雙重運(yùn)行盒的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于[18f]-標(biāo)記化合物的自動(dòng)合成的裝置和方法，[18f]-標(biāo)記化合物 特別是適合用作用于正電子放射斷層攝影術(shù)（PET)的體內(nèi)成像劑的那些。特別地，本發(fā)明 的重點(diǎn)是使用僅一個(gè)可棄盒（cassette)來自動(dòng)合成多于一批的[18F]_標(biāo)記化合物。
【背景技術(shù)】
[0002] 用作體內(nèi)成像劑的放射性標(biāo)記化合物目前通常通過自動(dòng)合成設(shè)備（或"放射合成 器"）來制備。這類自動(dòng)合成設(shè)備可購自各種供應(yīng)商，包括：GEHealthCare;CTIInc.;Ion BeamApplicationsS.A.(CheminduCyclotron3，B-1348Louvain-La_Neuve，比利時(shí)）； Raytest(德國）和Bioscan(美國）。放射化學(xué)在被設(shè)計(jì)成可移除且可互換地裝配到設(shè)備上 的"盒"或"筒（cartridge)"中以設(shè)備的移動(dòng)部件的機(jī)械運(yùn)動(dòng)控制盒操作的方式發(fā)生。合 適的盒可作為通過多個(gè)步驟組裝到設(shè)備上的部件套件來提供，或者可作為通過單個(gè)步驟而 附接的單件來提供，從而減少人為誤差的風(fēng)險(xiǎn)。單件布置通常是可棄單次使用盒，其包含執(zhí) 行給定批次放射性藥物制備所需的所有反應(yīng)劑、反應(yīng)容器和設(shè)備。
[0003] 市售的GEHealthcareFASTlab?盒是可棄單件型盒的例子，其預(yù)裝有反應(yīng)劑， 包括閥的線性陣列，各閥連結(jié)到可附接反應(yīng)劑或小瓶的端口。各閥有一個(gè)公-母接頭，該 公-母接頭與自動(dòng)合成設(shè)備的對應(yīng)移動(dòng)臂對接。這樣，當(dāng)盒附接到設(shè)備時(shí)，臂的外旋控制閥 的打開或封閉。設(shè)備的額外移動(dòng)部件被設(shè)計(jì)成夾在注射器柱塞頂端上，且從而提高或壓低 注射器筒。FASTlab?盒具有成線性陣列25個(gè)相同三通閥，其例子在圖1和2中示出。圖1 例示市售FDG磷酸鹽FASTlab?盒，且圖2例示市售FDG檸檬酸鹽FASTlab?盒。
[0004]圖1和2的盒上的[18F]_氟脫氧葡萄糖（[18F]FDG)的合成通過利用180(p，n)18r反 應(yīng)產(chǎn)生的[18F]氟化物的親核氟化來進(jìn)行。這樣產(chǎn)生的[18F]氟化物進(jìn)入位置6處的盒，并經(jīng) 由位置5處的管道行進(jìn)到置于位置4處的QMA(季甲基銨陰離子交換）固相萃?。⊿PE)柱。 [18F]氟化物通過離子交換反應(yīng)被保留，并允許180_水流過盒的共同通路，以在位置1處被 回收。然后，保留在QMA上的[18F]氟化物利用洗脫液（位置2的Kryptofix? 222乙腈溶 液和碳酸鉀）被洗脫，抽出到位置3的注射器中并進(jìn)入反應(yīng)容器中（通過三條管道連接，一 條管道通向位置7、8和25中的各個(gè)）。使水蒸發(fā)并向反應(yīng)容器添加三氟甘露糖前體（來自 位置12)。然后，截獲并因此經(jīng)由位置17處的管道從位置18處的環(huán)境tCISSPE柱上的[18F] 氟化物分離[18F]標(biāo)記的三氟甘露糖（[18F]氟四乙酰葡萄糖，F(xiàn)TAG)，以經(jīng)歷與NaOH(來自 位置14處的小瓶）的水解，以移除乙?；Ｗo(hù)基團(tuán)。然后，使所得的水解堿性溶液在位于 位置24處的注射器中中和，在磷酸鹽構(gòu)造（圖1)的情況下，利用磷酸，或在檸檬酸鹽構(gòu)造 的（圖2)情況下，利用存在于檸檬酸鹽緩沖劑中的鹽酸。經(jīng)由位置21處的管道在位置20 處的氧化鋁SPE柱上進(jìn)行潛在殘留[18F]氟化物的移除，并經(jīng)由位置23處的管道在位置22 處的HLB柱（用于圖1的磷酸鹽盒）或tCISSPE柱（用于圖2的檸檬酸鹽盒）上進(jìn)行 弱親水性雜質(zhì)的移除。最終純化的[18F]FIDG溶液經(jīng)由連接在位置19處的長管道轉(zhuǎn)移到收 集小瓶中。
[0005] 在圖1和2例示的各已知[18F]FDG盒的情況中，F(xiàn)ASTlab?盒上的兩個(gè)位置是空閑 的，即位置9和10。在這些位置處，在閥上放置有帽。
[0006] 典型的[18F]FDG生產(chǎn)現(xiàn)場一天最少生產(chǎn)2批[18F]FDG。但是，由于FASTlab?盒、 輸送管線上的殘余活性和一批完成后來自廢瓶的影響，出于安全原因，不可能在相同設(shè)備 上執(zhí)行上述工藝的緊接運(yùn)行。這與相對大尺寸的FASTlab?設(shè)備共同意味著為了使用該工 藝在同一天中生產(chǎn)第二批[18F]FDG，需要在第二個(gè)熱室中具有第二個(gè)設(shè)備。
[0007] 需要一種裝置，以在同一天且在僅一個(gè)熱室中使用FASTlab?生產(chǎn)多于一批的 [18F]FDG。對于上述兩種市售的FASTlab?[18F]FDG盒，使用了共計(jì)25個(gè)位置中的23個(gè)。因 此，不可能將用于第二批的所有重復(fù)構(gòu)件安裝到相同盒上。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 在本發(fā)明的一個(gè)方面中，提供了一種用于合成多批[18f]-標(biāo)記正電子放射斷層攝 影術(shù)（PET)示蹤劑的盒（1)，其中所述盒包括：
[0009] ⑴用于所述多批中各批的陰離子交換柱（3,4);
[0010] (ii)反應(yīng)容器（5);
[0011] (iii)包含用于所述多批中各批的一份洗脫液的小瓶（2);
[0012] (iv)包含用于所述多批中各批的一份前體化合物（precursorcompound)的小瓶 (6)；
[0013] (v)反應(yīng)劑小瓶（7,8,9)，其中各反應(yīng)劑小瓶包含用于所述多批中各批的一份反 應(yīng)劑；
[0014] (vi)可選地，用于脫保護(hù)的固相萃取（SPE)柱（10)和/或用于純化的一個(gè)或更多 個(gè)SPE柱（11，12);和
[0015] (vii)用于清潔所述反應(yīng)容器和所述SPE柱的裝置。
[0016] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種用于合成多批[18F]_標(biāo)記PET示蹤劑的方法， 其中，所述方法包括：
[0017] (a)將第一份的[18F]氟化物截獲到第一陰離子交換柱（3)上；
[0018] (b)在反應(yīng)容器（5)中提供第一份的前體化合物；
[0019] (c)換第一份的洗脫液通過所述第一陰離子交換柱（3)，以將所述第一份的[18F] 氧化物洗脫到所述反應(yīng)容器（5)中；
[0020] (d)將反應(yīng)容器（5)加熱預(yù)定的時(shí)間，以得到粗制的[18F]_標(biāo)記PET示蹤劑；
[0021 ] (e)可選地在SPE柱（10)上對所述粗制的[18F]-標(biāo)記PET示蹤劑進(jìn)行脫保護(hù)；
[0022] (f)可選地在一個(gè)或更多個(gè)SPE柱（11，12)上純化所述粗制的[18F]_標(biāo)記PET示 蹤劑；
[0023] (g)清潔所述反應(yīng)容器（5)和所述SPE柱（10,11，12);
[0024] (h)重復(fù)步驟（a)-(g) -次或更多次，每次使用后續(xù)份的[18F]氟化物、后續(xù)的陰 離子交換柱（4)和后續(xù)份的[18F]FDG前體化合物；
[0025] 其中，所述方法在單個(gè)盒（1)上進(jìn)行。
[0026] 在本發(fā)明的另一方面中，提供了一種包含計(jì)算機(jī)可讀程序代碼的非瞬時(shí)性存儲(chǔ)介 質(zhì)，其中，該計(jì)算機(jī)可讀程序代碼的執(zhí)行導(dǎo)致處理器執(zhí)行以上限定的本發(fā)明方法的步驟。
[0027] 本發(fā)明允許一個(gè)熱室中的一個(gè)合成器連續(xù)地生產(chǎn)多批[18F]_標(biāo)記PET示蹤劑。在 本文中已證實(shí)，對于兩個(gè)連續(xù)[18F]FDG批次中的各批都獲得了良好的生產(chǎn)率，以及良好的 截獲和進(jìn)入活性的洗脫。以下在實(shí)施例1中描述的兩個(gè)批次的質(zhì)量控制分析證實(shí)，各批次 滿足對[ 18f]fdg的藥典要求。
【附圖說明】
[0028] 圖1和圖2例示了用于每盒生產(chǎn)一批[18F]_標(biāo)記化合物的已知盒的例子。
[0029] 圖3例示了適合在FASTlab?上進(jìn)行兩次[18F]FDG運(yùn)行的盒。
[0030] 圖4例示了用于使用如圖3例示的單個(gè)盒在FASTlab?上生產(chǎn)兩批[18F]FDG的工 作流程。
【具體實(shí)施方式】
[0031] 術(shù)語"盒"是指設(shè)計(jì)成以如下方式可移除且可互換地裝配到自動(dòng)合成設(shè)備上的單 次使用的設(shè)備件，即，合成器移動(dòng)部件的機(jī)械運(yùn)動(dòng)從盒的外部（即外部地）控制盒的操作。 在本發(fā)明盒的上下文中使用的術(shù)語"單次使用"是指盒在丟棄之前使用一次，以用于生產(chǎn)多 批[ 18F]-標(biāo)記PET示蹤劑。合適的盒包含閥的線性陣列，各閥連結(jié)到可附接反應(yīng)劑或小瓶 的端口（或者通過針頭穿刺倒置的隔膜密封小瓶，或者通過氣密的結(jié)合接頭）。在一個(gè)實(shí) 施方式中，各閥是三通閥。在一個(gè)實(shí)施方式中，各閥是包括可旋轉(zhuǎn)旋塞的旋塞閥。各閥具有 公-母接頭，該公_母接頭與自動(dòng)合成設(shè)備的對應(yīng)移動(dòng)臂對接。這樣，當(dāng)盒附接到自動(dòng)合成 設(shè)備時(shí)，臂的外旋控制閥的打開或封閉。自動(dòng)合成設(shè)備的額外運(yùn)轉(zhuǎn)部件被設(shè)計(jì)成夾在注射 器柱塞頂端上，并且從而提高或壓低注射器筒。盒是通用的，通常具有可附接反應(yīng)劑的若干 位置，并且具有適合附接反應(yīng)劑的注射器小瓶或?qū)游鲋娜舾晌恢?。盒總是包括反?yīng)容器， 其通常構(gòu)造成使得盒的3個(gè)或更多個(gè)端口連接到其，以允許反應(yīng)劑或溶劑從盒上的各種端 口轉(zhuǎn)移。盒需更被設(shè)計(jì)成適合放射性藥物的生產(chǎn)，且因此由藥用級且耐放射分解的材料制 成。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，單次使用的盒是FASTlab?盒，S卩，適合用于與FASTlab? 自動(dòng)合成設(shè)備一起使用的盒。
[0032] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，盒的不同元件選擇性地流體連通。術(shù)語"選擇性地流 體連通"是指可以選擇流體是否可通到和/或從本發(fā)明的一個(gè)特征通向另一個(gè)特征，例如通 過使用合適的閥。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式中，合適的閥是三通閥，其具有三個(gè)端口并且欲 使三個(gè)相關(guān)端口中的任意兩個(gè)與彼此流體相通，同時(shí)流體地隔離第三個(gè)端口。在本發(fā)明的 另一個(gè)【具體實(shí)施方式】中，合適的閥是包含可旋轉(zhuǎn)旋塞的旋塞閥。在一個(gè)實(shí)施方式中，盒的構(gòu) 件沿共同通路選擇性地流體連通。術(shù)語"共同通路"應(yīng)理解為本發(fā)明的系統(tǒng)或盒的其它構(gòu) 件選擇性地流體連通的流體通路。在一個(gè)實(shí)施方式中，共同通路是線性流體通路。在一個(gè) 實(shí)施方式中，共同通路由耐輻射的剛性藥用級聚合材料制成。合適的這類材料的非