?；撬徕涙V組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于藥品領(lǐng)域，尤其是涉及一種對于急性腦梗死、冠心病、心絞痛和偏頭痛 等心、腦器官組織缺血損傷疾病有顯著療效的?；撬徕涙V組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 隨著環(huán)境的變化以及生活節(jié)奏的加快，越來越多的人飽受急性腦梗死、冠心病、心 絞痛和偏頭痛等心、腦器官組織缺血損傷疾病的痛苦，但是目前市面上沒有十分有效的方 法預(yù)防和治療上述疾病。
[0003] ?；撬嵩谧匀缓Ｑ笊镏泻孔罡?，是一種可以直接從動(dòng)植物中提取或人工合成 的小分子物質(zhì)，?；撬崾侨梭w所必需的十八種氨基酸之一，是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)簡單的含硫氨 基酸，為a-氨基乙磺酸，不參與蛋白質(zhì)組成和代謝，而是以游離形式存在或與膽汁酸形 成復(fù)合物。牛磺酸在生物體內(nèi)參與一系列的生理學(xué)過程，如與膽汁酸結(jié)合、調(diào)節(jié)滲透壓、外 源化合物的解毒、細(xì)胞膜的穩(wěn)定、細(xì)胞鈣流動(dòng)調(diào)節(jié)、神經(jīng)發(fā)育、神經(jīng)興奮性調(diào)節(jié)、神經(jīng)保護(hù)、 抗氧化和抗心律失常等，具有廣泛的生物活性，對血管、神經(jīng)、肌肉運(yùn)動(dòng)、內(nèi)分泌、免疫等系 統(tǒng)發(fā)揮良好的調(diào)節(jié)作用，特別對嬰兒大腦和視覺發(fā)育有重要的作用。
[0004] 目前市場上通常將?；撬嵊糜谥苽涔δ苄燥嬈?。如中國專利CN101953503《一種 牛磺酸飲料的制備工藝》公開了一種以大米、糯米經(jīng)液態(tài)發(fā)酵、蒸餾后生產(chǎn)的富含多種氨基 酸、乳酸菌的活性營養(yǎng)液為主要原料，科學(xué)添加?；撬?、肌醇等營養(yǎng)強(qiáng)化劑配制而成的?；?酸飲料的制備工藝，所制備的?；撬犸嬃习钚誀I養(yǎng)液、?；撬帷⒓〈嫉?，還富含多種氨 基酸及有益菌的功能性飲品。
[0005] ?；撬嵩谥苽渌幬锷系膽?yīng)用通常是作為輔助制劑。如中國專利CN101062027《牛 磺酸和治療心腦血管疾病的藥物的組合物》公開了一種用于制備治療心腦血管疾病的藥物 組合物，制成該藥物組合物的原料藥的重量份數(shù)組成為：牛磺酸500-15000份，丹參酮IIA 磺酸鈉2-50份。由有效劑量的?；撬岷椭辽僖环N治療心腦血管疾病的藥物制成的藥物組 合物，對治療心腦血管疾病有重大意義，但是更多的是藥物在發(fā)揮治療作用，其中牛磺酸的 治療機(jī)理不明確，也沒有在人體進(jìn)行實(shí)驗(yàn)得出數(shù)據(jù)考證。
[0006] 鎂是人體必需的礦物元素，在人體的含量較多，被稱為人體的常量元素。中國專利CN103404875《一種供心血管疾病患者食用的復(fù)合海洋特膳食品》公開了一種可全面改善 心血管疾病患者的營養(yǎng)狀況，增強(qiáng)心血管疾病患者的機(jī)體免疫力，改善心血管疾病的癥狀 和降低冠心病并發(fā)癥的發(fā)生率，其中鎂只是作為常量元素，更多的是殼寡糖發(fā)揮作用。
[0007] 綜上所述，現(xiàn)在市面上還未見一種將?；撬嶙鳛橹委熜难芗膊〉闹饕行С?分，與鉀離子及鎂離子結(jié)合形成用于調(diào)整生物代謝、有效治療心、腦等器官組織缺血損傷疾 病的組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 為了解決上述問題，本發(fā)明提供一種用于有效調(diào)整生物代謝、對心、腦等器官組織 缺血損傷疾病有顯著療效的?；撬徕涙V組合物及其制備方法。
[0009] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：一種?；撬徕涙V組合物，由鉀離子、 鎂離子和?；撬峤M成。
[0010] 進(jìn)一步的，組合物中的鉀離子、鎂離子和?；撬岬哪柋葹椋?-8) : (1-4) : (3-16)。 按該比例進(jìn)行制備，反應(yīng)效率高，目標(biāo)產(chǎn)物的得率較高。
[0011] 進(jìn)一步的，組合物中的鉀離子、鎂離子和?；撬岬哪柋葹?:1:4。按該比例進(jìn)行 反應(yīng)制備時(shí)，反應(yīng)能耗最少，得率最高，而且根據(jù)醫(yī)學(xué)生物化學(xué)，其能在生物體內(nèi)按最佳比 例效能代謝。
[0012] 本發(fā)明的反應(yīng)方程式為：
[0013] K0H+C2H6N03SH=KC2H6N03S+H20
[0014] Mg(OH) 2+2C2H6N03SH=Mg(C2H6NO3S) 2+2H20
[0015] 2K0H+Mg(OH) 2+4C2H6N03SH= 2KC2H6N03S+Mg(C2H6NO3S) 2+4H20
[0016] 市場上已有?；撬?、氯化鉀鹽、硫酸鎂鹽作為非處方和處方藥應(yīng)用到臨床。
[0017] ?；撬釋儆谂d奮性氨基酸拮抗劑，在防治缺血再灌注損傷中起著重要的作用。
[0018] 鉀離子作為人體最重要的陽離子之一，是維持細(xì)胞膜靜息電位的物質(zhì)基礎(chǔ)，靜息 電位主要決定于細(xì)胞膜對鉀的通透性和膜內(nèi)外鉀濃度差，此電位是影響神經(jīng)肌肉組織興奮 性的重要因素。鉀參與多種新陳代謝過程，與糖原和蛋白質(zhì)合成有密切關(guān)系，細(xì)胞內(nèi)一些與 糖代謝有關(guān)的酶類，如磷酸化酶和含巰基酶等必須有高濃度鉀存在才具有活血，調(diào)節(jié)細(xì)胞 內(nèi)外液的滲透壓及酸堿平衡，由于大量鉀離子存在于細(xì)胞內(nèi)（約為細(xì)胞外的20倍），不僅維 持細(xì)胞內(nèi)液的滲透壓及酸堿平衡，也影響細(xì)胞外液的滲透壓及酸堿平衡。鉀離子是細(xì)胞內(nèi) 液的主要陽離子，體內(nèi)98%的鉀存在于細(xì)胞內(nèi)。心肌和神經(jīng)肌肉都需要有相對恒定的鉀離 子濃度來維持正常的應(yīng)激性。其有助于維持神經(jīng)健康、心跳規(guī)律正常，可以預(yù)防中風(fēng)，并協(xié) 助肌肉正常收縮。
[0019] 鎂離子作為人體最重要的陽離子之一，是無機(jī)鈣離子通道的一種阻斷劑，防止細(xì) 胞內(nèi)鈣超載，能阻斷再灌注引起的自由基的形成，可降低缺血再灌注后的血管損傷和心肌 損傷。鎂離子作為細(xì)胞輔助因子幫助心肌重建氧化代謝和補(bǔ)充高能磷酸化合物的儲存，鎂 離子一ATP復(fù)合物是肌肉收縮和舒張過程中酶促反應(yīng)的底物，鎂離子是260多種酶的輔助 因子，在氧化代謝中必需，在蛋白合成中必需，細(xì)胞離子穩(wěn)態(tài)維持中必需，維持離子栗的正 常功能。
[0020] 由于在體內(nèi)缺少鎂離子的情況下無法進(jìn)行鉀的吸收，臨床實(shí)踐中在靜脈補(bǔ)鉀的同 時(shí)一般補(bǔ)鎂，但臨床上配制鉀鎂制劑程序繁瑣，給工作帶來相當(dāng)?shù)牟槐恪?br>[0021] 臨床缺血性血管-神經(jīng)-基質(zhì)保護(hù)的新觀點(diǎn)是多靶點(diǎn)保護(hù)，所謂的多靶點(diǎn)保護(hù)是 指利用?；撬帷⑩涬x子和鎂離子各自的作用，即其分別作為興奮性氨基酸拮抗劑、離子通道 調(diào)節(jié)劑、抗炎藥物、自由基清除劑、神經(jīng)營養(yǎng)因子、亞低溫、中藥、基因治療劑和干細(xì)胞治療 劑等等聯(lián)合協(xié)調(diào)治療保護(hù)，而且聯(lián)合協(xié)調(diào)保護(hù)也起到減少用藥劑量而降低不良反應(yīng)的發(fā)生 率。
[0022] 目前?；撬?、鎂劑、鉀劑單獨(dú)作為治療劑應(yīng)用于臨床已見報(bào)道，但市場上未有上述 三種具備一定比例來調(diào)整或協(xié)調(diào)生物代謝的組合制劑，也未見報(bào)道三種組合物應(yīng)用于治療 心、腦等器官組織缺血損傷疾病，給治療和科研造成了一定的不便。
[0023] ?；撬徕涙V組合物將一定比例的?；撬?、鎂、鉀進(jìn)行組合，然后可以采用常規(guī)藥物 制劑技術(shù)制備成常規(guī)藥物劑型，如注射劑（注射液、粉針劑等）、口服劑（片劑、膠囊、口服 液、顆粒劑、丸劑等），成為一種可行的新型臨床治療心、腦等器官組織缺血損傷疾患，特別 是急性腦梗死、冠心病、心絞痛和偏頭痛的有效藥品，亦可常規(guī)添加至各種食品、保健品中， 作為食品添加劑或金屬元素補(bǔ)充劑，調(diào)整或協(xié)調(diào)生物代謝，應(yīng)用方便有效。
[0024] ?；撬徕涙V的組合物使其同時(shí)具有?；撬?、鉀離子和鎂離子三者的功效，其對防 止心血管疾病具有良好的效果，經(jīng)過臨床應(yīng)用等多方數(shù)據(jù)顯示，該組合物特別對急性腦梗 死、冠心病、心絞痛和偏頭痛等器官組織缺血損傷疾病具有明顯的協(xié)同增效治療作用。牛磺 酸鉀鎂組合物制劑有明確的緩解急性腦梗死患者頭痛、頭昏、失眠的癥狀，對冠心病心絞痛 患者的房顫、胸悶也有較大的改善。而且由于鎂離子與鉀離子的協(xié)同效應(yīng)大大地增加了鉀 離子的吸收率和利用率，且?；撬岽颂幖孀鲚d體，適當(dāng)?shù)呐浔绕鸬阶畲蟮纳飳W(xué)效應(yīng)，其補(bǔ) 鉀效果和調(diào)節(jié)人體的代謝功能十分顯著。
[0025] 本發(fā)明還公開了一種上述?；撬徕涙V組合物的制備方法，包括如下步驟：1)將含 鎂化合物、含鉀化合物投入反應(yīng)釜中，加水?dāng)嚢柚瞥扇橐篈;2)將牛磺酸溶于水中配制成 5%的?；撬崛芤海?)將?；撬崛芤杭尤肴橐篈，反應(yīng)4-6小時(shí)制成澄清透明溶液B，升溫至 92-97°C，回流反應(yīng)0. 5-1小時(shí)后冷卻至89-90°C得到產(chǎn)物C;4)將活性炭投入產(chǎn)物C中，保 溫?cái)嚢?. 5小時(shí)后用0. 22m微孔濾膜除菌過濾；5)將步驟4)中得到的濾液減壓蒸餾濃縮后 冷卻至0-5°C放料；6)將步驟5)中得到的料液用離心機(jī)甩干后在93-95°C下烘干1. 5-2. 5 小時(shí)后即得?；撬徕涙V組合物。該制備方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和，轉(zhuǎn)化效率較高，目標(biāo) 產(chǎn)物得率高。
[0026] 進(jìn)一步的，步驟3)中?；撬崛芤汉腿橐篈的反應(yīng)溫度為80°C。該溫度下反應(yīng)轉(zhuǎn)化 率相對最高。
[0027] 進(jìn)一步的，含鎂化合物為藥學(xué)上可接受的氫氧化鎂、碳酸鎂、氧化鎂中的一種或幾 種，所述含鉀化合物為藥學(xué)上可接受的氫氧化鉀、氧化鉀、碳酸鉀中的一種或幾種。
[0028] -種?；撬徕涙V組合物的制備方法有效提高了產(chǎn)物的得率，提高了有效成分的含 量，從而患者能夠在服用相對較少劑量藥品的情況下獲得較多的有效成分，有利于減少藥 物的副作用，增強(qiáng)用藥的安全性。
[0029] 綜上所述，本發(fā)明的有益效果是，一種?；撬徕涙V組合物選擇?；撬岷外涬x子、鎂 離子進(jìn)行組合，使得各成分產(chǎn)生協(xié)同增效作用，對心、腦等器官組織缺血損傷疾患有較好的 療效作用，而且能有效調(diào)節(jié)人體的代謝功能。
【具體實(shí)施方式】
[0030] 為了使本技術(shù)領(lǐng)域的人員更好的理解本發(fā)明方案，下面將對發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù) 方案進(jìn)行清楚、完整的描述。
[0031] 實(shí)施例1
[0032] -種?；撬徕涙V組合物，由鉀離子、鎂離子和?；撬峤M成，其中鉀離子、鎂離子和 牛磺酸的摩爾比為2:1:4。
[0033] 1、?；撬徕涙V組合物的制備方法
[0034] 1)室溫下將200mol的氫氧化鉀、IOOmol的氫氧化鎂投入反應(yīng)爸中，加入160L的 水，開動(dòng)攪拌升溫至80°C并保持80°C配制成乳液A;
[0035] 2)室溫下將400mol的?；撬崛苡?00*104ml7義，配制成5g/100ml的5 %?；撬?