中使用的縮寫用于下述含義Ts甲苯磺?；鵑s硝基苯基亞磺?；鵆bz芐氧羰基Bz苯甲酰基Bn芐基Boc叔丁氧羰基Fmoc9-芴甲氧羰基Tr三苯甲基如以下詳述實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。在第一方面，本發(fā)明提供包含為標(biāo)記目的適當(dāng)活化的吖丙啶環(huán)的新化合物，其中靶向試劑基團(tuán)直接或經(jīng)適當(dāng)?shù)倪B接基與吖丙啶環(huán)或與稠合至所述吖丙啶環(huán)的五元碳環(huán)或雜環(huán)相連。在如本發(fā)明第一方面的優(yōu)選第一可選實(shí)施方案中，這樣的化合物可用化學(xué)通式I表示其中R表示Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺?；?、未取代的苯基-磺酰基、被1-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺酰基、Ns、Cbz、Bz、Bn、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、Tr或?；?；其中R2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、鹵素、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3或C(＝O)(NR3)2，R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R1和R4獨(dú)立地選自氫、取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；L表示適用于和靶向試劑基團(tuán)偶聯(lián)的連接基；且B表示靶向試劑基團(tuán)。根據(jù)該第一可選實(shí)施方案，本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有化學(xué)通式I的化合物的無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。在該第一可選實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案中，R可以是Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺?；?、3，4-二甲氧基-苯基-磺?；?、未取代的苯基-磺?；⒈?-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺?；?、或Ns；其中R2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、Cl、Br、I、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3、C(＝O)N(R3)2；R3表示氫或取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基。在該第一可選實(shí)施方案的更優(yōu)選實(shí)施方案中，R可以是2，4，6-三異丙基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺?；⑽慈〈谋交?磺?；蛘弑?-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺?；黄渲蠷2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、或OR3、其中R3表示取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基。在該第一可選實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R4獨(dú)立地可以選自氫和取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基。在該第一可選實(shí)施方案的更優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R4可以表示氫。在第一方面的該優(yōu)選第一可選實(shí)施方案中，其也可以用以下可選化學(xué)通式A定義，其與式I一致RG--L1--B1--Y--EA其中RG是與L1連接的基團(tuán)或原子團(tuán)或反應(yīng)基團(tuán)，此連接可與氟同位素形成加合物以提供化學(xué)上和生物上穩(wěn)定的鍵，L1是基團(tuán)部分或鍵，其連接至反應(yīng)基團(tuán)(RG)，B1是官能團(tuán)或含有將連接基連接至間隔基的官能團(tuán)的鏈，Y是鍵或間隔基，E是生物分子。如果RG是N-取代吖丙啶，則具有本文中以上化學(xué)通式I的化合物可以用以上化學(xué)通式A定義其中J是SO2、CO，條件是如果J是SO2，那么W是未取代或取代的苯基、NH2、NHR3、N(R3)2、直鏈或支鏈C1-C6烷基、芳基、雜芳基，其中苯環(huán)的取代基獨(dú)立地或組合地選自直鏈或支鏈C1-C6烷基，R3是C1-C6烷基或芳烷基，此外，如果J是CO，那么W是未取代或取代的苯基、芐氧基、芴甲基、甲氧基、乙氧基或烯丙氧基，其中苯基環(huán)的取代基是獨(dú)立地或組合地選自直鏈或支鏈C1-C6烷基。參考化學(xué)通式A，在更優(yōu)選實(shí)施方案中，RG選自N-苯磺酰基吖丙啶基、N-對(duì)甲苯磺?；贡せ?、N-2，4，6-三異丙基磺?；贡せ?、N-3，4-二甲氧基-苯基磺?；贡せ?。更優(yōu)選地，RG可以是N-苯磺?；贡せ?、對(duì)甲苯磺酰基吖丙啶基或N-2，4，6-三異丙基磺?；贡せ?。還參考化學(xué)通式A，在更優(yōu)選實(shí)施方案中，L1可以是鍵或直鏈或支鏈C1-C6烷基。更優(yōu)選地，L1可以是鍵。此外，參考化學(xué)通式A，在優(yōu)選實(shí)施方案中，-B1-可以選自鍵、-C(＝O)-、-(CH2)d-C(＝O)-、-SO-、-C≡C-C(＝O)-、-[CH2]m-D-[CH2]-C(＝O)-、-[CH2]m-D-[CH2]n-SO2-、-C(＝O)-O-、-NR10-、-O-、-(S)p-、-C(＝O)NR12-、-C(＝S)NR12-、-C(＝S)O-、C1-C6環(huán)烷基、烯基、雜環(huán)烷基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、亞烷基氧基、亞芳基氧基、芳烷氧基、-SO2NR13-、-NR13SO2-、-NR13C(＝O)O-、-NR13C(＝O)NR12-、-NH-NH-和-NH-O-，其中d是1-6的整數(shù)，m和n可以獨(dú)立地為0-5的任意整數(shù)；D表示鍵、-S-、-O-或-NR9-，其中R9表示氫、C1-C10烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，p可以是1-3的任意整數(shù)；R10和R12獨(dú)立地表示氫、C1-C10烷基、芳基、雜芳基或芳烷基，且R13表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。此外，參考化學(xué)通式A，更優(yōu)選地，-B1-優(yōu)選自-C(＝O)-和-C≡C-C(＝O)-且更優(yōu)選-B1-是-C(＝O)-。在該可選定義中，關(guān)于具有化學(xué)通式I的化合物，RG表示的基團(tuán)基團(tuán)L1-B1對(duì)應(yīng)于L(連接基)且基團(tuán)Y-E對(duì)應(yīng)于B(靶向試劑)，其中E是生物分子。本發(fā)明的優(yōu)選化合物是1-(甲苯-4-磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺1-(2，4，6-三異丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺1-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羧酸[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫呋喃-2-基]-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺在本發(fā)明第一方面的優(yōu)選第二可選實(shí)施方案中，這樣的化合物可由化學(xué)通式II表示其中R1和R4獨(dú)立地選自氫、取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；L表示適用于和靶向試劑基團(tuán)偶聯(lián)并用于適當(dāng)活化吖丙啶環(huán)的連接基；且B表示靶向試劑基團(tuán)。根據(jù)該第二可選實(shí)施方案，本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有化學(xué)通式II的化合物的無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。在該第二可選實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案中，R1和R4獨(dú)立地可以選自氫和取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基。在如本發(fā)明第一方面的優(yōu)選第三可選實(shí)施方案中，這樣的化合物可用化學(xué)通式III表示其中R表示Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺?；?、未取代的苯基-磺?；⒈?-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺?；s、Cbz、Bz、Bn、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、Tr或?；黄渲蠷2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、Cl、Br、I、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3或C(＝O)(NR3)2；其中R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R1和R4獨(dú)立地選自氫、取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；X表示由氫取代的N或C；L表示適用于和靶向試劑基團(tuán)偶聯(lián)的連接基；且B表示靶向試劑基團(tuán)。根據(jù)該第三可選實(shí)施方案，本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有化學(xué)通式III的化合物的無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。在該第三可選實(shí)施方案的優(yōu)選實(shí)施方案中，R可以是Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺?；?、3，4-二甲氧基-苯基-磺酰基、未取代的苯基-磺酰基、被1-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺酰基、或Ns；其中R2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、Cl、Br、I、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3、C(＝O)N(R3)2；其中R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基或芳基；R1和R4獨(dú)立地可以選自氫和取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基；X可以表示由氫取代的N或C；在進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，R可以是Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺?；?，4-二甲氧基-苯基-磺?；?、未取代的苯基-磺?；?、被1-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺?；?；其中R2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、OR3、SR3、Cl、Br、I、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3、C(＝O)N(R3)2，其中R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基或芳基；R1和R4獨(dú)立地可以選自氫和取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基；以及X可以表示N。在所有可選實(shí)施方案中，連接基-L-優(yōu)選自取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、烯基、雜環(huán)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)-、-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3C(＝O)O-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3-、-NH-NH-、-NH-O-、-(CH2)n-C(＝O)-NR3-CH2-C(＝O)-、-SO2-(未取代或取代的芳基)-(CH2)n-C(＝O)-、其中n可以是1-3，-A-可以表示-S-或-NR3-；其中R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。連接基-L-可以更優(yōu)選自直鏈或支鏈C1-C6烷基、-(取代和未取代的直鏈和支鏈的C1-C6烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-，其中n＝1-3。此外，在所有可選實(shí)施方案中，所述靶向試劑基團(tuán)B可以優(yōu)選包含選自肽、小分子和寡核苷酸的生物分子。所述生物分子也可以是肽模擬物。如果所述生物分子是小分子，則所述連接基-L-優(yōu)選不是-C(＝O)-。因此，在這樣的情況下，-L-可以優(yōu)選地選自取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、烯基、雜環(huán)烷基、未取代或取代的芳基、未取代或取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)-和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3C(＝O)O-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3-、-NH-NH-、-NH-O-(CH2)n-C(＝O)-NR3-CH2-C(＝O)-、-SO2-(未取代或取代的芳基)-(CH2)n-C(＝O)-、其中n可以是1-3，-A-可以表示-S-或-NR3-；R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；或者甚至更優(yōu)選地選自直鏈和支鏈C1-C6烷基、-(取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)-或-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-，其中n＝1-3。靶向試劑基團(tuán)B包含可以任選地與反應(yīng)基團(tuán)Y連接的生物分子E，Y用作生物分子和化合物其余部分之間的連接，其可為例如-NR’、-(CH2)n-NR’-、-(CH2)n-O-或-(CH2)n-S-，其中R’是氫或烷基且n是1-6的整數(shù)。因此，B是Y-E，其中Y是鍵或間隔基。在更優(yōu)選的實(shí)施方案中，Y是選自天然或非天然氨基酸序列或非氨基酸基團(tuán)的間隔基。更優(yōu)選地，Y可以是帶有2-20個(gè)氨基酸殘基的氨基酸序列。更優(yōu)選地，Y可以是Arg-Ser、Arg-Ava、Lys(Me)2-β-ala、Lys(Me)2-ser、Arg-β-ala、Ser-Ser、Ser-Thr、Arg-Thr、S-烷基半胱氨酸、磺基丙氨酸、硫代烷基半胱氨酸(S-S-烷基)或其中k和l是0-4。更優(yōu)選地，Y可以是非氨基酸基團(tuán)，其選自NH-(CH2)p-C(＝O)其中p是2-10的整數(shù)；NH-(CH2-CH2-O)q-CH2-CH2-C(＝O)，其中q是0-5的整數(shù)；-NH-環(huán)烷基-CO-，其中環(huán)烷基選自C5-C8環(huán)烷基，更優(yōu)選C6環(huán)烷基，和-NH-雜環(huán)烷基-(CH2)v-CO-，其中雜環(huán)烷基選自含有碳原子和1、2、3或4個(gè)氧、氮或硫雜原子，更優(yōu)選1-2個(gè)雜原子，甚至更優(yōu)選1個(gè)雜原子的C5-C8雜環(huán)烷基，且v是1-4的整數(shù)，更優(yōu)選v是1-2的整數(shù)。E是生物分子。生物分子E優(yōu)選自肽、肽模擬物、小分子和寡核苷酸。如在下文本發(fā)明說明書和權(quán)利要求中所使用的術(shù)語“靶向試劑”和“生物分子”是指將連接在它們上的放射性核素靶向或指向生物系統(tǒng)中特定位點(diǎn)的化合物或基團(tuán)。靶向試劑或生物分子可以是結(jié)合或蓄積在哺乳動(dòng)物體內(nèi)的靶位的任何化合物或化學(xué)個(gè)體，即與周圍組織相比，所述化合物更大程度定位于靶點(diǎn)部位。有效靶向生物系統(tǒng)中某些位點(diǎn)的小分子可以用作生物分子E。更小的有機(jī)分子可以是“小化學(xué)個(gè)體”。如在本申請(qǐng)中所使用的術(shù)語“小化學(xué)個(gè)體”會(huì)具有以下含義小化學(xué)個(gè)體是分子量為200-800或150-700的化合物，更優(yōu)選分子量為200-700的化合物，更優(yōu)選分子量為250-700的化合物，甚至更優(yōu)選分子量為300-700的化合物，甚至更優(yōu)選分子量為350-700的化合物，以及最優(yōu)選分子量為400-700化合物。如本文中使用的小化學(xué)個(gè)體可以進(jìn)一步包含至少一個(gè)芳環(huán)或雜芳環(huán)和/或也可以含有經(jīng)由L與具有化學(xué)通式I、II和III的化合物的分子其余部分偶聯(lián)的伯胺和/或仲胺、硫醇基團(tuán)或羥基基團(tuán)。這樣的靶點(diǎn)基團(tuán)以及制備它們的方法是本領(lǐng)域已知的。所述小分子靶向試劑/生物分子可以優(yōu)選自以下文獻(xiàn)中描述的那些實(shí)例P.L.Jager，M.A.Korte，M.N.Lub-deHooge，A.vanWaarde，K.P.Koopmans，P.J.Perik和E.G.E.deVries，CanncerImaging，(2005)5，27-32；W.D.Heiss和K.Herholz，J.Nucl.Med.，(2006)47(2)，302-312；和T.Higuchi和M.Schwaiger，Curr.Cardiol.Rep.，(2006)8(2)，131-138。小分子靶向試劑/生物分子的更具體實(shí)例列表如下在W.D.Heiss和K.Herholz的表1以及T.Higuchi，M.Schwaiger的圖1中均同上給出了更多的各種小分子靶向試劑/生物分子及它們的靶。其他優(yōu)選生物分子是糖、寡糖、多糖、氨基酸、核酸、核苷酸、核苷、寡核苷酸、蛋白質(zhì)、肽、肽模擬物、抗體、適體、脂質(zhì)、激素(甾族和非甾族)、神經(jīng)遞質(zhì)、藥物(合成的或天然的)、受體激動(dòng)劑和拮抗物、樹狀高分子(dendrimer)、富勒烯、病毒顆粒和其他靶分子/生物分子(例如癌癥靶分子)。此外，生物分子E可以是肽。E可以是包含2-100個(gè)氨基酸的肽，更優(yōu)選4-100個(gè)氨基酸。在本發(fā)明的進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物分子可以是肽，所述肽選自促生長(zhǎng)素抑釋素及其衍生物和相關(guān)肽、促生長(zhǎng)素抑釋素受體特異性肽、神經(jīng)肽Y及其衍生物和相關(guān)肽、神經(jīng)肽Y1及其類似物、鈴蟾肽及其衍生物和相關(guān)肽、胃泌素、胃泌素釋放肽及其衍生物和相關(guān)肽、表皮生長(zhǎng)因子(各種來源的EGF)、胰島素生長(zhǎng)因子(IGF)和IGF-1、整聯(lián)蛋白(α3β1、αvβ3、αvβ5、αIIb3)、LHRH激動(dòng)劑和拮抗物、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子，特別是TGF-α；血管緊張素；膽囊收縮素受體肽、膽囊收縮素(CCK)及其類似物；神經(jīng)降壓素及其類似物、促甲狀腺激素釋放激素、垂體腺苷酸環(huán)化酶激活肽(PACAP)及其相關(guān)肽、趨化因子、細(xì)胞表面基質(zhì)金屬蛋白酶的底物和抑制劑、促乳素及其類似物、腫瘤壞死因子、白介素(IL-1、IL-2、IL-4或IL-6)、干擾素、輸血管腸肽(VIP)及其相關(guān)肽。這樣的肽包含4-100個(gè)氨基酸，其中所述氨基酸選自天然和非天然氨基酸并且還包含被修飾的天然和非天然氨基酸。在本發(fā)明更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物分子可以選自鈴蟾肽和鈴蟾肽類似物，優(yōu)選具有本文中下列序列的那些，促生長(zhǎng)素抑釋素和促生長(zhǎng)素抑釋素類似物，優(yōu)選具有本文中下列序列的那些，神經(jīng)肽Y1及其類似物，優(yōu)選具有本文中下列序列的那些，輸血管腸肽(VIP)及其類似物。在本發(fā)明更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物分子可以選自鈴蟾肽、促生長(zhǎng)素抑釋素、神經(jīng)肽Y1、輸血管腸肽(VIP)及它們的類似物。在本發(fā)明的甚至更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物分子E可以選自鈴蟾肽、促生長(zhǎng)素抑釋素或神經(jīng)肽Y1或它們的類似物。在本發(fā)明的甚至更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物分子可以是鈴蟾肽或其類似物。鈴蟾肽是類似于人類胃泌素釋放肽(GRP)的十四氨基酸肽，其高度特異性地和存在于前列腺腫瘤、乳腺瘤及轉(zhuǎn)移的人類GRP受體結(jié)合。在本發(fā)明的甚至更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物分子E包含具有序列III或IV的鈴蟾肽類似物AA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2(A型)III，其中T1＝T2＝H、T1＝H、T2＝OH、T1＝CH3、T2＝OHAA1＝Gln、Asn、Phe(4-CO-NH2)AA2＝Trp、D-TrpAA3＝Ala、Ser、ValAA4＝Val、Ser、ThrAA5＝Gly、(N-Me)GlyAA6＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)AA7＝Sta、Statine類似物和異構(gòu)體、4-Am、5-MeHpA、4-Am、5-MeHxA和γ-取代的氨基酸AA8＝Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、tBuAla、Met、Nle、iso-Bu-GlyAA1-AA2-AA3-AA4-AA5-AA6-AA7-AA8-NT1T2(B型)IV，其中T1＝T2＝H、T1＝H、T2＝OH、T1＝CH3、T2＝OHAA1＝Gln、Asn、Phe(4-CO-NH2)AA2＝Trp、D-TrpAA3＝Ala、Ser、ValAA4＝Val、Ser、ThrAA5＝βAla、β2-和β3-氨基酸如下所示其中SC表示蛋白源性氨基酸和蛋白源性氨基酸同系物中的側(cè)鏈，AA6＝His、His(3-Me)、(N-Me)His、(N-Me)His(3-Me)AA7＝Phe、Tha、Nal，AA8＝Leu、Cpa、Cba、CpnA、Cha、t-buGly、tBuAla、Met、Nle、iso-Bu-Gly。因此，在本發(fā)明甚至更優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物分子可以選自具有序列III或IV的鈴蟾肽類似物。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，鈴蟾肽類似物具有以下序列SeqIDE·SeqID1Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Leu-NH2·SeqID2Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(Me)-Sta-Leu-NH2·SeqID3Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2·SeqID4Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Leu-NH2·SeqID7Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2·SeqID8Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID12Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID17Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA--Leu-NH2·SeqID23Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2·SeqID27Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-FA02010-Cpa-NH2·SeqID28Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH2·SeqID30Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2·SeqID32Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID33Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuGly-NH2·SeqID34Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-4-Am-5-MeHxA-Cpa-NH2·SeqID35Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2·SeqID36Gln-DTrp-Ala-Val-Gly-His-Sta-tbuAla-NH2·SeqID42Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-Cpa-NH2·SeqID43Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-Sta-tBuGly-NH2·SeqID46Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID48Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID49Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2·SeqID49Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID50Gln-Trp-Ala-Val-Gly-NMeHis-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID51Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-HIs-AHMHxA-Leu-NH2·SeqID52Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-Cpa-NH2·SeqID53Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Cpa-NH2·SeqID54Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-Leu-NH2·SeqID55Gln-Trp-Ala-Val-βAla-DHis-Phe-Leu-NH2·SeqID56Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-Leu-NH2·SeqID57Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-Leu-NH2·SeqID58Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhLeu-tbuGly-NH2·SeqID59Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Tha-NH2·SeqID60Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Nle-NH2·SeqID61Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Phe-tbuGly-NH2·SeqID62Gln-Trp-Ala-Val-βAla-NMeHis-Tha-tbuGly-NH2·SeqID63Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Tha-tbuGly-NH2·SeqID64Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His(3Me)-Phe-Cpa-NH2·SeqID65Gln-Trp-Ala-NMeVal-βAla-His-Phe-Leu-NH2·SeqID66Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-NMePhe-Leu-NH2·SeqID67Gln-DTrp-Ala-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH2·SeqID68Gln-Trp-DAla-Val-βAla-His-Phe-Leu-NH2·SeqID69Gln-Trp-Ala-DVal-βAla-His-Phe-Leu-NH2·SeqID70Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-DPhe-Leu-NH2·SeqID71Gln-Trp-Ala-Val-βAla-His-βhIle-tbuGly-NH2·SeqID72Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-Cpa-NH2·SeqID73Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-Cpa-NH2·SeqID74Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-Sta-tbuAla-NH2·SeqID75Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His-4-Am，5-MeHpA-tbuAla-NH2·SeqID77Gln-Trp-Ala-Val-His(Me)-Sta-Leu-NH2·SeqID82Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-FA4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID90Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID91Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His-4-Am，5-MeHpA-Leu-NH2·SeqID101Gln-Trp-Ala-Val-Gly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲基庚酸-Leu-NH2·SeqID102Gln-Trp-Ala-Val-NMeGly-His(3Me)-4-Am-5-MeHpA-4-氨基-5-甲基庚酸-Cpa-NH2更優(yōu)選另外用氟原子(F)標(biāo)記的鈴蟾肽類似物，其中氟原子(F)選自18F或19F。更優(yōu)選由18F放射性標(biāo)記所述鈴蟾肽類似物。所述鈴蟾肽類似物優(yōu)選利用本發(fā)明的放射氟化方法來放射性標(biāo)記。上述特異性地和存在于前列腺腫瘤、乳腺瘤及轉(zhuǎn)移的人類GRP受體結(jié)合的鈴蟾肽類似物可以作為具有化學(xué)通式I的化合物的部分，因?yàn)樗鼈冃纬伤錾锓肿?，其中所述生物分子可以任選地連接至反應(yīng)基團(tuán)Z，Z用作所述生物分子和本發(fā)明化合物(式I、II)其余部分之間的連接，例如，-NR’、-NR’-(CH2)n-、-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中R’是氫或烷基且n是1-6的整數(shù)。所述鈴蟾肽類似物可以是具有由SeqID1至SeqID102的序列的肽，并優(yōu)選可以具有它們之一。更優(yōu)選被氟同位素(F)另外放射性標(biāo)記的鈴蟾肽類似物，其中F是18F或19F。更優(yōu)選利用本發(fā)明的放射氟化方法放射性標(biāo)記的所述鈴蟾肽類似物。在更優(yōu)選實(shí)施方案中，促生長(zhǎng)素抑釋素類似物具有以下序列·SeqID104----c[Lys-(NMe)Phe-1Nal-D-Trp-Lys-Thr]·SeqID105----c[Dpr-Met-(NMe)Phe-Tyr-D-Trp-Lys]在更優(yōu)選實(shí)施方案中，神經(jīng)肽Y1類似物具有以下序列·SeqID106-DCys-Leu-Ile-Thr-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH2·SeqID107-DCys-Leu-Ile-Val-Arg-Cys-Arg-Tyr-NH2(__表示二硫鍵)在更優(yōu)選實(shí)施方案中，肽是具有以下序列中任一個(gè)的四肽·纈氨酰-β-丙氨酰-苯丙氨酰-甘氨酸酰胺·纈氨酰-β-丙氨酰-組氨酰(π-Me)-甘氨酸酰胺在進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，所述靶向試劑B可以選自含有4-100個(gè)核苷酸的寡核苷酸。優(yōu)選寡核苷酸是TTA1(參見實(shí)驗(yàn)部分)。在本發(fā)明進(jìn)一步優(yōu)選實(shí)施方案中，所述生物分子E可以包含任何適宜結(jié)合于靶位的前述生物活性分子與反應(yīng)基團(tuán)的組合，其中所述反應(yīng)基團(tuán)用于連接所述生物活性分子和本發(fā)明化合物(式I、II、III)的其余部分，例如，-NR’、-NR’-(CH2)n-、-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，其中R’是氫或烷基且n是1-6的整數(shù)。根據(jù)第二方面，本發(fā)明涉及通過使適當(dāng)?shù)那绑w分子與所述靶向試劑或其前體反應(yīng)來制備新化合物的方法，優(yōu)選具有化學(xué)通式I、II和III中任一個(gè)的化合物。本發(fā)明的第三方面涉及新的氟化化合物及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽，涉及其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物及其前藥。在該第三方面的第一可選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及可通過本發(fā)明第一方面中的新化合物之一(更優(yōu)選具有化學(xué)通式I、II和III的化合物中任一個(gè))的吖丙啶環(huán)的開環(huán)氟化反應(yīng)而得到的化合物。在該第一可選實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及其藥學(xué)可接受的鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。在該第三方面的第二可選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及氟化化合物，其具有化學(xué)通式I-F-A和I-F-B中任一個(gè)其中R、R1、R4、L和B具有本文中上述含義；F是本文中如上定義的氟同位素。根據(jù)該第二可選實(shí)施方案，本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有化學(xué)通式I-F-A和I-F-B中任一個(gè)的化合物的無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。在第二方面的該優(yōu)選的第二可選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由氟標(biāo)記的具有化學(xué)通式B的放射性藥物F--L2--B2--Y--EB其中F是氟同位素L2是連接F的基團(tuán)或鍵B2是官能團(tuán)或含有連接L2和間隔基Y的官能團(tuán)的鏈Y是鍵或間隔基E是生物分子。在優(yōu)選實(shí)施方案中，F(xiàn)是18F或19F。更優(yōu)選地，如果F是18F，那么由氟標(biāo)記的放射性藥物具有化學(xué)通式B-A。[18]F--L2--B2--Y--EB-A更優(yōu)選地，如果F是19F，那么由氟標(biāo)記的藥物具有化學(xué)通式B-B。[19]F--L2--B2--Y--EB-B其中L2是在β-位連接F的α-(取代的)氨基乙基，J和W如上定義化學(xué)通式B中B2等同于化學(xué)通式A及優(yōu)選實(shí)施方案的B1?；瘜W(xué)通式B中Y等同于化學(xué)通式A及優(yōu)選實(shí)施方案的Y?；瘜W(xué)通式B中E等同于化學(xué)通式A及優(yōu)選實(shí)施方案的E。在該第三方面的第三可選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及氟化化合物，其具有化學(xué)通式II-F-A和II-F-B中任一個(gè)其中R、R1、R4、L和B具有如上文給出的含義；F是本文中如上文所定義的氟同位素。根據(jù)該第三可選實(shí)施方案，本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有化學(xué)通式II-F-A和II-F-B中任一個(gè)的化合物的無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。在該第三方面的第四可選實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及氟化化合物，其具有化學(xué)通式III-F-A和III-F-B中任一個(gè)其中R、R1、R4、L和B具有如上文給出的含義；F是如上文所定義的氟同位素。根據(jù)該第四可選實(shí)施方案，本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有化學(xué)通式III-F-A和III-F-B中任一個(gè)的化合物的無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。在第五方面中，本發(fā)明涉及組合物，其包含本發(fā)明第一方面的化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥，例如，具有化學(xué)通式I、II和III中任一個(gè)的化合物，以及本發(fā)明第三方面的氟化化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物及其前藥，例如具有化學(xué)通式I-F-A、I-Fl-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B中任一個(gè)的化合物。所述組合物進(jìn)一步包含藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔劑。在第六方面中，本發(fā)明涉及包含密封小瓶的試劑盒，所述小瓶含有預(yù)定量的第一方面的化學(xué)通式I、II和III的化合物，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或用于制備第三方面中的化合物的輔劑。在另一方面，本發(fā)明涉及試劑盒，其包含如上定義的任何氟化化合物、或者含有前述物質(zhì)的組合物，例如粉末形式的組合物，以及容器，所述容器含有用于制備所述化合物或組合物的溶液的適當(dāng)溶劑，所配制的溶液用以向動(dòng)物，包括人類給藥。在第七方面中，本發(fā)明涉及如上定義的任何氟化化合物、或相應(yīng)的組合物或試劑盒用于診斷成像，特別是用于正電子發(fā)射斷層攝影的用途。所述用途最優(yōu)選用于腫瘤成像、炎性疾病和/或神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病的多發(fā)性硬化的成像、或血管發(fā)生相關(guān)疾病，例如實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎成像。此外，在該方面中，本發(fā)明涉及由18F同位素標(biāo)記的氟化化合物，其用作藥物，更優(yōu)選用作診斷成像劑，且更優(yōu)選用作正電子發(fā)射斷層攝影的成像劑。在該方面的另一變體中，本發(fā)明還涉及氟化化合物，其更優(yōu)選由19F同位素標(biāo)記，且其具有化學(xué)通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B，用于生物測(cè)定和色譜鑒定。更優(yōu)選地，本發(fā)明涉及具有化學(xué)通式I、II和III中任一個(gè)的化合物用于制備具有化學(xué)通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A或III-F-B中任一個(gè)的用作測(cè)量試劑的化合物的用途。在第八方面中，本發(fā)明而且涉及疾病成像的方法，所述方法包括將可檢測(cè)量的如上定義的具有化學(xué)通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A或III-F-B的標(biāo)記化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥引入患者，然后對(duì)患者成像。本發(fā)明的化合物有助于多種癌癥成像，包括但不限于癌例如膀胱癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、腎癌、肝癌、肺癌、包括小細(xì)胞肺癌、食道癌、膽囊癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、宮頸癌、甲狀腺癌、前列腺癌和皮膚癌、淋巴和骨髓細(xì)胞譜系造血腫瘤、間質(zhì)源腫瘤、中樞外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，其他腫瘤包括惡性黑素瘤、精原細(xì)胞瘤、畸胎瘤、骨肉瘤、著色性干皮病、keratoxanthoma、甲狀腺濾泡癌和卡波西氏肉瘤。最優(yōu)選地，所述用途不僅用于腫瘤成像，而且用于炎性疾病和/或神經(jīng)變性疾病例如多發(fā)性硬化或阿爾茨海默病的成像，或者用于血管發(fā)生相關(guān)疾病，例如實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成像。本發(fā)明提供的式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B的放射活性標(biāo)記的化合物可以在任何藥學(xué)可接受的載體中靜脈給藥，例如常規(guī)介質(zhì)，如鹽水介質(zhì)(aqueoussalinemedium)，或在血漿介質(zhì)中作為藥物組合物用于靜脈注射。這樣的介質(zhì)也可以包含常規(guī)藥學(xué)材料，比如例如藥學(xué)可接受的鹽以調(diào)節(jié)滲透壓、緩沖劑、防腐劑等。優(yōu)選介質(zhì)是生理鹽水和血漿。適當(dāng)?shù)乃帉W(xué)可接受的載體是為本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的。關(guān)于此方面文獻(xiàn)可參考例如，Remington′sPracticeofPharmacy，11thed.和J.of.PharmaceuticalScience&Technology，Vol.52，No.5，Sept-Oct.，p.238-311參見240-311頁的表格，兩篇文獻(xiàn)在此引作參考。具有化學(xué)通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B的氟化化合物和藥學(xué)可接受的載體例如在水介質(zhì)中的濃度隨具體應(yīng)用領(lǐng)域而改變。當(dāng)其在藥學(xué)可接受的載體中足量存在時(shí)，可得到成像靶(如腫瘤)的令人滿意的顯影。根據(jù)本發(fā)明，將具有化學(xué)通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B的放射性標(biāo)記的化合物以中性組合物或者以含有藥學(xué)可接受的反荷離子的鹽進(jìn)行一次單劑量注射給藥。任何本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的常見載體，例如無菌生理鹽水溶液或血漿，可以根據(jù)本發(fā)明在放射性標(biāo)記后用于制備可注射溶液以診斷成像各種器官、腫瘤等。一般而言，診斷劑的給藥單位劑量具有的放射活性為約0.1mCi-約100mCi，優(yōu)選1mCi-20mCi。對(duì)于放射治療劑，治療單位劑量的放射性為約10mCi-700mCi，優(yōu)選50mCi-400mCi。要被注射的溶液以約0.01ml-約30ml的單位劑量。為了診斷目的靜脈給藥后，體內(nèi)器官或腫瘤成像可能需要幾分鐘。但是，如果需要，在向患者注射后，成像需要若干小時(shí)或更長(zhǎng)。在大多數(shù)情況下，足夠量的給藥劑量會(huì)在區(qū)域內(nèi)蓄積以在約0.1小時(shí)內(nèi)成像，從而允許閃爍法成像。根據(jù)本發(fā)明，任何常規(guī)的用于診斷目的閃爍法成像的方法都可使用。因此，本發(fā)明的實(shí)施方案包括準(zhǔn)備用作顯影劑的化合物的18F氟化方法。進(jìn)行氟化的化合物可能已包含用于成像的靶向試劑。本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案涉及形成前體分子，其可能在用18F氟化前，制備化合物用于向動(dòng)物特別是人類給藥前的過程的最后一步中包含靶向試劑。使用本文所述的吖丙啶促進(jìn)該過程。因此，推薦起始于吖丙啶然后經(jīng)18F氟化得到的期望的PET成像劑。這樣的吖丙啶上的取代基包括為隨后加入靶向試劑而設(shè)計(jì)的連接基或反應(yīng)基團(tuán)。連接基可以包括脂族或芳族分子并且易于和選定的適當(dāng)官能化的靶向試劑成鍵。本領(lǐng)域中，已知多種這樣的基團(tuán)。這些包括在任一側(cè)的羧酸、酰氯和活潑酯、磺酸、磺酰氯、胺、羥基化合物、硫醇等。本文還意欲在所述吖丙啶環(huán)和所述靶向試劑間提供離子的、憎水的和其他非共價(jià)結(jié)合的基團(tuán)。在第四方面中，本發(fā)明涉及通過使如上定義的第一方面的新的吖丙啶化合物之一與適當(dāng)?shù)姆瘎┓磻?yīng)來制備這樣的化合物的方法。適當(dāng)?shù)臈l件包括但不限于，例如這些放射氟化反應(yīng)在本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的典型反應(yīng)器(如Wheaton小瓶)或微型反應(yīng)器中進(jìn)行。該反應(yīng)可以采用一般方法加熱，例如，用油浴、加熱器或微波。優(yōu)選地，所述氟化劑可以是K18F、H18F、KH18F2或18F-的四烷基銨鹽，最優(yōu)選K18F。可以使用溶劑，其可以是DMF、DMSO、MeCN、DMA、DMAA，優(yōu)選DMSO。該溶劑也可以是上述溶劑的混合物。放射氟化反應(yīng)可以用碳酸鉀作為堿且“kryptofix”作為冠醚在二甲基甲酰胺中進(jìn)行。但是也可以用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的其他溶劑。在優(yōu)選實(shí)施方案中，氟化劑是4，7，13，16，21，24-六氧雜-1，10-二氮雜雙環(huán)[8.8.8]-二十六烷K18F(冠醚鹽KryptofixK18F)、K18F、H18F、KH18F2或18F的四烷基銨鹽。更優(yōu)選地，所述氟化劑是K18F、H18F或KH18F2。提及的可能條件包括，但不限于二甲亞砜和乙腈作溶劑，并且四烷基銨和四烷基磷鎓碳酸鹽作堿。在這樣的反應(yīng)中，可以加入水和/或醇作為共溶劑。放射氟化反應(yīng)進(jìn)行1-45分鐘。優(yōu)選反應(yīng)時(shí)間為3-40分鐘。更優(yōu)選的反應(yīng)時(shí)間為5-30min。該新條件包括在18F放射性標(biāo)記反應(yīng)中使用無機(jī)酸和/或有機(jī)酸。優(yōu)選在18F放射性標(biāo)記反應(yīng)中使用有機(jī)酸。更優(yōu)選在18F放射性標(biāo)記反應(yīng)中使用脂族的、脂環(huán)族的、芳族的、芳脂族的、雜環(huán)的羧酸和磺酸。最優(yōu)選使用脂族羧酸，包括但不限于丙酸、乙酸和甲酸。該方法可以優(yōu)選在反應(yīng)溫度100℃或低于100℃下進(jìn)行，最優(yōu)選80℃或者更低。在制備具有化學(xué)通式I-F-A、I-F-B、II-F-A、II-F-B、III-F-A和III-F-B中任一個(gè)的化合物的優(yōu)選方法中，放射氟化具有化學(xué)通式I、II和III中任一個(gè)的化合物的步驟在90℃或低于90℃進(jìn)行，更優(yōu)選在10℃-90℃溫度范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選反應(yīng)溫度在室溫至80℃，甚至更優(yōu)選在10℃-70℃溫度范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選在30℃-60℃溫度范圍內(nèi)，甚至更優(yōu)選在45-55℃溫度范圍內(nèi)，以及最優(yōu)選在50℃。證明在新方法中最終產(chǎn)物由前體經(jīng)單一步驟制備而得。任選地進(jìn)行僅一步的純化步驟，由此可短時(shí)間內(nèi)(考慮到18F的半衰期)完成制備。在一般的輔基制備中，通常溫度在100℃和以上進(jìn)行。本發(fā)明提供在溫度(80℃或以下)完成制備以保留最終產(chǎn)物的生物學(xué)性質(zhì)的方法。標(biāo)記實(shí)施例第一實(shí)施例在Kryptofix222(5mg，在1.5mlMeCN中)和碳酸銫(2.3mg，在0.5ml水中)存在下，通過在100-120℃，氮?dú)饬髦?，加?0-30分鐘來共沸干燥18F-氟化物(高達(dá)40GBq)。在此期間，加入3×1mlMeCN并蒸發(fā)。干燥后，加入在150μlDMSO中的前體溶液(2mg)。密閉此反應(yīng)器，然后在50-70℃范圍內(nèi)加熱5-15min以完成標(biāo)記。將反應(yīng)冷卻至室溫，然后用水(2.7ml)稀釋。用分析HPLC分析此粗制的反應(yīng)混合物。通過制備放射HPLC得到預(yù)期的18F標(biāo)記肽。無需進(jìn)一步詳述，相信本領(lǐng)域的技術(shù)人員能根據(jù)之前所述充分利用本發(fā)明。因此以下優(yōu)選的具體實(shí)施方案應(yīng)被視為僅僅用作說明性的，而不以任何方式限制本公開的其余部分。本文引用的所有申請(qǐng)、專利和出版物的全部?jī)?nèi)容在此引作參考。通過替換在之前的實(shí)施例中概述或詳述的反應(yīng)物和/或操作條件，可以相似成功地重復(fù)之后的實(shí)施例。由前述，本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地確定本發(fā)明的本質(zhì)特點(diǎn)，在不脫離其主旨和范圍的情況下，可以對(duì)本發(fā)明進(jìn)行各種改變和修適以適應(yīng)于各種用途和條件。制備化合物的通用方法按照在肽合成例如固相肽合成領(lǐng)域中已知的普遍確立的方法，可以方便地制備E-Z-Y-分子部分的靶向試劑基團(tuán)部分，優(yōu)選肽部分。這是易于接受的Fmoc-固相肽合成，其應(yīng)用交替保護(hù)和脫保護(hù)。在肽文獻(xiàn)中充分地記載了這些方法。(參考文獻(xiàn)“FmocSolidPhasePeptideSynthesis”Apracticalapproach”，EditedbyW.C.Chan和P.D.White，OxfordUniversityPress2000)(縮寫參見發(fā)明詳述部分)。實(shí)施例前體化合物的制備/合成實(shí)施例說明如下并用以解釋本文描述的本發(fā)明的若干實(shí)施方案。不應(yīng)以任何方式將這些實(shí)施例視為對(duì)本發(fā)明主旨或范圍的限制?？梢匀菀椎胤@些前體的吖丙啶基團(tuán)，例如用18F氟化。制備了非放射性(19F)化合物，它們是必要的參比物，如用于標(biāo)記產(chǎn)物的HPLC分析。制備具有化學(xué)通式I、II和III的化合物的方法路線1表示合成具有化學(xué)通式I的化合物的可能方法。具有化學(xué)通式I的化合物的合成可起始于商品吖丙啶1，或者起始于α-氨基醇，經(jīng)醇的甲磺酰化或甲苯磺?；缓笥H核取代形成吖丙啶1(未圖示)。取決于吖丙啶上的取代方式，可能需要首先用惰性保護(hù)基團(tuán)，例如三苯甲基，進(jìn)行適當(dāng)官能團(tuán)化步驟。如果取代方式導(dǎo)致更穩(wěn)定的吖丙啶，可以直接從合成順序的起點(diǎn)，分別引入氟化所需的缺電子活化基團(tuán)。在此所示的步驟中，首先用三苯甲基保護(hù)吖丙啶，然后皂化甲酯2。可以將所得酸3轉(zhuǎn)化為活潑酯4，然后用甘氨酸處理或直接與甘氨酸偶聯(lián)以生成具有擴(kuò)展連接基的吖丙啶衍生物5。如果n＝0，這就是必須的，因?yàn)榕c由酰胺取代的吖丙啶相比，直接由羧酸酯官能團(tuán)取代的吖丙啶更加不穩(wěn)定。如果n＞0，則此擴(kuò)展連接基不是必要的。在下一步驟中，裂解三苯甲基保護(hù)基，接著對(duì)于親核取代(氟化)可以引入若干其他基團(tuán)(6)，優(yōu)選取代芳基磺?；曰罨贡?。皂化導(dǎo)致結(jié)構(gòu)單元7，可將其加至靶向試劑而產(chǎn)生標(biāo)記前體8。路線1路線2表示合成具有化學(xué)通式II的化合物的可能方法。具有化學(xué)通式II的化合物的合成可以起始于適當(dāng)?shù)娜〈姆蓟苌?3，通過引入氯磺酰基得到14，然后加入可商購(gòu)的純吖丙啶以產(chǎn)生取代的吖丙啶15。皂化導(dǎo)致結(jié)構(gòu)單元16，可將其加至靶向試劑而產(chǎn)生標(biāo)記前體17。路線2路線3表示合成具有化學(xué)通式III的化合物的可能方法。具有化學(xué)通式III的化合物的合成可起始于二氫吡咯20與4-氯-4-氧基丁酸甲酯21的反應(yīng)，此反應(yīng)導(dǎo)致取代的二氫吡咯22。利用以下步驟以生成預(yù)期的吖丙啶26環(huán)氧化(23)、用疊氮化物打開環(huán)氧化物(24)、甲苯磺酰化所得醇(25)、疊氮化合物的Staudinger還原然后取代甲苯磺酸酯(26)?？梢砸氩煌愋偷幕罨鶊F(tuán)R，優(yōu)選取代芳基磺?；援a(chǎn)生27。皂化導(dǎo)致結(jié)構(gòu)單元28，可直接或通過活性酯29將其加至靶向試劑以產(chǎn)生標(biāo)記前體30。路線3實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)可見下文實(shí)驗(yàn)部分。路線4表示生成標(biāo)記衍生物的氟化反應(yīng)，作為所有這樣的不同類型的吖丙啶化合物的氟化反應(yīng)的典型實(shí)施例。a)I類b)II類c)III類路線4實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1制備具有化學(xué)通式I的化合物及相應(yīng)模型化合物當(dāng)n＝0，根據(jù)路線1制備。制備1-三苯甲基-吖丙啶-2-羧酸甲酯2a將3g(29.6mmol)吖丙啶1a溶于50ml二氯甲烷，冷卻至0℃，然后加入6.17ml(44.51mmol)三乙胺和9.93g(35.61mmol)三苯甲基氯。室溫下攪拌此混合物2h，然后濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物以得到9.96g(98％)2a。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.41(m，6H)，7.30-7.17(m，9H)，3.77(s，3H)，2.26(dd，1H)，1.89(dd，1H)，1.42(dd，1H)ppm。制備1-三苯甲基-吖丙啶-2-羧酸3a將7.45g(21.69mmol)2a溶于55ml四氫呋喃，冷卻至℃，然后用34.7ml(34.71mmol)1N氫氧化鈉溶液處理。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜、濃縮，然后在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到6.91g(97％)3a。1H-NMR(MeOD)δ＝7.45(m，6H)，7.30-7.17(m，9H)，2.16(dd，1H)，1.78(dd，1H)，1.40(dd，1H)ppm。制備1-三苯甲基-吖丙啶-2-羧酸-2，5-二氧代-吡咯烷-1-基酯4a將910mg(2.76mmol)3a溶于二氯甲烷，加入1.34g(3.04mmol)BOP和318mg(2.76mmol)N-羥基琥珀酰亞胺，然后將此溶液冷卻至0℃。接著緩慢加入0.76ml(4.42mmol)二異丙基乙胺，然后在室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜。用二氯甲烷稀釋此反應(yīng)混合物，用10％檸檬酸和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥然后濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到760mg(64％)4a。1H-NMR(MeOD)δ＝7.45(m，6H)，7.30-7.17(m，9H)，2.84(s，4H)，2.44(m，1H)，2.09(dd，1H)，1.60(dd，1H)ppm。制備{[1-(三苯甲基)-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸甲酯5a將218mg(1.74mmol)甘氨酸甲酯鹽酸鹽溶于DMF，然后用0.36ml(2.6mmol)三乙胺處理。室溫下30min后加入740mg(1.74mmol)4a。在50℃攪拌此反應(yīng)混合物2h，然后濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到550(79％)5a。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.45(m，6H)，7.30-7.17(m，9H)，4.22(dd，1H)，4.10(dd，1H)，3.81(s，3H)，2.05(m，2H)，1.50(dd，1H)ppm。制備{[1-(甲苯-4-磺?；?-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸甲酯6aa將2.3g(5.74mmol)5a溶于95ml氯仿，冷卻至0℃，然后用三氟乙酸滴定直至完全轉(zhuǎn)化。用飽和碳酸氫鈉溶液中和此混合物并濃縮。將殘余物懸浮于95ml乙酸乙酯和95ml飽和碳酸氫鈉溶液中，然后是(11.49mmol)磺酰氯。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜。分離各相，用乙酸乙酯萃取水相，接著用硫酸鈉干燥合并的有機(jī)相并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到(21-47％)6aa。1H-NMR(MeOD)δ＝7.83(d，2H)，7.45(d，2H)，3.89(s，2H)，3.67(s，3H)，3.30(d，1H)，2.76(d，1H)，2.50(d，1H)，2.44(s，3H)ppm。制備{[1-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸甲酯6ab按照制備6aa的相似方法制備此化合物。1H-NMR(MeOD)δ＝7.33(s，2H)，4.33(七重峰，2H)，3.98(d，2H)，3.73(s，3H)，3.43(dd，1H)，2.98(七重峰，1H)，2.87(d，1H)，2.60(d，1H)，1.32-1.28(m，18H)ppm。制備{[1-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸甲酯6ac按照制備6aa的相似方法制備此化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.56(dd，1H)，7.41(d，1H)，7.00(d，1H)，6.62(bt，1H)，4.03(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.92(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.28(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.46(d，1H)ppm。制備{[1-(甲苯-4-磺?；?-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸7aa將(1.18mmol)6aa溶于15ml四氫呋喃，冷卻至0℃，然后用0.71ml(1.42mmol)2N氫氧化鈉溶液處理。在室溫下攪拌此混合物2h并濃縮。將殘余物用水吸收，小心地用檸檬酸中和并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。產(chǎn)物7aa(90-97％)未經(jīng)進(jìn)一步純化被使用。1H-NMR(MeOD)δ＝7.83(d，2H)，7.44(d，2H)，3.86(s，2H)，3.30(d，1H)，2.76(d，1H)，2.51(d，1H)，2.44(s，3H)ppm。制備{[1-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸7ab按照制備7aa的相似方法制備此化合物。1H-NMR(MeOD)δ＝7.27(s，2H)，4.27(七重峰，2H)，3.90(d，2H)，3.99(dd，1H)，2.93(七重峰，1H)，2.78(d，1H)，2.55(d，1H)，1.30-1.23(m，18H)ppm。制備{[1-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羰基]-氨基}乙酸7ac按照制備7aa的相似方法制備此化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.56(dd，1H)，7.39(d，1H)，6.99(d，1H)，6.78(bt，1H)，4.09(dd，1H)，3.96(s，3H)，3.94(dd，1H)，3.95(s，3H)，3.32(dd，1H)，2.80(d，1H)，2.46(d，1H)ppm。制備1-(甲苯-4-磺?；?-吖丙啶-2-羧酸-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺8aaa過濾于DMF中溶脹的0.1mmol結(jié)合樹脂的二肽或四肽并將其加入0.3mmol7aa、113.7mg(0.3mmol)HBTU和104.5μl(0.6mmol)二異丙基乙胺在1.5mlDMF中的溶液中。振搖此混合物4h，過濾并用DMF和二氯甲烷洗滌剩余樹脂，真空干燥。隨后用1.5ml含有85％TFA、5％水、5％苯酚和5％三異丙基硅烷的混合物處理此樹脂2h，過濾，隨后在20mlMTBE中沉淀出產(chǎn)物。此沉淀經(jīng)HPLC純化得到7-23％8aaa。HPLC-MS(ES+)m/z(％)＝672(100)。制備1-(2，4，6-三異丙基-苯磺酰基)-吖丙啶2-羧-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺8aba按照起始于7ab制備8aaa的相似方法制備此化合物。HPLC-MS(ES+)m/z(％)＝784(100)。制備1-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羧酸[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲?；?-甲基]-酰胺8abb將60mg(0.15mmol)7ab溶于4ml二氯甲烷，隨后溶入46μl(0.29mmol)DIC和76.5mg(0.15mmol)3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到87mg(65％)8abb。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.56(s，1H)，7.21(s，2H)，7.01(t，1H)，6.72(t，1H)，6.35(t，1H)，4.51(m，1H)，4.28(七重峰，2H)，4.16(m，1H)，4.08(dd，1H)，3.97(m，2H)，3.76(dd，1H)，3.67(dd，1H)，3.57(dd，1H)，3.44(dd，1H)，3.21(s，3H)，3.18(s，3H)，3.16(m，2H)，2.92(七重峰，1H)，2.86(d，1H)，2.66(d，1H)，2.36(m，1H)，2.05(dd，1H)，1.91(s，3H)，1.82-1.76(m，6H)，1.54-1.37(m，14H)，1.30-1.26(裂分雙峰，18H)ppm。制備模型化合物以測(cè)試氟化制備1-三苯甲基-吖丙啶-2-羧酸芐基酰胺9a將6g(14.07mmol)4a溶于300ml二氯甲烷，隨后加入1.57ml(14.07mmol)芐胺。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到3.27(55％)9a。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.43-7.20(m，20H)，7.12(t，1H)，4.76(dd，1H)，4.35(dd，1H)，2.09(dd，1H)，2.02(d，1H)，1.52(d，1H)ppm。制備1-(甲苯-4-磺?；?吖丙啶-2-羧酸芐基酰胺10aa將220mg(0.53mmol)9a溶于氯仿，冷卻至0℃，然后用三氟乙酸滴定直至完全轉(zhuǎn)化。加入飽和碳酸氫鈉溶液直至達(dá)到pH6-7，然后濃縮此溶液。將殘余物用15ml乙酸乙酯吸收，用15ml飽和碳酸氫鈉溶液處理，隨后用(1.05mmol)磺酰氯處理。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜。分出有機(jī)相，用硫酸鈉干燥并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到(43-65％)10aa。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.81(d，2H)，7.36(d，2H)，7.29-7.26(m，4H)，7.10(dd，2H)，6.41(bt，1H)，4.36(dd，1H)，3.30(dd，1H)，2.93(d，1H)，2.47(s，3H)，2.41(d，1H)ppm。制備1-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羧酸芐基酰胺10ab按照制備10aa的相似方法制備此化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35-7.27(m，4H)，7.17(s，2H)，7.15(m，1H)，6.32(t，1H)，4.37(dd，1H)，4.35(dd，1H)，4.20(七重峰，2H)，3.42(dd，1H)，2.91(七重峰，1H)，2.87(d，1H)，2.38(d，1H)，1.26(d，6H)，1.19(2d，12H)ppm。制備1-(3，4-二甲氧基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羧酸芐基酰胺10ac按照制備10aa的相似方法制備此化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.51(dd，1H)，7.34-7.26(m，5H)，7.11-7.08(m，1H)，6.97(d，1H)，6.41(bt，1H)，4.39(dd，1H)，4.33(dd，1H)，3.97(s，3H)，3.89(s，3H)，3.29(dd，1H)，2.83(d，1H)，2.42(d，1H)ppm。模型化合物的氟化制備N-芐基-3-氟-2-(甲苯-4-磺酰基氨基)-丙酰胺11aa將0.079mmol10aa溶于DMSO，隨后加入32.75mg(0.087mmol)Kryptofix222和5.05mg(0.87mmol)KF。在50°-80℃攪拌此反應(yīng)混合物1h，用乙酸乙酯吸收并用飽和氯化銨溶液萃取。用乙酸乙酯萃取合并的水相兩次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到(23-71％)11aa。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.76(d，2H)，7.38-7.26(m，5H)，7.19(d，2H)，6.72(bt，1H)，5.41(d，1H)，4.84(ddd，1H)，4.45(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.20(ddd，1H)，3.95(m，1H)，2.44(s，3H)ppm。制備N-芐基-3-氟-2-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；被?-丙酰胺11ab按照制備11aa的相似方法制備此化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.35-7.16(m，7H)，6.84(bt，1H)，5.40(d，1H)，4.90(ddd，1H)，4.51(dd，1H)，4.40(dd，1H)，4.25(ddd，1H)，4.06(m，1H)，4.02(七重峰，2H)，2.91(七重峰，1H)，1.19(m，18H)ppm。制備N-芐基-2-(3，4-二甲氧基-苯磺酰基氨基)-3-氟-丙酰胺11ac按照制備11aa的相似方法制備此化合物。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.48(dd，1H)，7.34-7.26(m，5H)，7.18(d，1H)，6.92(d，1H)，6.71(bt，1H)，5.43(d，1H)，4.84(ddd，1H)，4.45(dd，1H)，4.41(dd，1H)，4.26(ddd，1H)，3.95(s，3H)，3.93(m，1H)，3.90(s，3H)ppm。氟化制備3-氟-2-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；被?-丙-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺32aba在50℃，4mg(5.1μM)吖丙啶8aba經(jīng)在0.5mlDMSO中的1.2mg(20.4μM)KF和7.7mg(20.4μM)Kryptofix的混合物處理15min。然后此反應(yīng)混合物經(jīng)HPLC-MS分析，其顯示10％轉(zhuǎn)化為預(yù)期的產(chǎn)物32aba。HPLC-MS(ES+)m/z(％)＝804.14(100)。制備3-氟-N-[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫呋喃-2-基]-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲酰基)-甲基]-2-(甲苯-4-磺?；被?-丙酰胺32abb將30mg(0.033mmol)8abb溶于1.5mlDMSO，隨后溶入13.6mg(0.036mmol)KryptofixK222和2.1mg(0.036mml)KF。在50℃攪拌此反應(yīng)混合物30min直至原料完全轉(zhuǎn)化。然后用乙酸乙酯稀釋此混合物，用飽和氯化銨水溶液、鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到5mg(16％)32abb。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.62(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.30(t，1H)，7.18(s，2H)，6.84(d，1H)，6.34(dd，1H)，4.89(ddd，1H)，4.51(m，1H)，4.42(ddd，1H)，4.32(dd，1H)，4.19-4.15(m，2H)，4.11(七重峰，2H)，4.01-3.97(m，2H)，3.71-3.66(m，2H)，3.57(dd，1H)，3.30(m，1H)，3.21(s，3H)，3.18(s，3H)，3.02(m，1H)，2.91(七重峰，1H)，2.40(ddd，1H)，2.07-2.03(m，2H)，1.88(s，3H)，1.86-1.83(m，2H)，1.80-1.72(m，4H)，1.60-1.45(m，16H)，1.27-1.24(裂分雙峰，18H)ppm。實(shí)施例2制備具有化學(xué)通式II的化合物和相應(yīng)的模型化合物當(dāng)n＝1，按照路線2制備。制備(2-氯磺?；?3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯14a在-10℃，將0.4ml(6mmol)氯磺酸溶于4ml二氯甲烷，隨后緩慢加入溶解在2ml二氯甲烷中的600mg(2.85mmol)(3，5-二甲氧基-2-甲基-苯基)-乙酸甲酯13a。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物1h，用50ml乙酸乙酯稀釋，然后用10ml飽和碳酸氫鈉溶液洗滌。分離各相，然后用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到451mg(51％)粗品14a，未經(jīng)進(jìn)一步純化將其用于下一步。1H-NMR(CDCl3)δ＝6.54(d，1H)，6.37(d，1H)，4.03(s，5H)，3.89(s，3H)，3.72(s，3H)。制備[2-(吖丙啶-1-磺?；?-3，5-二甲氧基-苯基]-乙酸甲酯15a在0℃，將0.22ml(4.2mmol)吖丙啶溶于3.5ml飽和碳酸氫鈉溶液和7ml乙酸乙酯的混合物中，隨后加入432mg(1.4mmol)(2-氯磺?；?3，5-二甲氧基-苯基)-乙酸甲酯14a。然后在室溫下攪拌此反應(yīng)混合物1h。分離各相并用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到307mg(70％)15a。1H-NMR(CDCl3)δ＝6.52(d，1H)，6.38(d，1H)，4.05(s，2H)，3.95(s，3H)，3.86(s，3H)，3.71(s，3H)，2.44(s，4H)ppm。實(shí)施例3制備具有化學(xué)通式III的化合物及相應(yīng)的模型化合物當(dāng)n＝1，按照路線3制備。制備4-(2，5-二氫吡咯-1-基)-4-氧代-丁酸甲酯22a將1g(22.14mmol)2，5-二氫吡咯20溶于60ml二氯甲烷，然后冷卻至0℃，隨后緩慢加入3.3ml(26.57mmol)4-氯-4-氧代丁酸甲酯21a和4.6ml(33.21mmol)三乙胺。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物2h，然后濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到2.42g(60％)22a。1H-NMR(CDCl3)δ＝5.86(m，1H)，5.80(m，1H)，4.28-4.21(m，4H)，3.69(s，3H)，2.70(m，2H)，2.57(m，2H)ppm。制備4-(6-氧雜-3-氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-氧代-丁酸甲酯23a將2.24g(12.23mmol)22a溶于70ml二氯甲烷，隨后加入4.9g(22.01mmol，77％)mCPBA。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物4d，用乙酸乙酯稀釋，用碳酸氫鹽和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在二氧化硅上通過色譜法純化殘余物得到1.34g(55％)23a。1H-NMR(CDCl3)δ＝4.01(d，1H)，3.86(d，1H)，3.82(dd，1H)，3.78(dd，1H)，3.73(s，3H)，3.62(d，1H)，3.44(d，1H)，2.82-2.52(m，4H)ppm。制備4-((3S，4S)-3-疊氮基-4-羥基-吡咯烷-1-基)-4-氧代-丁酸甲酯24a將7.6g(38.15mmol)環(huán)氧化物23a溶于250mlDMF并用3.47g(53.41mmol)疊氮化鈉處理。在100℃攪拌此反應(yīng)混合物5h，冷卻，用二氯甲烷稀釋，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮得到4.6g(50％)粗品24a，其未經(jīng)進(jìn)一步純化而被使用。1H-NMR(CDCl3，非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ＝4.26(m，1H)，4.03(m，1H)，3.88-3.44(m，4H)，3.67(s，3H)，2.70-2.51(m，4H)ppm。制備4-[(3S，4S)-3-疊氮基-4-(甲苯-4-磺?；趸?-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酸甲酯25a將3.91g(16.14mmol)24a溶于二氯甲烷，冷卻至0℃，隨后加入5.6ml(40.35mmol)三乙胺、590mg(4.84mmol)DMAP和5.39g(28.25mmol)對(duì)甲苯磺酰氯。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜，濃縮，用乙酸乙酯吸收，用飽和氯化銨溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到4.07g(64％)25a。1H-NMR(CDCl3，非對(duì)映異構(gòu)體混合物)δ＝7.82(d，2H)，7.79(d，2H)，7.41(d，2H)，7.38(d，2H)，4.83(m，1H)，4.76(m，1H)，4.33(m，1H)，4.13(m，1H)，3.83-3.79(m，2H)，3.68(s，6H)，3.70-3.53(m，6H)，2.66(m，4H)，2.56-2.46(m，4H)，2.48(s，3H)，2.47(s，3H)ppm。制備4-(3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基)-4-氧代-丁酸甲酯26a將820mg(2.07mol)25a溶于32ml乙腈，隨后溶入564mg(2.14mmol)三苯基膦。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物2.5h，隨后加入0.9ml(49mmol)水。室溫下攪拌過夜后，加入0.8ml(5.77mmol)三乙胺，然后室溫下另外攪拌此混合物5h，接著濃縮。在NH2-硅膠上通過色譜法純化殘余物得到263mg(64％)26a。1H-NMR(CDCl3)δ＝3.91(d，1H)，3.74(d，1H)，3.68(s，3H)，3.55(d，1H)，3.42(d，1H)，2.80-2.72(bm，2H)，2.65(dd，2H)，2.51(dd，2H)ppm。制備4-氧代-4-[6-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丁酸甲酯27a將250mg(1.26mmol)26a溶于24ml乙酸乙酯和24ml飽和碳酸氫鈉溶液，隨后溶入764mg(2.52mmol)2，4，6-三異丙基苯磺酰氯。攪拌此反應(yīng)混合物過夜，隨后分離各相，然后用乙酸乙酯萃取水相。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在二氧化硅上通過色譜法純化殘余物得到265mg(45％)27a。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.18(s，2H)，4.28(七重峰，2H)，3.94(d，1H)，3.79(d，1H)，3.70(dd，1H)，3.67(s，3H)，3.62(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.42(dd，1H)，2.91(七重峰，1H)，2.72-2.40(m，4H)，1.27-1.24(m，18H)ppm。制備4-氧代-4-[6-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丁酸28a將30mg(0.065mmol)27a溶于1mlTHF，冷卻至0℃，然后用0.045ml2NNaOH處理。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物5h，濃縮，用水稀釋，然后用10％檸檬酸水溶液調(diào)節(jié)其pH值至4。用乙酸乙酯萃取此水溶液幾次。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥并濃縮得到28mg(96％)28a，其未經(jīng)進(jìn)一步純化被使用。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.18(s，2H)，4.27(七重峰，2H)，3.95(d，1H)，3.79(d，1H)，3.70(dd，1H)，3.62(dd，1H)，3.58(dd，1H)，3.45(dd，1H)，2.91(七重峰，1H)，2.70-2.45(m，4H)，1.27-1.24(m，18H)ppm。制備4-氧代-4-[6-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丁酸2，5-二氧代吡咯烷-1-基酯29a將180mg(0.4mmol)28a溶于3.6ml二氯甲烷，隨后加入265mg(0.6mmol)BOP和50.6mg(0.44mmol)N-羥基琥珀酰亞胺。將此反應(yīng)混合物冷卻至0℃，隨后加入0.12ml(0.72mmol)二異丙基乙胺。室溫下攪拌此混合物過夜，用二氯甲烷稀釋，用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到85mg(39％)29a。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.17(s，2H)，4.27(七重峰，2H)，3.97(d，1H)，3.77(d，1H)，3.70(dd，1H)，3.62-3.58(m，2H)，3.42(dd，1H)，2.99-2.87(m，3H)，2.83(s，4H)，2.58(m，2H)，1.28-1.22(裂分雙峰，18H)ppm。制備N-芐基-4-氧代-4-[6-(2，4，6-三異丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丁酰胺30aaA將96mg(0.18mmol)29a溶于2mlDMF，隨后加入0.019ml(0.18mmol)芐胺。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜，然后濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到31mg(30％)30aa。B將78mg(0.17mmol)28a溶于4ml二氯甲烷，隨后加入84.2mg(0.19mmol)BOP和18.9μl(0.17mmol)芐胺。將此混合物冷卻至0℃，然后加入0.044ml(0.26mmol)二異丙基乙胺。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜，用二氯甲烷稀釋，用10％檸檬酸、飽和碳酸氫鹽水溶液和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到68mg(73％)30aa。1H-NMR(CDCl3)δ＝7.33-7.23(m，5H)，7.17(s，2H)，6.31(bt，1H)，4.39(d，2H)，4.27(七重峰，2H)，3.90(d，1H)，3.77(d，1H)，3.67(dd，1H)，3.63-3.57(m，2H)，3.36(dd，1H)，2.91(七重峰，1H)，2.61-2.43(m，4H)，1.28-1.21(裂分雙峰，18H)ppm。制備4-氧代-4-[6-(2，4，6-三異丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丁酸-βAla-Phe-酰胺30ab將30mg(0.067mmol)28a溶于1ml二氯甲烷和0.2mlDMF，隨后加入10.42μl(0.067mmol)DIC和18.7mg(0.067mmol)二肽。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到21mg(48％)30ab。MS(ES+)m/z(％)＝654(100)。制備4-氧代-4-[6-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丁酸3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮30ac將50mg(0.11mmol)28a溶于1.5ml二氯甲烷，隨后加入26.1μl(0.17mmol)DIC。30min后，加入在1ml二氯甲烷中溶解的58.1mg(0.11mmol)3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮的溶于。室溫下攪拌此反應(yīng)混合物過夜，濃縮，然后在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到61mg(57％)30ac。1H-NMR(MeOD)δ＝7.68(s，1H)，7.30(s，2H)，6.32(t，1H)，4.60(m，1H)，4.37(七重峰，2H)，4.19(dd，1H)，3.98(t，2H)，3.89(d，1H)，3.85-3.68(m，5H)，3.64(dd，2H)，3.43(d，1H)，3.24(s，6H)，3.20(t，2H)，2.97(七重峰，1H)，2.59-2.23(m，6H)，1.95(s，3H)，1.84-1.44(m，23H)，1.30-1.24(裂分雙峰，18H)ppm。氟化制備N-芐基-4-[3-氟-4-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；被?-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酰胺35aa將12mg(0.022mmol)30aa溶于0.7mlDMSO，隨后加入1.42mg(0.024mmol)KF和9.21mg(0.024mmol)KryptofixK222。在50℃攪拌此反應(yīng)混合物1h，用飽和氯化銨水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，經(jīng)硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到6mg(48％)35aa。MS(ESI+)m/z(％)＝560(100)，257(18)。制備N-[((S)-1-氨基甲?；?2-苯基-乙基氨基甲?；?-甲基]-4-[(3S，4S)-3-氟-4-(2，4，6-三異丙基-苯-磺?；被?-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酰胺35ab將17mg(0.026mmol)30ab溶于0.8mlDMSO，隨后加入1.66mg(0.029mmol)KF和10.77mg(0.029mmol)KryptofixK222。在50℃攪拌此反應(yīng)混合物3h，用飽和氯化銨水溶液稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，硫酸鈉干燥、過濾并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到7.8mg(44.5％)35ab。MS(ESI+)m/z(％)＝674(100)，658(57)。制備3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮4-[3-氟-4-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；被?-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酰胺35ac將20mg(0.021mmol)30ac溶于0.7mlDMSO，隨后加入1.34mg(0.023mmol)KF和8.66mg(0.023mmol)KryptofixK222。在50℃攪拌此反應(yīng)混合物3h，用飽和氯化銨水溶液稀釋并用乙酸乙酯萃取。用鹽水洗滌合并的有機(jī)相，硫酸鈉干燥，過濾并濃縮。在硅膠上通過色譜法純化殘余物得到5.6mg(27％)35ac。MS(ESI+)m/z(％)＝977(10)，832(47)，135(100)。放射化學(xué)通用放射性標(biāo)記方法1.模型化合物和胸苷衍生物在Kryptofix222(5mg，在1mlMeCN中)和碳酸鉀(1mg，在0.5ml水中)或碳酸銫(2.5mg，在0.5ml水中)存在下，通過在100-120℃，氮?dú)庵?，加?0-30分鐘來共沸干燥18F-氟化物。在此期間，加入2-3×1mlMeCN，并在氮?dú)饬髦姓婵照舭l(fā)以得到干燥的Kryptofix222/K2CO3復(fù)合物或Kryptofix222/Cs2CO3復(fù)合物(高達(dá)9.9GBq)。干燥后，加入前體溶液(150-200μl，6.8-30mM，在DMSO中)。密閉此反應(yīng)器，然后在50-90℃范圍內(nèi)加熱15-30min以完成標(biāo)記。此粗制的反應(yīng)混合物由分析HPLC分析。然后通過共注射此反應(yīng)混合物和[F-19]非放射性標(biāo)準(zhǔn)物來確認(rèn)產(chǎn)物峰。2.含有天然組氨酸的肽在Kryptofix222(5mg，在1mlMeCN中)和碳酸銫(2.5mg，在0.5ml水中)存在下，通過在70-90℃，氮?dú)庵校訜?5-30分鐘來共沸干燥18F-氟化物。在此期間，加入2-3×1mlMeCN，然后在氮?dú)饬髦姓婵照舭l(fā)。干燥后，加入前體溶液(150-200μl，7-9mM，在DMSO中)。密閉此反應(yīng)器，然后在50-90℃加熱15min以完成標(biāo)記。此粗制的反應(yīng)混合物由分析HPLC分析。然后通過共注射此反應(yīng)混合物和[F-19]非放射性標(biāo)準(zhǔn)物來確認(rèn)產(chǎn)物峰。額外要點(diǎn)i)溶劑可以是DMF、DMSO、MeCN、DMA、DMAA等，優(yōu)選DMSO。溶劑也可以是上述溶劑的混合物。ii)溫度范圍可以是RT-160℃，但是優(yōu)選范圍為50-90℃。實(shí)施例A.放射合成3-[18F]氟-N-芐基-2-(4-甲基苯基氨磺?；?-丙酰胺11aa-18F用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix222(5mg)、碳酸鉀(1mg)的溶液將[18F]氟化物從QMALight短柱(Waters)上洗脫至Reactivial(10ml)中。通過在真空下，氮?dú)饬髦?，?10℃加熱10min除去溶劑。加入無水MeCN(1ml)并如前蒸發(fā)。再次重復(fù)此步驟得到干燥的Kryptofix222/K2CO3復(fù)合物(2.34GBq)。加入無水DMSO(200μl)中的N-芐基-1-甲苯磺?；贡?2-甲酰胺10aa(2mg)的溶液。在70℃加熱15min后，將反應(yīng)冷卻至室溫，然后用MeCN(1ml)稀釋。用分析HPLC(ColumnNucleosilC18，250×4mm，1ml/min，溶劑AH2O，溶劑BMeCN，梯度10-40％B，在15min內(nèi))分析此粗制的反應(yīng)混合物，合并的收率(incorporationyield)為95％。通過在同一柱上與F-19非放射性標(biāo)準(zhǔn)物共注射來確認(rèn)此F-18標(biāo)記產(chǎn)物。實(shí)施例B.放射合成3-[18F]氟-N-芐基-2-(2，4，6-三異丙基苯基氨磺?；?-丙酰胺11ab-18F用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix222(5mg)、碳酸鉀(1mg)的溶液將[18F]氟化物從QMALight短柱(Waters)上洗脫至Reactivial(10ml)中。通過在真空下，氮?dú)饬髦?，?10℃加熱10min除去溶劑。加入無水MeCN(1ml)并如前蒸發(fā)。再次重復(fù)此步驟以得到干燥的Kryptofix222/K2CO3復(fù)合物(5.9GBq)。加入無水DMSO(200μl)中的N-芐基-1-(2，4，6-三異丙基-苯基-磺?；?-吖丙啶-2-甲酰胺10ab(2mg)的溶液。在60℃加熱15min后，將反應(yīng)冷卻至室溫并用MeCN(1ml)稀釋。用分析HPLC(ColumnNucleosilC18，250×4mm，1ml/min，溶劑AH2O，溶劑BMeCN，梯度40-95％B，在20min內(nèi))分析此粗制的反應(yīng)混合物，合并的收率為97％。通過在同一柱上共注射F-19非放射性標(biāo)準(zhǔn)物來確認(rèn)此F-18標(biāo)記產(chǎn)物。實(shí)施例C.放射合成3-[18F]氟-N-芐基-2-(3，4-二甲氧基苯基氨磺酰基)-丙酰胺11ac-18F用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix222(5mg)、碳酸鉀(1mg)的溶液將[18F]氟化物從QMALight短柱(Waters)上洗脫至Reactivial(10ml)中。通過在真空下，氮?dú)饬髦校?00℃加熱10min除去溶劑。加入無水MeCN(1ml)，然后如前蒸發(fā)。再次重復(fù)此步驟得到干燥的Kryptofix222/K2CO3復(fù)合物(9.9GBq)。加入無水DMSO(200μl)中的N-芐基-1-(3，4-二甲氧基-苯基-磺?；?-吖丙啶-2-甲酰胺10ac(2mg)的溶液。在70℃加熱15min后，將反應(yīng)冷卻至室溫，然后用MeCN(1ml)稀釋。用分析HPLC(ColumnNucleosilC18，250×4mm，1ml/min，溶劑AH2O，溶劑BMeCN，梯度10-60％B，在15min內(nèi))分析此粗制的反應(yīng)混合物，合并的收率為97％。通過在同一柱上共注射F-19非放射性標(biāo)準(zhǔn)物來確認(rèn)此F-18標(biāo)記產(chǎn)物。實(shí)施例D.放射合成N-芐基-4-[3-[18F]氟-4-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；被?-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酰胺35aa-18F用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix222(5mg)、碳酸鉀(1mg)的溶液將[18F]氟化物(5GBq)從QMALight短柱(Waters)上洗脫至Reactivial(10ml)中。通過在真空下，氮?dú)饬髦?，?10℃加熱10min除去溶劑。加入無水MeCN(1ml)，然后如前蒸發(fā)。再次重復(fù)此步驟得到干燥的Kryptofix222/K2CO3復(fù)合物。加入無水DMSO(200μl)中的N-芐基-4-氧代-4-[6-(2，4，6-三異丙基-苯磺酰基)-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丁酰胺30aa(2mg，3.7μmol)的0.0185M溶液。在90℃加熱15min后，將反應(yīng)冷卻至室溫，然后用MeCN(1ml)稀釋。用分析HPLC(ColumnLichrosorbRP18，250×4mm，1ml/min，溶劑AH2O，溶劑BMeCN，梯度40-95％B，在30min內(nèi))分析此粗制的反應(yīng)混合物，合并的收率為96％。通過在同一柱上與F-19非放射性標(biāo)準(zhǔn)物共注射來確認(rèn)此F-18標(biāo)記產(chǎn)物。實(shí)施例E.放射合成3-氟-2-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；被?-丙-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺32aba-18F用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix222(5mg)、碳酸鉀(1mg)的溶液將[18F]氟化物(1.78GBq)從QMALight短柱(Waters)上洗脫至Reactivial(10ml)中。通過在真空下，氮?dú)饬髦?，?10℃加熱10min除去溶劑。加入無水MeCN(1ml)并如前蒸發(fā)。再次重復(fù)此步驟得到干燥的Kryptofix222/K2CO3復(fù)合物。加入在無水DMSO(200μl)中1-(2，4，6-三異丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺8aba(2mg)的0.0127M溶液。在60℃加熱15min后，將反應(yīng)冷卻至室溫并用MeCN(1ml)稀釋。用分析HPLC(ColumnLichrosorbRP18，250×4mm，1ml/min，溶劑AH2O，溶劑BMeCN，梯度15-95％B，在20min內(nèi))分析此粗制的反應(yīng)混合物，合并的率為49％。通過在同一柱上與F-19非放射性標(biāo)準(zhǔn)物共注射來確認(rèn)此F-18標(biāo)記產(chǎn)物。實(shí)施例F.放射合成3-氟-N-[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲?；?-甲基]-2-(甲苯-4-磺?；被?-丙酰胺32abb-18F用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix222(5.5mg)、碳酸銫(2.5mg)的溶液將[18F]氟化物(4.9GBq)從QMALight短柱(Waters)上洗脫至Reactivial(5ml)中。通過在真空下，氮?dú)饬髦校?10℃加熱10min除去溶劑。加入無水MeCN(1ml)并如前蒸發(fā)。再次重復(fù)此步驟得到干燥的Kryptofix222/Cs2CO3復(fù)合物(2.34GBq)。加入無水DMSO(200μl)中的1-(2，4，6-三異丙基-苯磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫呋喃-2-基]-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲?；?-甲基]-酰胺8abb(2mg)的0.011M溶液。在90℃加熱20min后，將反應(yīng)冷卻至室溫并用MeCN(1ml)稀釋。用分析HPLC(ColumnLichrosphere100RP18e，5μm，1ml/min，溶劑AH2O，溶劑BMeCN，梯度5-95％在10min內(nèi)+iso95％10min)分析此粗制的反應(yīng)混合物，合并的收率為87％。經(jīng)二氧化硅短柱(Macherey-Nagel)純化此F-18標(biāo)記產(chǎn)物，然后用另外1mlMeCN清洗。通過向純化的化合物加入1MHCl溶液(0.5ml)，然后在環(huán)境溫度下反應(yīng)5min來完成脫保護(hù)步驟。用分析HPLC再注射一次，隨后與F-19非放射性標(biāo)準(zhǔn)物共注射來確認(rèn)最終完全脫保護(hù)的F-18標(biāo)記產(chǎn)物87％放射化學(xué)純度。實(shí)施例G.放射合成3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基甲基)-四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮4-[3-氟-4-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；被?-吡咯烷-1-基]-4-氧代-丁酰胺35ac-18F用在水(500μl)和MeCN(1ml)中的Kryptofix222(5mg)、碳酸鉀(1mg)的溶液將[18F]氟化物(6.94GBq)從QMALight短柱(Waters)上洗脫至Reactivial(5ml)中。通過在真空下，氮?dú)饬髦校?10℃加熱10min除去溶劑。加入無水MeCN(1ml)并如前蒸發(fā)。再次重復(fù)此步驟得到干燥的Kryptofix222/K2CO3復(fù)合物。加入無水DMSO(200μl)中的4-氧代-4-[6-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-3，6-二氮雜-雙環(huán)[3.1.0]己-3-基]-丁酸3-(3-氨基-丙基)-1-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己基氧基-甲基)-四氫呋喃-2-基]-5-甲基-1H-嘧啶-2，4-二酮30ac(2mg)的0.0104M溶液。在90℃加熱15min后，將反應(yīng)冷卻至室溫并用MeCN(1ml)稀釋。用分析HPLC(ColumnLichrosphere100RP18e，5μm，1ml/min，溶劑AH2O，溶劑BMeCN，梯度5-95％，在10min內(nèi)+iso95％10min)分析此粗制的反應(yīng)混合物，合并的收率為83％。用二氧化硅短柱(Macherey-Nagel)純化此F-18標(biāo)記產(chǎn)物，然后用另外的1mlMeCN洗脫。通過向純化的化合物加入1MHCl溶液(0.5ml)，然后在環(huán)境溫度下反應(yīng)5min來完成脫保護(hù)步驟。用分析HPLC再注射一次，隨后與F-19非放射性標(biāo)準(zhǔn)物共注射來確認(rèn)最終完全脫保護(hù)的F-18標(biāo)記產(chǎn)物100％放射化學(xué)純。反應(yīng)混合物與非放射性標(biāo)準(zhǔn)物共注射的HPLC色譜圖參見圖1。β-氟代胺的水解穩(wěn)定性在中性和堿性條件下，β-氟代氨基酸衍生物11ab-18F具有相當(dāng)穩(wěn)定性(圖2)。β-氟代胺的血漿穩(wěn)定性將675μlEtOH加入反應(yīng)小瓶中，然后在不同時(shí)間段內(nèi)溫育5等分的70μl血漿溶液。11ac-18F與人類血漿在溶液中穩(wěn)定(圖3)。35aa-18F與人類血漿在溶液中穩(wěn)定(圖4)。體外結(jié)合親和力用125I-[Tyr4]-鈴蟾肽(PerkinElmer；比活81.4TBq/mmol)作為GRPR-特異性放射配體，通過競(jìng)爭(zhēng)受體結(jié)合實(shí)驗(yàn)評(píng)價(jià)鈴蟾肽類似物對(duì)人類鈴蟾肽2受體(GRPR)的體外結(jié)合親和力和特異性。該測(cè)定根據(jù)閃爍親近測(cè)定法(SPA)技術(shù)(J.W.Carpenteretal.，Meth.Mol.Biol.，2002；19031-49)，用含有GRPR的細(xì)胞膜(PerkinElmer)和小麥胚凝集素(WGA)-涂覆的PVT珠(AmershamBioscience)進(jìn)行。簡(jiǎn)言之，將含有GRPR的膜和WGA-PVT珠混入測(cè)定緩沖液(50mMTris/HClpH7.2，5mMMgCl2，1mMEGTA，完全蛋白酶抑制劑(RocheDiagnosticsGmbH)和0.3％PEI)以得到終濃度約100μg/ml蛋白質(zhì)和40mg/mlPVT-SPA珠。在測(cè)定緩沖液中將125I-[Tyr4]-鈴蟾肽配體稀釋至0.5nM。將測(cè)試樣品溶于DMSO得到1mM儲(chǔ)備溶液。之后，在測(cè)定緩沖液中將它們稀釋至8pM-1.5μM。然后如下進(jìn)行測(cè)定首先，將待測(cè)結(jié)合的10μl的化合物溶液置于白色的384孔板(Optiplate-384，Perkin-Elmer)中。接著，加入20μlGRPR/WGA-PVT珠混合物和20μl的配體溶液。室溫下溫育90分鐘后，加入另外的50μl測(cè)定緩沖液，封板，然后室溫下在520xg離心10min。以每孔1min積分時(shí)間在TopCount(PerkinElmer)中測(cè)量信號(hào)。用GraFit數(shù)據(jù)分析軟件(ErithacusSoftwareLtd.)通過非線性回歸計(jì)算IC50。此外，根據(jù)測(cè)試化合物的IC50和KD以及配體125I-[Tyr4]-鈴蟾肽的濃度計(jì)算KI。用四份樣品進(jìn)行測(cè)試。H-Y-E的合成固相肽合成(SPPS)涉及將氨基酸殘基逐步地加到與不溶性的載體或基質(zhì)(如聚苯乙烯)相連的增長(zhǎng)的肽鏈上。將肽的C-末端殘基(其氨基基團(tuán)被N-保護(hù)劑，芴甲氧羰基(FMOC)基團(tuán)保護(hù))首先固定在可商購(gòu)的載體(如，Rink酰胺樹脂)上。用適當(dāng)?shù)拿摫Ｗo(hù)劑(例如用于FMOC的哌啶)脫去氨基保護(hù)基，然后加入下個(gè)氨基酸殘基(以N-保護(hù)形式)以及偶聯(lián)劑例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、二異丙基環(huán)己基碳二亞胺(DCCI)、羥基苯并三唑(HOBt)。肽鍵形成后，從載體上洗去試劑。加入最后的殘基(Y)后，與固體載體相連的肽準(zhǔn)備就緒與RG--L1--B1-OH偶聯(lián)。序列表<110>拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司<120>經(jīng)吖丙啶氟化進(jìn)行的放射性標(biāo)記<130>53434AWO<140><141><160>11<170>PatentInversion3.1<210>1<211>7<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(6)SeqID1Gly(5)isN-methylatedandStabetweenHis(6)andLeu(7)；Seq2His(6)ismethylatedandStabetweenHis(6)andLeu(7)；Seq3Gly(5)isN-methylated，His(6)ismethylatedandStabetweenHis(6)andLeu(7)；Seq4His(6)ismethylatedandStabetweenHis(6)andLeu(7)；Seq8His(6)ismethylatedand4-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andLeu(7)；Seq174-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andLeu(7)；Seq32Gly(5)isN-methylated，His(6)ismethylatedand4-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andLeu(7)；Seq49His(6)isN-methylated+3methylsand4-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andLeu(7)；Seq50His(6)isN-methylatedand4-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andLeu(7)；Seq51Gly(5)isN-methylatedandAHMHXAbetweenHis(6)andLeu(7)；Seq82His(6)ismethylated，andFA4-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andLeu(7)；Seq90His(6)ismethylated，and4-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andLeu(7)；Seq914-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andLeu(7)；Seq101His(6)ismethylated，and4-Am-5-MeHpA-4-amino-5-methylheptanoicacid-betweenHis(6)andLeu(7)；<223><400>1GlnTrpAlaValGlyHisLeu15<210>2<211>6<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(6)Seq7Gly(5)isN-methylated，His(6)ismethylated，Sta-CpaafterHis(6)；Seq23Gly(5)isN-methylated，His(6)ismethylatedand4-Am，5-MeHpA-CpaafterHis(6)；Seq27Gly(5)isN-methylatedandFA02010-CpaafterHis(6)；Seq34Trp(2)isDTrp，4-Am，5-MeHXA-CpaafterHis(6)；Seq35Gly(5)isN-methylated，His(6)ismethylatedandSta-CpaafterHis(6)；Seq49His(6)isN-methylated+3methylsand4-Am，5-MeHpA-CpaafterHis(6)；Seq72Gly(5)isN-methylated，and4-Am，5-MeHpA-CpaafterHis(6)；Seq73Gly(5)isN-methylated，andSta-CpaafterHis(6)；Seq102Gly(5)isN-methylated，His(6)ismethylated，and4-Am-5MeHpA-4-amino-5-methylheptanoicacid-CpaafterHis(6)；<223><400>2GlnTrpAlaValGlyHis15<210>3<211>8<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(7)Seq42His(6)ismethylatedandSta-CpaafterHis(6)；<223><400>3GlnTrpAlaValGlyAlaHisAla15<210>4<211>7<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(7)Seq53Ala(5)isβAla，His(6)isN-methylated，CpaafterPhe(7)；Seq59Ala(5)isβAla，His(6)ismethylated，andThaafterPhe(7)；Seq60Ala(5)isβAla，His(6)ismethylated，andNleafterPhe(7)；Seq64Ala(5)isβAla，His(6)ismethylated，andCpaafterPhe(7)；<223><400>4GlnTrpAlaValAlaHisPhe15<210>5<211>8<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(8)Seq54Ala(5)isβAla，andHis(6)isN-methylated；Seq55Ala(5)isβAla，andHis(6)isDHis；Seq65Ala(5)isβAla，andVal(4)isN-methylated；Seq66Ala(5)isβAla，Phe(7)isN-methylated；Seq67Trp(2)isDTrp，andAla(5)isβAla；Seq68Ala(3)isDAla，andAla(5)isβAla；Seq69Val(4)isDVal，andAla(5)isβAla；Seq70Ala(5)isDAla，andPhe(7)isDPhe；<223><400>5GlnTrpAlaValAlaHisPheLeu15<210>6<211>8<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(8)Seq56Ala(5)isβAla，andLeu(7)isβhLeu；Seq71<223><400>6GlnTrpAlaValAlaHisLeuLeu15<210>7<211>8<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(8)Seq57Ala(5)isβAla，andILe(7)isβhIle；<223><400>7GlnTrpAlaValAlaHisIleLeu15<210>8<211>8<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(8)Seq58Ala(5)isβAla，andLeu(7)isβhleu，andGly(8)istbuGly；<223><400>8GlnTrpAlaValAlaHisLeuGly15<210>9<211>8<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(8)Seq61Ala(5)isβAla，His(6)isN-methylated，andGly(8)istbuGly<223><400>9GlnTrpAlaValAlaHisPheGly15<210>10<211>8<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(6)..(8)Seq71Ala(5)isβAla，Ile(7)isβhIle，andGly(8)istbuGly；<223><400>10GlnTrpAlaValAlaHisIleGly15<210>11<211>6<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(4)..(6)Seq77His(5)ismethylated，StabetweenHis(5)andLeu(6)；<223><400>11GlnTrpAlaValHisLeu15<210>12<211>7<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(7)Seq28Gly(5)isN-methylated，4-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andGly(7)，andGly(7)is-tbuGly；Seq30Gly(5)isN-methylated，His(6)ismethylated，StabetweenHis(6)andGly(7)andGly(7)is-tbuGly；Seq33Trp(2)isDTrp，4-Am，5-MeHpAbetweenHis(6)andGly(7)andGly(7)is-tbuGly；Seq43His(6)ismethylated，StabetweenHis(6)andGly(7)，andGly(7)is-tbuGly；<223><400>12GlnTrpAlaValGlyHisGly15<210>13<211>7<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(7)SEQ36Trp(2)isDTrp，StabetweenHis(6)andAla(7)andAla(7)istbuAla；Seq74Gly(5)isN-methylated，StaafterHis(6)，andAla(7)istbuAla；Seq75Gly(5)isN-methylated，4-Am，5-MeHpAafterHis(6)，andAla(7)istbuAla；<223><400>13GlnTrpAlaValGlyHisAla15<210>14<211>6<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(6)SEQ52Ala(5)isβAla，His(6)isN-methylated，andTha-CpaafterHis(6)；<223><400>14GlnTrpAlaValAlaHis15<210>15<211>7<212>PRT<213>mammalian<220><221>MISC_FEATURE<222>(5)..(7)Seq62Ala(5)isβAla，His(6)isN-methylated，andThabetweenHis(6)andGly(7)，Gly(7)is-tbuGly；Seq63Ala(5)isβAla，His(6)ismethylated，andThabetweenHis(6)andGly(7)，Gly(7)is-tbuGly；<223><400>15GlnTrpAlaValAlaHisGly1權(quán)利要求1.化合物，其包含為標(biāo)記目的而適當(dāng)活化的吖丙啶環(huán)，其中靶向試劑基團(tuán)直接或經(jīng)適當(dāng)連接基與所述吖丙啶環(huán)或與稠合至所述吖丙啶環(huán)的五元碳環(huán)或雜環(huán)相連。2.權(quán)利要求1的化合物，其具有化學(xué)通式I其中R表示Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺?；?、3，4-二甲氧基-苯基-磺?；?、未取代的苯基-磺?；?、被1-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺?；?、Ns、Cbz、Bz、Bn、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、Tr或?；?；其中R2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、鹵素、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3或C(＝O)(NR3)2，其中R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R1和R4獨(dú)立地選自氫、取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；L表示適用于和所述靶向試劑基團(tuán)偶聯(lián)的連接基；B表示所述靶向試劑基團(tuán)；及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。3.權(quán)利要求2的化合物，其中R是Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺?；?、未取代的苯基-磺?；?、被1-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺?；?、或Ns；其中R2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、Cl、Br、I、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3、C(＝O)N(R3)2；其中R3表示氫或取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，且R1和R4獨(dú)立地選自氫和取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基。4.權(quán)利要求2和3中任一項(xiàng)的化合物，其中R是2，4，6-三異丙基-苯基-磺?；?、3，4-二甲氧基-苯基-磺?；?、未取代的苯基-磺酰基或被1-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺?；黄渲蠷2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、或OR3，其中R3表示取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基，且R1和R4表示氫。5.權(quán)利要求1的化合物，其具有化學(xué)通式II其中R1和R4獨(dú)立地選自氫、取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；L表示連接基，所述連接基適于和所述靶向試劑基團(tuán)偶聯(lián)并適于所述吖丙啶環(huán)的適當(dāng)活化；B表示所述靶向試劑基團(tuán)；及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。6.權(quán)利要求5的化合物，其中R1和R4獨(dú)立地選自氫和取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基。7.權(quán)利要求1的化合物，其具有化學(xué)通式III其中R表示Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺?；?、3，4-二甲氧基-苯基-磺酰基、未取代的苯基-磺?；⒈?-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺?；?、Ns、Cbz、Bz、Bn、Boc、Fmoc、甲氧羰基、乙氧羰基、烯丙氧羰基、Tr或?；?；其中R2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、Cl、Br、I、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3或C(＝O)(NR3)2；其中R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、芳基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基；R1和R4獨(dú)立地選自氫、取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基和雜芳烷基；X表示被氫取代的N或C；L表示適于和所述靶向試劑基團(tuán)偶聯(lián)的連接基；B表示所述靶向試劑基團(tuán)；及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。8.權(quán)利要求7的化合物，其中R是Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺?；?、未取代的苯基-磺酰基、被1-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺酰基、或Ns；其中R2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、OH、OR3、NH2、NHR3、N(R3)2、SH、SR3、Cl、Br、I、NO2、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3、C(＝O)N(R3)2；其中R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基或芳基；R1和R4獨(dú)立地選自氫和取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基；X表示被氫取代的N或C。9.權(quán)利要求7和8中任一項(xiàng)的化合物，其中R為Ts、2，4，6-三異丙基-苯基-磺酰基、3，4-二甲氧基-苯基-磺?；?、未取代的苯基-磺酰基或被1-5個(gè)R2基團(tuán)取代的苯基-磺?；黄渲蠷2表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、OR3、SR3、Cl、Br、I、C(＝O)R3、C(＝O)OR3、C(＝O)NHR3或C(＝O)(NR3)2，其中R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基或芳基；R1和R4獨(dú)立地選自氫和取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基；且X表示N。10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其包括1-(甲苯-4-磺酰基)-吖丙啶-2-羧酸-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺1-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羧酸-Gly-Val-βAla-Phe-Gly-酰胺1-(2，4，6-三異丙基-苯磺?；?-吖丙啶-2-羧酸[(3-{3-[(2R，4S，5R)-4-(1-甲氧基-環(huán)己氧基)-5-(1-甲氧基-環(huán)己氧基甲基)-四氫-呋喃-2-基]-5-甲基-2，6-二氧代-3，6-二氫-2H-嘧啶-1-基}-丙基氨基甲酰基)-甲基]-酰胺。11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的化合物，其中所述連接基-L-選自取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、烯基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、取代的芳基、取代的雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、亞烷基氧基、芳基氧基、芳烷氧基、-C(＝O)-、-C(＝O)O-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)-和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)-、-SO2-、-SO2NR3-、-NR3SO2-、-NR3C(＝O)O-、-NR3C(＝O)NR3-、-NR3-、-NH-NH-、-NH-O-、-(CH2)n-C(＝O)-NR3-CH2-C(＝O)-、-SO2-(未取代或取代的芳基)-(CH2)n-C(＝O)-、其中n是1-3，-A-表示-S-或-NR3-，其中R3表示氫、取代或未取代的直鏈或支鏈C1-C6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、芳烷基或雜芳烷基。12.權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的化合物，其中-L-選自直鏈和支鏈C1-C6亞烷基、-(取代和未取代的直鏈和支鏈C1-C6亞烷基)-C(＝O)-、-C(＝O)-、-C(＝O)NH-、-C(＝O)N-(CH2)n-C(＝O)-和-C(＝O)-(CH2)n-C(＝O)，其中n＝1-3。13.權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的化合物，其中所述靶向試劑基團(tuán)B包含選自肽、肽模擬物、小分子和寡核苷酸的生物分子。14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的化合物，其中所述靶向試劑B包含選自包含2-100個(gè)氨基酸的肽的生物分子。15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物的制備方法，其通過將適當(dāng)?shù)那绑w分子與所述靶向試劑或其前體反應(yīng)來進(jìn)行。16.氟化化合物及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥，所述氟化化合物可由權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物的吖丙啶環(huán)經(jīng)開環(huán)氟化反應(yīng)獲得。17.氟化化合物，其具有化學(xué)通式I-F-A和I-F-B中任一個(gè)其中R、R1、R4、L和B具有如在權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)中所給出的含義且F是氟同位素，及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。18.氟化化合物，其具有化學(xué)通式II-F-A和II-F-B中任一個(gè)其中R、R1、R4、L和B具有如在權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)中所給出的含義且F是氟同位素，及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。19.氟化化合物，其具有化學(xué)通式III-F-A和III-F-B中任一個(gè)其中R、R1、R4、L和B具有如在權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)中所給出的含義且F是氟同位素，及其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物和前藥。20.權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的氟化化合物，其中所述氟同位素是放射性或非放射性同位素，更優(yōu)選18F或19F。21.權(quán)利要求16-20中任一項(xiàng)的氟化化合物，其中所述放射性氟同位素是18F。22.權(quán)利要求16-22中任一項(xiàng)的氟化化合物的制備方法，其通過在適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)條件下，將權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物與適當(dāng)?shù)姆瘎┓磻?yīng)來進(jìn)行。23.權(quán)利要求22的方法，其中所述氟化劑是K18F、H18F、KH18F2或18F的四烷基銨鹽。24.權(quán)利要求22和23中任一項(xiàng)的方法，其中所述氟化劑是K18F。25.權(quán)利要求22-24中任一項(xiàng)的方法，其中將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至100℃或低于100℃。26.權(quán)利要求22-25中任一項(xiàng)的方法，其中將反應(yīng)溫度調(diào)節(jié)至80℃或低于80℃。27.權(quán)利要求22-26中任一項(xiàng)的方法，其中使用選自DMF、DMSO、MeCN、DMA、DMAA和它們的混合物的溶劑。28.權(quán)利要求2-27中任一項(xiàng)的方法，其中使用溶劑DMSO。29.組合物，其包含權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥，或者權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)的氟化化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或輔劑。30.試劑盒，其包含小瓶，所述小瓶包含預(yù)定量的權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥，以及藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑、賦形劑或用于制備權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)的化合物的輔劑。31.試劑盒，其包含權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)的氟化化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥中的任一種，或者權(quán)利要求30的包含前述物質(zhì)的組合物，例如粉末形式的組合物，以及容器，所述容器含有用于制備用于向動(dòng)物，包括人類給藥的所述氟化化合物或組合物的溶液的適當(dāng)溶劑。32.權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)的氟化化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥或者權(quán)利要求30的組合物或者權(quán)利要求31和32中任一項(xiàng)的試劑盒在制備藥物中的用途。33.權(quán)利要求16-21中任一項(xiàng)的氟化化合物或其無機(jī)酸或有機(jī)酸的藥學(xué)可接受的鹽、其水合物、復(fù)合物、酯、酰胺、溶劑合物或前藥或者權(quán)利要求29的組合物或者權(quán)利要求30和31中任一項(xiàng)的試劑盒在制備診斷成像試劑中的用途。34.權(quán)利要求33的用途，其中所述診斷成像試劑用于正電子發(fā)射斷層攝影術(shù)。35.權(quán)利要求33和34中任一項(xiàng)的用途，用于腫瘤成像、炎性疾病和/或神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病的多發(fā)性硬化的成像、或血管發(fā)生相關(guān)疾病如實(shí)體瘤的生長(zhǎng)和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的成像。全文摘要本發(fā)明涉及適于或已經(jīng)用18F放射性標(biāo)記的新化合物、制備這樣的化合物的方法以及這樣的化合物在診斷成像中的用途。文檔編號(hào)C07D207/14GK101578262SQ200780049545公開日2009年11月11日申請(qǐng)日期2007年9月7日優(yōu)先權(quán)日2007年1月9日發(fā)明者A·斯里尼瓦桑,T·布倫比,T·施特爾菲爾德,K·格雷厄姆,U·勒恩,J·貝科,穆林靜申請(qǐng)人:拜耳先靈醫(yī)藥股份有限公司