的活性。
[0022]生育三烯酚經(jīng)由口服給藥進入關鍵代謝組織(例如肌肉和肝臟)中的可獲得性和吸收相對較低。在最近的一篇論文中，每天補充400mg生育三烯酚、持續(xù)12周僅在組織中達到較低的或亞納摩爾/g水平，并且血中濃度在所有雄性中仍在2umol/L以下。(Patel (帕特爾)等人，“Oral tocotrienols are transported to human tissues and delay theprogress1n of a model of end-stage liver disease (口服生育三稀酌.被運送到人體組織并且延遲晚期肝病模型的進展)”，Journal of Nutrit1n (營養(yǎng)學雜志)2012，142(3):512-519)。因此，對于將較高水平的生育三烯酚遞送至這些組織中同時最小化由肝臟的代謝性降解的方法存在需要。

【發(fā)明內容】

[0023]本發(fā)明的諸位發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，當與口服給予生育三烯酚相比時，通過經(jīng)粘膜遞送路徑給予生育三烯酚提供了增強的生物利用率。
[0024]因此，本發(fā)明涉及一種配制用于經(jīng)粘膜遞送的藥物組合物，該藥物組合物包括至少一種生育三烯酚或其衍生物連同一種或多種藥學上可接受的賦形劑。
[0025]在一個優(yōu)選實施例中，經(jīng)粘膜遞送是舌下或經(jīng)頰遞送。
[0026]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該組合物包括至少一種生育三烯酚或其衍生物以及至少一種生育酚，其中該生育酚組分低于該生育三烯酚組分。
[0027]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該組合物包括至少一種生育三烯酚或其衍生物，該生育三烯酚或其衍生物處于維生素E萃取物的富生育三烯酚部分的形式，其中該α -生育酚組分低于該生育三烯酚組分。
[0028]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該組合物包括一種生育酚并且該生育酚干擾或競爭該生育三烯酚或其衍生物的治療活性的能力已經(jīng)被消除、減少或最小化。
[0029]本發(fā)明進一步涉及一種治療或預防適于用一種生育三烯酚治療的疾病或病癥的方法，該方法包括經(jīng)粘膜給予至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0030]在一個優(yōu)選實施例中，該生育三烯酚或其衍生物是舌下或經(jīng)頰給予的。
[0031]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該生育三烯酚或其衍生物在藥物片劑、薄膜、薄片(wafer)、樹膠(gum)、散劑、噴霧劑、溶液或凝膠配制品中給予。
[0032]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該疾病或病癥選自下組，該組由以下各項組成:運動后肌肉酸痛、延遲性肌肉酸痛、心肌纖維化、高血壓、炎癥、中風、癌癥、高膽固醇和/或甘油三酯、脫發(fā)以及一種由輻射照射引起的病癥。
[0033]本發(fā)明進一步涉及一種改善運動耐力的方法，該方法包括經(jīng)粘膜給予至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0034]本發(fā)明進一步涉及一種促進體重和體脂肪減少的方法，該方法包括經(jīng)粘膜給予至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0035]本發(fā)明進一步涉及一種在動物中穩(wěn)定和/或控制血糖水平的方法，該方法包括經(jīng)粘膜給予至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0036]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種用于在預防或治療適于用生育三烯酚治療的疾病或病癥中使用的生育三烯酚或其衍生物。
[0037]在一個優(yōu)選實施例中，該經(jīng)粘膜藥物組合物配制用于舌下或經(jīng)頰給予。
[0038]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該經(jīng)粘膜藥物組合物處于片劑、薄膜、薄片、樹膠、散劑、噴霧劑、溶液或凝膠的形式。
[0039]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括一個富生育三烯酚的維生素E部分，其中該α -生育酚組分低于該生育三烯酚組分。
[0040]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括一個富生育三烯酚的部分，其中該α -生育酚組分構成不超過約10%的維生素E部分。
[0041]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該疾病或病癥選自下組，該組由以下各項組成:運動后肌肉酸痛、延遲性肌肉酸痛、心肌纖維化、高血壓、炎癥、中風、癌癥、高膽固醇和/或甘油三酯、脫發(fā)以及一種由輻射照射引起的病癥。
[0042]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種用于在動物中在改善運動耐力中使用的生育三烯酚或其衍生物。
[0043]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種用于在動物中在促進體重減少中使用的生育三烯酚或其衍生物。
[0044]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種用于在動物中在穩(wěn)定和/或控制血糖水平中使用的生育三烯酚或其衍生物。
[0045]本發(fā)明進一步涉及至少一種生育三烯酚或其衍生物在制備用于經(jīng)粘膜給予的藥物中的用途。
[0046]本發(fā)明進一步涉及用于在經(jīng)粘膜給予中使用的生育三烯酚。
[0047]本發(fā)明進一步涉及至少一種生育三烯酚或其衍生物在制備用于預防或治療適于用生育三烯酚治療的疾病或病癥的藥物中的用途，其中該藥物配制用于經(jīng)粘膜給予。
[0048]在一個優(yōu)選實施例中，該藥物配制用于舌下或經(jīng)頰給予。
[0049]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該藥物配制用于舌下給予并且處于片劑、薄膜、薄片、樹膠、散劑、噴霧劑、溶液或凝膠的形式。
[0050]本發(fā)明進一步涉及一種用于治療或預防適于用生育三烯酚治療的疾病或病癥的藥物組合物，該藥物組合物包括治療有效量的至少一種生育三烯酚或其衍生物以及一種或多種適于經(jīng)粘膜藥物給予的賦形劑。
[0051 ] 在一個優(yōu)選實施例中，該藥物組合物配制用于舌下或經(jīng)頰給予。
[0052]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該藥物組合物配制用于舌下給予并且處于片劑、薄膜、薄片、樹膠、散劑、噴霧劑、溶液或凝膠的形式。
[0053]本發(fā)明進一步涉及一種增加向動物給予的生育三烯酚的生物利用率的方法，該方法包括經(jīng)粘膜給予至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0054]本發(fā)明進一步涉及一種在動物中最小化達到治療效果所需的生育三烯酚劑量的方法，該方法包括經(jīng)粘膜給予至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0055]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種用于在增加向動物給予的生育三烯酚的生物利用率中使用的生育三烯酚或其衍生物。
[0056]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種用于在動物中最小化通過給予生育三烯酚而達到治療效果所需的劑量中使用的生育三烯酚或其衍生物。
[0057]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物用于預防或治療適于用生育三烯酚治療的疾病或病癥的用途，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0058]在一個優(yōu)選實施例中，該經(jīng)粘膜藥物組合物配制用于舌下或經(jīng)頰給予。
[0059]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該經(jīng)粘膜藥物組合物處于片劑、薄膜、薄片、樹膠、散劑、噴霧劑、溶液或凝膠的形式。
[0060]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括一個富生育三烯酚的維生素E部分，其中該α-生育酚組分構成至多約10%的維生素E部分。
[0061]在一個進一步優(yōu)選的實施例中，該疾病或病癥選自下組，該組由以下各項組成:運動后肌肉酸痛、延遲性肌肉酸痛、心肌纖維化、高血壓、炎癥、中風、癌癥、高膽固醇和/或甘油三酯、脫發(fā)以及一種由輻射照射引起的病癥。
[0062]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物用于在動物中改善運動耐力的用途，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0063]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物用于在動物中促進體重減少的用途，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0064]本發(fā)明進一步涉及一種經(jīng)粘膜藥物組合物用于在動物中穩(wěn)定和/或控制血糖水平的用途，該經(jīng)粘膜藥物組合物包括至少一種生育三烯酚或其衍生物。
[0065]貫穿本說明書及權利要求書，除了上下文以另外的方式要求以外，術語“包括(comprise) ”、“包括了(comprises) ”、“包括(comprising) ” 以及“包括的(comprised) ”并不旨在排除另外的組分、整數(shù)或步驟。
[0066]本說明書中對任何現(xiàn)有技術的提及不是并且不應當視為承認或以任何形式暗示這種現(xiàn)有技術形成在任何管轄權內的公知常識的部分或者可以合理地預期這項現(xiàn)有技術由本領域普通技術人員確認、理解和視為相關的。
【附圖說明】
[0067]圖1:示出了最常見的生育酚和生育三烯酚的結構。主要生育三烯酚與生育酚之間的區(qū)別僅在于前者具有不飽和的類異戊二烯尾。除在此示出的結構之外，還有一些分離自例如獼猴桃的新穎的生育三烯酚。
[0068]圖2:在具有通過持續(xù)8周飼喂高脂肪(22% )飲食而誘導的肥胖癥的斯普拉-道來(Sprague-Dawley)大鼠中，與未接受生育三烯酚的動物相比，膳食生育三烯酚(25mg/kg/d)改善了對糖負荷的耐受性(2g/kg，1.p.) (η = 9，ρ〈0.01 ;Mathai (瑪泰)等人，2011)。
[0069]圖3:在保持持續(xù)8周的高脂肪飲食的斯普拉-道來大鼠中，與安慰劑對照組相比，膳食生育三烯酚(50mg/kg/d)逐漸逆轉已形成的高血壓。
[0070]圖4:在圖3中觀察到的血壓的降低伴隨心肌纖維化的減少，如通過左心室的羥脯氨酸含量所測量。
[0071]圖5:單獨的實驗顯示由異丙腎上腺素誘發(fā)的心肌纖維化通過生育三烯酚補充而抑制。由于這一心肌纖維化模型未增加血壓，所以顯示生育三烯酚的抗纖維化作用獨立于抗高血壓作用。
[0072]圖6:用生育三烯酚的膳食補充在飼喂高脂肪飲食的大鼠中增加了腎鈉排泄。這是重要的，因為肥胖癥通常伴隨鈉潴留和水潴留，鈉潴留和水潴留可以導致共發(fā)病，例如升高的血容量和血壓以及心血管疾病。
[0073]圖7:生育三烯酚在大鼠中對運動耐力的作用。A:相對于對照，給予的生育三烯酚(TCT)在大鼠中耗盡的最大速度。B:相對于對照，給予的生育三烯酚(TCT)在大鼠中耗盡的時間。
[0074]圖8:生育三烯酚在人類中對運動耐力的作用。相對于對照，在給予包括生育三烯酚的舌下片劑的受試者中測量騎車后達到耗盡的時間。
[0075]圖9:使用40mg劑量的生育三烯酚的凝膠和片劑舌下配制品的血漿濃度的表觀。在自給予凝膠或片劑(tab)配制品直到180分鐘的時間點測量δ生育三烯酚(δ-Τ3)和γ生育三烯酚(γ-Τ3)的血漿水平。
[0076]圖10:在偏心前臂收縮后第I天和第2天，基于視覺模擬評分的延遲性肌肉酸痛。
【具體實施方式】
[0077]諸位發(fā)明人已經(jīng)出人意料地發(fā)現(xiàn)生育三烯酚的經(jīng)粘膜遞送導致優(yōu)于口服遞送的生育三烯酚的增強的生物利用率和療效。
[0078]生育三烯酚的經(jīng)粘膜并且特別是舌下遞送避免了生育三烯酚被肝臟的首過降解，從而增加生育三烯酚被吸收進靶組織以及血管的內皮組織中，這些靶組織包括骨骼肌、月旨肪組織、胰腺、心臟和大腦以及肝臟。
[0079]許多因素可以影響具體化合物的經(jīng)粘膜(例如舌下)遞送的適合性，包括但不限于感興趣的化合物的親脂性以及該化合物是否具有有利的油水分配系數(shù)。認為40至2000范圍內的油水分配系數(shù)對于藥物的舌下遞送而言是最優(yōu)的?？紤]到生育三烯酚是高度親脂的，通過經(jīng)粘膜路徑并且特別是舌下路徑遞送生育三烯酚(其中所有膜都被作為接觸和進入的障礙的水性唾液/粘膜層包衣)在本發(fā)明的研發(fā)之前被認為是一種不可行的遞送方法。
[0080]可以用于本發(fā)明的組合物和方法中的生育三烯酚或其衍生物包括天然發(fā)生的生育三烯酚(萃取自天然來源)和合成的生育三烯酚。天然發(fā)生的生育三烯酚包括α、β、γ和δ生育三烯酚。雖然已知天然發(fā)生的生育三烯酚僅以一種立體異構形式存在，但是可以合成地生產(chǎn)其他立體異構體。
[0081]生育三烯酚的衍生物包括但不限于:生育三烯酚的酯，酰胺，磷酸化，亞硝基化及琥珀酸酯/砸基-琥珀酸酯形式。
[0082]用于本發(fā)明的組合物和方法的生育三烯酚或其衍生物可以萃取自天然來源或根據(jù)本領域已知的方法合成。生育三烯酚可以來源于植物萃取物，例如棕櫚油，米糠油，麥芽，大麥以及胭脂樹豆。在一個優(yōu)選實施例中，生育三烯酚來源于棕櫚油或胭脂樹。
[0083]本發(fā)明的組合物可以包括一種形式的生育三烯酚或其衍生物、或不同生育三烯酚或其衍生物的混合物。
[0084]本發(fā)明的組合物中的生育三烯酚可以分離自維生素E萃取物的其他組分，或可以與其他維生素E組分組合存在。
[0085]在一個優(yōu)選實施例中，藥物組合物中的生育三烯酚組分大于生育酚組分。
[0086]生育三烯酚可以存在于自維生素E萃取物生產(chǎn)的富生育三烯酚部分中。富生育三烯酚部分可以包括一些來自維生素E的α-生育酚組分。在一個優(yōu)選實施例中，富生育三烯酚部分包括不超過約50 %，優(yōu)選不超過約40 %，更優(yōu)選不超過約30 %，更優(yōu)選不超過約20%，更優(yōu)選不超過約10%的α-生育酚。
[0087]在一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的組合物包括少于10%生育酚。
[0088]在另一個實施例中，存在于維生素E萃取物中的生育酚可以被除去、修飾，這樣使得與生育三烯酚競爭的活性被消除或減少。本領域的普通技術人員將意識到，可以通過許多手段將其實現(xiàn)，包括但不限于酶修飾(參見Torres (托雷斯)等人“EnzymaticModificat1n for Ascorbic Acid and Alpha-Tocopherol Enhances their Stabilityin Food and Nutrit1nal Applicat1n(抗壞血酸和α -生育酸的酶修飾增強其在食品和營養(yǎng)品應用中的穩(wěn)定性)”The Open Food Science Journal (開放食品科學雜志)2008，2，1-9)ο
[0089]在一個優(yōu)選實施例中，本發(fā)明的組合物包括γ-生育三烯酚和δ-生育三烯酚之一或兩者或其衍生物。
[0090]經(jīng)粘膜遞送是指藥物通過穿過粘膜的給予路徑。經(jīng)粘膜遞送在其范圍內包括舌下；唇下；經(jīng)頰以及經(jīng)鼻遞送。
[0