專利名稱：：阿利吉侖半富馬酸鹽的晶形的制作方法阿利吉侖半富馬酸鹽的晶形發(fā)明概述本發(fā)明涉及阿利吉侖半富馬酸鹽的新晶形(包括溶劑合物)和包含它們的藥物制劑與它們的制備方法以及所述的晶形或制劑在治療多種疾病和紊亂中的用途和下文詳細提出的有關(guān)的發(fā)明實施方案。發(fā)明背景腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)在調(diào)節(jié)血壓(BP)和容量自體穩(wěn)定中發(fā)揮著重要的作用。響應(yīng)于循環(huán)容量減少和血壓降低，腎臟分泌腎素，腎素裂解底物血管緊張肽原，從而形成無活性的十肽血管緊張素I(AngI)。Angl在肺、腎臟和其它器官中被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)轉(zhuǎn)化形成活性的八肽AngII。AngII與細胞受體相互作用，從而引起血管收縮、腎上腺髓質(zhì)和接頭前神經(jīng)末梢釋放兒茶酚胺類。它還可促進醛固酮分泌和鈉重吸收。此夕卜，AngII還可抑制腎素釋放，由此提供對系統(tǒng)的負反饋。AngII在不同水平(例如血管系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)、腎上腺的皮質(zhì)和ftt)上起作用來增加血管阻力和BP。RAS可以在不同水平上被阻斷。血管緊張素II受體阻斷劑通過抑制AngH與AT^受體之間的相互作用而對RAS起作用。ACE抑制劑阻斷AngI向AngII的轉(zhuǎn)化并加強緩激肽的效力。腎素抑制劑在級聯(lián)中在比ACE抑制劑更早的點處阻斷RAS，并對RAS的成分具有不同的作用。施用腎素抑制劑后，AngI和AngII二者的形成均被阻斷，由此阻止通過ACE和非ACE途徑形成血管緊張素肽。對RAS的這些作用為腎素抑制在高血壓和心血管疾病中的研究提供了藥理學理論^5出，阿利吉侖(SPP100、SPP100A或SPP100B)是有效的選擇性人腎素抑制劑SPP100A(鹽酸鹽)證明了在體外可有效地抑制人腎素(IC50=0.6nM)。在體內(nèi)，在使用嚴重鈉衰竭的狨猴進行的數(shù)項研究中經(jīng)口服或靜脈內(nèi)施用SPP100引起了血漿腎素活性被完全抑制、平均動脈壓持續(xù)降低以及活性腎素和總腎素的血漿濃度顯著增加。在患有輕度至中度高血壓的患者中進行了阿利吉侖和氯沙坦對持續(xù)4周的動態(tài)血壓監(jiān)測的影響的劑量范圍研究。在阿利吉侖75mg至300mg的劑量范圍內(nèi)觀察到了血壓呈劑量依賴性的降低。進行了開放標記的隨機先導研究，該研究在患有NYHAII-IV級心力衰竭且LVEF<35%的患者中比較了阿利吉侖與雷米普利對安全性、耐受性、BNP(腦鈉肽)和RAAS(腎素血管緊張素醛固酮系統(tǒng))激素的影響。在兩組中均未發(fā)現(xiàn)對激素參數(shù)有有害作用。在阿利吉侖和雷米普利組中均觀察到了血管緊張素II水平有降低的趨勢。PRA在阿利吉侖組中被抑制而在雷米普利組中增加，這與腎素和ACE抑制對PRA的不同作用相一致。腎素抑制劑阿利吉侖(INN名稱)在化學上是下式的2(S),4(S)，5(S)，7(S)-N-(3-氨基-2，2-二甲基-3-氧代丙基)-2，7-二(1-甲基乙基)-4-羥基-5-氨基-8-[4-甲氧基-3-(3-甲氧基-丙氧基)苯基卜辛酰胺(1)。該化合物及其制備在EP678503A中被具體公開?；钚猿煞职⒗獊鍪怯坞x堿，其在EP678503A中有具體描述，它具有一個堿性基團、即5位上的氨基。該基團具有的pKa為9.79，因此它可以與酸形成鹽。EP678503人7>開了作為阿利吉侖的特定鹽的鹽酸鹽(實施例137)和半富馬酸鹽(實施例83)。在那里沒有發(fā)現(xiàn)晶形。以片劑或膠嚢劑口服施用藥物物質(zhì)如阿利吉侖具有優(yōu)于胃腸道外施用如i.v.或i.m的某些優(yōu)點。需要用疼痛的可注射制劑進行治療的疾病被認為比可以用口服劑型進行治療的那些病癥更嚴重。但是，使用口服制劑的主要優(yōu)點是其適于自我施用，而胃腸道外制劑在多數(shù)情況下必須由醫(yī)師或輔助醫(yī)務(wù)人員來施用。阿利吉侖半富馬酸鹽4艮難配制。通常，在包含阿利吉侖半富馬酸鹽的蓋侖制劑中，一般需要高量的具有使片劑配制困難的性質(zhì)的藥物物質(zhì)(DS)。藥物物質(zhì)的量可以變化很大，其對片劑的可加工性如粒度分布、堆密度、流動性、潤濕行為、表面積和粘附傾向產(chǎn)生影響。迄今為止已知的阿利吉侖半富馬酸鹽基本上是無定形的。而且，阿利吉侖具有高度吸濕性。這些障礙的聯(lián)合使標準片劑制備過程極其困難。低結(jié)晶性、吸濕性和相對低的穩(wěn)定性(特別是在水分的存在下)使制備過程更復(fù)雜，特別是在分離終產(chǎn)物時。具體而言，由于阿利吉侖半富馬酸鹽具有以上提到的較不希望的性質(zhì)，所以諸如過濾和干燥的過程可以非常長。阿利吉侖半富馬酸鹽還對制粒過程敏感。因此，雖然阿利吉侖已經(jīng)做出了非常重要的貢獻，但是所報道的不希望的性質(zhì)已經(jīng)成為節(jié)約過程成本的障礙。因此，需要有更穩(wěn)定的阿利吉侖形式，這些形式在化學制備過程的最終階段后的干燥、過濾或制粒過程中以及在制備藥物制劑的步驟中甚至更容易處理。已經(jīng)進行了很多無效的嘗試來通過形成鹽去尋找改善的形式，這些形式理想地盡可能是結(jié)晶并且在物理上和化學上是穩(wěn)定的。發(fā)明概述和詳述現(xiàn)在已經(jīng)出人意料地能夠找到阿利吉侖半富馬酸鹽的新晶形，其可在以下描述的相當特定的條件下得到。這些晶形顯示出所需的改善性質(zhì)。在這些結(jié)晶物質(zhì)的優(yōu)點中，可提到的是，由于這些物質(zhì)能夠形成晶形，它們使得高純度的產(chǎn)物成為可能，使物質(zhì)的處理更容易，使批料物質(zhì)具有更好的穩(wěn)定性并由此例如使儲存更容易和儲存時間更長，以及顯示出其它優(yōu)點，例如方便干燥、更好的流動特性、由于結(jié)晶性而具有更高的純度、更好的性質(zhì)確定等。因此，本發(fā)明涉及阿利吉侖半富馬酸鹽的新晶形、它們的制備方法、它們在藥學領(lǐng)域中的用途和包含一種或多種這些晶形和/或在制備所述藥物制劑過程中得到的不同形式的阿利吉侖半富馬酸鹽的藥物制劑以及它們的制備方法和本文提到的任何有關(guān)或其它實施方案。附圖:附圖(它們也是本發(fā)明特定實施方案的公開內(nèi)容的一部分)顯示了下圖(除了在實施例l之前的表中的那些外，括號中還顯示了參數(shù))圖l:變體A的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的Scintag儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；步長0.020°，計數(shù)時間2.400秒，范圍2.00-40.00(度)，恒定掃描速度0.50度/min)圖2:變體B的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的Scintag儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；步長0.020°,計數(shù)時間2.400秒，范圍2.00-40.00(度)，恒定掃描速度0.50^1/min)圖3:無定形阿利吉侖半富馬酸鹽的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的Scintag儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；步長0.020°，計數(shù)時間1.200秒，范圍2.00-40.00(度)，恒定掃描速度1.00力min)圖4:溶劑合物形式SA的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的STOEStadiPCombi儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；狹縫4mm/2mmKapton箔之間，透射；單色彎曲鍺(lll)，放射1.54060Cu，發(fā)生器50kV，30mA，檢測器線性PSD/移動/固定co;范圍l:26(開始，結(jié)束，步長)=2.000,39.980,0.020;325.0秒/步，Imax=1884)圖5:溶劑合物形式SB的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的STOEStadiPCombi儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；狹縫4mm/2mmKapton箔之間，透射；單色彎曲鍺(lll)，放射1.54060Cu，發(fā)生器50kV，30mA，檢測器線性PSD/移動/固定co;范圍l:20(開始，結(jié)束，步長)=2.000，39.980，0.020;260.0秒/步，Imax=1728)圖6:類型III(于25n在二喁烷中平衡的晶形A)的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的STOEStadiPCombi儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù);狹縫4mm/2mmKapton箔之間，透射；單色彎曲鍺(lll)，放射1.54060Cu,發(fā)生器50kV，30mA,檢測器線性PSD/移動/固定w;范圍l:20(開始,結(jié)束，步長)=2.000，39.980,0.020;390.00秒/步，Imax=3259;樣品位置卯.OOO，45.000)在乙腈氛圍下保持的無定形)的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的STOEStadiPCombi儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；狹縫4mm/co112mm約15mg醋酸酯箔之間，透射；單色彎曲鍺(111),放射1.54060Cu，發(fā)生器50kV，30mA，檢測器線性PSD/移動/固定w;范圍1:29(開始，結(jié)束，步長)=2.000，39.980,0.020;260.0秒/步，Imax=808)圖8:類型VI(于Mr在乙醇ALI(工業(yè)級乙醇)氛圍下保持的晶形A)的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的STOEStadiPCombi儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；狹縫4mm/co112mm約15mg醋酸酯箔之間，透射；單色彎曲鍺(lll)，放射1.54060Cu，發(fā)生器50kV，30mA，檢測器線性PSD/移動/固定o;范圍l:20(開始，結(jié)束，步長)=2.000，39.980，0.020;260.0秒/步，Imax=1327)圖9:類型I(于25'C在乙酸乙酯氛圍下保持的無定形)的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的STOEStadiPCombi儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；狹縫4mm/co112mm約15mg醋酸酯箔之間，透射；單色彎曲鍺(111)，放射1.54060Cu，發(fā)生器50kV，30mA，檢測器線性PSD/移動/固定o;范圍1:20(開始，結(jié)束，步長)=2.000，39.980，0.020;260.0秒/步，Imax=1381)圖10:類型II(于25X:在叔丁基甲基醚中平衡的晶形A)的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的STOEStadiPCombi儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；coll2mm狹縫，樣品位置10.000，45.000，透射；單色彎曲鍺(lll)，放射1.54060Cu，發(fā)生器50kV，30mA，檢測器線性PSD/移動/固定co;范圍1:2e(開始，結(jié)束，步長)=2.000，39.980，0.020;390.0秒/步，Imax=4043)圖ll:類型V(于25"C在正丁醇氛圍下保持的無定形)的X-射線粉末衍射模式(使用帶有CuKa放射源的STOEStadiPCombi儀器測得X-射線粉末數(shù)據(jù)；狹縫4mm/co112mm約15mg醋酸酯箔之間，透射；單色彎曲鍺(111)，放射1.54060Cu，發(fā)生器50kV，30mA，檢測器線性PSD/移動/固定co;范圍l:2e(開始，結(jié)束，步長)=2.000，39.980，0.020;260.0秒/步，Imax=2433)圖12:阿利吉侖半富馬酸鹽的不同晶形和無定形的轉(zhuǎn)化圖(vap-蒸氣;toluol-甲苯；DMAc-二甲基乙酰胺(dimethylacetate);TBME-叔丁基甲基醚；H印^庚烷)。除非另有說明，上下文中所用的通用術(shù)語在^/>開內(nèi)容內(nèi)優(yōu)選具有以下含義(其中優(yōu)選的實施方案可以通過用本文給出的更具體或更優(yōu)選的定義代替一個或多個直至所有通用表述或符號來定義)當復(fù)數(shù)形式用于化合物、鹽、晶形、藥物組合物、疾病等時，這意欲還表示單個化合物、鹽、晶形、藥物組合物等。術(shù)語"晶形"(或者還有變體，或者當存在溶劑時還有溶劑合物或溶劑合物形式)指這樣的阿利吉侖半富馬酸鹽(藥物物質(zhì)=DS)形式其包含優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、尤其是50%(分別按重量計算，相對于存在的阿利吉侖半富馬酸鹽總量(-100。/。)而言)或更多的DS的特定晶形(尤其是除了其它形式和/或優(yōu)選無定形物質(zhì)之外)。在特定的晶形中，尤其優(yōu)選如下更詳細描述的變體B和特別是變體A。此外，該表述還涉及溶劑合物形式，尤其是形式Sa(本文還稱為形式E)和SB以及Sc(包含異丙醇)和Sd(包含乙醇)、類型I(包含乙酸乙酯)、類型II(包舍敘丁基甲基醚)、類型III(包含二喝烷或四氫呋喃)(對應(yīng)于類型D)、類型IV(包含乙腈)、類型V(包含戊醇、正丁醇、2-丙醇、l-己醇或乙醇)和類型VI(包含乙醇或甲醇)，尤其是剛給出的百分數(shù)的上述物質(zhì)。注意，尤其是對于它們的X-射線衍射模式而言，類型I、II和V與變體A相關(guān)，類型III、IV和VI與變體B相關(guān)。術(shù)語溶劑合物包括7jc合物；優(yōu)選具體提到的溶劑合物。本發(fā)明的優(yōu)選的不同晶形的關(guān)系概況以圖12給出的轉(zhuǎn)化圖表示。用于制備的批料物質(zhì)尤其包含本發(fā)明的晶形，但是包含結(jié)晶形式的藥物物質(zhì)、尤其是以上下文中作為優(yōu)選項給出的與藥物物質(zhì)的其它(尤其是無形性)形式相關(guān)的結(jié)晶形式的百分數(shù)包含結(jié)晶形式的藥物物質(zhì)的藥物制劑也是本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案。在制備過程中，至少部分晶形可以損失，尤其是在如下描述的濕法制粒過程中(導致例如一部分阿利吉侖半富馬酸鹽作為無定形物質(zhì)和/或溶劑合物存在)。然而，批料物質(zhì)具有更容易的處理、更好的貯存穩(wěn)定性等，這在也發(fā)生這類結(jié)晶損失的藥物制劑制備中提供了優(yōu)點。因此，由藥物物質(zhì)的這類形式來制備藥物制劑也是本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案。當對于本發(fā)明的以下優(yōu)選的晶形而言提到x-射線數(shù)據(jù)時，它們優(yōu)選在相應(yīng)圖例中描述的條件下得到。本發(fā)明尤其涉及基于(=包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50。/。、最優(yōu)選至少60%(分別按重量計算)(例如在各情況下最多90%、更優(yōu)選最多95%)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形外)稱為變體A的晶形的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中變體入具有以度數(shù)20±0.3度的峰給出的以下X-射線衍射模式(在對圖1的說明中給出的條件下)6.0、7.3、8.6、9.2和9.9，更優(yōu)選位于度數(shù)6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2和17.9,還更優(yōu)選6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2、17.9、19.2、19.7、20.1;尤其是具有對應(yīng)于圖l所給出的圖的X-射線衍射圖。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉M于(=包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50。/。、高度優(yōu)選至少80%且最優(yōu)選至少90%(分別按重量計算)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形夕卜)稱為變體B的晶形的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中變體B具有以度數(shù)2e士0,3度的峰給出的以下X-射線衍射模式(在對圖2的說明中給出的條件下)3.8、6.5、7.7、8.0，更優(yōu)選位于度數(shù)3.8、6.5、7.7、8.0、15.6和17.4，還更優(yōu)選3,8、6.5、7.7、8.0、13.8、14.5、15.6、17.4;尤其是具有對應(yīng)于圖2所給出的圖的X-射線衍射圖。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉瓦基于(=包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50%、高度優(yōu)選至少80%且最優(yōu)選至少90%(分別按重量計算)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形外)稱為溶劑合物形式SA的結(jié)晶溶劑合物形式的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中溶劑合物形式84具有以度數(shù)26±0.3度的峰給出的以下X-射線衍射模式峰(。29):4.5、5.9、7.1、14.8、16.8、18.0、19.1和20.7，更優(yōu)選4.5、5.9、7.1、8.6、9.1、11.0、11.2、13.2、14.2、14.8、15.2、16.0、16.4、16.8、18.0、19.1、19.7、20.7、21.4、22.4、22.6;尤其是具有對應(yīng)于圖4所給出的圖的X-射線衍射圖。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及基于(-包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50%、高度優(yōu)選至少80%且最優(yōu)選至少卯％(分別按重量計算)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形外)稱為溶劑合物形式SB的結(jié)晶溶劑合物形式的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中溶劑合物形式Sb具有以度數(shù)2e土0.3度的峰給出的以下X-射線衍射模式(在對圖5的說明中給出的lHt下)峰(。20):6.7、7.2、8.0、12.2、15.6、16.9、17.3和18.3,更優(yōu)選3.7、6.1、6.4、6.7、7.2、8.0、10.0、11.1、12.2、15.6、16.9、17.3、18.3、18.7、19.5;尤其是具有對應(yīng)于圖5所給出的圖的X-射線衍射圖。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及基于(=包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50%、高度優(yōu)選至少80%且最優(yōu)選至少90%(分別按重量計算)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形外)稱為類型III的結(jié)晶溶劑合物形式的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中類型III具有以度數(shù)2e士0.3度的峰給出的以下X-射線衍射模式(在對圖6的說明中給出的糾下)峰(。2e):5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、15.4、16.0和18.2，更優(yōu)選5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、11.3、11.7、12.3、14.2、15.1、15.4、16.0、16.6、17.8、18.2、19.4、19.9、20.2;尤其是具有對應(yīng)于圖6所給出的圖的X-射線衍射圖。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及基于(-包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50%、高度優(yōu)選至少80%且最優(yōu)選至少90%(分別按重量計算)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形外)稱為類型IV的結(jié)晶溶劑合物形式的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中類型IV具有以度lt2e士0.3度的峰給出的以下X-射線衍射模式(在對圖7的說明中給出的糾下)峰(。28):4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、15.0和16.0,更優(yōu)選4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、11.6、15.0、16.0、17.4、17.9、19.2、21.7;尤其是具有對應(yīng)于圖7所給出的圖的X-射線衍射圖。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及基于(=包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50%、高度優(yōu)選至少80%且最優(yōu)選至少90%(分別按重量計算)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形外)稱為類型VI的結(jié)晶溶劑合物形式的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中類型VI具有以度數(shù)2e士0,3度的峰給出的以下X-射線衍射模式(在對圖8的說明中給出的糾下)峰(。29):峰(。20):4.6、5.9、7.1、9.2、11.2、14.8、16.4、16.9和19.2，更優(yōu)選4.6、5.9、7.1、8.4、9.2、11.2、11.6、12.1、12.8、14.8、16.4、16.9、18.5、19.2、19.8、20.8、21.4、21.8、23.3;尤其是具有對應(yīng)于圖8所給出的圖的X-射線衍射圖。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及基于(-包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50%、高度優(yōu)選至少80%且最優(yōu)選至少90%(分別按重量計算)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形外)稱為類型I的結(jié)晶溶劑合物形式的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中類型I(在對圖9的說明中給出的lHt下)具有以度數(shù)29士0.3度的峰給出的以下X-射線衍射模式峰(。20):6.5、8.0、14.6、15.5;尤其是具有對應(yīng)于圖9所給出的圖的X-射線衍射圖。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉瓦基于(=包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50%、高度優(yōu)選至少80%且最優(yōu)選至少90%(分別按重量計算)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形外)稱為類型II的結(jié)晶溶劑合物形式的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中類型II具有以度數(shù)29±0.3度的峰給出的以下X-射線衍射模式(在對圖10的說明中給出的條件下)峰(。2e):4.4、6.7、15.4和16.6,更優(yōu)選4.4、6.7、9.4、11.6、15.4、16.6、19.7;尤其是具有對應(yīng)于圖10所給出的圖的X-射線衍射圖。在另一項實施方案中，本發(fā)明涉及基于(==包含至少10%、優(yōu)選至少20%、更優(yōu)選至少30%、還更優(yōu)選至少40%、非常優(yōu)選至少50%、高度優(yōu)選至少80%且最優(yōu)選至少90%(分別按重量計算)，除了主要的無定形物質(zhì)和可能的其它晶形外)稱為類型V的結(jié)晶溶劑合物形式的阿利吉侖半富馬酸鹽晶形，其中類型V具有以度數(shù)2e士0,3度的峰給出的以下X-射線衍射模式(在對圖ll的說明中給出的^ff下)峰(。20):3.7、6.5、8.0、14.6、15.5、17.2、18.8和20.1，更優(yōu)選3.7、6.3、6.5、7.2、8.0、9.6、10.1、12.4、14.6、15.1、15.5、17.2、17.7、18.8、19.3、19.6、20.1、22.1、23.1;尤其是具有對應(yīng)于圖ll所給出的圖的X-射線衍射圖。"對應(yīng)于...的x-射線模式"尤其涉及顯示出相同峰的x-射線模式，尤其是在對各實例所描述的相同條件下、例如在和實施例中的相同條件下的大致相同的x-射線圖。對于得到x-射線數(shù)據(jù)(還有附圖中)的IHt，除了附圖中給出的數(shù)據(jù)外，還可參見實施例i之前的"所用方法和條件的表格(若無另外提到的話)"。X-射線衍射模式測定儀器可測定就x-射線源角度而言的衍射x-射線強度(每秒計數(shù)，cps)。只有結(jié)晶樣品才會以良好確定的角度進行衍射,因此根據(jù)晶形的性質(zhì)可觀察到尖峰。每種形式將產(chǎn)生獨特的衍射模式。峰強度取決于顆粒大小和形狀，因此它是批料的性質(zhì)而不是晶形的性質(zhì)。衍射峰(模式)定義了分子內(nèi)各原子的位置并定義了給定晶系的晶體對稱性和空間群。應(yīng)當注意，根據(jù)所用的具體衍射計、分析者和樣品制4^支術(shù)，預(yù)計實測的2e角或d-間距值有微小改變。預(yù)計相對峰強度有更大的改變?；衔锏拇_切晶形的鑒別應(yīng)該主要根據(jù)實測的2e角，而相對峰強度的重要性較低。由于在29角和d-間距的歸屬中可能有一些誤差界限，因此比^X-射線粉末衍射模式以鑒別特定晶形的優(yōu)選方法是將未知形式的x-射線粉末衍射模式覆蓋在已知形式的x-射線粉末衍射模式上。所給的任意2e角可以優(yōu)選在±0.3°、更優(yōu)選土0.1。的間隔內(nèi)不同于本文所給的任意20角值。上下文提到的任意晶形均是有利的，尤其是變體B和最尤其是變體A，對于本發(fā)明的任意實施方案而言非常優(yōu)選這二者，即4吏無定形物質(zhì)仍可以存在于其中，因為它們允許更方l更地純化如更容易地過濾、由于至少部分結(jié)晶而更好地從由藥物物質(zhì)的化學制備引起的污染物中分離出(從而產(chǎn)生更純的終物質(zhì))、更好地處理批料物質(zhì)(例如更容易倒出干物質(zhì)、更容易給藥、更穩(wěn)定、更容易干燥等)。高度優(yōu)選變體B，因為它可以以非常純的形式得到(僅存在低量的無定形物質(zhì)，例如10%或更少、更優(yōu)選5%或更少，其中％是重量百分比并且是相對于在晶形制備中存在的阿利吉侖半富馬酸鹽總量而言的)。甚至更優(yōu)選變體A，雖然它就伴隨的無定形物質(zhì)而言^1較不純的，但是它不會象變體B那樣形成針狀結(jié)晶束，因此較低純度所產(chǎn)生的可能的缺點可以更多地被對結(jié)晶藥物物質(zhì)以及包含其的藥物制劑的生產(chǎn)目的而言更方便的形狀的結(jié)晶的存在所補償。除了X-射線衍射模式外，晶形可以另外通過實施例中所給出的相應(yīng)性質(zhì)中的一種或多種來表征，這些性質(zhì)尤其是它們的制備方式(結(jié)晶方法)、來自差示掃描熱量法的結(jié)果、(尤其是熔融溫度范圍和/或熔融焓)、在氮氣流下儲存時XRPD模式?jīng)]有變化、在不同相對濕度下的X-射線衍射性質(zhì)、動態(tài)蒸氣吸附重量變化、溶解熱、在溶劑中的平衡行為和/或本文提到的其它性質(zhì)。尤其優(yōu)選這些性質(zhì)中一種或多種的組合，尤其是熔點(例如，在10K/min的加熱速率下，SPP100半富馬酸鹽的變體A在約95-104。C、尤其是96-98X:的范圍內(nèi)熔化，變體B在95-105C、尤其是99-102"C的范圍內(nèi)熔化)和X-射線衍射模式。還更優(yōu)選實施例中描述的制備方法和來自表格、更優(yōu)選來自附圖中描繪的X-射線圖的X-射線衍射模式的組合。對于異丙醇溶劑合物Sc和乙醇溶劑合物Sd，均可得到單晶。此處，實施例5中描述的晶體M也可表征該溶劑合物形式Sd的另外優(yōu)選的形式。本發(fā)明還涉及制備如本文描述的晶形的方法以及通過該方法可得到的(優(yōu)選通過該方法得到的)晶形。變體A和B可以由阿利吉侖半富馬酸鹽在乙醇中的溶液、使用乙腈作為反溶劑來制備。與乙醇含量相比較高相對含量的乙腈有利于產(chǎn)生變體A，較低相對含量有利于產(chǎn)生變體B。此外，結(jié)晶溫度也是重要的在結(jié)晶過程中使用較高的溫度有利于產(chǎn)生變體A。例如，變體A可以如下獲得從乙腈乙醇的重量比(w/w)為80:20至99:1、更優(yōu)選85:15至90:10(如87:13)的溶液，在15至40匸的適當溫度下，例如(優(yōu)選在例如于37'C加入變體A的晶種后)由37'C冷卻到17匸，再次溫熱到37*€,重復(fù)冷卻和溫熱，然后冷卻到22C;蒸餾出溶劑；加入乙腈，例如以約8:23的阿利吉侖半富馬酸鹽(開始使用的量)與乙腈的重量比加入乙腈，保持在約20匸，冷卻到約0至5t;如3'C，過濾，洗滌(優(yōu)選用母液)；然后溫和千燥。更通常而言，變體A可以通過將溶劑合物形式Sa溫和干燥而得到。變體B可以例如如下獲得從乙腈乙醇的重量比(w/w)為80:20至75:25(如80:20)的溶液，在15至40X:范圍的適當溫度下，例如從37^冷卻到35"C，(尤其是在發(fā)生混濁后)進一步冷卻到20'C，允許阿利吉侖半富馬酸鹽結(jié)晶，過濾，在真空下如在10mbar下于40"C干燥。更通常而言，變體B可以由溶劑合物形式SB通過干燥、例如在剛才描述的條件下干燥而得到。變體B還可以如下獲得從乙酸乙酯或異丙醇中緩慢蒸發(fā)溶劑，例如于約20x:將阿利吉侖半富馬酸鹽溶于溶劑中，然后于室溫緩'艮蒸發(fā)。溶劑合物形式Sa可以例如按照上文對制備變體A所描述的方法、但是略去過濾和干燥而得到。溶劑合物形式Sb可以例如按照上文對變體B所描述的方法、但是略去過濾和干燥步驟而得到。溶劑合物形式Sc可以由阿利吉侖半富馬酸鹽的異丙醇溶液、通過使用庚烷作為反溶劑進行沉淀而得到。溶劑合物形式Sd可以由阿利吉侖半富馬酸鹽的乙醇溶液、通過使用庚烷作為反溶劑進行沉淀而得到。和/或乙酸甲酯氛圍下進行結(jié)晶而得到。溶劑合物形式類型II可以由變體A和/或由無定形阿利吉侖半富馬酸鹽通過將其保持在叔丁基甲基醚氛圍下而得到。溶劑合物形式類型III(對應(yīng)于溶劑合物形式So)可以由變體A通過將其保持在二嗜烷、四氫呋喃和/或乙酸乙酯氛圍下而得到。溶劑合物形式類型IV可以由無定形阿利吉侖半富馬酸鹽通過將其保持在乙腈氛圍下而得到。溶劑合物形式V可以由變體A通過將其保持在戊醇氛圍下和/或由無定形阿利吉侖半富馬酸鹽通過將其保持在正丁醇、2-丙醇、1-己醇或乙醇氛圍下而得到。溶劑合物形式類型VI可以由變體A通過將其保持在乙醇和/或曱醇氛圍下而得到。用于獲得本發(fā)明的晶形的這些和其它條件還可以從實施例以及圖12中推導出。在環(huán)己烷或正庚烷中沒有觀察到結(jié)晶變體A、變體B和無定形阿利吉侖半富馬酸鹽有變化。無定形物質(zhì)可以例如如下獲得在常規(guī)條件下、例如由乙醇溶液進行噴霧干燥，優(yōu)選然后將所得物質(zhì)進一步干燥、例如在20mBar和30X:下進一步干燥。當使用術(shù)語"包含"時，這意欲表示其后所提到或列舉的一種或多種組分、一種或多種作用、一種或多種特征不僅可以單獨實行，而且除了所特別提到的那些外還可以存在一種或多種其它組分和/或特征(例如其它添加劑、其它作用)。這與術(shù)語"含有"或"由......組成，，相反，術(shù)語"含有，，或"由......組成"在本文中表示除了在該術(shù)語之后特別提到的那些外不包括其它組分或特征，因而表示特征和/或組分的完整列舉/代表。無論在何處使用"包含"，當可能和便利時其可以(獨立于其它地方出現(xiàn)的該術(shù)語)被較窄的術(shù)語"由......組成"或者(就過程或方法而言)被"含有......的步驟"所替換，由此產(chǎn)生本發(fā)明的具體的和優(yōu)選的實施方案。無定形態(tài)通常是無序的固體狀態(tài)，它可以例如在藥物物質(zhì)的制備(結(jié)晶步驟、干燥、研磨)或藥物產(chǎn)品的制備(制粒、壓制)過程中出現(xiàn)。"在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的形式，，(無論在何處凈皮提到，"可得到的"尤其表示"得到的")優(yōu)選表示當晶形可以在制備過程中由最初晶形轉(zhuǎn)化和/或(至少部分地)除去(例如在濕法制粒操作期間)時，可以形成其它形式(例如無定形和/或溶劑合物形式等)并且這些其它形式而不是所有或優(yōu)選僅一部分最初晶形可以存在于最終的藥物制劑中。晶形(例如以上文作為優(yōu)選項給出的百分數(shù))和由此可得到的形式(例如無定形或溶劑合物形式)優(yōu)選同時存在。當在治療、制備等中提到晶形時，這優(yōu)選包括"晶形和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的形式"。本發(fā)明的晶形(優(yōu)選其中之一，尤其是變體A)或者優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式可以例如以藥物制劑的形式使用，所述藥物制劑包含活性成分、尤其是治療有效量的活性成分，任選地連同可藥用載體、例如無機或有機的固體或任選液體的可藥用載體一起，其適于腸內(nèi)如口服或胃腸道外施用。本發(fā)明特別涉及藥物組合物、尤其是固體劑量單位的藥物組合物，其優(yōu)選用于口服施用，任選地連同可藥用載體一起，可由使用本發(fā)明的晶形作為活性成分得到。這類藥物制劑可以用于例如預(yù)防和治療可通過阻斷AL受體而;f皮治療或調(diào)節(jié)、尤其是^皮抑制的疾病或病癥，例如選自如下的疾病或病癥(a)高血壓，無論是惡性、原發(fā)性、腎血管性、糖尿病性腎病、糖尿病性心肌病、單純收縮期還是其它繼發(fā)性類型的高血壓；充血性心力衰竭、腎機能不全或衰竭、尤其是慢性腎衰竭、經(jīng)皮腔內(nèi)血管成形術(shù)后再狹窄和冠狀動脈旁路手術(shù)后再狹窄；(b)動脈粥樣硬化、腎病、腎衰竭如慢性腎衰竭、曱狀腺功能減退、心皿塞、尤其是心,塞(MI)后存活、冠心病如心絞痛(無論是不穩(wěn)定型還是穩(wěn)定型)、老年高血壓、家族性血脂異常性高血壓、膠原形成增加、纖維變性和高血壓后重塑(聯(lián)合的抗增殖作用)，伴有或不伴有高血壓的所有這些疾病或病癥；(c)伴有或不伴有高血壓的內(nèi)皮功能障礙，或外周血管病；(d)高脂血、高脂蛋白血癥、動脈粥樣硬化和高膽固醇血癥；(e)青光眼；(f)II型糖尿病(抗胰島素性)；(g)代謝綜合征(還稱為X綜合征；如果符合以下標準中的至少三種的話則該疾病存在1)男性腹圍>102cm/女性腹圍〉88cm;2)空腹血漿HDL-C(高密度脂膽固醇)〈鄰mg/dl(男性)，<50mg/ml(女性)；3)空腹血漿甘油三酯〉150mg/dl;4)血壓>130/85mmHg;和5)葡萄糖調(diào)節(jié)受損/抗胰島素性=空腹血糖等于或高于100mg/dl(參見J.Am.Med.Assoc.285(3、.2486-97(簡))；(h)由在(f)和/或(g)下提到的病癥所引起的疾病，例如炎癥、高血壓、高甘油三酯水平、內(nèi)臟肥胖、一般性肥胖、前血栓形成狀態(tài)(包括例如纖維蛋白溶解作用受損和/或促凝血)、低HDL-C水平、高血糖水平、尤其是葡萄糖耐受不良、神經(jīng)病、視網(wǎng)膜病、腎病、心血管病癥和糖尿病，以及(i)左心室肥大、認知功能障礙如阿爾茨海默病、中風、頭痛和慢性心力衰竭。因此，本發(fā)明還涉及晶形(本身或以藥物制劑的形式或者優(yōu)選和作為本發(fā)明的在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式)在預(yù)防和/或治療任意一種或多種上述疾病中的用途；晶形(本身或以藥物制劑的形式或者優(yōu)選和作為本發(fā)明的在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式)在制備可以用于(優(yōu)選用于)預(yù)防和/或治療任意一種或多種上述疾病的藥物制劑中的用途；治療需要這類治療的溫血動物、尤其是需要這類治療的人的方法，該方法包括以有效預(yù)防和/或治療所述疾病的量施用本發(fā)明的晶形或者包含晶形或優(yōu)選和本發(fā)明的在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式的藥物制劑；以及藥物制劑，其包含本發(fā)明的晶形，或者晶形(或者優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的形式)和至少一種可藥用載體物質(zhì)的用途。主要用途是用于治療高血壓和充血性心力衰竭以及心肌梗塞后。本發(fā)明的阿利吉侖晶形的效力可以容易地例如通過在EP0678503Al中確定的試驗系統(tǒng)來鑒別，在此方面該文獻引入本文作為參考。例如，使用不同的試驗系統(tǒng)、例如Ajk漿、純化的人腎素以及合成或天然的腎素底物分別在體外測定腎素抑制活性是可能的。一種可能的試驗系統(tǒng)如下在""C和pIT7,:2下將來自腎臟的人腎素提取物(分離或經(jīng)重組得到)(O.SmGU(=毫-戈德布拉特-單位(MiUi-Goldblatt-Units))/ml)在含有23jig/ml合成腎素底物十肽H曙Asp國Arg醫(yī)Val-Tyr畫Ile-His誦Pro國Phe國His曙Leu-Leu-Val畫Tyr-Ser-OH的l摩爾濃度的2-N-(三羥甲基甲基)-氨基-乙磺酸緩沖水溶液中孵育l小時。通itit射免疫測定法測定所形成的血管緊張素I的量。各自以不同的濃度加入具有阿利吉侖作為活性成分活性的晶形。各化合物使血管緊張素II的形成減少50。/。的濃度稱為IC50。臨床前研究和臨床研究證實了體內(nèi)效能。相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員完全能夠選^^目關(guān)的和標準的動物試驗?zāi)Ｐ蛠碜C明上下文所示的治療適應(yīng)癥和有益作用和/或進4亍相應(yīng)的臨床試驗。本發(fā)明的藥物制劑如果希望的話在組合產(chǎn)品的情況下除了本發(fā)明的晶形和/或在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由該晶形得到的阿利吉侖半富馬酸鹽形式以外可以包含另外的藥理活性物質(zhì)，本發(fā)明的藥物制劑以本身已知的方式、例如通過常規(guī)的混合、制粒、包衣、溶解或冷凍干燥方法來制備，并且優(yōu)選包含約0.1%至100%、尤其是約1%至約50%、對于冷凍干燥物而言最多100%的活性物質(zhì)(在此為阿利吉侖半富馬酸鹽)，或者對于組合而言包含上述量的多種活性物質(zhì)。類似地，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明的晶形的組合物，優(yōu)選具有至少10%、更優(yōu)選至少20%、還更優(yōu)選至少30%、高度優(yōu)選至少40%且最優(yōu)選至少50%比例的本發(fā)明的晶形、尤其是變體A和/或其溶劑合物的阿利吉侖半富馬酸鹽(百分數(shù)以重量百分比給出，相對于存在的阿利吉侖半富馬酸鹽總量(=100%)而言)。類似地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的晶形優(yōu)選在制備藥物制劑、尤其是用于預(yù)防和治療可以通過抑制腎素而被調(diào)節(jié)的疾病或病癥的藥物制劑中的用途。首要用途是用于治療高血壓、腎衰竭、左心室功能障礙和心力衰竭。類似地，本發(fā)明涉及本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式在預(yù)防和治療可以通過抑制腎素而被調(diào)節(jié)的疾病或病癥中的用途，其特征在于給需要這類治療的患者、包括人類患者施用治療有效量的本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式，任選地組合有至少一種另外的用于治療心血管疾病和上下文列出的相關(guān)病癥和疾病的活性物質(zhì)。類似地，本發(fā)明涉及組合、例如藥物組合，其含有本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及一種或多種另外的活性成分或其可藥用鹽、尤其是用于治療心血管疾病和上下文列出的相關(guān)病癥和疾病的那些。具有用于治療心血管疾病和上下文列出的相關(guān)病癥和疾病的其它組分或其各自的可藥用鹽的組合同樣是本發(fā)明的目標。該組合可以例如用選自下組的以下組分來制備(i)HMG-Co-A還原酶抑制劑或其可藥用鹽，(ii)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶(ACE)抑制劑或其可藥用鹽，(iii)媽通道阻滯劑(CCB)或其可藥用鹽，(iv)醛固酮合酶抑制劑或其可藥用鹽，(v)醛固酮拮抗劑或其可藥用鹽，(vi)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑或其可藥用鹽，(vii)內(nèi)皮素拮抗劑或其可藥用鹽，(viii)血管緊張素II受體阻斷劑(ARB)或其可藥用鹽，和(ix)利尿劑或其可藥用鹽。HMG-Co-A還原酶抑制劑(也稱作p-羥基-p-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑)被理解為是可以用于降低血液中脂質(zhì)水平、包括膽固醇的那些活性藥物。HMG-Co-A還原酶抑制劑類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提到的是選自如下的化合物阿托伐他汀、西立伐他汀、康帕丁(compactin)、達伐他汀、二氬康帕丁、fluindostatin(氟多他汀)、氟伐他汀、洛伐他汀、匹伐他汀、美伐他汀、普伐他汀、rivastatin(雷司他汀)、辛伐他汀和維洛他汀(velostatin)，或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的HMG-Co-A還原酶抑制劑是已經(jīng)市售的那些藥物，最優(yōu)選是氟伐他汀和匹伐他汀，或其各自的可藥用鹽。用所謂的ACE-抑制劑(也稱作血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑)來阻斷血管緊張素I向血管緊張素II的酶降解是用于調(diào)節(jié)血壓的成功的變通方法，因而還可以獲得治療充血性心臟衰竭的治療方法。ACE-抑制劑類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提到的是選自如下的化合物阿拉普利、貝那普利、貝那普利拉、卡托普利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉(enaprilat)、福辛普利、咪達普利、賴諾普利、moveltopril(莫維托普利)、培哚普利、會那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利和群多普利，或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的ACE-抑制劑是已經(jīng)市售的那些藥物，最優(yōu)選是貝那普利和依那普利。CCB類別主要包括二氫吡咬類(DHP)和非-DHP類，例如地爾硫萆型和維拉帕米型CCB?？捎糜谒鼋M合的CCB優(yōu)選是選自如下的DHP代表物氨氯地平、非洛地平、ryosidine(若司咬)、伊拉地平、拉西地平、尼卡地平、賄苯地平、尼古地平、尼魯?shù)仄?、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和尼伐地?nivaldipine)，并且優(yōu)選是選自如下的非-DHP代表物氟桂利溱、普尼拉明、地爾石克萆、芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、阿尼帕米、塞帕米和維拉帕米，及其各自的可藥用鹽。所有這些CCB在治療學上可用作例如抗高血壓、抗心絞痛或抗心律失常藥物。優(yōu)選的CCB包括氨氯地平、地爾硫革、伊拉地平、尼卡地平、硝苯地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平和維拉帕米，或者例如根據(jù)具體的CCB包括其可藥用鹽。尤其優(yōu)選的DHP是氨氯地平或其可藥用鹽，尤其是其M酸鹽。尤其優(yōu)選的非-DHP代表物是維拉帕米或其可藥用鹽，尤其是鹽酸鹽。醛固酮合酶抑制劑是將皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮的酶，其通過將皮質(zhì)酮羥基化以形成18-OH-皮質(zhì)酮和將18-OH-皮質(zhì)酮轉(zhuǎn)化為醛固酮。醛固酮合酶抑制劑類別已知被用于治療高血壓和原發(fā)性醛固酮增多癥，其包括甾體和非甾體醛固酮合酶抑制劑，最優(yōu)選后者。優(yōu)選可市售獲得的醛固酮合酶抑制劑或者已經(jīng)由衛(wèi)生部門批準的那些醛固酮合酶抑制劑。醛固酮合酶抑制劑類別包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的化合物。例如，可以提到的是選自非甾體芳香酶抑制劑阿那曲哇、法倔唑(包括其(+)-對映異構(gòu)體)以及甾體芳香酶抑制劑依西美坦或者在各自適合的情況下其可藥用鹽的化合物。最優(yōu)選的非甾體醛固酮合酶抑制劑是法倔唑鹽酸鹽的(+)-對映異構(gòu)體(美國專利4617307和4889861)。優(yōu)選的甾體醛固酮拮抗劑是依普利酮或螺內(nèi)酯。優(yōu)選的血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/中性內(nèi)肽酶(ACE/NEP)雙重抑制劑例如是奧馬曲拉(omapatrilate)(參見EP629627)、法西多曲或fasidotrilate(法西多曲特)，或者在適合的情況下其可藥用鹽。優(yōu)選的內(nèi)皮素拮抗劑例如是波生坦(參見EP526708A)和替唑生坦(參見WO96/19459)，或其各自的可藥用鹽?？梢栽诒景l(fā)明的組合中使用的適宜的血管緊張素II受體阻斷劑包括具有不同結(jié)構(gòu)特征的A1V受體拮抗劑，優(yōu)選是具有非肽結(jié)構(gòu)的那些。例如，可以提到的是選自如下的化合物纈沙坦(EP443983)、氯沙坦(EP253310)、坎地沙坦(EP459136)、依普羅沙坦(EP403159)、厄貝沙坦(EP454511)、奧美沙坦(EP503785)、他索沙坦(EP53卯86)、替米沙坦(EP522314)、名稱為E-4177的下式化合物名稱為SC-52458的下式化合物:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage29</formula>名稱為ZD-8731的下式化合物:或其各自的可藥用鹽。優(yōu)選的A1V受體拮抗劑是已經(jīng)市售的那些藥物，最優(yōu)選是纈沙坦或其可藥用鹽。利尿劑例如有選自如下的蓉漆衍生物氯漆噪、methylclothiazide(甲基氯噢喚)、chlorothalidon(氯噻酮)和尤其是氫氯蓉溱。優(yōu)選地，本發(fā)明的組合的活性劑的聯(lián)合治療有效量可以同時地或以4壬意次序依次地、分別地或以固定組合施用。以通用名或商品名識別的活性劑的結(jié)構(gòu)可以從標準綱要"默克索引，，(TheMerckIndex)的現(xiàn)行版本或者從數(shù)據(jù)庫如國際專利(PatentsInternational)(例如IMS世界出版物(IMSWorldPublications))中獲得。其相應(yīng)的內(nèi)容引入本文作為參考。任意本領(lǐng)域技術(shù)人員完全能夠識別這些活性劑，并且根據(jù)這些參考文獻同樣能夠制備和在體外和體內(nèi)標準實驗?zāi)Ｐ椭袦y試藥物適應(yīng)癥和性質(zhì)。相應(yīng)的活性成分或其可藥用鹽還可以以溶劑合物、例如水合物或者包含用于沉淀或結(jié)晶的其它溶劑的溶劑合物的形式使用。將4皮組合使用的化合物可以作為可藥用鹽存在。如果這些化合物具有例如至少一個堿性中心，則它們可以形成酸加成鹽。如果需要的話，還可以形成存在另外的堿性中心的相應(yīng)的^>成鹽。具有酸性基團(例如COOH)的化合物還可以與堿成鹽。在其變通中，本發(fā)明同樣涉及"成套藥盒"形式的藥物產(chǎn)品，例如，成套藥盒意指根據(jù)本發(fā)明所組合的組分可以單獨或通過使用含有不同量的組分的不同固定組合來給藥，即同時或在不同時間點給藥。成套藥盒的各部分則可以例如同時或按時間順序交錯施用，即對于成套藥盒的任意部分而言在不同時間點以相同或不同時間間隔施用。優(yōu)選選擇時間間隔以4吏得在各部分的組合使用中對所治療疾病或病癥的效應(yīng)大于通過僅使用組分中任意一種將獲得的效應(yīng)。此外，本發(fā)明還涉及包含本發(fā)明的組合以及同時、分別或依次使用的說明書的市售包裝(藥物產(chǎn)品)。本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式的劑量可以取決于多種因素，例如應(yīng)用方式、種屬、年齡和/或個體狀況。例如，施用于體重約75kg的包括人在內(nèi)的溫血動物的劑量、尤其是有效抑制腎素活性、例如降低血壓的劑量為約3mg至約3g,優(yōu)選約10mg至約lg，例如20至600mg/A/天(分別基于阿利吉侖的游離堿計算)，這些劑量優(yōu)選分成1至4個可以例如是等量的單劑量。通常兒童接受成人劑量的約一半。每一個體所需的劑量可以例如通過測定活性成分的血清濃度來監(jiān)測，并被調(diào)整至最佳水平?；诎⒗獊龅挠坞x堿計算，單劑量包含例如75mg、150mg或300mg/成人患者。本發(fā)明還涉及藥物制劑，其包含本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及一種或多種可藥用栽體物質(zhì)、尤其是可用于適于大,制備固體口服劑型的方法的可藥用載體物質(zhì)。因此，本發(fā)明尤其涉及包含治療有效量的本發(fā)明的晶形的固體口服劑型，其中活性成分(按阿利吉侖游離堿計算)以占口服劑型總重量的46%重量以上的量存在，這依賴或不依賴于所用的任意包衣或膠嚢材料。如果不依賴所用的任意包衣或膠嚢，則活性成分以占口服劑型總重量的48%重量以上的量存在。如果依賴所用的任意包衣或膠嚢，則活性成分以占口服劑型總重量的46。/。重量以上的量存在。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，活性成分以占口服劑型總重量的46%至60%重量的量存在。在本發(fā)明的另一項優(yōu)選的實施方案中，活性劑以占口月良劑型總重量的46%以上直至56%重量的量存在。在其中活性劑完全由本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式所組成的本發(fā)明的固體口服劑型中，如果該活性成分以約75mg至約600mg(優(yōu)選至約300mg)游離^單位劑型的量存在的話，則它是優(yōu)選的。在本發(fā)明的另外優(yōu)選的實施方案中，基于阿利吉侖半富馬酸鹽計算，劑量以約83、約166、約332或約663mg/單位劑型的量存在。本發(fā)明的優(yōu)選的固體口服劑型提供了以口服形式施用活性成分，所述口服形式小于迄今對于給定單位劑量的活性劑而言可能的口服形式。此外，所得的口服劑型不但對制備方法而言是穩(wěn)定的，而且在儲存過程中也是穩(wěn)定的，例如在常規(guī)包裝如密封鋁泡罩包裝中穩(wěn)定約2年。術(shù)語"有效量"或"治療有效量"指停止或減輕正在治療的病癥的發(fā)展或者另外完全或部分地治愈病癥或另外以改善的方式對病癥起作用的活性成分或活性劑的量。固體口服劑型包括膠嚢劑或者更優(yōu)選包括片劑或薄膜包衣片劑。本發(fā)明的固體口服劑型包含可藥用的載體物質(zhì)，例如適于制備本發(fā)明的固體口服劑型的添加劑或賦形劑?？梢允褂猛ǔＴ谄瑒┡渲浦惺褂玫膲浩鷦?，可參考有關(guān)該主題的大量文獻，特別參見Fiedler的"LexikonderHilfstoffe，，(佐劑詞典)(第5版，ECVAulendorf2002)，其引入本文作為參考。這些包括但不限于填充劑、粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、填充劑或稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、軟化劑、色素等。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的固體口服劑型包含作為添加劑的填充劑。在優(yōu)選的實施方案中，除了填充劑外，本發(fā)明的固體口服劑型還包含作為添加劑的崩解劑。在優(yōu)選的實施方案中，除了填充劑和崩解劑外，本發(fā)明的固體口服劑型還包含作為添加劑的潤滑劑。在優(yōu)選的實施方案中，除了填充劑、崩解劑和潤滑劑外，本發(fā)明的固體口服劑型還包含作為添加劑的助流劑。在優(yōu)選的實施方案中，除了填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑外，本發(fā)明的固體口服劑型還包含作為添加劑的粘合劑。作為填充劑，可以特別提到淀粉如馬鈴薯淀粉、小麥淀粉、玉米淀粉、羥丙基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)和優(yōu)選微晶纖32維素、例如以注冊商標AVICEL、FILTRAK、HEWETEN或PHARMACEL可得到的產(chǎn)品o作為用于濕法制粒的粘合劑，可以特別提到聚乙烯吡咯烷酮(PVP)如PVPK30、HPMC如其粘度級別為3或6cps和聚乙二醇(PEG)如PEG4000。最優(yōu)選的粘合劑是PVPK30。作為崩解劑，可以特別提到羧甲基纖維素鈣(CMC-Ca)、羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)、交聯(lián)PVP(例如交聚維酮、POLYPLASDONE或KOLLIDONXL)、海藻酸、海藻酸鈉和瓜爾膠，最優(yōu)選交聯(lián)PVP(交聚維酮)、交聯(lián)CMC(Ac國Di醫(yī)Sol)、羧甲基淀粉畫Na(PIRIMOJEL和EXPLOTAB)。最優(yōu)選的崩解劑是交聚維酮。作為助流劑，可以特別提到膠體硅、例如膠體二氧化硅如AEROSIL、三硅酸鎂(Mg)、粉狀纖維素、淀粉、滑石粉和磷酸铞或者這些與填充劑或粘合劑的組合如硅化微晶纖維素(PROSOLV)。非常優(yōu)選的助流劑M體二氧化硅(例如AEROSIL200)。作為填充劑或稀釋劑，可以提到藥用糖(confectioner，ssugar)、可壓糖、葡萄糖結(jié)合劑、糊精、葡萄糖、乳糖、甘露醇、微晶纖維素、特別是密度為約0.45g/cii^的微晶纖維素如AVICEL、粉狀纖維素、山梨醇、蔗糖和滑石粉。最優(yōu)選的填充劑是孩i晶纖維素。作為潤滑劑，可以特別提到硬脂酸鎂、硬脂酸鋁(Al)或Ca、PEG4000至8000和滑石粉、氫化蓖麻油、硬脂酸及其鹽、甘油酯、硬脂酰醇富馬酸Na、氫化棉籽油和其它。最優(yōu)選的潤滑劑是》更脂酸鎂。用作薄膜包衣材料的添加劑包括聚合物如HPMC、PEG、PVP、聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯共聚物(PVP-VA)、聚乙烯醇(PVA)和作為成膜劑的糖。最優(yōu)選的包衣材料是HPMC、尤其是HPMC3cps(優(yōu)選的量為5-6mg/cm2)以及其與其它添加劑的混合物、例如以注冊商標歐巴代(OPADRY)可得到的那些。其它添加劑包括色素、染料、色淀、最優(yōu)選的Ti02和氧化鐵、抗粘著劑如滑石粉以及軟化劑如PEG3350、4000、6000、8000或其它。最優(yōu)選的添加劑是滑石粉和PEG4000。本發(fā)明同樣涉及固體口服劑型，其包含治療有效量的作為活性成分的本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作為添加劑的填充劑(可藥用栽體物質(zhì))。另外的添加劑包括但不限于粘合劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、色素、軟化劑和抗粘著劑等?；钚猿煞趾土硗獾奶砑觿┑牧績?yōu)選是如上文規(guī)定的那些。本發(fā)明同樣涉及固體口服劑型，其包含治療有效量的作為活性成分的本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作為添加劑的填充劑和崩解劑。另外的添加劑包括但不限于粘合劑、潤滑劑、助流劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、色素、軟化劑和抗粘著劑等?；钚猿煞趾土硗獾奶砑觿┑牧績?yōu)選是如上文規(guī)定的那些。本發(fā)明同樣涉及固體口服劑型，其包含治療有效量的作為活性成分的本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作為添加劑的填充劑、崩解劑和潤滑劑。另外的添加劑包括但不限于粘合劑、助流劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、色素、軟化劑和抗粘著劑等。活性成分和另外的添加劑的量優(yōu)選是如上文規(guī)定的那些。本發(fā)明同樣涉及固體口服劑型，其包含治療有效量的作為活性成分的本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作為添加劑的填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑。另外的添加劑包括但不限于粘合劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、色素、軟化劑和抗粘著劑等?；钚猿煞趾土硗獾奶砑觿┑牧績?yōu)選是如上文規(guī)定的那些。本發(fā)明同樣涉及固體口服劑型，其包含作為活性成分的本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式以及作為添加劑的填充劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑和粘合劑。另外的添加劑包括但不限于穩(wěn)定劑、稀釋劑、表面活性劑、成膜劑、色素、軟化劑和抗粘著劑等?；钚猿煞趾土硗獾奶砑觿┑牧績?yōu)選是如上文規(guī)定的那些?？梢杂杀绢I(lǐng)域技術(shù)人員考慮到固體口服劑型的特定預(yù)期性質(zhì)、通過常規(guī)實驗而沒有任何過度負擔地來選擇和使用這些添加劑中的一種或多種。所采用的各類型添加劑如助流劑、粘合劑、崩解劑、填充劑或稀釋劑和潤滑劑或薄膜衣的量可以在本領(lǐng)域的常規(guī)范圍內(nèi)改變。因此，例如，潤滑劑的量可以在0.2至5%重量、特別是對于硬脂酸鎂在0.5至2.0。/。重量、如0.8至1.5%重量的范圍內(nèi)改變；粘合劑的量可以在0至約20%重量如3至4%重量的范圍內(nèi)改變；崩解劑的量可以在0至約20%重量如13.5至16%重量的范圍內(nèi)改變；填充劑或稀釋劑的量可以在0至約80%重量如20至32%重量的范圍內(nèi)改變；而助流劑的量可以在0至約5%重量如0.4至0.6%重量的范圍內(nèi)改變；薄膜衣的量可以在0至20mg/cn^如4至7mg/cn^的范圍內(nèi)改變。優(yōu)選的固體口服劑型的特征為它們僅含有相對少量的給定的添加劑和高含量的活性劑。這能夠制備物理上小的單位劑型?；诠腆w口服劑型的總重計算，在給定的未包衣的單位劑量中添加劑的總量可以是約60%或更少重量，更特別是約54%或更少。優(yōu)選添加劑的含量在約35至55%重量的范圍內(nèi)，更特別是添加劑的含量在約50至約52%重量的范圍內(nèi)。填充劑、尤其是;敞晶纖維素的優(yōu)選的量為約20至32%重量/單位劑型。粘合劑、尤其是PVPK30的優(yōu)選的量為約3至4%重量/單位劑型。崩解劑、尤其是交聚維酮的優(yōu)選的量為約13.5至15%重量/單位劑型。助流劑、尤其^^體二氧化硅的優(yōu)選的量為約0.4至0.6%重量/單位劑型。潤滑劑、尤其是硬脂酸鎂的優(yōu)選的量為約0.8至1.5%重量/單位劑型。薄膜衣、尤其是HPMC3cps的優(yōu)選的量為約4至7mg/cm"單位劑型。阿利吉侖和添加劑的優(yōu)選的量另外顯示在說明性實施例中。各添加劑的絕對量和相對于其它添加劑的量同斧農(nóng)賴于固體口服劑型的預(yù)期性質(zhì)，并且也可以由技術(shù)人員通過常規(guī)實驗而沒有過度負擔地進行選擇。例如，可以選擇固體口服劑型以使活性劑顯示出具有或不具有對活性劑釋放的定量控制的加速和/或延緩的釋放。因此，當需要加速釋放時，可以使用崩解劑，例如交^PVP,如以注冊商標POLYPLASDONEXL或KOLLIDONCL可得到的那些產(chǎn)品，特別是分子量超過1，000，000、更特別是粒度分布在400微米以下或優(yōu)選在74孩吏米以下的那些，或者包含在水的存在下使片劑快速崩解的反應(yīng)活性添加劑(泡騰合劑)，例如所謂的泡騰片劑，其含有固體形式的酸、通常為枸櫞酸，該酸在水中作用于含有化學結(jié)合的二氧化碳的堿如碳酸氫鈉或碳酸鈉并釋放二氧化碳。而如果需要延緩釋放，則可以采用用于多顆粒(如小丸、小片)的包衣技術(shù)、蠟骨架系統(tǒng)、聚合物骨架片劑或聚合物包衣或本領(lǐng)域中常規(guī)的其它技術(shù)。活性劑釋放的定量控制可以通過本領(lǐng)域已知的常規(guī)技術(shù)來實現(xiàn)。這類劑型已知有口服滲透系統(tǒng)(如OROS)、包衣片劑、骨架片劑、壓制包衣片劑、多層片劑等。在其中活性劑由本發(fā)明的晶形和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式所組成的或者由阿利吉侖與其它活性藥物成分的組合所組成的固體口服劑型中，優(yōu)選的添加劑是微晶纖維素、羥丙基纖維素、交聯(lián)PVP、PVP、PEG、CMC-Na或CMC-Ca、硬脂酸鎂、硬脂酸鉤或硬脂酸鋁、無7jC膠體硅、滑石粉、二氧化鈦和氧化鐵色素。所用添加劑的量將取決于4吏用多少活性劑。硬脂酸鹽如硬脂酸鎂優(yōu)選以0.8至1.5%重量的量使用。而二氧化珪優(yōu)選以0.4至0.6。/。重量的量使用。在未包衣單位劑型的總重內(nèi)的其半富馬酸鹽形式的阿利吉侖的量優(yōu)選在約83至約663mg的范圍內(nèi)，最優(yōu)選阿利吉侖半富馬酸鹽的量為約83、約166或約332mg/單位劑型。在未包衣單位劑型的總重內(nèi)的粘合劑的量優(yōu)選為2至5%、最優(yōu)選為3至4%重量/單位劑型。在未包衣單位劑型的總重內(nèi)的崩解劑的量優(yōu)選為0至20%、最優(yōu)選為13.5至16%重量/單位劑型。在未包衣單位劑型的總重內(nèi)的助流劑的量優(yōu)選為0至5%、最優(yōu)選為0.4至0.6%重量/單位劑型。在未包衣單位劑型的總重內(nèi)的潤滑劑的量優(yōu)選為0.2至5%、對于硬脂酸鎂而言最優(yōu)選為0.8至1.5%重量/單位劑型。36薄膜衣、尤其AHPMC3cps的優(yōu)選的量為約4至約7mg/cm"單位劑型。阿利吉侖與粘合劑的重量比優(yōu)選在約8:1至約25:1、更優(yōu)選在約ll:l至約15:1的范圍內(nèi)。最優(yōu)選重量比為約12.5:1。阿利吉侖與崩解劑的重量比優(yōu)選在約2:1至約4:1、更優(yōu)選在約2.5:1至約3.7:1的范圍內(nèi)。最優(yōu)選重量比為約3.1:1。阿利吉侖與助流劑的重量比優(yōu)選在約75:1至約125:1、更優(yōu)選在約80:1至約卯:l的范圍內(nèi)。最優(yōu)選重量比為約83.3:1。阿利吉侖與潤滑劑的重量比優(yōu)選在約25:1至約63:1、更優(yōu)選在約30:1至約50:1的范圍內(nèi)。最優(yōu)選重量比為約30:1。本發(fā)明的固體口月良劑型還可以是薄膜包衣片劑或錠劑的形式，在這種情況下固體口服劑型被提供有包衣，通常為聚合物如HPMC、PVP等、糖、蟲膠或本領(lǐng)域中完全常規(guī)的其它薄膜包衣。可關(guān)注的是本領(lǐng)域中所用的多種已知的包衣方法，例如，在流化床中噴霧包衣，例如通過已知方法、使用可由Aeromatic、Glatt、Wurster或Htittlin得到的設(shè)備進行，在孔式包衣鍋中噴霧包衣，例如通過已知方法、使用來自AccelaCota、Glatt、Driam或其它設(shè)備進行，或者本領(lǐng)域中常規(guī)的其它方法。在這類方法中可以使用在成型中常用的添加劑。本發(fā)明的另外的實施方案是制備本發(fā)明的藥物制劑(尤其是固體口服劑型)的方法，其中將本發(fā)明的晶形(尤其是基于變體A)與一種或多種可藥用栽體物質(zhì)混合。該方法可以包括本領(lǐng)域已知用于藥物制劑的任何制備方法，例如包括濕法制粒、壓縮塊法(slugging)、噴霧干燥滾圓或結(jié)晶、包衣或其它步驟。使用水和/或粘合劑水溶液將本發(fā)明的晶形與賦形劑進行濕法制?？梢允顾幬镂镔|(zhì)的多晶現(xiàn)象發(fā)生變化，藥物變化為、例如部分變化為無定形態(tài)(以"和/或優(yōu)選和在相應(yīng)藥物制劑的制備過程中由此可得到的(尤其是由此得到的)形式"來表示)，并且可以使藥品(DP)具有較差的化學穩(wěn)定性。然而，在這些情況中，4吏用本發(fā)明的晶形作為原料來制名—目應(yīng)的藥物制劑是有用的，因為尤其^f、料會由于結(jié)晶而具有更高的純度、可以儲存更長時間、可以更好地千燥、可以在沉淀后更好地過濾、具有對給藥和操作而言更好的形態(tài)，等等?？傊呀?jīng)發(fā)現(xiàn)使用有機溶劑的混合物或粘合劑的有機溶液將本發(fā)明的晶形進行濕法制粒是制備適宜的阿利吉侖半富馬酸鹽固體口服劑型、尤其是片劑的非常有利的方法，其顯示出例如以下優(yōu)點-所述濕法制粒在制粒過程中減小了阿利吉侖半富馬酸鹽的松散體積(bulkvolume);-藥物物質(zhì)質(zhì)量變化的影響被降到最低；-可以容易地獲得46%重量/單位劑型以上的高載藥量；國能夠配制出具有足夠的硬度、抗脆碎性、崩解時間、溶出速率等的片劑；-藥物物質(zhì)的粘著傾向和差的流動性被降到最低；-獲得了穩(wěn)健的DP制備方法；-獲得了使DP性能可重現(xiàn)的擴大規(guī)模的配制和方法；和-獲得了足以得到合理貯存期限的穩(wěn)定性。賦形劑可以部分地分布在內(nèi)相(顆粒相)中和部分地分布在外相中，這是所述發(fā)明中的情況。微晶纖維素(填充劑)和交聚維酮(崩解劑)部分地在內(nèi)相中和部分地在外相中，PVPK30(粘合劑)僅僅是內(nèi)相的一部分，在制粒過程中它是粘合劑，而膠體二氧化硅(助流劑)和硬脂酸鎂(潤滑劑)僅僅是外相的一部分。將內(nèi)相賦形劑如填充劑、粘合劑和崩解劑以及藥物物質(zhì)混合并用粘合劑的乙醇溶液和另外的乙醇進行制粒。將顆粒干燥，過篩。將含有例如崩解劑、填充劑、助流劑和潤滑劑的外相與干燥的顆粒一起過篩和混合。將混合物壓制成片劑。可以任選用薄膜衣將片芯進行包衣。顆粒相定義為壓片混合物的內(nèi)相，加入到顆粒的賦形劑定義為壓片混合物的外相。本發(fā)明同樣涉及制備如上文描述的固體口服劑型的方法。這類固體口服劑型可以通過將適當量的如上文定義的組分進行處理來制備，以形成單位劑型。因此，本發(fā)明提供了制備本發(fā)明的固體口服劑型的方法，該方法包括:1)將本發(fā)明的晶形與添加劑混合，用制粒液體將所述組分制粒；2)將所得的顆粒干燥；3)將干燥的顆粒與外相賦形劑混合；4)將所得的混合物壓制，以片芯的形式形成固體口服劑量；和5)任選將所得的片芯進行包衣，得到薄膜包衣片劑。優(yōu)選步驟(l)中的添加劑選自填充劑、崩解劑和粘合劑；步驟(3)中的外相賦形劑選自填充劑、崩解劑、潤滑劑和助流劑。制粒液體可以是乙醇，乙醇與水的混合物，乙醇、水和異丙醇的混合物，或PVP在前面提到的混合物中的溶液。優(yōu)選的乙醇與水的混合物在約50/50至約99/1(%w/w)的范圍內(nèi)，最優(yōu)選其為約94/6(%w/w)。優(yōu)選的乙醇、水和異丙醇的混合物在約必/必/S至約98/1/1(%w/w/w)、最優(yōu)選在約88.5/5.5/6.0至約91.5/4.5/4.0(%w/w/w)的范圍內(nèi)。優(yōu)選的PVP在以上指定的混合物中的濃度在約5至約30%重量、優(yōu)選在約15至約25%、更優(yōu)選在約16至約22%的范圍內(nèi)?？申P(guān)注的是本領(lǐng)域中所用的多種已知的制粒、干燥和混合方法，例如在流化床中噴霧制粒、在高剪切混合器中濕法制粒、熔融制粒、在流化床干燥器中干燥、在自由下落式(free-fall)或翻轉(zhuǎn)式^機中混合、在單沖或旋轉(zhuǎn)式壓片機上壓制成片劑。顆粒的制備可以在適于有機制粒方法的標準設(shè)備上進行。最后的混合物的制備和片劑的壓制也可以在標準設(shè)備上進行。例如，步驟(l)可以通過高剪切顆粒機如ColletteGral進行；步驟(2)可以在流化床干燥器中進行；步驟(3)可以通過自由下落式混合機(例如箱式摻合機(containerblender)、翻轉(zhuǎn)式#^機)進行；步驟(4)可以使用干壓法如旋轉(zhuǎn)式壓片機進行。如上所述，然后可以任選將片芯進行薄膜包衣。由于對多晶現(xiàn)象變化而言本發(fā)明的晶形具有高吸濕性和水敏感性，所以為了阻止藥物物質(zhì)由于上述原因(無定形態(tài)、較差的化學穩(wěn)定性)而發(fā)生多晶現(xiàn)象變化而優(yōu)選避免使用水。解決所述問題的方案是應(yīng)用有機薄膜包衣方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，采用標準薄膜衣組合物的水性薄膜包衣方法可以應(yīng)用于阿利吉侖片芯而沒有多晶現(xiàn)象的進一步變化。薄膜衣優(yōu)選由作為聚合物的HPMC、作為著色劑的氧化鐵色素、二氧化鈦、作為軟化劑的PEG和作為抗粘著劑的滑石粉組成。使用著色劑或染料可以用于改善外觀以及識別組合物。其它適用的染料通常包括類胡蘿卜素、葉綠素和色淀。薄膜包衣M應(yīng)當保證片芯不會吸收顯著量的水分并且片劑內(nèi)的藥物物質(zhì)不會與小水滴密切接觸。這可通過設(shè)置方法參數(shù)使得減少到達片芯的水分量來獲得。本發(fā)明的固體口服劑型可用于降低血壓(收縮期或舒張期或這兩期的血壓)和/或此外用于治療本文提到的其它疾病/紊亂中的任意一種或多種。本發(fā)明同樣涉及治療高血壓(無論是惡性、原發(fā)性、腎血管性、糖尿病性、單純收縮期還是其它繼發(fā)性類型的高血壓)和/或本文提到的其它疾病/紊亂中的任意一種或多種的方法。在本申請中，術(shù)語"(藥物)組合物"和"(藥物)制劑"具有相同的含義。本發(fā)明尤其涉;M^權(quán)利要求中、尤其是在從屬權(quán)利要求中給出的實施方案。因此權(quán)利要求引入本文作為參考。本發(fā)明特別涉;s^實施例中給出的晶形和藥物制劑，尤其是如在實施例中給出的變體A和包含其的藥物制劑。本發(fā)明特別通過實施例進行了說明，并且還涉及在實施例中命名的新晶形和它們的用途以及其制備方法。以下實施例用于說明本發(fā)明而非以任何方式限制本發(fā)明。"SPP100"是阿利吉侖，其半富馬酸鹽偶爾也稱為藥物物質(zhì)(DS)。乙醇ALI為工業(yè)級乙醇。DSC=差示掃描熱量法TG=TGA=熱重量測定法(分析)XRPD=X-射線粉末衍射<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table>在f儀器BrukerIFS-100S凝#量,趟法儀器熱活動監(jiān)測器，Thermometries,JSrvaila，瑞典i凝裙檢查法儀器JeolJSM6300實施例l:結(jié)晶變體A(還稱為晶形A)將40gSPP100堿溶于51g乙醇ALI中。于室溫在20min內(nèi)將35"C的富馬酸在乙醇ALI中的溶液(2g/46g)滴加到該堿中。將溶液加熱，蒸餾出部分乙醇直至SPP/EtOH的比例達到1/0.9。然后于50"C加入30g乙腈與1.7g乙醇以將EtOH/CH3CN的比例調(diào)至40/60。于T>37"C加入另外的98g乙腈以使CH3CN/EtOH的比例達到87/13。于37"C在溶液中加入0.5mlSPP100變體A的混懸液(例如獲自如在實施例IOf)勉中的平衡實驗)作為晶種，在200min內(nèi)將其從37C冷卻到17X:。將混懸液攪拌20min，然后在40min內(nèi)從17X:加熱到3^7t:,攪拌10min。歷經(jīng)200min將混懸液從37'C冷卻到17X:，攪掉20min，在40min內(nèi)從17"C加熱到37。C。IO分鐘后，在攪拌下在200min內(nèi)將混懸液冷卻到22匸，攪拌20min。將混懸液蒸鎦，于20X:加入115gCH3CN。在180min內(nèi)將混懸液冷卻至3n,過濾。將固體用部分母液洗滌，得到阿利吉侖半富馬酸鹽的結(jié)晶變體A。表征該晶形是在乙腈/乙醇混合物中得到的溶劑化形式Sa(實施例2)的千燥產(chǎn)物。a)差示掃描熱量法(DSC)研究加熱速率的影響變體A儀器MettlerToledoDSC822e(Nr.17-1)，加熱速率10K/min熔點(r)焓(J/g)平均值X=696.629才艮據(jù)所應(yīng)用的加熱速率，在對應(yīng)于玻璃化轉(zhuǎn)變的約6ox:時可觀察到存在另外的熱事件。通過X射線粉末衍射(XRPD)也觀察到在變體A中存在無定形部分(計算為約50%)。b)X射線粉末衍射(XRPD)變體A的批料顯示出具有以下峰的X-射線模式(在對圖1的說明中給出的條件下)峰(。2e):6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2和17.9，例如更詳細地為6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2、17.9、19.2、19.7、20.1。例如，批料顯示出在圖l中給出的X-射線衍射模式。c)在不同相對濕度(RH)下變體A的X-射線粉末衍射研究目的是評價儲存務(wù)降對SPP100半富馬酸鹽的晶形的影響。為此目的，已經(jīng)進行了兩項不同的實驗。第一項包括使SPP100半富馬酸鹽變體A接受氮氣流和在不同時間記^目應(yīng)的XRPD模式。在笫二項實驗的過程中，通itXRPD測定確定了相對濕度對結(jié)晶變體A的影響。相應(yīng)的結(jié)果已經(jīng)總結(jié)在下表中。(i)43在氮氣流下儲存時間(小時)0.002.254.537.8013.1014.75XRPD變體A變體A變體A變體A變體A變體A變化無無無無無無注釋在氮氣流下儲存的過程中沒有觀察到變體有變化。(ii)表4:相對濕度的影響變體A時間(h)5^~~~^SI^^~~24.2326.8632.51~47.6143.9RH(%)0%*"~~~~~~~~~~~~~70%XRPD變體A變體A變體A變體A變體A變體A變體A變體A變體A變體A注釋沒有觀察到顯著變化。實施例2:溶劑合物S+(還稱為晶形E):除了不將混懸液(CH3CN/EtOH87/13w/w)過濾外，按照在實施例l中描述的方法得到干燥前的變體A的溶劑化形式。X射線粉末衍射fXRPD)溶劑合物SA的批料顯示出具有以下峰的X-射線衍射模式(在對圖4的說明中給出的務(wù)泮下):峰(。29):4.5、5.9、7.1、14.8、16.8、18.0、19.1和20.7，例如更詳細地為4.5、5.9、7.1、8.6、9.1、11.0、11.2、13.2、14.2、14.8、15.2、16.0、16.4、16.8、18.0、19.1、19.7、20.7、21.4、22.4、22.6，例如批料顯示出在圖4中給出的XRPD。實施例3:結(jié)晶變體B(還稱為晶形B)該晶形由溶于55"C的281g乙醇ALI中的150gSPP100半富馬酸鹽得到。向該溶液中滴入1125gCH3CN，于37X:將溶氣故置30分鐘。將溶液冷卻至35'C，l小時后溶液變得略微混濁。在200min內(nèi)將溶液(CH3CN/乙醇的比例=80/20w/w)冷卻至20'C，于室溫將混懸液》文置。在物質(zhì)結(jié)晶后，將混懸液過濾，在10mbar下于40X:將固體干燥2天，得到阿利吉侖半富馬酸鹽的結(jié)晶變體B。表征該晶形變體B是在乙腈/乙醇混合物中得到的溶劑化形式Sb(實施例4)的千燥產(chǎn)物。a、DSC研究表5:變體B儀器MettlerToledoDSC822e(Nr.17-1)，加熱速率10K/min熔點("C)焓(J/g)平均值X=6100.756DSC實驗沒有表明在變體B中存在無定形部分。b)X射線粉末衍射(XRPD、變體B的批料顯示出具有以下峰的X-射線衍射模式(在對圖2的說明中給出的條件下)峰(。20):3.8、6.5、7.7、8.0、15.6和17.4，例如更詳細地為3.8、6.5、7.7、8.0、13.8、14.5、15.6、17.4;例如，批料顯示出在圖2中給出的XRPD。實施例4:溶劑合物形式Sg:除了不將混懸液(CH3CN/EtOH80/20W/AV)過濾外，按照在實施例3中描述的方法得到干燥前的變體B的溶劑化形式。X射線粉末衍射(XRPD)溶劑合物SR的批料顯示出具有以下峰的X-射線衍射(在對圖5的說明中給出的條件下)峰(。2e):6.7、7.2、8.0、12.2、15.6、16.9、17.3和18.3'例如更詳細地為3.7、6.1、6.4、6.7、7.2、8.0、10.0、11.1、12.2、15.6、16.9、17.3、18.3、18.7、19.5;因此，批料顯示出在圖5中表示的XRPD。實施例5:溶劑合物形式Sf和Sjj，單晶表征在結(jié)構(gòu)上，溶劑合物形式Sc和So通過單晶X-射線衍射進行表征。使用庚烷作為反溶劑使單晶生長。通過用庚烷反溶劑進行沉淀，可以分別從異丙醇或乙醇溶液中生長出小針狀的SPP100半富馬酸鹽的異丙醇和乙醇溶劑合物。因為在那里數(shù)據(jù)質(zhì)量更好，所以只詳細討論了從乙醇/庚烷中得到的乙醇溶劑合物形式(所謂的SD，其對應(yīng)于在實施例9中提到的晶形D)。但是由數(shù)據(jù)可以得出如下結(jié)論異丙醇溶劑合物(所謂的Sc)與乙醇溶劑合物是同構(gòu)的(當使用庚烷作為反溶劑時)。溶劑合物Sd化學計量由一個SPP100分子、1/2個富馬酸根基團和3個溶劑分子組成。Sc和SD的結(jié)構(gòu)均對空氣和濕度非常敏感并且i3kil分解。它們包括沿結(jié)晶b-軸的明顯的通道結(jié)構(gòu)，其占整個晶體結(jié)構(gòu)體積的約25%。在通道內(nèi)可以發(fā)現(xiàn)溶劑分子，其呈現(xiàn)強烈的無序。在SPP100(SPP100的羥基和質(zhì)子化胺基)和富馬酸根基團之間以及在SPP100分子(質(zhì)子化胺基和氧)之間可以發(fā)現(xiàn)氬鍵。在乙醇和SPP100(氧和胺基)之間也存在另外H-鍵。IH的優(yōu)勢傳播矢量是結(jié)晶b-軸。雖然可以發(fā)現(xiàn)一些H-鍵，但是結(jié)構(gòu)的主要堆積力(packingforce)(對于3-維晶體而言)顯示是范德華相互作用，這解釋了結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性。表6含有乙醇的SPP100半富馬酸鹽溶劑合物形式Sd的結(jié)晶數(shù)據(jù)乙醇(反溶劑庚烷)GOF-擬合優(yōu)度。實施例6:無定形物質(zhì)通過將100gSPP100在400g乙醇ALI中的溶液噴霧干燥而得到無定形SPP100半富馬酸鹽。噴霧干燥后得到約80g無定形SPP100半富馬酸鹽。在20mbar下于30X:將固體干燥，在氮氣氛圍下儲存。表征a)DSC研究儀器珀金埃爾默盤219-041，溫度范圍10t:至140X:,在約60"C觀察到無定形SPP100半富馬酸鹽的玻璃化轉(zhuǎn)變?？梢园l(fā)現(xiàn)AH熔化變化為約Acp=0.5J/gX:。b)X射線粉末衍射(XRPD)無定形阿利吉侖半富馬酸鹽的批料顯示出在圖3中給出的X-射線衍射群-3D計算，gcm-Z放射，A0范圍，。精修變量數(shù)約束數(shù)精修反射數(shù)GOF最終RtI>2o(I)最終wf^[I>2r(I)正交20.114(9)12.497(5)17.596(8)4423(3)1.16941.54062.51-54.234957553591.0520.07830.1992系間AAAA晶空cfb，c，V.模式。沒有觀察到顯著的峰。實施例7:結(jié)晶變體A、結(jié)晶變體B和無定形物質(zhì)的另外的物理化學表征用結(jié)晶變體(=晶形)A和B/干燥)得到的結(jié)果以概括的形式在以下的表和描述中表征A)一般的分析數(shù)據(jù)質(zhì)子和"CNMR數(shù)據(jù)以及IR和元素分析數(shù)據(jù)證實了阿利吉侖半富馬酸鹽的結(jié)構(gòu)(詳情未顯示)。B)變體A、變體B和無定形物質(zhì)的動態(tài)蒸氣吸附等溫線在下表7和8中，R.H.代表相對濕度，Sorpt.代表吸附，Desorpt.代表解吸附。表7:變體AR.H.(%)Sorpt.重量y。第lDesorpt重量o/i笫200.00-0.03100.841.37201.502.06302.092.60402.723.16502.543.85604.724.7270//80//92//表8:變體A變體BR.H.(%)Sorpt.重量Vo第lDesorpt.重量。X)第2Sorpt重量。/。第lDesorpt.重量。X)第200.00-0.520.000.04100.530.430.942.33200.760.771.693.17301.011.092.533.76401.301.443.684.47501.771.975.525.65602.662.667.687.6870////80////92////注釋SPP100半富馬酸鹽變體A、變體B和無定形形式顯示出強的吸濕行為。對于最大相對濕度60。/。而言水吸收是可逆的。在該值以上，SPP100半富馬酸鹽變體A、變體B和無定形形式顯示出相對濕度顯著增加直到物質(zhì)變?yōu)?溶液。水吸附/解吸附的連續(xù)增加/減少表明水合/脫7jC是協(xié)作的并且沒有破壞晶體結(jié)構(gòu)。該行為可歸因于晶體結(jié)構(gòu)中存在的通道或?qū)印Ｎ镔|(zhì)接受水分子的能力可以對其結(jié)晶性產(chǎn)生顯著影響，因為晶體結(jié)構(gòu)總^s從于物理壓力。直到某一相對濕度(60%R.H.，于25匸)，SPP100半富馬酸鹽變體A、變體B和無定形的吸濕性是可逆的。在60%R.H.以上，化合物變得容易吸收濕氣。該現(xiàn)象與物質(zhì)在水中的高溶解度有關(guān)。在it3種變體中，變體B是吸濕最小的形式。該較〗氐的水親和力可以通過不同的晶體結(jié)構(gòu)得以解釋。對于在25X:、高于60%化11.的相對濕度，觀察到了與變體A和無定形相同的行為，這是由于物質(zhì)溶于水中。C)溶解熱將約100mg物質(zhì)置于密封玻璃安瓿中。于25"C平衡后，將安瓿在100ml水中打破。測定在溶解過程中產(chǎn)生的熱，表9給出了3次測定的平均值48表9變體A(KJ/mo1)變體B(KJ/mo1)無定形(KJ/mo1)無定形(KJ/mo1)平均值5T^5i[i注釋在無定形和變體A之間沒有顯著變化。D)分析方法和檢測限的比較(i)變體A中的變體BXRPD:通過XRPD鑒別SPP100半富馬酸鹽在含有SPP100半富馬酸鹽變體A的混合物中可以檢測出變體B，檢測限(LOD)好于4。/0。FT-IR在FT-IR技術(shù)中使用在區(qū)域1465cnT1中的鐠帶，可以將變體B與變體A區(qū)分開。但是，變體A和變體B的FT-IR光i普之間非常類似。FT-拉曼通過FT-拉曼可以將變體B與變體A區(qū)分開。但是，與變體A的FT-拉曼光鐠相比，變體B不表現(xiàn)出典型鐠帶。變體A中的無定形部分XRPD:通過XRPD測定SPP100半富馬酸鹽無定形的含量通過X-射線粉末衍射(XRPD)來定量無定形SPP100半富馬酸鹽的含量是可能的。FT-IR和FT-拉曼光鐠法FT-IR和FT-拉曼光鐠在無定形SPP100半富馬酸鹽物質(zhì)和SPP100半富馬酸鹽變體A之間沒有顯示出顯著差異，從而開發(fā)了定量方法。動態(tài)蒸氣吸附(DVS):由使用變體A和無定形物質(zhì)進行的數(shù)種混合物中觀察到在無定形在樣品中的含量和水吸收之間呈線性關(guān)系。實施例8:晶形C:通it^乙醇/丙酮的溶劑混合物中平衡得到了該晶形，其對應(yīng)于在變體A和通過與丙酮進行化學反應(yīng)(希夫堿形成)而得到的降解產(chǎn)物之間的混合物。因此在此處其未凈皮進一步考慮。用其它酮(例如甲乙酮、5-壬酮、環(huán)己酮)也可發(fā)現(xiàn)化學反應(yīng)產(chǎn)物(據(jù)推測也是希夫堿)。實施例9:晶形D通過在四氫呋喃中結(jié)晶(平衡和干燥)得到了晶形D，其對應(yīng)于在實施例11a)(i)中所謂的溶劑合物類型III的組。實施例10:通過溶劑合物形式S^和Sg的去溶劑化/干燥研究(平衡實驗)對溶刑合物形式Sa和Sb、變體A和B以及其它形式進行另外的表征于所確定溫度士O.lC的水浴中將200mg至700mg藥物物質(zhì)與0.5至lml溶劑平衡至少24小時。平衡后，將溶液過濾。通過XRPD(X-射線粉末衍射)研究固體部分。表10:變體A于25攝氏度的平衡溶劑XRPD丙酮+化學反應(yīng)乙腈-環(huán)己烷-二氯曱烷〃二喝烷+類型IIIDMF〃DMAc+類型ni乙醇〃正庚烷-異丙醇+變體B甲乙酮+化學反應(yīng)戊醇+類型vTBME+無定形+類型II四氫呋喃+類型in曱苯+無定形符號的含義〃未進行，因為物質(zhì)太易溶解+發(fā)現(xiàn)有變化-未發(fā)現(xiàn)變化注釋在乙腈、環(huán)己烷和正庚烷中的平衡顯示變體A無轉(zhuǎn)化。實施例ll:SPP100半富馬酸鹽的其它溶劑合物形式a)類似于變體A的溶劑合物形式(i)類型III(對應(yīng)于晶形D):由變體A于25匸在二^烷中和在四氫呋喃中平衡而得到該晶形。它還可以由無定形物質(zhì)在25X:在THF氛圍下保持而得到。XRPD模式給出了確切的結(jié)晶性，其在低e處存在分辨良好的峰。類型III的批料顯示出具有以下峰(。2e)的X-射線衍射模式(在對圖6的說明中給出的^ft下)5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、15.4、16.0和18.2，例如更詳細地為5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、11.3、11.7、12.3、14.2、15.1、15.4、16.0、16.6、17.8、18.2、19.4、19.9、20.2;例如如在圖6中給出的XRPD。(ii)類型IV:由無形性物質(zhì)在室溫在乙腈氛圍下貯存而得到該溶劑合物。該晶形的XRPD模式的開始部分與變體A所觀察到的情況類似。類型IV的批料顯示出具有以下峰的X-射線衍射模式(在對圖7的說明中給出的條件下)峰(。29):4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、15.0和16.0，例如更詳細地為4.5、5.9、7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、11.6、15.0、16.0、17.4、17.9、19.2、21.7;例如如在圖7中給出的XRPD。(iii)類型VI:由變體A在乙醇(無水或ALI)氛圍下或在甲醇氛圍下保持而得到該溶劑合物。該變體顯示出良好的結(jié)晶性，其在低20處存在尖峰。類型VI的批料顯示出具有以下峰的X-射線衍射模式(在對圖8的說明中給出的#"^下):峰(。2e):峰(026):4.6、5.9、7.1、9.2、11.2、14.8、16.4、16.9和19.2'例如更詳細地為4.6、5.9、7.1、8.4、9.2、11.2、11.6、12.1、12.8、14.8、16.4、16.9、18.5、19.2、19.8、20.8、21.4、21.8、23.3;例如如在圖8中給出的XRPD。b)類似于變體B的溶劑合物形式(i)類型I:通過由無定形物質(zhì)在乙酸乙酯或乙酸甲酯的溶劑蒸氣下于室溫結(jié)晶而得到該溶劑合物。XRPD模式顯示了非常低的結(jié)晶性并顯示出與變體B存在一些相似性。類型I的批料顯示出具有以下峰的X-射線衍射模式(在對圖8的說明中給出的M下)峰(。20):6.5、8.0、14.6和15.5;例如如在圖9中給出的XRPD。(ii)類型II:由變體A和無定形物質(zhì)于25X:在TBME(叔丁基-甲基醚)51氛圍中平衡而得到該溶劑合物。XRPD模式顯示了低結(jié)晶性。光鐠的開始部分顯示與變體B存在一些相似性。類型II的批料顯示出具有以下峰的X-射線衍射模式(在對圖10的說明中給出的糾下)峰(。20):4.4、6.7、15.4和16.6，例如更詳細地為4.4、6.7、9.4、11.6、15.4、16.6、19.7;例如如在圖10中給出的XRPD。(iii)類型V:由變體A在戊醇氛圍中于25'C平衡和由無定形物質(zhì)在室溫下在正丁醇、2-丙醇、1-己醇和乙醇氛圍下保持而得到該形式。該類型與變體B非常接近(僅峰位有一些移動，有時存在另外的峰)。中等結(jié)晶性。類型V的批料顯示出具有以下峰的X-射線衍射模式(在對圖11的說明中給出的條件下)峰(。20):3.7、6.5、8.0、14.6、15.5、17.2、18.8和20.1，例如更詳細地為3.7、6.3、6.5、7.2、8.0、9.6、10.1、12.4、14.6、15.1、15.5、17.2、17.7、18.8、19.3、19.6、20.1、22.1、23.1;例如如在圖ll中給出的XRPD。例如，將約100mg無定形物質(zhì)于室溫置于有機溶劑蒸氣下至少一周。通過XRPD(X-射線粉末衍射)研究固體物質(zhì)，得到以下結(jié)果表ll:將無定形物質(zhì)在溶劑蒸氣下保持所得的結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage52</column></row><table>實施例12:藥物制劑使用活性成分、即具有阿利吉侖半富馬酸鹽的晶形A(變體A)的原料以濕法制粒制備方法制得藥物制劑的以下制劑實施例在以上文在乂>開內(nèi)容的概括部分中描述的濕法制粒方法進行的藥物制劑制備中，優(yōu)選使用晶形A(雖然還未獲得不含無定形物質(zhì)的該晶形)?；蛘?，也優(yōu)選使用晶形B,雖然該晶形趨于形成針狀結(jié)晶束。表12:阿利吉侖150mg(游離堿)未包衣片劑的組成(mg/單位)滾壓片劑劑型l劑型2劑型3組分阿利吉侖半富馬酸鹽165.750165.750165.750165.750孩i晶纖維素220.65084.75072.250107.250聚乙烯吡咯烷酮K30--12.00012.000交聚維酮84細45.00044.00048.200Aerosil2004細1.5001.5001.800硬脂酸鎂4細3細4.5005.000總重量480.000300.000300.000340.000表13:阿利吉侖150mg(游離堿)未包衣片劑的組成(％重1滾壓片劑劑型l劑型2劑型3組分阿利吉侖半富馬酸鹽34.5355.2555.2548.75微晶纖維素45.9728.2524.0831.545聚乙烯吡咯烷酮K30--43.53交聚維酮17.51514.6714.175Aerosil20010.50.50.53硬脂酸鎂111.51.47總％100.00100.00100.00IOO，OO表14:阿利吉侖150mg(游離堿)未包衣片劑的組成(mg/單位)(分為內(nèi)相/夕卜相)滾壓片劑劑型l劑型2劑型3組分內(nèi)相阿利吉侖半富馬酸鹽165.75165.75165.75165.75微晶纖維素220.6584.7572.25卯.25聚乙烯吡咯烷酮K30--12.0012.00交聚維酮36.00-一14.20Aerosil200----硬脂酸鎂2.40---外相交聚維酮48.0045.0044.0034.00孩t晶纖維素---17.00Aerosil2004.801.501.501.80硬脂酸鎂2.403.004.505.00總重量480.00300.00300.00340.00表15:阿利吉侖150mg(游離堿)未包衣片劑的組成(％重量)(分為內(nèi)相/夕卜相)滾壓片劑劑型l劑型2劑型3組分內(nèi)相阿利吉侖半富馬酸鹽34.5355.2555.2548.75微晶纖維素45.9728.2524.0826.545聚乙烯吡咯烷酮K30--43.530交聚維酮7.5--4.175Aerosil200----硬脂酸鎂0.5---外相交聚維酮101514.6710孩i晶纖維素---5Aerosil20010.50.50.53硬脂酸鎂0.511.51.47總％100.00100.00100.00100.00實施例13:組合物f通過濕法制粒得到)表16:阿利吉侖(為以上提到的變體或形式之一，尤其是變體A)(劑型3)薄膜包衣片劑的組成(mg/單位)劑型3/用量75mg(游離堿)150mg(游離堿)300mg(游離>^)組分阿利吉侖半富馬酸鹽82.875165.750331.500微晶纖維素53.625107.250214.500聚乙烯吡咯烷酮K306細12.00024.000交聚維酮24.10048.20096.400Aerosil200O.卯Ol細3.600硬脂酸鎂2.5005細10.000"f170.000340.000680.000白色歐巴代預(yù)混物9.94616.71123.9616紅色歐巴代預(yù)混物0.0240.2381.8382黑色歐巴代預(yù)混物0.0300.0510.2002廖廯逸衣^浙^重180.000357細706.000權(quán)利要求1.阿利吉侖半富馬酸鹽的晶形，術(shù)語“晶形”包括溶劑合物形式。2.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其具有的熔化溫度為80至110"C。3.根據(jù)權(quán)利要求i的晶形，其具有的熔化溫度為9ox:至io5x:。4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的晶形，稱為變體A，其特征在于顯示出以度數(shù)29±0.3度給出的以下主峰的乂-射線粉末衍射模式6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2和17.9。5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項的晶形，稱為變體A，其特征在于以度數(shù)20士O.3度處的峰給出的以下X-射線粉末衍射模式6.0、7.3、8.6、9.2、9.9、15.0、17.2、17.9、19.2、19.7、20.1。6.根據(jù)權(quán)利要求5的晶形，其具有對應(yīng)于下圖的X-射線粉末衍射模式度7.根據(jù)權(quán)利要求4至6任一項的晶形，其具有90至100"C、尤其是96至98。C的熔點，優(yōu)選加熱速率為10K/min。8.根據(jù)權(quán)利要求4至7任一項的晶形，其具有的純度相對于阿利吉侖半富馬酸鹽的總量而言為20%重量、優(yōu)選30%或更高、尤其是40%或更高。9.根據(jù)權(quán)利要求4至7任一項的晶形，其具有的純度相對于阿利吉侖半富馬酸鹽的總量為50%重量或更高。10.根據(jù)權(quán)利要求4至9任一項的晶形，其另外還具有下述性質(zhì)中的一種或多種、優(yōu)選一種或兩種可以如下獲得從乙腈乙醇的比例為80:20至99:1、更優(yōu)選85:15至卯:IO、尤其是87:13的溶液，在15至40匸的溫度下，然后-優(yōu)選在加入變體A的晶種后、例如于37x:加入變體A的晶種后-由37x:冷卻到i7r;,再次溫熱到37"C，重復(fù)冷卻和溫熱，然后冷卻到22'C;蒸餾出溶劑；加入乙腈，例如以約8:23的阿利吉侖半富馬酸鹽與乙腈的重量比加入乙腈，保持在約20匸，冷卻到約0至51C如3X:,過濾，洗滌(優(yōu)選用母液)；然后干燥；和/或在10K/min的加熱速率下熔融焓為29±7(標準偏差)J/g的范圍內(nèi)。11.根據(jù)權(quán)利要求1至3任一項的晶形，稱為變體B,其特征在于顯示出以度數(shù)2e士0,3度給出的以下主峰的X-射線粉末衍射模式3.8、6.5、7.7、8.0、15.6和17.4。12.根據(jù)權(quán)利要求1至3或11任一項的晶形，稱為變體B，其特征在于以度數(shù)20±0.3度處的峰給出的以下乂-射線粉末衍射模式3.8、6.5、7.7、8.0、13.8、14.5、15.6、17.4。13.根據(jù)權(quán)利要求12的晶形，其具有對應(yīng)于下圖的X-射線衍射模式2.0S.O8*0ll，O14,017,020,023，026,029，032*03S.038,0度。14.根據(jù)權(quán)利要求11至13任一項的晶形，其具有95至105匸、尤其是99至102"C的熔點，優(yōu)選加熱速率為10K/min。15.根據(jù)權(quán)利要求11至14任一項的晶形，其具有的純度為20%重量、優(yōu)選30%或更高、尤其是40%或更高。16.根據(jù)權(quán)利要求11至15任一項的晶形，其具有的純度為50%重量或更高。17.根據(jù)權(quán)利要求11至16任一項的晶形，其具有的純度相對于阿利吉侖半富馬酸鹽的總量而言為90%重量或更高、優(yōu)選95%重量或更高。18.根據(jù)權(quán)利要求11至17任一項的晶形，其另外還具有下述性質(zhì)中的一種或多種、優(yōu)選一種或兩種可以如下獲得從乙腈乙醇的重量比(w/w)為90:10至75:25(如80:20)的溶液，在15至40"C范圍的適當溫度下，例如從37C冷卻到35X:，和-尤其是在發(fā)生混濁后-進一步冷卻到20X:,允許阿利吉侖半富馬酸鹽結(jié)晶，過濾，在真空下如在10mbar下于40X:干燥；和/或在10K/min的加熱速率下熔融焓為56±8(標準偏差)J/g的范圍內(nèi)。19.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為溶劑合物SA，的溶劑合物，其特征在于以度lt20士O.3度處的峰給出的以下X-射線粉末衍射模式峰(。20):4.5、5.9、7.1、14.8、16.8、18.0、19.1和20.7，更優(yōu)選4.5、5.9、7.1、8.6、9.1、11.0、11.2、13.2、14.2、14.8、15.2、16.0、16.4、16.8、18.0、19.1、19.7、20.7、21.4、22.4、22.6;尤其是具有對應(yīng)于下圖的X-射線衍射模式<image>imageseeoriginaldocumentpage4</image>20.根據(jù)權(quán)利要求19的晶形，其可按照權(quán)利要求10中所述、但是略去過濾和干燥步驟而獲得。21.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為溶劑合物SB，的溶劑合物，其特征在于以度數(shù)20±0.3度處的峰給出的以下乂-射線粉末衍射模式峰(。2e):6.7、(7.2、8.0、12.2、15.6、16.9、17沐18.3，更優(yōu)選3.7、6.1、6.4、6.7、7.2、8.0、10.0、11.1、12.2、15.6、16.9、17.3、18.3、18.7、19.5;尤其是具有對應(yīng)于下圖的X-射線衍射模式<image>imageseeoriginaldocumentpage5</image>22.根據(jù)權(quán)利要求21的晶形，其可按照權(quán)利要求18中所述、但是略去過濾和干燥步驟而獲得。23.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為類型III的溶劑合物，其特征在于以度數(shù)20±0.3度處的峰給出的以下乂-射線衍射模式峰(。2e):5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、15.4、16.0和18.2'更優(yōu)選5.4、7.4、8.7、9.1、10.3、11.3、11.7、12.3、14.2、15.1、15.4、16.0、16.6、17.8、18.2、19.4、19.9、20.2;尤其是具有對應(yīng)于下圖的X-射線衍射模式,2.06.010.014.018,022.026.030.034.02024.根據(jù)權(quán)利要求23的晶形，其可由如權(quán)利要求4至10任一項所述的變體A通過將其在二-惡烷、四氫吹喃和/或乙酸乙酯氛圍下保持而得到。25.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為類型IV，的溶劑合物，其特征在于以度數(shù)2e士(U度處的峰給出的以下X-射線衍射模式峰(。26):,4.5、,5.9、,7.2、8.6、9.2、10.0、11.1、15.0和16.0,更優(yōu)選,4.5、,5.9、,7.2、,8.6、,9.2、,10.0、,11.1、,11.6、,15.0、,16.0、,17.4、,17.9、19.2、21.7;尤其是具有對應(yīng)于下圖的X-射線衍射模式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>26.根據(jù)權(quán)利要求25的晶形，其可由無定形阿利吉侖半富馬酸鹽通過將其在乙腈氛圍下保持而得到。27.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為類型VI的溶劑合物，其特征在于/2.06.0化.O14.018.022.026.030.034.02628.根據(jù)權(quán)利要求27的晶形，其可由如權(quán)利要求4至10任一項所述的變體A通過將其在乙醇和/或甲醇氛圍下保持而得到。29.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為類型I的溶劑合物，其特征在于以度1^20±0.3度處的峰給出的以下乂-射線衍射模式峰(。26):6.5、8.0、/14.6和15,5;尤其是具有對應(yīng)于下圖的X-射線衍射模式/2,06,010.014,018.022.026.030.034.0^G30.根據(jù)權(quán)利要求29的晶形，其可由無定形物質(zhì)通過將其在乙酸乙酉！和/或乙酸甲酯氛圍下保持進行結(jié)晶而得到。以度數(shù)加士OJ度處的峰給出的以下X-射線衍射模式峰(。加)峰(。!2e):4.6、5.9、7.1、9.2、11.2、14.8、16.4、16.9和19.2，更優(yōu)選/4.6、5.9、7.1、8.4、9.2、11.2、11.6、12.1、12.8、14.8、16.4、16.9、18.5、19.2、19.8、20.8、21.4、21.8、23.3;尤其是具有對應(yīng)于下圖的X-射線衍射模式31.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為類型II的溶劑合物，其特征在于以度數(shù)29±0.3度處的峰給出的以下乂-射線衍射模式峰(。20):4.4、6.7、15.4和16.6,更優(yōu)選4.4、6.7、9.4、11.6、15.4、16.6、19.7;尤其是具有對應(yīng)于下圖的X-射線衍射模式<image>imageseeoriginaldocumentpage8</image>32.根據(jù)權(quán)利要求31的晶形，其可由如權(quán)利要求4至10任一項所述的變體A和/或由無定形阿利吉侖半富馬酸鹽通過將其在叔丁基甲基醚氛圍下保持而得到。33.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為類型V的溶劑合物，其特征在于以度數(shù)2e士0,3度處的峰給出的以下X-射線衍射模式峰(。20):3.7、6.5、8.0、14.6、15.5、17.2、18.8和20.1，更優(yōu)選3.7、6.3、6.5、7.2、8.0、9.6、10.1、12.4、14.6、15.1、15.5、17.2、17.7、18.8、19.3、19.6、20.1、22.1、23.1;尤其是具有對應(yīng)于下圖的X-射線衍射模式,2.0S.O10.014.01S.022,026.030.034.02034.根據(jù)權(quán)利要求33的晶形，其可由權(quán)利要求4至10任一項中所述的變體A通過將其在戊醇氛圍下保持和/或由無定形阿利吉侖半富馬酸鹽通過將其在正丁醇、2-丙醇、1-己醇或乙醇氛圍下保持而得到。35.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為晶形Sc的溶劑合物，其可由阿利吉侖半富馬酸鹽的異丙醇溶液通過使用庚烷作為反溶劑進行沉淀而得到。36.根據(jù)權(quán)利要求l的晶形，其為稱為晶形SD的溶劑合物，其可由阿利吉侖半富馬酸鹽的乙醇溶液通過使用庚烷作為反溶劑進行沉淀而得到，優(yōu)選含有以下化學計量l個阿利吉侖分子、1/2個富馬酸根基團和3個溶劑分子；更優(yōu)選具有以下性質(zhì)的單晶<formula>formulaseeoriginaldocumentpage0</formula>乙醇(反溶劑庚烷)約束數(shù)75精修反射數(shù)5359GOF1.052最終R[I>2a(I)0.0783最終wRt[I>2o(I)0.1992GOF=擬合優(yōu)度。37.根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的晶形，其用于治療人、尤其是用于在溫血動物中治療可通過阻斷ATi受體而^皮調(diào)節(jié)的疾病，其中術(shù)語"治療"包括治療和/或預(yù)防。38.根據(jù)權(quán)利要求1至36任一項的晶形在制備藥物制劑中的用途，所述藥物制劑可用于在溫血動物中治療可通過阻斷ATi受體而被調(diào)節(jié)的疾病。39.制備藥物制劑的方法，所述藥物制劑可用于治療患有可通過阻斷AL受體而被調(diào)節(jié)的疾病的溫血動物，該方法包括將權(quán)利要求1至36任一項的晶形與至少一種可藥用載體物質(zhì)混合。40.藥物制劑，包含權(quán)利要求1至36任一項的晶形和可藥用載體物質(zhì)。41.用于在人中治療可通過阻斷AL受體而被調(diào)節(jié)的疾病的根據(jù)權(quán)利要求40的藥物制劑。42.在需要這類治療的溫血動物、尤其是需要這類治療的人中治療可通過阻斷ATi受體而被調(diào)節(jié)的疾病的方法，該方法包括以有效預(yù)防和/或治療所述疾病的量施用權(quán)利要求1至36任一項的晶形。全文摘要本發(fā)明涉及阿利吉侖半富馬酸鹽的晶形和與其有關(guān)的多項實施方案、例如藥物制劑、制備晶形的方法、藥學用途等。這些晶形特別具有有利的性質(zhì)、例如可用于制備降低血壓的藥物制劑等。文檔編號C07C237/20GK101594857SQ200780049290公開日2009年12月2日申請日期2007年11月5日優(yōu)先權(quán)日2006年11月7日發(fā)明者F·施托瓦塞爾,S·莫尼耶申請人:諾瓦提斯公司