專利名稱：N-甲基色胺鈣五水合物(dcp)和基于它的治療方法
iV-甲基色胺鈣五水合物(DCP)和基于它的治療方法
相關申請本申請要求2006年10月30日遞交的美國臨時申請第 60/863547號的優(yōu)先權，其通過參照全部結合到本文中。
發(fā)明概述—個實施方案提供了 iV-曱基色胺4丐(dipterinyl calcium)五水 合物(DCP)和基于它的治療方法。另 一個實施方案提供了化合物W-曱 基色胺鈣五水合物(DCP)或其類似物或者多晶型。另一個實施方案提 供了合成iV-甲基色胺鈣五水合物(DCP)的方法，其包括將蝶呤溶解于 NaOH水溶液中，伴隨在約11的pH下進行攪拌，向溶液中加入 CaCl2.2H20，繼續(xù)攪拌約1天并收集為DCP的沉淀。 一個實施方案提 供了調(diào)節(jié)色氨酸產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個 實施方案提供了調(diào)節(jié)色氨酸產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的 DCP懸浮液。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)色氨酸降解的方法，其包括 給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)色氨酸降解的方 法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案提供了調(diào) 節(jié)新蝶呤產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方 案提供了調(diào)節(jié)新蝶呤產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮 液。再一個實施方案提供了調(diào)節(jié)IFN-Y產(chǎn)生的方法，其包括給 予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)IFN-Y產(chǎn)生的方法， 其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。 一個實施方案提供了調(diào)節(jié)酶 IDO活性的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提 供了調(diào)節(jié)酶IDO活性的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
5一個實施方案^是供了調(diào)節(jié)氧化劑產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)氧化劑產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。再一個實施方案提供了調(diào)節(jié)自由基產(chǎn)生的
方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)自由基產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液?！獋€實施方案提供了調(diào)節(jié)活性氧物質(zhì)(ROS)釋放的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)活性氧物質(zhì)(ROS)釋放的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)釋放促炎轉錄因子NF-KB的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)釋放促炎轉錄因子NF-KB的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)細胞因子、趨化因子、粘附分子、生長因子、酶和/或免疫受體的下游基因表達的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)細胞因子、趨化因子、粘附分子、生長因子、酶和/或免疫受體的下游基因表達的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案提供了在患者中減少炎性活性的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了在患者中減少炎性活性的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。再一個實施方案提供了減少或抑制酶IDO表達的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了減少或抑制酶IDO表達的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。 一個實施方案提供了調(diào)節(jié)人T-細胞應答的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)人T-細胞應答的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液?！獋€實施方案提供了減少或抑制同種異基因免疫耐受的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了減少或抑制同種異基因免疫耐受的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)人實體腫瘤的免疫抗性的方法，其包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)人實體腫瘤的
6免疫抗性的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施
方案提供了調(diào)節(jié)抗增殖活性的方法，其包括給予患者有效量的DCP。
另一個實施方案提供了調(diào)節(jié)抗增殖活性的方法，其包括給予患者有效
量的DCP懸浮液?！獋€實施方案提供了式(I)的化合物
M,)x(H20)y
其中
M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S產(chǎn)和Sm2+的二價金屬離子；
x為1-8的整lt;和
y為1-8的整數(shù)。另一個實施方案提供了在動物中抑制腫瘤細胞的方法，其包括給予治療有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)"H20)y其中
M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 Si2+和Sm2+的二價金屬離子；
x為1-8的整lt;和
y為1-8的整數(shù)。—個實施方案提供了治療病毒感染的方法，其包括給予治療有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y其中
M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S產(chǎn)和Sm2+的二價金屬離子；x為1-8的整數(shù)；和y為1-8的整數(shù)。另一個實施方案提供了包含藥學上可接受的賦形劑和式(1)化合物的藥用組合物M(蝶呤)x(H20)y其中-.
M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S產(chǎn)和Sm2+的二價金屬離子；
x為1-8的整數(shù)；和
y為1-8的整數(shù)。
通過參照結合于本文在本說明書中提及的所有出版物和專利申請在此通過參照
結合到本文中，其結合的程度好象每一個單獨出版物或?qū)＠暾埍惶貏e地體和獨立地指明通過參照結合到本文中 一樣。
附圖簡述

圖1A和lB(伴隨SEMs):將29只3-4周齡的雌性無胸腺棵(nu/nu)鼠的每只小鼠的右側皮下接種10 x 106 MDA-MB-231癌細胞。當胂瘤達到3-5 mm大小時，將這些小鼠中的25只分為5個治療組，每組5只。4只小鼠指定為對照組。接著，具有外置(outlying)腫瘤或非腫瘤的4只小鼠被排除在外。通過每天一次管飼法口服指定的試驗懸浮液或溶液治療實^^組。對照組未治療。圖2:如通過單晶X-射線衍射測定的DCP的結構。圖3:用DCP治療的棵鼠顯示無顯著的重量損失。圖4:棵鼠的最佳劑量的測定。圖5: DCP與其它形式的蝶呤鈣在治療46天后的比較。
圖6:DCP與其它形式的蝶呤4丐在治療57天后的比較。
圖7:在治療11天后棵鼠的w/MDA-MB-231的治療/對照組(T/C)值。圖8:在治療36天后棵鼠的w/MDA-MB-231的治療/對照組(T/C)值。圖9:在治療47天后棵鼠的w/MDA-MB-231的治療/對照組(T/C)值。
發(fā)明詳述術語為了更易于便于理解本發(fā)明及其實施方案，鑒于各術語的通常用法和在以下術語或隨后描述中提供的其它術語的明確定義，在如在此使用的，術語"包含"、"包括"和"例如"以它們開放、非限定性的含義使用。在本公開中術語"約，，的使用意指"約，，，并且例證性地術語"約，，的使用表明稍微超出所引用數(shù)值的數(shù)值也可以是有效和安全的，并且這樣的劑量也包含在本權利要求書的范圍內(nèi)。"粘合劑，，賦予粘結性并且包括例如海藻酸及其鹽；纖維素衍生物例如羧基甲基纖維素、甲基纖維素(例如Methocd⑧)、羥丙基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素(例如Klucd⑧)、乙基纖維素(例如Ethocel⑧)和微晶纖維素(例如Avicel );微晶葡萄糖、直鏈淀粉、硅酸鎂鋁、多糖酸、膨潤土、明膠、聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚烯吡酮(povidone)、淀粉、預膠化淀粉、黃蓍膠、糊精；糖例如蔗糖(如Dipac⑧)、葡萄糖、右旋糖、糖蜜、甘露醇、山梨醇、木糖醇(如Xylitab⑧)和乳糖；天然或合成樹膠例如阿拉伯膠、黃蓍膠、茄替膠(ghattigum)、 isapol殼的膠漿劑、聚乙烯吡咯烷酮(如Polyvidone CL、 Kollidon CL、 Polyplasdone XL-IO)、落葉松阿拉伯半乳聚糖、Veegum⑧、聚乙二醇、蠟、藻酸鈉等。"載體材料"包括任何在藥物中常用的賦形劑并且應該在基于與活性藥用組分適配和要求的劑型的釋放分布性能的基礎上選擇。例證性的載體材料包括例如粘合劑、懸浮劑、崩解劑、填充劑、表面活性劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、潤滑劑、潤濕劑、稀釋劑等。"藥學上可適配的載體材料"可包括例如阿拉伯膠、明膠、膠態(tài)二氧化硅、甘油磷酸4丐、乳酸鉀、麥芽糖糊精、甘油、硅酸鎂、酪蛋白鈉、大豆卵磷脂、氯化鈉、磷酸三4丐、磷酸二鉀、硬脂酰乳酸鈉、角叉菜膠、單甘油酯、二甘油酯、預膠化淀粉等。參見例如,效親'秀身夢的^^夢與豸減(7 纖/"gtow.' T7ze /SWewce 尸ra"/ce /Vz"廠附aqy人地19版(Easton， Pa.:Mack出版公司，1995; Hoover, John E., #^^"《J^#/#fK^m'"gtow k戶/2am7acew"ca/Sc/ewce5j， Mack出片反7>司，Easton,賓西法尼亞1975;Liberman， H.A.和Lachman, L.編輯,《 ^(P/^,cew".ca/ Dcw，Marcel Decker,紐約，N.Y., 1980;及秀,^/剪#秀參傳迷#^(P/7ar,cewf/ca/ Dosage Fornw朋d _Z>wg Z)eZ/very SyWems),第7版(Lippincott Williams & Wilkins1999)。術語"控釋"包括任何非即釋制劑，包括(但不限于)腸包衣制劑和緩釋、遲釋及脈沖釋放制劑。術語"遲釋"包括任何非即釋制劑，包括(但不限于)薄膜包衣制劑、腸包衣制劑、微嚢化制劑、緩釋制劑和脈沖釋放制劑。"擴散促進劑"和"分散劑"包括控制含水流體通過包衣擴散的材料。例證性的擴散促進劑/分散劑包括例如親水聚合物、電解質(zhì)、Tween 60或80、 PEG等。 一種或多種侵蝕促進劑與一種或多種擴散促進劑的組合也可用于本發(fā)明。"稀釋劑，，增加組合物的體積以便于壓制。這樣的化合物包括例如乳糖、淀粉、甘露醇、山梨醇、右旋糖、微晶纖維素例如Avicel 、磷酸氫鈣、璘酸二鈣二水合物、磷酸三鈣、磷酸鈣、無水乳糖、噴霧干燥乳糖、預膠化淀粉、可壓縮糖例如Di-Pac (Amstar)、甘露醇、羥 丙基曱基纖維素、基于蔗糖的稀釋劑、精制細砂糖、 一元硫酸4丐單水 合物、硫酸鈣二水合物、乳酸鈣三水合物、葡萄糖結合劑、水解谷物 固體、直鏈淀粉、粉狀纖維素、碳酸鉀、甘油、高冷土、甘露醇、氯 化鈉、肌醇、膨潤土等。"填充劑"包括化合物例如乳糖、碳酸鉀、磷酸鉤、磷酸氬 鈣、硫酸4丐、微晶纖維素、纖維素粉、右旋糖、葡萄糖結合劑、右旋 糖肝、淀粉、預膠化淀粉、蔗糖、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、山梨醇、 氯化鈉、聚乙二醇等。
涉及活性藥用組分的量的術語"治療有效量"和"有效量"意指與本 領域已知的理解一致的有效發(fā)揮藥理作用或治療作用而沒有過度的 有害副作用的活性藥用組分的量。"腸包衣"為胃中基本上保持完整，但一旦到達小腸時即溶 解并釋放至少一些藥物的物質(zhì)。通常，腸包衣包含防止在胃的低pH 環(huán)境中釋放但是在稍微較高的pH下， 一般地在4或5的pH下離子化 并因此在小腸充分溶解以在那里逐漸釋放活性藥物的聚合材料。術語"即釋"打算指其中所有或部分活性藥用組分在給藥前 或者給藥后即刻(即在約30分鐘內(nèi))以溶液形式存在的任何制劑。例如， 對于"即釋"制劑，口服給藥導致藥物自組合物立即釋放進入胃液。對
于遲釋制劑，相反情況通常是真實的，藥物自劑型中釋放的速率是藥 物傳遞至靶區(qū)的限速步驟。"潤滑劑"為防止、減小或抑制物質(zhì)的粘附或摩擦的化合物。 例證性的潤滑劑包括例如硬脂酸、氫氧化鈣、滑石粉、硬脂酰富 馬酸鈉、^暖氫^ft合物例如礦物油或氫化4直物油例如氫4t大豆油 (Sterotex )、高級脂肪酸及其堿金屬和堿土金屬鹽，例如鋁、鈣、鎂、 鋅鹽、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油、滑石粉、蠟、Stearowet⑧、硼酸、 苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉、亮氨酸、聚乙二醇或甲氧基聚乙二醇例 如CarbowaxTM、油酸鈉、甘油二十二烷酸酯、聚乙二醇、十二烷基硫
ii酸鎂或十二烷基石克酸鈉；膠態(tài)氧化硅例如SyloidTM、 Carb-O-Sil ;淀 粉例如玉米淀粉、硅油、表面活性劑等。在此做形容詞使用的術語"藥學上可接受的，，意指所修飾 的名詞適用于藥用產(chǎn)品。"增溶劑"包括化合物例如枸櫞酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果 酸、酒石酸、馬來酸、戊二酸、碳酸氫鈉、碳酸鈉等。"穩(wěn)定劑"包括化合物例如任何抗氧化劑、緩沖劑、酸等。"懸浮劑"或"增稠劑"包括化合物例如聚乙烯吡咯烷酮如聚 乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚 乙烯吡咯烷酮K30;聚乙二醇，例如聚乙二醇可具有約300-6000或約 3350-4000或約7000-5400的分子量；羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、 羥丙基曱基纖維素、聚山梨醇酯-80、羥基乙基纖維素、藻酸鈉、樹膠 例如黃蓍樹膠和阿拉伯樹膠、瓜爾膠、黃原膠類包括黃原膠、糖類、
纖維素類例如羧曱基纖維素鈉、曱基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥丙 基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、聚山梨醇酯-80、藻酸鈉、聚乙氧基 化失水山梨醇單月桂酸酯、聚乙氧基化失水山梨醇單月桂酸酯、聚烯 吡酮等。"表面活性劑"包括化合物例如十二烷基硫酸鈉、失水山梨 醇單油酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、聚山梨醇酯類、泊洛 沙姆、膽鹽、甘油單硬脂酸酯、環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷的共聚物例如普 流羅尼克(Pluronicf (BASF)等。如在此使用的，術語"懸浮液"和"溶液"可彼此互換并且通常 意指取代苯并咪唑在含水媒介物中的溶液和/或懸浮液。術語"緩釋"以其通常的含義使用，指在延長的時間期間提 供藥物的逐漸釋放并且有時盡管不必要，可在延長的時間期間導致基 本恒定的藥物血液水平的藥物制劑。如在此^f吏用的術語"治療"或"處理"指與胃腸道病癥有關的 病癥或疾病的任何治療并且包括(但不限于)預防可能易患病癥或疾病
12但是還仍然沒有診斷為患有該病癥或疾病的哺乳動物體內(nèi)存在病癥 或疾病、抑制病癥或疾病例如阻止病癥或疾病的發(fā)展、緩解病癥或疾 病例如？ 1起病癥或疾病的消退，或者減輕由疾病或病癥引起的癥狀例 如纟冬止疾病或病癥的癥^大。有一段時間，蝶呤在生物化學研究領域具有重要意義。在 60年前發(fā)現(xiàn)黃蝶呤抑制小鼠的肉瘤生長(Lewisohn等，iVoc. 五:c; . 所o/. Med (1944) 56, 144-145)。異黃蝶呤也顯示抑制腫瘤生長(Kokolis 等，Z A^wr/orac/ . (1972) 292-95)。國立癌癥研究所(National CancerInstitute)接著試驗了黃蝶呤、異黃蝶呤和蝶呤，但是得到不一 致的結果(藥物評價分部(Drug Evaluation Branch),開發(fā)治療計劃，癌 癥治療部,國立癌癥研究戶斤(Developmental Therapeutics Program, Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute), Bethesda， MD 1957、 1958、 1959、 1960、 1964、 1969、 1971、 1972、 1973、 1974、 1975、 1977。 NSC 41836、 91557、 118090、 11540、 18696、 170929)。 在1996年，Moheno公開了 2:1 (w/w)的黃蝶呤/異黃蝶呤懸浮液在雌 性C3H/HeOuJ小鼠中的強抗腫瘤效力(US 5534514)。Moheno的其它研究證實了選擇免疫活性 (immunocompotent)小鼠品系用于評價蝶呤及相關類似物的抗腫瘤效 力的重要性(Moheno, /"/. J P/wrw. (2004)， 277, 293-300)。在該項研究 中，發(fā)現(xiàn)基于國立癌癥研究所的標準，以l:々鈣:蝶呤摩爾比例存在的 蝶呤釣(稱作CaPterin)的懸浮液對棵鼠異種移植MDA-MB-231人乳腺 具有顯著的抗腫瘤效力和對C3H/HeN-MTV+小鼠的自發(fā)性乳腺腫瘤 具有非常顯著的活性。通過比較CaPterin在4個不同小鼠/腫瘤系統(tǒng)
蝶呤即以上列舉的兩個系統(tǒng)以及具有EMT6異種移植的Balb/c小鼠和具有 MDA-MB-231異種移植的SCID小鼠的抗腫瘤效力推斷CaPterin的免 疫調(diào)節(jié)作用。通過比較在棵鼠或植入MDA-MB-231人癌細胞的SCID 小鼠(嚴重損害的免疫缺陷)測試CaPterin得到的結果顯示在棵鼠具有 顯著的抗肺瘤應答和在SCIDs中沒有應答。該比較支持了 B-細胞與 CaPterin抗肺瘤活性的機制的免疫學相關性，因為棵鼠具有B-細胞能 力而SCID小鼠沒有。該比較也表明沒有來自CaPterin的可測量的直 接癌細胞毒性。對在Balb/c小鼠植入的EMT6腫瘤細胞顯示沒有 CaPterin抗腫瘤效力的結果也提示了與B-細胞有關的抗肺瘤機制，因 為已知由EMT6細胞產(chǎn)生的轉化生長因子卩(TGF-P)引起B(yǎng)-細胞程序 性細胞死亡。這些結果表明CaPterin的抗腫瘤機制與例如由天然殺傷 (NK)細胞、白介素-2介導的抗體依賴性細胞的細胞毒性(ADCC)有關。 CaPterin的免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的進一步研究由Moheno和合作 者實施(Winkler et al, Immunobiology (2006) "7, 779-84)。他們發(fā)現(xiàn) CaPterin能夠在PHA-和Con A-刺激的PBMC中以劑量依賴方式抑制 IDO的活性、色氨酸降解和新蝶呤產(chǎn)生。在PHA-和ConA-刺激的 PBMC中，IFN-Y的產(chǎn)生增加并引起色氨酸降解和新蝶呤產(chǎn)生。加速的 色氨酸降解和高IDO表達水平已經(jīng)與癌癥患者的不良預后相關。在此提供的是7V-曱基色胺鈣五水合物(DCP)，其適合作為 抗腫瘤藥物。TV-曱基色胺釣五水合物(DCP)在兩個劑量上呈現(xiàn)抗肺瘤 劑量應答數(shù)據(jù)。治療有效量的TV-曱基色胺鈣五水合物可作為含水懸浮液給 予。同樣打算作為在藥用組合物中的活性組分給予DCP。因此，在此 提供的是藥用組合物，其包含治療有效量的iV-曱基色胺鈣五水合物和 一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。載體、稀釋劑或 賦形劑在與制劑中其它組分可適配的意義上必須是可接受的并且對 其接受者無害。本發(fā)明的另 一個方面也提供了用于制備藥用制劑的方 法，其包括將,甲基色胺鈣五水合物與 一種或多種藥學上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。適合于口服給藥的藥用制劑可作為分散單位例如膠嚢劑或 片劑、粉劑或顆粒劑、在水或非水液體中的溶液劑或混旋劑、可食用 泡沫劑或whips,或者水包油液體乳劑或油包水液體乳劑呈現(xiàn)。例如，通過細分化合物至合適的細微大小并與類似細分的 藥用載體例如可食用碳水化合物如淀粉或甘露醇混合制備粉劑。也可 存在矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑。通過制備如上描述的粉末混合物并填充所形成的明膠殼制 備膠嚢劑?？稍谔畛洳僮髑跋蚍勰┗旌衔镏屑尤胫鲃┖蜐櫥瑒├?膠態(tài)氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣或固體聚乙二醇。也可加 入崩解劑或助溶劑例如瓊脂-瓊脂、碳酸鈣或碳酸鈉以改善膠嚢攝取時 藥物的有歲丈性。另外，當要求或必要時，也可向混合物中加入合適的粘合 劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑。合適的粘合劑包括淀粉、明膠、天然 糖例如葡萄糖或p-乳糖、玉米甜味劑、天然和合成樹膠例如阿拉伯膠、 黃蓍膠或藻酸鈉、羧甲基纖維素、聚乙二醇、蠟等。用于這些劑型的 潤滑劑包括油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯曱酸鈉、乙酸鈉、氯化 鈉等。崩解劑包括(不限于)淀粉、曱基纖維素、瓊脂、膨潤土、黃原 膠'等。例如通過制備粉末混合物，制?；蝾A壓片，加入潤滑劑和崩解 劑并壓制為片劑制備片劑。通過將化合物與如上描述的稀釋劑或基質(zhì) 和任選地與粘合劑例如羧甲基纖維素、藻酸鹽、明膠或聚乙烯吡咯烷 酮、溶液阻滯劑例如石蠟、吸收加速劑例如季鹽和/或吸收劑例如膨潤 土、高嶺土或磷酸氫釣混合，適當磨碎，制備粉末混合物。通過用粘 合劑例如糖漿、淀粉糊、阿卡(acadia)膠漿或者纖維素衍生物或高分子 材料的溶液潤濕并強制通過篩子可將粉末混合物造粒。作為備選的造 粒方法，可使粉末混合物通過壓片機并且結果是不完美形成的預壓片 破碎為顆粒。通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油可將顆粒 潤滑以防止粘附于片劑形成沖模上。然后將所潤滑的混合物壓制為片劑。本發(fā)明化合物也可與自由流動的惰性載體混合并且不須通過造粒 或預壓片步驟直接壓制為片劑?？商峁┯上x膠密封包衣、糖或高分子 材料包衣和拋光蠟包衣組成的透明或不透明的保護性包衣?？上蜻@些 包衣中加入染料以區(qū)別不同的單位劑量?？梢詥挝粍┬椭苽淇诜黧w例如溶液劑、糖漿劑和酏劑以
使給定的量包含預定量的化合物。通過使化合物溶解于適當矯味的含 水溶液中可制備糖漿劑，而通過使用非毒性醇媒介物制備酏劑。通過 將化合物分散于非毒性媒介物中可配制混旋劑。也可加入增溶劑和乳 化劑例如乙氧基化異硬脂醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐劑、矯味添加 劑例如薄荷油或天然甜味劑或糖精或其它人工甜味劑等。合適時，用于口服給藥的劑量單位制劑可被微囊包封。例 如通過將顆粒物質(zhì)包衣或包埋于聚合物、蠟等中也可制備制劑以延長 或延遲釋放。—個實施方案提供了 iV-曱基色胺鈣五水合物(DCP)或其多 晶型。另一個實施方案為合成W-甲基色胺鈣五水合物(DCP)的方法， 其包括將蝶呤溶解于NaOH水溶液中，伴隨攪拌和在約11的pH下向 溶液中加入CaCl2.2H20，繼續(xù)攪拌約1天并收集為DCP的沉淀。另 一個實施方案為調(diào)節(jié)色氨酸產(chǎn)生的方法，其包括給予患 者有效量的DCP。再一個實施方案為調(diào)節(jié)色氨酸產(chǎn)生的方法，其包括 給予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案為調(diào)節(jié)色氨酸降解的 方法，其包括給予患者有效量的DCP。還一個實施方案為調(diào)節(jié)色氨酸 降解的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液?！獋€實施方案為調(diào)節(jié)新蝶呤產(chǎn)生的方法，其包括給予患者 有效量的DCP。另一個實施方案為調(diào)節(jié)新蝶呤產(chǎn)生的方法，其包括給 予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案為調(diào)節(jié)IFN-y產(chǎn)生的方法，其包括給予患者 有效量的DCP。再一個實施方案為調(diào)節(jié)IFN-Y產(chǎn)生的方法，其包括給 予患者有效量的DCP懸浮液。
16
—個實施方案為調(diào)節(jié)酶IDO活性的方法，其包括給予患者 有效量的DCP。另一個實施方案為調(diào)節(jié)酶IDO活性的方法，其包括 給予患者有效量的DCP懸浮液。—個實施方案為調(diào)節(jié)氧化劑產(chǎn)生的方法，其包括給予患者 有效量的DCP。再一個實施方案為調(diào)節(jié)氧化劑產(chǎn)生的方法，其包括給 予患者有效量的DCP懸浮液?！獋€實施方案為調(diào)節(jié)自由基產(chǎn)生的方法，其包括給予患者 有效量的DCP。另一個實施方案為調(diào)節(jié)自由基產(chǎn)生的方法，其包括給 予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案為調(diào)節(jié)活性氧物質(zhì) (ROS)釋放的方法，其包括給予患者有效量的DCP。再一個實施方案 為調(diào)節(jié)活性氧物質(zhì)(ROS)釋放的方法，其包括給予患者有效量的DCP 懸浮液?！獋€實施方案為調(diào)節(jié)釋》文促炎轉錄因子NF-kb的方法，其 包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案為調(diào)節(jié)釋放促炎轉錄因 子NF-kB的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案為調(diào)節(jié)細胞因子、趨化因子、粘附分子、 生長因子、酶和/或免疫受體的下游基因表達的方法，其包括給予患者 有效量的DCP。另一個實施方案為調(diào)節(jié)細胞因子、趨化因子、粘附分 子、生長因子、酶和/或免疫受體的下游基因表達的方法，其包括給予 患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案為在減少患者炎癥活性的方法，其包括給 予患者有效量的DCP。再一個實施方案為在減少患者的炎癥活性的方 法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。另 一個實施方案為減少或抑制酶IDO表達的方法，其包括 給予患者有效量的DCP。另一個實施方案為減少或抑制酶IDO表達 的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。另一個實施方案為調(diào)節(jié)人T-細胞應答的方法，其包括給予 患者有效量的DCP。另一個實施方案為調(diào)節(jié)人T-細胞應答的方法，其
17包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
另 一個實施方案為減少或抑制同種異基因免疫耐受的方 法，其包括給予患者有效量的DCP。還一個實施方案為減少或抑制同 種異基因免疫耐受的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
另一個實施方案為調(diào)節(jié)人實體腫瘤的免疫抗性的方法，其 包括給予患者有效量的DCP。另一個實施方案為調(diào)節(jié)人實體腫瘤的免 疫抗性的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
另 一個實施方案為調(diào)節(jié)抗增殖活性的方法，其包括給予患 者有效量的DCP。再一個實施方案為調(diào)節(jié)抗增殖活性的方法，其包括 給予患者有效量的DCP懸浮液。
本發(fā)明的另一個方面為式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y,其 中M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、 Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、 Ir2+、 Pt2+、 Si2+和Sm2+的二價金屬離子；x為l-8的整數(shù)；和y為1-8 的整數(shù)。另一個實施方案為在動物抑制腫瘤細胞的方法，其包括給予 治療有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y,其中M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、 Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、 Ir2+、 Pt2+、 S產(chǎn)和 Sm"的二價金屬離子；x為1-8的整數(shù)；和y為1-8的整數(shù)。
另 一個實施方案為治療病毒感染的方法，其包括給予治療 有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y,其中M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、 Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、 Ir2+、 Pt2+、 S產(chǎn)和Sm、 二價金屬離子；x為l-8的整數(shù)；和y為l-8的整數(shù)。
另 一個實施方案為包含藥學上可接受的賦形劑和式(I)化合 物的藥用組合物M(蝶呤X(H20)y，其中M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、 Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、 Ir2+、 Pt2+、 S嚴和Sm2+的二^介金屬離子；x為l-8的整數(shù)；和y為l-8的整數(shù)。 實施例實施例1 -TV-甲基色胺鈣五水合物(DCP)的合成
將純的蝶呤(81.7 mg， 0.5 mmol)溶解于H20 (50 ml)中并伴 隨攪拌下向澄清的溶液(pH 10.93)中加入0.1 NNaOH (6 ml)和CaCl2 2H20 (36.7 mg， 0.25 mmol)。幾分鐘內(nèi)形成黃色沉淀。繼續(xù)攪拌1天， 然后收集沉淀，在真空干燥器中干燥，得到75mg。元素分析與 (C6H4N50)2Ca'5H20 (MW 454.4)—致。計算值 C:31.74 H:4.00 N:30.85實測值 C:31.22 H:3.97 N:29.83.
以下顯示在pH 13測得的蝶呤與(QH4N50)2Ca'5H20的UV光譜消光度的比較蝶呤 223 nm 250 ■357 ■(8700),(21380), (8510)(C6H4N50)2Ca*5H20: 223誰250 ■357 nm(14450), (39810)， (13490)在圖2中顯示如通過單晶x-射線衍射測定的DCP結構。
7V-甲基色胺鈣五水合物(DCP)懸浮液通過將44 mg iV-曱基色胺鈣五水合物在40 ml蒸餾H20中混合制 備U mg/ml懸浮液。通過將132 mgiV-甲基色胺鈣五水合物在40 ml 蒸餾H20中混合制備3.3 mg/ml懸浮液。 實施例2-體內(nèi)實驗
細胞系繁殖和接種MDA-MB-231人乳腺腫瘤細胞系由 SRI International (Menlo Park, CA)供給并且釆用標準體外細胞擴展方 法繁殖。簡短地說，細胞在來自Gibco(登記號11415-064)的用2mML-谷氨酰胺和10。/。胎牛血清(FBS)補充的L-15培養(yǎng)基中生長。細胞在含 有5% C02， 37.5°C和80%濕度的培養(yǎng)箱中培養(yǎng)。細胞用0.25%(w/v)胰 蛋白酶(Trypsin)-0.03。/。(w/v) EDTA溶液收獲。通過標準方法將細胞制備為用于注射的合適濃度。動物被暫時抑制但是沒有麻醉用于肺瘤細 胞的接種。動物被皮下注射胂瘤細胞100-200 Jll體積。
動物護理動物被安放在被批準的微隔離籠中，每4只一個 籠子?；\墊和相關物品在使用前被高壓滅菌。在與試驗動物相同的室 沒有安放其它物種。這些室用100%新鮮空氣很好換氣(每小時多于10 次空氣變換)(無空氣循環(huán))。保持12小時光線/12小時黑暗光周期，除 非當黑暗周期為了適應研究方法將室內(nèi)光線接通時。室溫保持在16-22 。C之間。按照Perry Scientific SOP (標準操作方法)進行動物室和籠的 清潔。動物隨意獲得照射處理的ProLab小鼠飼料。對每只動物可通過 水瓶隨意獲得高壓滅菌和氯化的、城市飲用水。按照Perry Scientific SOP處理動物，其遵照在the USDA Animal Welfare Act (9 CFR,部分 1、 2和3)中概述的規(guī)則和在實驗動物的護理和使用指南(The Guide for Care and Use of Laboratory Animals)(ILAR publication, 1996, National Academy Press)中規(guī)定的條件。在研究開始之前草案由Perry科學機構 的動物的護理禾"吏用委員會(Perry Scientific，s Institutional Animal Care and Use Committee)批準。研究通常按照目前實行中的美國FDA實驗 室步見范實踐，見則(the US FDA Good Laboratory Practice Regulations)(21 CFR，部分58)進行。
在經(jīng)Perry Scientific (圣地亞哥，CA)異種移植 MDA-MB-231人腫瘤的棵鼠評價抗腫瘤效力。29只無胸腺棵鼠每只 向右側皮下注射10 x 106 MDA-MB-231癌細胞。當腫瘤達到3-5 mm 大小時，將小鼠分為5個治療組每組5只和對照組4只小鼠。這些中 具有外置腫瘤或非腫瘤的4只小鼠在治療開始后不久被排除在外每 一只分別來自(1:4 mol:mol)蝶呤鈣組、(1:2 mol:mol)蝶呤鈣組、DCP (69 mg/kg/天)組和對照組。通過每天一次管飼法口服所表示的試-瞼懸浮液 或溶液治療實驗組。對照組未治療。每天給藥，每周7天。動物被抑 制但是沒有麻醉用于口服給藥。腫瘤用測徑規(guī)每周測量兩次并且體重 在腫瘤測量那天每周測量兩次。經(jīng)心臟穿刺術在終止時(在治療70-9820天后)自所有動物收集血液并處理EDTA血漿用于分析。
腫瘤生長大鼠測量通過突出腫瘤的外部測徑規(guī)測量追蹤 每只動物各自的肺瘤生長。采用測徑規(guī)測量最初的肺瘤大小并采用公 式1/2(axb2)計算近似的腫瘤體積，其中b為兩個垂直直徑中的較小 者。
對于每組，比率V/Vo的平均值(SEM)的平均和標準偏差、 相對胂瘤體積(RTV)、作為接種后治療時間的函數(shù)作圖。Vo為第O天 即治療開始時的肺瘤體積。采用基于重復測量ANOVA模型的時程統(tǒng) 計分析(StatView SE + Graphics, v 1.03)。 結果
圖1顯示蝶呤釣(l:4mol:mol形式)、在兩個受試劑量下的 iV-曱基色胺鉤五水合物(DCP)和氯化鈣二水合物全部顯著抑制棵鼠的 MDA-MB-231異種移植生長。這些發(fā)現(xiàn)確定了新的有效形式的蝶呤 鈣、W-甲基色胺鈣五水合物(DCP)。在第4天和7天時對照組的腫瘤 大d 、數(shù)據(jù)由于技術誤差而遺漏。
在該實驗的任何小鼠組中未觀察到如通過體重變化測定的 毒性(參見圖3)。圖1顯示7V-曱基色胺鈣五水合物(DCP)在23 mg/kg/天時比原來的 CaPterin，(l:4moI:mol)蝶呤鉤具有明顯更大的抗腫瘤活性。然而，DCP 在69mg/kg/天時具有可比配的效力。總之，這些發(fā)現(xiàn)意味著對最大抗 腫瘤活性似乎存在最佳的DCP劑量。
結論我們的結果顯示口服TV-曱基色胺鈣五水合物明顯比 (1:4 mol:mol)蝶呤鉤[CaPterin]更大地抑制棵鼠MDA-MB-231異種移 植腫瘤。在棵鼠中的最佳劑量的確定顯示在圖4中。 DCP與其它形式蝶呤《丐的比較顯示在圖5和6中。 與其它常見化療藥物的比較顯示在圖7、 8和9中。 對圖7、 8和9的比較性數(shù)據(jù)得自以下參考文獻紫杉醇Milacic V, Chen D， Ronconi L， Landis-Piwowar KR, Fregona D, Dou QP.一種新的抗癌劑金(ni)二硫代氨基甲酸酯化合物抑制純化的人如乳腺癌細胞培養(yǎng)物和異種皮移植的20S蛋白酶體和26S蛋白酶體(A novel anticancer gold(III) dithiocarbamate compound inhibits the activity of a purified 20S proteasome and 26S proteasome in human breast cancer cell cultures and xenografts). Cancer Res. 2006 Nov 1 ;66(21》10478-86. LaMontagne KR， Butler J, Marshall DJ, Tullai J, Gechtman Z, Hall C, Meshaw A, Farrell FX.重組epoetins不刺激紅細胞生成素受體陽性癌 才莫型中的月中瘤生長(Recombinant epoetins do not stimulate tumor growth in erythropoietin receptor-positive breast carcinoma models). Mol Cancer Ther. 2006 Feb;5(2):347-55.Emi M, Kim R, Tanabe K， Uchida Y, Toge T.抑制乳腺癌細胞的Bcl-2-相關蛋白的輩巴向療法(Targeted therapy against Bcl-2-related proteins in breast cancer cells). Breast Cancer Res. 2005; 7(6):R940-52, Epub 2005 Sep 28.Jones LW, Eves ND， Courneya KS, Chiu BK, Baracos VE, Hanson J， Johnson L， Mackey JR.運動訓練對MDA-MB-231乳腺癌異種皮移植 中多柔比星抗月中瘤效果的影響(Effects of exercise training on antitumor efficacy of doxorubicin in MDA-MB-231 breast cancer xenografts). Clin Cancer Res. 2005 S印15;11(18):6695-8.Yen WC, Lamph WW.選一奪性一見黃醛衍生物X受體激動劑bexarotene (LGD 1069, Targretin)防止和克服晚期乳腺癌的多重抗藥性(The selective retinoid X receptor agonist bexarotene (LGD 1069, Targretin) prevents and overcomes multidrug resistance in advanced breast carcinoma). Mol Cancer Ther. 2005 May;4(5):824畫34. Han GZ, Liu ZJ， Shimoi K, Zhu BT. 2-曱氧雌二醇和孩i管破裂劑在人乳 腺癌中抗癌作用之間的協(xié)助作用(Synergism between the anticancer actions of 2-methoxyestradiol and microtubule-disrupting agents in human breast cancer). Cancer Res. 2005 Jan 15;65(2):387畫93.Liao Y, Zou YY, Xia WY, Hung MC.在正位異種皮移植人乳腺癌中由 非病毒介導的系統(tǒng)傳遞eia基因的增加的紫杉醇細胞毒性和延長的動 物存活率(Enhanced paclitaxel cytotoxicity and prolonged animal survival rate by a nonviral-mediated systemic delivery of EIA gene in orthotopic xenograft human breast cancer). Cancer Gene Ther. 2004 Sep;ll(9):594畫602.Mewani RR, Tang W， Rahman A， Dritschilo A, Ahmad I, Kasid UN， Gokhale PC.多柔比星和紫杉醇與脂質(zhì)體誘捕端介導的raf反義寡核 苦酸聯(lián)合抑制人前列腺、肺和乳腺癌模型的提高的治療效果(Enhanced therapeutic effects of doxorubicin and paclitaxel in combination with liposome-entrapped ends-modified raf antisense oligonucleotide against human prostate, lung and breast tumor models). Int J Oncol. 2004 May;24(5): 1181-8. FTI (法呢基轉移酶抑制劑)Warnberg F， White D， Anderson E, Knox F, Clarke RB， Morris J, Bundred NJ.法呢基轉移酶抑制劑(R115777)對人異種皮移植模型中乳 房原位和對體外和體內(nèi)乳腺癌和卵巢癌的導管癌的作用(Effect of a farnesyl transferase inhibitor (Rl 15777) on ductal carcinoma in situ of the breast in a human xenograft model and on breast and ovarian cancer cell growth in vitro and in vivo). Breast Cancer Res. 2006;8(2):R21. Epub 2006 Apr 12. 多柔比星Emi M, Kim R, Tanabe K, Uchida Y, Toge T.抑制乳腺癌細胞的Bcl-2-相關蛋白的輩巴向療法(Targeted therapy against Bcl-2-related proteins in breast cancer cells). Breast Cancer Res. 2005;7(6):R940-52. Epub 2005 Sep 28.Hoke EM, Maylock CA， Shacter E. Desferal抑制乳腺癌生長且不干擾 多柔比星的抗月中瘤活性(Desferal inhibits breast tumor growth and does not interfere with the tumoricidal activity of doxorubicin). Free Radic Biol Med. 2005 Aug l;39(3):403-l 1. Epub 2005 Apr 12.Yen WC, Lamph WW.選擇性視黃醛衍生物X受體激動劑bexarotene (LGD 1069， Targretin)防止和克服晚期乳腺癌的多重抗藥性(The selective retinoid X receptor agonist bexarotene (LGD 1069, Targretin) prevents and overcomes multidrug resistance in advanced breast carcinoma). Mol Cancer Ther. 2005 May;4(5):824-34. Mewani RR, Tang W, Rahman A, Dritschilo A, Ahmad I, Kasid UN, GokhalePC.多柔比星和紫杉醇與脂質(zhì)體誘捕端介導的raf反義寡核 苷酸聯(lián)合抑制人前列腺、肺和乳腺癌模型的提高的治療效果(Enhanced therapeutic effects of doxorubicin and paclitaxel in combination with liposome-entrapped ends-modified raf antisense oligonucleotide against human prostate, lung and breast tumor models). Int J Oncol, 2004 May;24(5): 1181-8.
Woessner R, An Z, Li X, Hoffman RM, Dix R, Bitonti A.三種途徑與多 柔比星療法的比較游離多柔比星、脂質(zhì)體多柔比星和P-葡糖醛酸糖 苦酶-激活的前藥(HMR 1826) (Comparison of three approaches to doxorubicin therapy: free doxorubicin, liposomal doxorubicin, and beta-glucuronidase匿activated prodrug (HMR 1826)). Anticancer Res. 2000 Jul-Aug;20(4):2289-96. 多西他賽
Emi M, Kim R, Tanabe K， Uchida Y， Toge T.抑制乳腺癌細胞的Bcl-2-相關蛋白的革巴向療法(Targeted therapy against Bcl-2-related proteins in breast cancer cells. Breast Cancer Res. 2005;7(6):R940-52. Epub 2005 S印28.
Sweeney CJ， Mehrotra S, Sadaria MR, Kumar S， Shortle NH， Roman Y, Sheridan C, Campbell RA, Muny DJ, Badve S, Nakshatri H.倍半萜內(nèi)酯 parthenolide與聯(lián)合用藥乳腺癌的異種皮移植模型中減少腫瘤轉移和 改善存活率(The sesquiterpene lactone parthenolide in combination with docetaxd reduces metastasis and improves survival in a xenograft model of breast cancer). Mol Cancer Ther. 2005 Jun;4(6): 1004-12. 順柏Yen WC， Lamph WW.選4奪性—見黃醛書f生物X受體激動劑bexarotene (LGD 1069, Targretin)防止和克服晚期乳腺癌的多重抗藥性(The selective retinoid X receptor agonist bexarotene (LGD 1069， Targretin) prevents and overcomes multidrug resistance in advanced breast carcinoma). Mol Cancer Ther. 2005 May;4(5):824畫34. 表柔比星
Yamamoto D， Tanaka K， Nakai K， Baden T， Inoue K， Yamamoto C， Takemoto H, Kamato K， Hirata H, Morikawa S， Inubushi T, Hioki K. Cycloprodigiosin鹽酸鹽和表柔比星對人乳腺癌細胞產(chǎn)生的協(xié)同作用 (Synergistic effects induced by cycloprodigiosin hydrochloride and epirubicin on human breast cancer cells). Breast Cancer Res Treat. 2002 Mar;72(l): 1-10. 奧培密芬
Taras TL， Wurz GT, DeGregorio MW.奧培密芬(FC-1271a)的體外和體 內(nèi)生物學作用(In vitro and in vivo biologic effects of Ospemifene (FC-1271a) in breast cancer). J Steroid Biochem Mol Biol. 2001 Jun;77(4-5):271-9. 他莫昔芬
Cameron DA, Ritchie AA, Langdon S， Anderson TJ, Miller WR.他莫昔 芬在腫瘤消退前在ZR-75乳腺癌異種皮移植中誘導的細胞凋亡 (Tamoxifen induced apoptosis in ZR-75 breast cancer xenografts antedates tumour regression). Breast Cancer Res Treat. 1997 Sep;45(2):99-107.
Jordan VC, Gottardis MM, Robinson SP， Friedl A.研究"激素-依賴的" 乳&泉癌和子宮內(nèi)月莫癌的免疫在矢乏動物(Immune-deficient animals to study "hormone- dependent" breast and endometrial cancer). J Steroid Biochem. 1989;34(l-6): 169-76. 托瑞米芬
Robinson SP， Parker CJ, Jordan VC.用托瑞米芬作為抗腫瘤藥的臨床 前研究(Preclinical studies with toremifene as an antitumor agent). Breast
25Cancer Res Treat. 19卯Aug; 16 Suppl:S9-17. Review.
Robinson SP, Jordan VC.托瑞米芬對無胸腺小鼠的激素-依賴的、激素
-不依賴的和異質(zhì)乳腺癌生長的抗雌激素作用(Antiestrogenic action of
toremifene on hormone-dependent, -independent, and heterogeneous
breast tumor growth in the athymic mouse). Cancer Res. 1989 Apr l;49(7):
1758-62.
權利要求
1.化合物N-甲基色胺鈣五水合物(DCP)或其類似物或者多晶型。
2. —種合成7V-曱基色胺4丐五水合物(DCP)的方法，其包括將蟲萊呤溶解于NaOH水溶液中，在約11的pH下，邊攪拌邊向該溶液中加入CaCl2.2H20，繼續(xù)攪拌約1天，和收集為DCP的沉淀。
3. —種調(diào)節(jié)色氨酸降解的方法，其包括給予患者有效量的DCP。
4. 一種調(diào)節(jié)色氨酸降解的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
5. —種調(diào)節(jié)新蝶呤產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP。
6. —種調(diào)節(jié)新蝶呤產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
7. —種調(diào)節(jié)IFN-Y產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP。
8. —種調(diào)節(jié)IFN-Y產(chǎn)生的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
9. 一種調(diào)節(jié)酶IDO活性的方法，其包括給予患者有效量的DCP。
10. —種調(diào)節(jié)酶IDO活性的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
11. 一種調(diào)節(jié)人實體腫瘤的免疫抗性的方法，其包括給予患者有效量的DCP。
12. —種調(diào)節(jié)人實體肺瘤的免疫抗性的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
13. —種治療抗增殖性疾病的方法，其包括給予患者有效量的DCP。
14. 一種治療抗增殖性疾病的方法，其包括給予患者有效量的DCP懸浮液。
15. —種式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y其中M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 Si2+和Sm2+的二價金屬離子；x為1-8的整數(shù)；和y為1-8的整數(shù)。
16. —種在動物中抑制腫瘤細胞的方法，其包括給予治療有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y其中M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S產(chǎn)和Sm2+的二價金屬離子；x為l-8的整數(shù)；和y為l-8的整數(shù)。
17. —種治療感染性疾病的方法，其包括給予治療有效量的式(I)的化合物M(蝶呤)x(H20)y其中M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn2+、Sr2+、 Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Ir2+、 Pt2+、 S產(chǎn)和Sm2+的二價金屬離子；x為1-8的整數(shù)；和y為1-8的整數(shù)。
18. —種藥用組合物，其包含藥學上可接受的賦形劑和式(I)化合物<formula>formula see original document page 4</formula>2+M(蝶呤)x(H20)y其中M為選自Ca2+、 Cu2+、 Mg2+、 V2+、 Cr2+、 Mn2+、 Fe2+、 Mo2+、 Zn'Ba2+、 Ra2+、 Ru2+、 Rh2+、 Pd2+、 Cd2+、 Sn2+、 W2+、 Re2+、 Os2+、Pt2+、 S產(chǎn)和Sm"的二價金屬離子；x為l-8的整數(shù)；和y為1-8的整數(shù)。
19. 權利要求13的方法，其中抗增殖性疾病選自乳腺癌、卵巢癌、子宮內(nèi)膜癌、前列腺癌、胃癌、唾液腺癌、胰腺癌、結腸直腸癌、非小細胞肺癌、口腔癌和皮膚鱗狀細胞癌。
20. 權利要求19的方法，其中癌癥為乳腺癌。
21. 權利要求19的方法，該方法除包括給予有效量的DCP外，還給予患者一種或多種療法。
22. 權利要求21的方法，其中一種或多種療法包括外科手術、放射療法、化學療法、干細胞移植的高劑量化學療法、激素療法和單克隆抗體療法中的 一種或多種。
23. 權利要求19的方法，其包括給予患者劑量范圍約600mg/天-4200 mg/天的DCP。
24. 權利要求19的方法:天隱3600 mg/天的DCP。
25. 權利要求19的方法:天-3000 mg/天的DCP。其包括給予患者劑量范圍約1200 mg/其包括給予患者劑量范圍約1800 mg/
全文摘要
本文提供N-甲基色胺鈣五水合物(DCP)和基于它的治療方法。本文還提供化合物N-甲基色胺鈣五水合物(DCP)或其類似物或者多晶型。
文檔編號C07F3/04GK101663308SQ200780048992
公開日2010年3月3日 申請日期2007年10月30日 優(yōu)先權日2006年10月30日
發(fā)明者P·莫赫諾, W·普夫萊德勒 申請人:桑爾克斯藥品公司