、ω-3脂肪酸、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)激動劑和拮抗劑、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0119]在另一個實施例中，經(jīng)粘膜給予的生育三烯酚可以與來自芝麻籽和或芝麻木脂素的萃取物組合。
[0120]還應該理解的是，還包括增強治療效果的生育三烯酚衍生物，例如磷酸化、亞硝基化及琥珀酸酯/砸基-琥珀酸酯形式。修飾生育三烯酚的方法的一個實例可以發(fā)現(xiàn)于Vraka(瓦拉卡)等人“Synthesis and study of the cancer cell growth inhibitoryproperties of α , γ-tocopheryl and γ-tocotrienyl 2-phenylselenyl succinates ( a、
γ-生育酚和γ-生育酚2-苯砸基琥珀酸酯的合成及其癌細胞生長抑制特性的研宄)T10rganic&Medicinal Chemistry (生物有機與醫(yī)學化學)14 (2006) 2684-2696 中，將其通過引用而以其全部內(nèi)容特此結(jié)合。
[0121]在一個另外的實施例中，生育三烯酚(和/或其衍生物)與一種另外的化合物組合地以一種適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物的形式給予，該化合物被設計為補充并增強生育三烯酚或其衍生物的治療效果，該化合物選自下組，該組由以下各項組成:甘油單酯；木脂素；類異戊二烯；多酚；類黃酮；類胡蘿卜素；單糖和寡糖；煙酸以及生物活性肽。
[0122]在另一個實施例中，生育三烯酚(和/或其衍生物)以一種適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，優(yōu)選舌下給予的藥物組合物的形式給予，并且其中生育酚不存在，或如果生育酚存在，存在于所述藥物組合物中的任何生育酚的干擾和/或競爭活性(相對于生育三烯酚)已經(jīng)被消除、減少或最小化。所述組合物可以包括將補充并增強生育三烯酚的治療效果的任何其他化合物，或與其組合給予，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0123]口服攝取的生育三烯酚比口服攝取的生育酚具有更低的生物利用率，如通過在一項最近的人類研宄(S，F(xiàn)airus (弗魯斯)，S.等人Nutr J.(營養(yǎng)學雜志)2012年I月17日；11:5)中攝取后血漿中減少的峰值濃度和更短的半衰期所顯示。一項動物研宄已經(jīng)估計與生育酚相比，生育三烯酚的口服生物利用率低4倍(9%對36% ) (Abuasal (埃布塞拉)，BS.等人 B1pharm Drug Dispos.(生物藥劑學與藥物處置)2012 年 7 月;33 (5): 246-56)。決定生育三烯酚的生物利用率的機制還未被完全闡明，但是腸吸收和肝臟加工似乎是關鍵因素。
[0124]維生素E異構體的吸收在個體之間存在差異，可能歸因于不同轉(zhuǎn)運蛋白(例如清道夫受體BI和尼曼-皮克(Niemann-Pick)ClLl受體)的表達的差異，以及享有這些運送機制的其他脂質(zhì)(例如膽固醇)的存在(Reboul (勒步耳)，E.和Borel (波雷爾)，P.Prog Lipid Res(脂質(zhì)研宄進展)201150:388-402)?；趯τ诩毎麅?nèi)α-生育酚轉(zhuǎn)運蛋白(a-TTP)的親和力的差異，肝臟加工是生育酚與生育三烯酚異構體之間的生物區(qū)別的另一來源。已經(jīng)證明維生素E異構體對于a-TTP的相對親和力是按以下次序:α -生育酚(100% )>α-生育三烯酚(12% )>γ_生育三烯酚(9% )>δ-生育酚(2% ) (Hosomi (細美)，Α.等人FEBS Letters (FEBS快報)1997，409:105-108)。這一機制幫助解釋α-生育酚作為在富甘油三酯顆粒、低密度和高密度脂蛋白中檢測到的主要維生素E異構體而存在，以及α-生育三烯酚、γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚自循環(huán)血漿和脂蛋白中的迅速消失。在人類中，在補充相同劑量的生育三烯酚制劑后，α-生育三烯酚的血漿濃度比γ-生育三烯酚的血漿濃度高2倍，并且比δ-生育三烯酚幾乎高10倍(O’Byrne (奧伯恩)，D.等人 Free Radic B1l Med (自由基生物學與醫(yī)學)2000，29:834-845)。
[0125]不希望被理論所束縛，與傳統(tǒng)口服輸送相比，相信根據(jù)本發(fā)明生育三烯酚或其衍生物的舌下遞送具有至少兩個明顯優(yōu)點。首先，它可以通過確保經(jīng)由舌下淋巴系統(tǒng)的高吸收克服生育三烯酚的低腸吸收的問題。這一技術還將繞過生育三烯酚對于α-生育酚轉(zhuǎn)運蛋白的低親和力，因為淋巴循環(huán)將遞送生育三烯酚至靶組織，而無需通過肝臟摻入進甘油三酯和脂蛋白中并輸出至循環(huán)中。這一方法還將最小化肝臟對生育三烯酚的首過代謝并且增加遞送至其他器官的生育三烯酚的量。
[0126]此外，通過與其他技術組合使用舌下遞送系統(tǒng)，例如將生育三烯酚組裝為納米粒，處于其天然形式或作為化學衍生物，或與其他分子組合(Abuasal (埃布塞拉)，B.S.等人Lipids.(脂質(zhì))2012 年 5 月;47 (5): 461-9.do1: 10.1007/s 11745-012-3655-4.電子版，2012年I月24日)，可以將遞送和生物活性調(diào)諧至具體靶組織和治療應用。
[0127]因此，在一個另外的實施例中，本發(fā)明的組合物包括被組裝為納米粒的生育三烯酚或其衍生物。
[0128]本申請的諸位發(fā)明人已經(jīng)確認了一項先前研宄(Lee(李)，S.P.，Mar (馬爾)，G.Y.&Ng(額)，L.T.2009，European Journal of Applied Phys1logy (歐洲應用生理學雜志)，107，587-595)，生育三烯酚在正常體重威斯塔(Wistar)大鼠中可以改善運動耐力，通過顯示這一改善還延伸到具有飲食誘發(fā)的肥胖癥的斯普拉-道來大鼠。此外，本申請的諸位發(fā)明人已經(jīng)證明了在改善人類的運動耐力方面，生育三烯酚的舌下配制品在療效上超過口服配制品的出人意料的增加。
[0129]因此，在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中改善運動耐力和行為表現(xiàn)的方法。
[0130]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予與將補充并增強生育三烯酚關于運動耐力的改善作用的任何其他化合物組合地、處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中改善運動耐力和行為表現(xiàn)的方法，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0131]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中改善運動耐力和行為表現(xiàn)的方法，并且其中該生育三烯酚組分大于生育酚組分/或生育酚不存在，或如果生育酚存在，存在于所述藥物組合物中的任何生育酚的干擾和/或競爭活性已經(jīng)被消除、減少或最小化。所述組合物可以包括將補充并增強生育三烯酚關于運動耐力的改善作用的任何其他化合物，或與其組合給予，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0132]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中促進體重減少的方法。
[0133]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予與將補充并增強生育三烯酚關于促進體重減少作用的任何其他化合物組合地、處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中促進體重減少的方法，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0134]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中促進體重減少的方法，并且其中該生育三烯酚組分大于生育酚組分，或生育酚不存在，或如果生育酚存在，存在于所述藥物組合物中的任何生育酚的干擾和/或競爭活性已經(jīng)被消除、減少或最小化。所述組合物可以包括將補充并增強生育三烯酚關于促進體重減少作用的任何其他化合物，或與其組合給予，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0135]已經(jīng)顯示，生育三烯酚改善血糖控制和胰島素反應(Kuhad(庫哈德)等人(2009))ο
[0136]因此，在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中穩(wěn)定和/或控制血糖水平的方法。
[0137]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予與將補充并增強生育三烯酚關于穩(wěn)定和/或控制血糖水平作用的任何其他化合物組合地、處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中穩(wěn)定和/或控制血糖水平的方法，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0138]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中穩(wěn)定和/或控制血糖水平的方法，并且其中該生育三烯酚組分大于生育酚組分，或生育酚不存在，或如果生育酚存在，存在于所述藥物組合物中的任何生育酚的干擾和/或競爭活性已經(jīng)被消除、減少或最小化。所述組合物可以包括將補充并增強生育三烯酚關于穩(wěn)定和/或控制血糖水平作用的任何其他化合物，或與其組合給予，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0139]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、經(jīng)皮、口服、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中降低高血壓的方法。
[0140]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予與將補充并增強生育三烯酚關于降低高血壓作用的任何其他化合物組合地、處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中降低高血壓的方法，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0141]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中降低高血壓的方法，并且其中該生育三烯酚組分大于生育酚組分，或生育酚不存在，或如果生育酚存在，存在于所述藥物組合物中的任何生育酚的干擾和/或競爭活性已經(jīng)被消除、減少或最小化。所述組合物可以包括將補充并增強生育三烯酚關于降低高血壓作用的任何其他化合物，或與其組合給予，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0142]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中治療缺血性疾病的方法。
[0143]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予與將補充并增強生育三烯酚關于治療缺血性疾病作用的任何其他化合物組合地、處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中治療缺血性疾病的方法，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0144]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中治療缺血性疾病的方法，并且其中該生育三烯酚組分大于生育酚組分，或生育酚不存在，或如果生育酚存在，存在于所述藥物組合物中的任何生育酚的干擾和/或競爭活性已經(jīng)被消除、減少或最小化。所述組合物可以包括將補充并增強生育三烯酚關于治療缺血性疾病作用的任何其他化合物，或與其組合給予，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0145]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中減少膽固醇和/或甘油三酯的方法。
[0146]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予與將補充并增強生育三烯酚關于減少膽固醇和/或甘油三酯作用的任何其他化合物組合地、處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中減少膽固醇和/或甘油三酯的方法，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
[0147]在另一個方面中，本發(fā)明提供了一種通過給予處于適于經(jīng)頰、舌下、粘膜或經(jīng)鼻給予，但是優(yōu)選舌下給予的藥物組合物形式的生育三烯酚(和/或其衍生物)來在動物，并且特別是人類中減少膽固醇和/或甘油三酯的方法，并且其中該生育三烯酚組分大于生育酚組分，或生育酚不存在，或如果生育酚存在，存在于所述藥物組合物中的任何生育酚的干擾和/或競爭活性已經(jīng)被消除、減少或最小化。所述組合物可以包括將補充并增強生育三烯酚關于減少膽固醇和/或甘油三酯作用的任何其他化合物，或與其組合給予，這些化合物是例如甘油單酯、木脂素、類異戊二烯、多酚、類黃酮、類胡蘿卜素、單糖和寡糖、煙酸以及生物活性肽。
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